Будет ли бесплодие при лимфоме

15 Январь 2014 · · 6 434 Просмотров

Трансплантация свершилась! Большое спасибо всем, кто помогал и помогает мне в этом непростом лечении. И еще спасибо сестре Насте, ставшей моим донором.

В день отдыха перед трансплантацией я написал на животрепещущую для многих тему, о которой в РФ никто в здравом уме не напишет, так как мешает стеснительность и патриархальность быта. В общем я о репродуктивной системе при лечении лимфомы.

Как известно, химия — не витаминчик, и в силу своей цитостатической функции она подавляет все подряд быстро делящиеся клетки. Увы, но клетки репродуктивной системы относятся к быстроделящимся и часто попадают под раздачу. Начнем с первой линии химиотерапии, от которой большинство вылечивается, но после которой многие теряют возможность иметь детей, хотя можно бы и не терять. Во-первых, о методах. Есть условно два подхода к лечению лимфомы на 1 линии: американский ABVD и немецкий BEACOPP. Разница между ними (касаясь нашей темы) такая — первый менее токсичен, не убивает репродуктивную систему, но и «в среднем» имеет меньшие шансы на успех (хотя это все еще дискуссионный вопрос для ученых). Второй — хорошо токсичен и репродуктивную систему вырубает. В России преимущественно применяют BEACOPP — например, его применяет РОНЦ (а это все же ведущий методический центр).

Почему применяют более токсичный метод? Потому что в России в общем-то толком не развита (в сравнении с США) система ТКМ как средства закрепления 2 линии химиотерапии. То есть в США считают условно так: «Мы сохраним репродуктивную функцию и получим меньше проблем в будущем по другим системам для 70% людей, а остальных 30% «счастливцев» вылечим на ТКМ». А у нас так: «Мы вылечим 90% людей на первой линии токсичными средствами, так как что там получится с 10% оставшихся, кому потребуется ТКМ, один Бог у нас знает». Это очень утрировано и проценты просто нарисованные — на деле они не совсем такие, мне лень их искать. Но это скажем так некая философия, которая есть в голове методистов. Тут надо понимать, что медицина двулика.. с одной стороны она лечит конкретного пациента, для которого определенно есть что-то лучшее, а с другой стороны она разрабатывает методики лечения, опираясь на статистику и опыт лечения всех предыдущих пациентов, и поэтому предлагает то, что неплохо себя зарекомендовало для большинства.

В общем первый момент — это выбор курса химии между ABVD и BEACOPP. и выбирать тут должен ТОЛЬКО врач, но вы должны быть информированы о том, что есть два пути и имеете право знать, почему выбран тот или иной метод. То есть решение должно быть осознанным для врача, а не «потому что мы так вот лечим, не нравится, не лечитесь». Так что если вам дадут ABVD и вы вылечитесь, то плодитесь и размножайтесь. Теперь перейдем к более тонким материям — BEACOPPу.

Начнем с девочек, потому как я о них мало что знаю — смогу изложить быстро Так вот, сейчас разработана и существует на практике в виде лекарств методика полной защиты яичников, позволяющая гарантировать сохранение репродуктивной функции без каких либо чудес. РОНЦ пытался пробить включение этого дела в протокол лечения, но наш минздрав, очень любящий говорить о демографии, отказал в этом деле. Но за свои деньги это сделать можно. В целом женская система страдает от химии меньше, чем мужская, поэтому весьма высока вероятность забеременеть и родить и без специальных методов протекции. Более того.. у РОНЦа есть опыт спасения беременных женщин на поздних сроках беременности без потери ребенка (!). При этом в Минздраве издан приказ, который требует через женские консультации от всех беременных при лимфоме делать аборт независимо от месяца беременности. Так вот важно знать, что это просто вредительство чиновников Минздрава. В реальности есть способы спасения и женщины, и ребенка, просто нет желания возиться с такими сложными случаями. И это важно знать — потому что это хрен кто расскажет у нас в медучреждениях. На этом мои знания о женщинах заканчиваются.

У мужчин все печальней. Примерно так сказала Демина на мой вопрос об этом: «У нас в стране исследований в этой области по сути не ведется. У нас в стране принцип простой — мы вас лечим, радуйтесь и этому, а то, что после этого лечения останетесь инвалидом, так дареному коню зубы не смотрят». Так что приходиться как-то самим спасаться. Первый и важный шаг очевиден — банк спермы, в который можно сдать сперму перед началом химиотерапии. В Москве этим занимаются вот они http://www.ncagip.ru/ Это отдельная радость, так что платно. Далее важный момент — химия бывает такая, что не действует на генетический материал спермы, а бывает такая, какая действует. Так вот — химии первой линии не вредят генетике спермы, они просто убивают ее подвижность. То есть после BEACOPPа остается и выделяется нормальная сперма, никуда не девается потенция. Ну, в смысле, когда гемоглобина нет и тошнота от химии, потенция не очень, но потом это все восстанавливается достаточно быстро. В результате даже если не была запасена заранее сперма, остаются открыты всяческие методы типа ЭКО-ИКСИ. К слову, на них даже есть в РФ квоты и можно получить это дело бесплатно, если промучаться с кучей бюрократии. Но ищущий да обрящет.

Если все плохо и первая линия не помогла, начинается вторая и трансплантация. Тут уже куча разных протоколов второй линии, и я могу сказать, что по крайней мере часть из них, также как BEACOPP, не вызывает генетических изменений. Собственно говоря, в ЛЮБОМ случае это вопрос, который должен обсуждаться с врачом — если спрашивать, то они вспоминают, что что-то знают по этой теме. То есть тут опять же есть пути к тому, чтобы сделать ребенка. Вот далее может оказаться, что химия очень сильная, и она прекращает вообще выработку спермы. Опять же — как правило, это временный эффект, который потом проходит. Но даже если не пройдет, в США (увы не в РФ) уже есть методы пунктирования яичка, с выделением необходимого для ЭКО-ИКСИ материала из продукта пункции. Это в Калифорнии некий институт специализируется именно на послехимических пациентах, желающих все же зачать ребенка.

Теперь о химии, которая портит генетику. например о ревлимеде. Если вам будут давать такую химию, то возьмут примерно миллион бумажек о том, что вы ни в коем случае, ни с кем ни-ни во время приема препарата и месяц после этого. Суть в том, что сперма — продукт обновляемый. так что через некоторое время после приема такой химии она восстанавливается в нормальный вид.

Но в любом случае самым правильным и мудрым будет заранее запасти сперму в хранилище. Это самый надежный, простой и гарантированный способ. Просто полезно знать, что даже если это не было сделано, далее не «все потеряно» и есть еще куча запасных способов. Еще полезно знать, что врачи много чего не говорят, если их напрямую не спрашивать. А у нас как-то спрашивать стесняются или даже забывают. И особенно важно все делать по уму для женщин, так как для них способы защиты есть, и общая опасность в целом ниже — так что сам Бог велел все сделать правильно.

источник

До 50-х годов ХХ века гемобластозы считались практически неизлечимыми заболеваниями.
Длительное время существовала догма о негативном гормональном влиянии беременности на прогноз опухолевого заболевания, где беременность способствовала прогрессу опухоли и увеличивала частоту рецидива новообразования. Дебют онкологематологического заболевания при беременности априори означал прерывание беременности.

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ -XXI ВЕК

Беременность не несет негативного влияния на прогноз гемобластозов.
Появление в последние годы новых программ лечения с использованием препаратов, не проникающих через плаценту и не нарушающих развитие плода во II, III триместрах, а также отказ от облучения лимфатических коллекторов ниже диафрагмы потребовали пересмотра взглядов на проблему.

ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ЛИМФОМАМИ

Тактика ведения беременности зависит от:

— агрессивности лимфомы;
— срока возникновения (I, II, III триместр);
— желания женщины.

При любых формах, агрессивности и стадиях лимфом возможно три варианта тактики ведения:

— прерывание беременности;
— ожидание и наблюдение;
— ПХТ.

Беременность не влияет на общую выживаемость больных и частоту рецидивов у женщин с НХЛ при своевременной диагностике и лечении. Состояние детей у матерей с гемобластозами не отличается от здоровья детей в общей популяции.

Беременность и роды не оказывают отрицательного влияния на течение лимфомы Ходжкина, длительность и качество жизни пациенток, проведенное лечение на здоровье родившихся детей. В связи с чем необходимо отказаться от существовавшей до последнего времени тактики запрещения родов. Целесообразно обсуждать с пациентками лишь наиболее благоприятные для родов у этих женщин сроки наступления беременности – через 3-5 лет после окончания лечения, когда риск рецидива становится минимальным, а иммунная система женщины восстанавливается.
http://vk.com/doc-30142263_201431645

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПОДГОТОВКЕ К БЕРЕМЕННОСТИ ЖЕНЩИН С ЛИМФОМАМИ

1. Большинство рецидивов лимфом приходится на первые 2–3 года после окончания специфической терапии, поэтому планирование беременности – не ранее чем через 3 года после окончания специфической терапии.

2. Индуцированное химиотерапией нарушение менструальной функции обычно временное, цикл восстанавливается в первые 2–3 года после окончания специфического лечения. Однако при проведении высокоцитотоксических схем полихимиотерапии возможно повреждение большого пула фолликулов и наступление преждевременной менопаузы, особенно у женщин старше 25 лет. Именно поэтому необходимо динамическое наблюдение за функцией яичников (при УЗИ – определение количества фолликулов и объёма яичников; при гормональном исследовании – уровень ингибина В, ЛГ, ФСГ, эстрадиола).

3. Важна оценка функции щитовидной железы и постоянное мониторирование пациенток с высоким риском гипотиреоидизма (например, при облучении шейных и надключичных областей). Гипотиреоидизм во время беременности может привести к преждевременным родам и прерыванию беременности.

4. До беременности необходимо провести исследование иммунного и интерферонового статусов, а также проведения серологического исследования и ПЦР диагностики ДНК вирусов простого герпеса I и II типов, герпеса Зостер, цитомегаловируса и вирусов инфекционных гепатитов.

5. При использовании схем полихимиотерапии, содержащих большие дозы глюкокортикостероидов, перед беременностью целесообразно проведение денситометрии, и в случае снижения минеральной плотности костной массы (остеопения или остеопороз) показано лечение.

6. Физикальное обследование онкологом беременной женщины, перенёсшей лимфому, должно проводиться не менее 1-2 раз в течение беременности.

7. Не требуется постоянного контроля беременной, если при полноценном обследовании в начале беременности признаки лимфомы отсутствуют, а также при отсутствии симптомов болезни во время физикального обследования.

8. Женщины, перенёсшие лимфому, должны быть отнесены в группу высокого акушерского риска.

ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

В соответствии с приказом № 736 Минздравсоцразвития РФ от 3 декабря 2007 г. «Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности» прерывание беременности до 12 недель показано пациентам в следующих случаях:

— лимфомы из групп высокого риска (фолликулярная неходжкинская лимфома; диффузная неходжкинская лимфома; периферические и кожные Т клеточные лимфомы; другие и не уточнённые типы неходжкинской лимфомы; злокачественные иммунопролиферативные болезни; множественная миелома);
— лимфогранулематоз III–IV стадий.

Во II и III триместрах вопрос о прерывании решается индивидуально консилиумом совместно с гематологом. Для решения вопроса о необходимости прерывания беременности должны привлекаться онкологи, акушеры гинекологи, неонатологи, терапевты и, конечно, мать будущего ребёнка и её родственники. Несмотря на то, что основное решение по этому поводу принимают врачи, решение матери и её близких должно обязательно приниматься во внимание и учитываться, при этом необходимо грамотно объяснять возможные осложнения как для матери, так и для будущего ребенка.

1. Сочетание беременности с лимфомой Ходжкина, НХЛ в ремиссии не служит показанием к прерыванию беременности.

2. При выявлении лимфомы Ходжкина и НХЛ во II или III триместрах возможна, если это необходимо, полихимиотерапия во время беременности. Желательно избегать схем полихимиотерапии, содержащих алкилирующие препараты, предпочтительна схема АВVD при лимфоме Ходжкина и СНОР при неходжкинских лимфомах. Лимфома Ходжкина имеет индолентное течение, которое можно успешно контролировать у большинства пациенток некоторое время без лечения. При этом возможно пролонгирование беременности до времени жизнеспособности плода с последующим бережным родоразрешением.

3. При выявлении лимфомы Ходжкина в I триместре беременности у женщин с благоприятным и промежуточным прогнозом (больные с IА и IIА стадиями без факторов риска – массивного поражения средостения и поражения >4 областей лимфатических коллекторов) возможно её пролонгирование и начало лечения во II или III триместре беременности.

4. При рецидивирующем течении лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы, а также всем женщинам с заболеваниями, диагностированными впервые и выявленными в I триместре, и неблагоприятным прогнозом показано прерывание беременности.

5. Во II и III триместрах в случае тяжёлой дыхательной или сердечно сосудистой недостаточности необходимо прерывание беременности или преждевременное родоразрешение. Всегда необходимо стремиться организовать родоразрешение в перинатальных центрах или роддомах с наличием детской реанимации.

6. Во всех случаях возможность пролонгирования беременности при активном течении лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы без лечения, а также вопросы выбора схем лечения во время беременности решает только онколог или гематолог.

Увеличение количества молодых пациентов, излечившихся от основного заболевания, является главным стимулом для развития технологий сохранения фертильности в онкологии.

Перед онкологами и врачами других специальностей возникает совершенно новая проблема — поздние осложнения лечения, которые могут ухудшить качество жизни пациентов и даже стать причиной смерти. Среди причин ухудшения качества жизни больных отмечают развитие бесплодия. По разным данным, после завершения химиотерапии в 30-70% пациенток наступает преждевременная яичниковая недостаточность и не может быть реализована детородная функция.

Цитостатическая терапия, подавляя функцию яичников, существенно влияет и на характер менструального цикла. Так, у женщин моложе 25 лет, получали как первичное лечение стандартную полихимиотерапию (ПХТ) с включением алкилирующих препаратов, аменорея возникает в 28% случаев, у женщин в возрасте старше 25 лет — у 86% и у пациенток старше 40 лет, — почти в 100%.

Сохранения репродуктивной функции у женщин всегда требует сложных, комплексных и инвазивных методов. Среди них: получение и криоконсервация зрелых и незрелых ооцитов, эмбрионов и ткани яичника, транспозиция яичника из зоны облучения с целью сохранения фертильности при лучевой терапии на область малого таза, использование гормонального подавления функции яичников при проведении химиотерапии. Выбор оптимального метода зависит от многих факторов, таких как: возраст, тип гонадотоксического лечения, сроки проведения химиотерапии, наличие постоянного полового партнера, технические характеристики метода и др. Консультирование по поводу сохранения фертильности должно быть адаптировано индивидуально для каждой пациентки на основе всесторонне взвешенной оценки эффективности, возможных рисков, технических аспектов каждого метода и с учетом запланированного специального лечения.

Известно, что клетки, которые быстро делятся, более чувствительны к цитотоксическим агентам (в первую очередь к алкилирующим), чем клетки, которые находятся в состоянии покоя.
С целью сохранения фертильности использовали различные фармакологические методы для снижения секреции гонадотропинов и, соответственно, цикличности функции яичников с помощью агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ) или комбинированных оральных контрацептивов
(КОК).

Однако, результаты проводимых рандомизированных контролируемых исследований оказались противоречивы. В большинстве случаев исследования не показали существенной разницы в спонтанном восстановлении циклов и гормонального профиля у пациенток получавших ПХТ (комбинация антрациклинов и алкилирующих агентов) с применением лютеинизирующего рилизинг- гормона (гозерелина) по сравнению с контрольной группой пациентокв, получавших только ПХТ.

Тем не менее, считается, что для женщин до 25 лет с регулярным менструальным циклом, уровнем эстрадиола выше 200 пмоль/л и ингибина В выше 40 пг/мл защита яичников КОК может оказаться достаточной. Однако у женщин более старшего возраста и у молодых женщин с исходно нарушенным менструальным циклом и/или нарушенными уровнями эстрадиола и ингибина В предпочтительнее использовать агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, а также методы вспомогательных репродуктивных технологий (криоконсервация ооцитов, эмбрионов, ткани яичника).

Криоконсервация ооцитов, полученных для ЭКО, является альтернативным методом сохранения фертильности, особенно у женщин без полового партнера. Первый «ребенок из пробирки» родился в клинике Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии в городе Олдем (Англия) в 1978 г.
На сегоднешний день 80-95% ооцитов выживают после размораживания, около 75% из них способны к оплодотворению при использовании криоконсервированных ооцитов. Зарегистрировано 45-65% беременностей, завершившихся родами у 40% женщин. Частота наступления беременности в специализированных центрах одинакова при использовании криоконсервированной или свежей яйцеклетки.

Криоконсервация эмбрионов хорошо отработанная методика, которую используют ежедневно в практике лаборатории экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) для сохранения эмбрионов. Успех криоконсервации эмбрионов зависит в первую очередь от возраста женщины в момент взятия яйцеклетки и меньше — от возраста женщины, в матку которой переносят эмбрионы. Эмбрионы могут быть разморожены и перенесены через длительное время, без снижения частоты наступления беременности, что очень важно в случаях их долгосрочного хранения у больных онкологического профиля.
Недостатками метода криоконсервации эмбрионов у пациенток с онкологическими заболеваниями является необходимость отложения противоопухолевой терапии, обязательно наличие постоянного партнера или мужа и его согласия на криоконсервации, а также необходимость проведения овариальной стимуляции.

КРИОКОНСЕРВАЦИЯ ТКАНИ ЯИЧНИКОВ

Основная цель этого метода заключается в сохранении фолликулярного резерва у молодых женщин, а также у девочек перед началом противоопухолевой терапии. Криоконсервация ткани яичника имеет ряд преимуществ перед криоконсервации ооцитов и эмбрионов. При таком методе нет необходимости в стимулировании овуляции, наличия постоянного партнера репродуктивного возраста и, главное, потребности в отсрочке проведения противоопухолевой терапии. Основной целью этого метода является Реимплантация ткани яичников в случае их преждевременного истощения.

Во время операции берется небольшой фрагмент здоровой ткани яичников, который затем криоконсервируют, то есть был замораживают и помещают в криохранилище.

Когда пациентка изъявляет желание стать матерью, ткань яичника размораживают и проводят ее аутотрансплантацию. Через несколько месяцев у пациентки появляются спонтанные признаки работы яичников: нагрубание молочных желез, влагалищные выделения и т. д., и уровень гормонов соответствует норме для женщин ее возраста. Еще через некоторое время приходят менструации.

Далее специалисты начинают процесс стимуляции яичников по протоколу, подобному тому, который соблюдается при процессе искусственного оплодотворения.

Применение транспозиции яичника за пределы малого таза в тактике лечения злокачественных новообразований оправдано в случаях облучения участка малого таза. Успех сохранения функции яичников с помощью транспозиции колеблется от 16 до 90% . Результативность метода зависит от зоны облучения, васкуляризации, возраста пациентки и использования химиотерапии. Во время транспозиции может быть применена криоконсервация ткани яичника. Недостатками метода является нарушение кровоснабжения яичника, растяжение и дисфункция маточных труб и, как следствие, возможность трубной беременности в дальнейшем.

Как мужчине сохранить фертильность после лечения онкологического заболевания?

Современные методы противоопухолевого лечения (химиотерапия и лучевая терапия) позволяют пациенту справиться с болезнью и вернуться к полноценной жизни после лечения. Однако, среди основных последствий противоопухолевого лечения – его негативное влияние на репродуктивную систему мужчин:
— угнетение сперматозоидов
— повреждение генетического аппарата половых клеток

Циклофосфамид при достижении кумулятивной дозы, равной 9000 мг, вызывает азооспермию практически в 100% случаев. Она имеет обратимый характер. Полное восстановление нормального сперматогенеза происходит через 3-4 года после завершения лечения.
Прокарбазин, который назначают как в режиме монотерапии, так и в комбинациях, — наиболее токсичный в отношении функции гонад у мужчин цитостатик. Вызванная им олигоспермия продолжается в течение 10-12 лет.
Метотрексат, винкаалкалоиды обладают минимальным повреждающим воздействием на процесс сперматогенеза даже при длительном применении. При назначении метотрексата в высоких дозах частота возникновения олигоспермии может достигать 50%, однако она разрешается в течение 1-2 лет после завершения химиотерапии.
Доксорубицин. Для препарата как средства монотерапии характерна малая токсичность в отношении гонад у мужчин; при комбинации его с циклофосфамидом частота развития различных нарушений сперматогенеза значительно возрастает, однако практически во всех наблюдениях они имеют обратимый характер. У трети больных, получавших доксорубицин, отмечают полное восстановление функции яичек.

Задача, стоящая перед онкологами в настоящее время, разработать тактику лечения таким образом, чтобы предотвратить возникновение бесплодия в случаях у пациентов, используя методы ВРТ (вспомогательных репродуктивных технологий).

Наиболее эффективный способ сохранения жизнеспособности сперматозоидов — криоконсервация спермы, полученной до начала курса ПХТ (качество клеток и целостность ДНК могут быть нарушены даже после однократного курса противоопухолевой терапии). Кроме того, необходимо учитывать, что качество эякулята зависит от типа злокачественного новообразования. При лимфоме Ходжкина параметры спермограммы ухудшаются еще до начала терапии.

Многие пациенты вынуждены начать химиотерапию непосредственно после установленного диагноза. Даже в этих случаях целесообразно сделать попытку сохранения спермы в криобанке. После размораживания спермы с небольшим количеством сперматозоидов, оплодотворение возможно с применением метода интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ).

Воспользоваться своей замороженной спермой можно в любой момент. Не нужно ждать несколько лет, пока полностью восстановится сперматогенез. Зачать ребенка можно при помощи метода экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО) или инсеминации.

Заморозка спермы является надежным способом сохранения мужской фертильности и имеет ряд преимуществ:
— Замороженной спермой можно будет воспользоваться в любой момент и доставить в любую клинику в нужное время
— Дети, рожденные с помощью сохраненной спермы, ничем не отличаются от зачатых естественным путем
— Срок хранения замороженной спермы ничем не ограничен. Известны случаи рождения детей, с помощью спермы хранившейся более 20 лет.
— Качество репродуктивных клеток никак не меняется на протяжении всего срока хранения.

источник

Лимфома Ходжкина является одним из распространенных проявлений рака. Он диагностируется как у взрослых, так и у детей. Данная разновидность лимфомы считается одной из самых излечимых. Даже на последней стадии заболевания, выживаемость составляет почти 65%.

Лимфома Ходжкина представляет собой поражение лимфоситемы раковыми клетками, которое приводит к Патологическому изменению состава крови. Чаще всего, патология диагностируется у мужчин.

В группу риска при этом входят люди возрастом От 14 до 40 лет. Заболевание характеризуется постепенным поражением региональных узлов системы, которое затем распространяется в кровь и на удаленные участки тела.

Данный вид лимфомы был выделен после многочисленных наблюдений ученым-медиком Томасом Ходжкином. Сначала он начал изучать патологию, как одно из общих заболеваний с отягощенной клинической картиной. Патологии было присвоено название – Болезнь Ходжкина. Она диагностировалась по следующим симптомам:

аномальная слабость; чрезмерное разрастание узлов; увеличение и видоизменение селезенки.

Но, глубоко изучив механизм развития заболевания и его причину, ученый пришел к выводу, что данная патология носит раковый характер, в результате чего она была Переименована в лимфому Ходжкина.

В этой статье информация, когда показан аборт при миоме.

Учеными было выделено несколько причин, которые, по их мнению, могут провоцировать развитие лимфомы:

Вирус Эпштейн-Барра;Постоянное проживание в неблагополучных экологических условиях;Облучение радиацией;Наследственный фактор;Работа на вредном производстве с использованием канцерогенных и химических веществ.

Для лимфомы Ходжкина характерно 4 стадии развития:

1 стадия. Характеризуется поражением лимфоузлов одной группы. На первой стадии выделяют две фазы развития: IА и IЕ. На IА поражаются Только лимфоузлы, а на IЕ в патологический процесс вовлекаются Прилегающие ткани.

На данной стадии, как правило, требуется минимальный объем лечения, при котором Количество выживших на протяжении 10 и более лет достигает Почти 100%. Полные Ремиссии наблюдаются у 96% пациентов. Безрецидивный период До 15 лет отмечается у 82%.

2 стадия. Раковые клетки распространяются на другую группу лимфосистемы, расположенную на той же стороне, что и первоначальный очаг. Для второй стадии определяется очень благоприятный прогноз лечения. Выживаемость За 5 лет составила 85%.

Полная Ремиссия наблюдается у 76% заболевших. Рецидивы возникают лишь у 35% пациентов, причем только у одной трети из них наблюдается негативный прогноз.

3 стадия. Для данной стадии характерно два варианта развития: III1 и III2. При первом варианте поражается Верхний отдел брюшной полости. При втором варианте наблюдается поражение Нижнего отдела. Эффективность лечения при этой стадии находится в пределах 85%.

При этом выживаемость в течение 10 лет составляет 60% от общего числа заболевших. В зависимости от степени осложнений, Рецидивы могут возникать В 10 или 40% случаев в Первый год после лечения, и 25% в последующие годы. 4 стадия. Отличается распространением патологии на удаленные органы и ткани. Вероятность излечения при запущенной стадии достаточно высока и держится на уровне 75%, с полной Ремиссией у 45% пациентов. Однако при этом Рецидивы в первые годы после терапии, составляет почти 50%, из них только 10% проживает более 10 лет.

Для лимфомы Ходжкина характера вариативность, которая определяется типом тканевых изменений в узлах системы. По данному признаку выделяют несколько видов патологии:

Классическая. Характеризуется появлением стандартных симптомов заболевания с увеличением лимфоузлов и медленным типом развития. За счет этого, данный вид патологии диагностируется на ранних этапах, что влияет на прогноз лечения. На начальных стадиях заболевания классического типа выживаемость составляет 96–98%. С нодулярным склерозом. Характеризуется образованием в лимфоидной ткани многочисленных фиброзных прослоек. На первых порах развития рака такого типа, патологию путают с вирусной инфекцией, что затрудняет раннее диагностирование. Но даже при этом, лечение имеет положительный прогноз в 96% случаев. С лимфопенией. Отличается небольшим разрастанием фиброзной ткани и ограниченным количеством раковых клеток. Данный вид заболевания характеризуется Полным излечением даже на последних стадиях. Смешанноклеточная. Является редким видом патологии, при которой практически отсутствует распространения на органы и ткани. Она отличается пассивным типом развития, что дает Гарантированный положительный результат даже при небольших объемах лечения. Классическая с преобладанием лимфоцитов. Является патологией с наименьшей степенью злокачественности. Обладает хорошим прогнозом, даже при поддерживающем лечении. Ремиссия в этом случае наблюдается в 99% случаев. Нодулярная с преобладанием лимфоцитов. Имеет низкий процент злокачественности, но лечение Осложняется регулярным присоединением дополнительных инфекций.

Данное заболевание можно распознать по следующим признакам:

Увеличение и болезненность лимфоузлов, которые по мере развития патологии разрастаются и Сливаются друг с другом; Появление отдышки; Затруднение дыхания;Ноющие тупые боли спонтанного характера, возникающие за грудиной; Увеличение температуры;Интоксикация организма: тошнота, головная боль; быстрое Уменьшение массы тела; частое Присоединение инфекций в результате снижения иммунитета.

Диагностика и лечение лимфомы головного мозга: тут все подробности.

Несмотря на то, что общая цифра Выживаемости составляет 98%, в каждом отдельном случае этот показатель может изменяться. На это в первую очередь, влияет возраст пациента.

Для людей среднего возраста характерен высокий показатель выживаемости при Первой стадии заболевания, который находится около 96%. Из них, у 95% наблюдается Полная ремиссия. Остальное число пациентов включает всего 18% рецидивов и 93% выживаемости в течение 15 лет.

После лечения 2 стадии, положительный эффект наблюдается у 88% пациентов, с ремиссией в течение 5 лет и более и 80% из них. Рецидивы при этом встречаются у 35% заболевших.

Для 3 и 4 стадии, также характерен высокий показатель выживаемости в течение 5 лет, который может достигать 75%. Но в данном случае возникает высокий риск первичных и вторичных рецидивов. И если после Первичного рецидива остаются в живых около 60% пациентов, то при Вторичном рецидиве, этот показатель Снижается до 10%. Хотя и в этом случае срок жизни может быть Около 10 лет.

Если рассматривать прогноз жизни среди мужчин и женщин, то стоит отметить, что при равном количестве заболевших выживает 53% женщин и всего 45% мужчин. При этом большая часть мужчин принадлежит к старшей возрастной группе.

По статистике, и мужчины и женщины имеют примерно одинаковый положительный прогноз лечения. Но У мужчин отмечается Большее количество рецидивов, которые чаще всего провоцируются тяжелыми условиями труда или вредными привычками.

У женщин только в 12% случаев, Первичные рецидивы ведут к летальному исходу. У мужчин эта цифра составляет 37%.

Пожилой возраст считается самым неблагоприятным для любой стадии лимфомы, так как ослабленный организм не всегда способен справиться с негативным влиянием методов, применяемых для лечения.

Но даже после всех неблагоприятных последствий, ремиссия наступает у 60% пожилых пациентов. Данный показатель сохраняется на протяжении 10 лет, но не более. У 40% заболевших наблюдаются Рецидивы в течение этого периода, что приводит у 25% к летальному исходу в течение 3 лет.

Разработка новейших методов лечения, позволила восстановить детородные функции и нормальное родоразрешение у пациенток, которые обнаружили лимфому уже в период беременности, либо находящиеся в стадии ремиссии.

Последние многочисленные исследования доказали, что при назначении грамотного современного лечения, риск Негативного воздействия на плод сводится к нулю.

Если пациентка находится в стадии ремиссии, то на протяжении всей беременности, врач осуществляет регулярный контроль за состоянием матери и развитием плода, используя для этого разнообразные методы диагностики. При этом пациентке не обязательно находиться в стационаре.

Если же, лимфома была обнаружена в период беременности, и она имеет агрессивный характер, то проводится Щадящая химиотерапия, которая Не оказывает на плод ни какого влияния. В ситуации, когда требуется объемное лечение с применением мощных противораковых препаратов, Ставится вопрос о прерывании беременности в соотношении со степенью потенциальной угрозы плоду.

Но к агрессивным методам лечения во время беременности прибегают реже всего, так как гормональная перестройка организма женщины сдерживает рост и распространение рака.

Клинические данные показывают, что и при наличии ремиссии, и после проведения лечения 1–3 стадии, Из 100% детей, все родились здоровыми и не имели отклонений в своем психологическом и физическом развитии.

В случае лечения лимфомы у детей, отмечается Наиболее благополучный прогноз лечения. В отличие от взрослых, на первичных стадиях, выживаемость детей составляет За 15 лет 99%.

Для третьей стадии, этот показатель Уменьшается лишь до 95%. Только у 11% пациентов в течение этого времени наблюдается Рецидив, который чаще всего приходится на возраст около 18 лет. При этом степень вероятности выживания будет зависеть от времени рецидива. Чем позднее он произошел, тем выше риск неблагополучного исхода лечения.

Шрам после удаления опухоли

На результат лечения влияет не только своевременность его проведения, но и эмоциональный настрой, который в первую очередь зависит от окружающих людей.

Для пациента нет необходимости в сопереживании или сочувствии. Ему нужна поддержка, которая Повысит уверенность в благополучном лечении и Простимулирует внутренние защитные силы.

Кроме того, необходимо уделять особое внимание Питанию и правильному образу жизни. Благодаря правильному сочетанию данных факторов, у пациента нормализуются обменные процессы, и повышается иммунитет, что в значительной степени влияет на выздоровление именно при данном виде рака.

Несмотря на то, что при злокачественных поражениях ощущается постоянная слабость, необходимо постоянно Поддерживать физическую форму. Благодаря этому повышается общий тонус организма и нормализуется кровоток, улучшающий трофику и питание тканей.

Положительный результат лечения лимфомы Ходжкина можно доказать многочисленными историями выздоровления:

Женщина, 18 лет. Обратилась к врачу для обследования из-за постоянной слабости, увеличения лимфатических узлов и резкой потери веса. После диагностики был поставлен диагноз – Смешанноклеточная лимфома Ходжкина 4 стадии.

Назначено 10 курсов химиотерапии и облучения, с положительным результатом. Через несколько лет случился рецидив с разрастанием до 4 стадии, после чего пришлось пройти Высокодозную химиотерапию и трансплантацию костного мозга. Несмотря на неблагоприятный прогноз, уже после 2 курсов, наблюдалась активная ремиссия.

После пересадки костного мозга, организм начал быстро восстанавливаться. На сегодняшний день пациентка находится в стадии стойкой ремиссии в течение 6 лет.

Мужчина 25 лет. Обратился к врачу с симптомами длительного кашля и отдышки. При детальном обследовании выявили рак Ходжкина Классического типа 2 стадии. Было назначено 6 курсов высокодозной химиотерапии с перерывами в месяц.

Лечение проходило с минимальным проявлением побочных эффектов и с активной положительной динамикой. Уже после второй химиотерапии наблюдалось троекратное уменьшение патологических тканей. Спустя 5 лет после лечения отмечается стойкая ремиссия.

Рекомендуем к просмотру видео о лечении данного заболевания:

источник

И.В. Пылова 1 , Е.А. Демина 1 , Е.Е. Перилова 1 , Р.Г. Шмаков 2
1 ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН; 2 ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва
Опубликовано: журнал «Онкогематология», №1-2, 2006.

Обсуждается проблема влияния различных методов лечения лимфомы Ходжкина на репродуктивную систему у женщин. Представлен обзор современной отечественной и зарубежной литературы. Оценка состояния репродуктивной функции у женщин, больных лимфомой Ходжкина, до лечения и после его окончания проведена у 247 женщин. Показано, что нерегулярный менструальный цикл до начала терапии лимфомы Ходжкина статистически значимо чаще наблюдался в группе женщин с наличием симптомов интоксикации (р=0,0004). Лучевая терапия без облучения пахово-подвздошных областей не вызывает аменорею независимо от возраста, числа полей и суммарных очаговых доз на каждое поле (до 50 Гр). Облучение пахово-подвздошных областей вызвало аменорею у всех женщин, даже в дозах, не превышающих 30 Гр. Лечение по программе АВVD также не вызывает стойкого повреждения ткани яичников. Программы терапии, содержащие менее 8 г циклофосфана, малотоксичны для ткани яичников – аменорея наступила лишь у 10,5% женщин. Лечение по программам, в которых доза циклофосфана превышает 8 г, вызывает аменорею у 25,6% пациенток. Выявлена высокая степень корреляции частоты возникновения аменореи с возрастом больных (р=0,0002), необратимое повреждение ткани яичников у женщин старше 25 лет выявлено в 48,4% случаев.

Лимфома Ходжкина (ЛХ) диагностируется у людей всех возрастных групп, включая новорожденных. Заболеваемость ЛХ в экономически развитых странах составляет 24 человека на 1 млн. жителей, в России – 2.3 случая на 100 000 населения, что составляет 3500 первичных больных ежегодно.

За последние 50 лет в лечении ЛХ достигнуты успехи, доказавшие возможность излечения большинства больных. С 1970-х годов ЛХ признана потенциально излечимым заболеванием, а за последние 10 лет выживаемость больных ЛХ увеличилась на 11% [1]. С появлением новых, более эффективных программ лечения число излечившихся больных возрастает. На сегодняшний день, по данным Rockefellar Foundation Sponsored International Workshop, только в США, Канаде и Европе насчитывается более 300 000 излечившихся от этого заболевания и намного больше выздоровевших в остальных странах мира [2]. Согласно данным эпидемиологических исследований, в отличие от других гемобластозов, пик заболеваемости ЛХ приходится на репродуктивный возраст [3]. Почти 50% из всех больных ЛХ составляют женщины, из них 81% – это пациентки в возрасте от 15 до 36 лет, поэтому с каждым годом увеличивается интерес к возможности сохранения у них детородной функции [4].

Без современной противоопухолевой терапии 5-летняя выживаемость при ЛХ не превышает 5%, причем в течение первого года погибает половина больных [5]. Использование V. Peters [6] принципов радикальной лучевой терапии, предложенных R. Gilbert [7] в 1920-х годах, и комбинированной химиотерапии по схеме МОРР (мустарген, онковин, прокарбазин, преднизолон), предложенной V. De Vita [8] в 1960-х годах, показало, что ЛХ является потенциально излечимым заболеванием.

Использование современных программ лечения позволяет достигнуть полной ремиссии у 85-90% больных в целом [9]. Десятилетняя выживаемость, по данным ведущих исследовательских центров мира, составляет 70-90% и более в зависимости от прогностической группы [10].

Успехи, достигнутые в лечении ЛХ, молодой возраст большей части пациентов, хороший прогноз на длительную жизнь и развитие у части из них тяжелых осложнений лечения заставили онкологов и врачей других специальностей обратить внимание на качество жизни (КЖ) больных. Наиболее актуальной проблема КЖ стала в последние десятилетия благодаря значительному увеличению числа излеченных больных молодого возраста [11].

Интерес к исследованию КЖ больных, излеченных от ЛХ, свидетельствует о принципиально новом этапе развития онкологии как науки, которая пытается осмыслить проблемы онкологического больного не только во время проведения лечения, но и после его окончания. Излеченные от ЛХ больные ведут активный образ жизни – учатся, вступают в брак и, конечно же, как и все здоровые люди, хотят иметь детей, что, к сожалению, не всегда оказывается возможным. Повышение КЖ больных ЛХ является столь же важной задачей, как и излечение от самого заболевания.

Репродуктивное здоровье населения России

В настоящее время одной из главных характеристик демографического развития России является депопуляция, т.е. естественная убыль населения. Превышение уровня смертности над рождаемостью впервые было отмечено в 1992 г., а пика – увеличения показателей в 2 раза – достигло в 2001 г. В итоге за последние 10 лет население страны сократилось на 3.5 млн. человек.

В России сложилась ситуация, характеризующаяся резким снижением суммарного коэффициента рождаемости с 2.0 до 1.25, уменьшением доли повторных рождений с 51 до 31%. Депопуляция приобрела уровень национальной проблемы. На этом фоне низкая рождаемость в России стала одним из главных факторов сокращения численности населения. Поэтому в настоящее время репродуктивное здоровье становится важной проблемой общего здоровья населения. Таким образом, сохранение у пациенток с ЛХ беременности, а после лечения заболевания и репродуктивной функции – задача не только гинекологов, но и онкологов. Однако восстановление фертильности у пациентов с ЛХ после химиолучевого лечения является актуальной и пока нерешенной проблемой [12].

Физиология репродуктивной системы

Основной функцией репродуктивной системы является воспроизводство, т.е. продолжение биологического вида. Ведущее место в регуляции функции репродуктивной системы принадлежит гипоталамо-гипофизарной системе, которая определяет состояние и функционирование всей эндокринной системы.

Знание основ нейроэндокринологии позволяет широко применять гормональные и нейротропные препараты при лечении нарушений функции репродуктивной системы центрального генеза, а также осуществлять профилактические меры с целью защиты репродуктивной системы от воздействия химиолучевого лечения [13].

Фолликулогенез в яичниках

В яичнике женщины репродуктивного возраста фолликулы находятся на разных стадиях зрелости: примордиальные фолликулы, первичные преантральные фолликулы, вторичные преантральные фолликулы, антральные фолликулы и преовуляторный фолликул.

Рост фолликула от покоящегося примордиального до преовуляторного носит последовательный и непрерывный характер и занимает около 85 суток.

Установлено, что число растущих фолликулов зависит от возраста женщины. Так, в 24-25 лет число растущих фолликулов, покидающих примордиальный пул, составляет около 37 в день, в 34-35 лет – 11, а к 44-45 годам – только 2.

В регуляции функции репродуктивной системы основная роль принадлежит секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ) гипоталамусом и регуляции синтеза и выделению гонадотропинов по механизмам отрицательной и положительной обратной связи.

К наиболее важным факторам, приводящим к нарушению репродуктивной системы, относятся нейроинфекции, тяжелые травмы и оперативные вмешательства, физические и психические перегрузки в период созревания репродуктивной системы (в пубертатном периоде), а также химиолучевое лечение злокачественных заболеваний [13].

Репродуктивная функция у пациенток с ЛХ

И у женщин, и у мужчин, заболевших ЛХ, репродуктивная функция страдает как вследствие самого заболевания, так и в результате лечения [14]. Реальная возможность выздоровления большого контингента молодых больных с ЛХ поставила перед врачами совершенно новую проблему: бесплодие как у мужчин, так и у женщин [5]. Оно является одним из наиболее частых отдаленных последствий специфической терапии ЛХ [15,16]. У женщин моложе 25 лет, получивших в качестве первичного лечения стандартную полихимиотерапию с включением алкилирующих препаратов, аменорея возникает в 28% случаев, у женщин старше 25 лет – в 86% и у пациенток старше 40 лет – почти в 100%. Такие закономерности отмечены и при использовании лучевой терапии: облучение пахово-подвздошных областей в дозе более 40-50 Гр вызывает стойкую аменорею у 40% жешщин до 20 лет и у 90-95% женщин в возрасте старше 35 лет. Преждевременная яичниковая недостаточность длится от нескольких месяцев до 3 лет у молодых женщин или становится постоянной у большинства пациенток старше 35 лет [17,18].

Известно, что быстро делящиеся клетки более чувствительны к цитотоксическим агентам (в первую очередь к алкилирующим препаратам), чем клетки в покое. Z. Blumenfeld и соавт. [5] предположили, что ингибирование гормонов гипофиза уменьшит скорость спермато- и оогенеза и тем самым защитит герменогенный эпителий от химиотерапевтического воздействия. К сожалению, по данным литературы, у мужчин этого не удалось достигнуть [19]. У женщин предпринимаются различные попытки сохранения фертильности [20,21]. Во время химиотерапии наблюдается ускоренная гибель фолликулов яичника, приводящая к первичному повреждению яичников и потере детородной функции. У молодых женщин утрата функции яичников влияет на КЖ, сексуальную сферу и репродуктивную функцию [9,17].

Развитие первичного повреждения яичников при химиотерапии вызвано ускоренным уменьшением числа первичных фолликулов в яичнике. Как только фолликул входит в фазу развития, он обречен на овуляцию в течение определенного периода. Эту последовательность событий нельзя прервать или задержать в развитии. Предполагается, что под воздействием химиотерапии те фолликулы, которые уже вошли в фазу развития, или те, которые находятся в начальной фазе стимуляции, становятся атретическими (гибнут) [22,23].

Механизм овариотоксического действия цитотоксических препаратов все еще до конца не выяснен, однако ясно, что риск развития первичного повреждения яичников при химиотерапии прямо зависит от количества первичных фолликулов, находящихся в яичнике и, следовательно, от возраста женщины [17,24]. Риск развития первичного поражения яичников также зависит от кумулятивной дозы цитотоксических препаратов [9]. Описаны последствия воздействия на ткань яичников таких алкилирующих препаратов, как циклофосфамид, мустарген, лейкеран, прокарбазин, этопозид [17,23]. При обследовании 84 пациенток с ЛХ и неходжкинскими лимфомами, которые получили 3 курса химиотерапии, оказалось, что у 30 (40.5%) женщин возникала преждевременная яичниковая недостаточность [25]. После терапии, состоящей из 6 циклов МОРР, только у 17 из 44 женщин продолжались регулярные менструации, а у 50% пациенток развилась стойкая аменорея [26].

Германская исследовательская группа по изучению ЛХ (German Hodgkin’s lumphoma Study group – GHSG) провела клиническое исследование с 1994 по 1998 г. среди 3186 женщин со всеми стадиями ЛХ с целью анализа менструальной функции. Были установлены факторы, влияющие на развитие яичниковой недостаточности после лечения ЛХ: возраст на момент лечения, стадия заболевания, проведение химиотерапии и использование оральных контрацептивов во время лечения. Результаты этого исследования были дополнены в мае 2004 г. Из 405 женщин в возрасте до 40 лет у 89.6% менструальный цикл до начала лечения был регулярным. После проведения 8 курсов по схеме ВЕАСОРР эскалированный у 51.6% наблюдалась стойкая аменорея (период наблюдения 3.2 года). Следует отметить, что аменорея чаще наблюдалась у женщин, получивших 8 циклов ВЕАСОРР эскалированный, чем у тех, кто получал АВVD, СОРР/ABVD или стандартный ВЕАСОРР (р=0.0068). Более того, аменорея после терапии наиболее часто встречалась у больных ЛХ при прогрессировании заболевания (р=0.0001), у больных старше 30 лет (р=0.0065) и у женщин, которые не принимали оральные контрацептивы на фоне лечения (р=0.0002) [27,28].

Такая же проблема возникает у женщин, которые получили лучевую терапию на пахово-подвздошные области, а иногда и при облучении забрюшинных лимфатических узлов. Повреждение яичников, по данным разных авторов, у женщин моложе 20 лет возникает при суммарной дозе циклофосфана 20-50 г, у женщин от 20 до 35 лет – при дозе циклофосфана 6-8 г, а в возрасте старше 45 лет достаточно 5 г. И в этом случае основными факторами риска являются кумулятивная доза и возраст больной [18].

В связи с этим возникла проблема защиты яичников от повреждающего воздействия химиопрепаратов [29].

При использовании сочетания химиотерапии, особенно комбинаций с алкилирующими агентами, и лучевого лечения, у мужчин в 100% случаев возникает азооспермия, а аменорея возникает в 80% случаев у женщин старше 25 лет и в 30% – у женщин моложе 25 лет. Учитывая эти данные, вопрос о разработке новых высокоэффективных, но менее токсичных схем и программ лечения ЛХ остается актуальным [9,30].

До настоящего времени как зарубежная, так и отечественная литература уделяет недостаточно внимания проблеме бесплодия у больных лимфомой Ходжкина. Сведения, нередко противоречивые, об объективном состоянии репродуктивной функции у обоих полов появились лишь в последние несколько лет.

Нарушения менструальной функции

В связи с повреждающим действием химиотерапии и лучевого лечения на репродуктивную систему возникает преждевременная яичниковая недостаточность: дисфункция, аменорея, а также синдром гиперторможения яичников. Торможение гормональной функции яичников применяют и с терапевтической целью, используя аналоги ГРГ (золадекс, гозерилин, бусерилин). В клинической картине преждевременной яичниковой недостаточности преобладают вегетативно-сосудистые нарушения (73%) – приливы, потливость, тахикардия, аритмия, боли в сердце, гипертонические кризы, а также обменно-эндокринные (15%) – ожирение, гиперлипидемия, гипергликемия и психоэмоциональные нарушения (12%) – раздражительность, плаксивость, плохой сон, ослабление концентрации внимания, агрессивно-депрессивные состояния [13].

Изменения гормонального гомеостаза вследствие преждевременной яичниковой недостаточности обусловливают выраженные метаболические нарушения: изменение липидного профиля крови приводит к атеросклерозу и сердечно-сосудистым заболеваниям. Активация прокоагулянтного звена гемостаза способствует развитию тромбоэмболических осложнений и нарушению микроциркуляции. Наиболее поздним проявлением метаболических нарушений является остеопороз. Обменно-эндокринные нарушения вследствие дефицита эстрогена (урогенитальные атрофические процессы, сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз и остеопороз) свидетельствуют о важной биологической роли яичников в любом возрасте женщины [13].

Современные возможности сохранения фертильности

По мере того как продолжают увеличиваться показатели выживаемости пациентов с ЛХ, защита от ятрогенного бесплодия, вызванного химиотерапией, приобретает все большее значение [5].

Если фолликулы уничтожаются цитотоксическими препаратами, наступает преждевременная яичниковая недостаточность. Когда число первичных фолликулов сокращается до минимума, наблюдается необратимое повреждение яичников [5]. Преждевременное нарушение функции яичников является распространенным последствием химиотерапии и лучевой терапии (когда в зону облучения входят пахово-подвздошные области) [31,32]. Несмотря на то что повреждения, индуцированные цитотоксическими препаратами, являются обратимыми во многих тканях организма, состоящих из быстро делящихся клеток (таких как костный мозг и желудочно-кишечный тракт), в яичниках эти повреждения часто становится необратимыми, так как пул зародышевых (герменативных) клеток ограничен с момента внутриутробной жизни [5,33].

В настоящее время обсуждаются различные терапевтические методы защиты яичников во время проведения химиотерапии. Они включают в себя фармакологические методы, такие как снижение секреции гонадотропинов и, соответственно, цикличности функции яичников при помощи антагонистов или оральных контрацептивов, агонистов ГРГ, а также криоконсервацию ооцитов, эмбрионов или ткани яичника [5,9,23].

Половые стероидные гормоны

При проведении химиотерапии для защиты яичников назначаются в непрерывном режиме в течение всего периода проведения химиотерапии гормональные препараты, подавляющие овуляцию (КОК – низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы) – регулон, новинет, марвелон и др. [9,17,29].

В 1981 г. R.M. Chapman и S.B. Sutcliff [34] показали, что использование комбинаций 50 мг этинилэстрадиола и 2.5 мг норэтистеронефцетата или 250-500 мг левонордестрела позволяет сохранить функцию яичников во время химиотерапии MVPP. Помимо этого, при биопсии яичников до и после химиотерапии выявили, что число первичных фолликулов не снижается, если принимать гормональные препараты во время проведения химиотерапии. Хотя в это исследование было включено всего несколько женщин, оно до настоящего времени остается единственной клинической работой, в которой гистологическое изучение ткани яичников было выполнено до и после химиотерапии.

Механизм действия КОК реализуется через блокаду эстрогеновых и прогестероновых рецепторов клеток органов-мишеней репродуктивной системы. Следствием этого являются:

• торможение овуляции за счет снижения синтеза и выброса лютеинизирующего и фоликулстимулирующего гормонов, что тормозит рост и созревание доминантного фолликула в яичнике;
• так называемая железистая регрессия – подавление процесса пролиферации и формирования секреторного эндометрия. В эндометрии происходят децидуоподобные изменения, переходящие в атрофические, при которых невозможна имплантация;
• изменение структуры цервикальной слизи – повышается ее вязкость, что затрудняет прохождение сперматозоидов в матку;
• торможение сократительной активности маточных труб.

Побочные эффекты КОК – тошнота, болезненное нагрубание молочных желез, межменструальные кровянистые выделения (обычно прекращаются на втором месяце приема КОК), утомляемость, увеличение массы тела, повышение аппетита, снижение либидо – проходят после отмены препарата. На фоне приема КОК возможны зуд, жжение, бели, которые эффективно купируются вагинальным введением тержинана [13].

Абсолютными противопоказаниями для КОК являются тромбофлебит, тромбоэмболия, сосудистые заболевания мозга в анамнезе, нарушение функции печени, маточные кровотечения неустановленного генеза [13]. Относительные противопоказания: мигрени, диабет, желтуха во время предыдущих беременностей, желчнокаменная болезнь, холецистит с частыми обострениями, гипертоническая болезнь (развившаяся в возрасте до 35 лет), эпилепсия, миома матки размерами более 6-7 нед. беременности, язвенный колит [13].

Z. Blumenfeld [35,36] представил данные об эффективной защите яичников аналогами ГРГ во время химиотерапии у молодых женщин [35,36]. ГРГ синтезируется и выделяется гипоталамусом в пульсовом режиме (1 раз в 90 мин). Он поступает в гипофиз, индуцируя синтез гонадотропинов (лютеинизирующего и фолликулостимулирующих гормонов). Гонадотропины, в свою очередь, стимулируют секрецию половых стероидов в гонадах (эстрогенов и прогестерона). В процессе регуляции участвует гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система.

Непрерывное воздействие аналогов ГРГ на рецепторный аппарат гипофиза приводит к связыванию большей части рецепторов и, соответственно, к пиковому выбросу гонадотропинов.

При дальнейшей стимуляции к 7-14-му дню применения аналогов ГРГ происходит исчезновение рецепторов ГРГ, которые не успевают ресинтезироваться, что приводит к длительной блокаде синтеза гонадотропинов в гипофизе и, соответственно, половых стероидов. Эта блокада является обратимой и после отмены аналогов ГРГ полностью восстанавливается чувствительность аденогипофиза к гипоталамической стимуляции.

Подобно ГРГ, синтетические аналоги в I фазе своего действия стимулируют синтез гонадотропинов в гипофизе. Однако при многократном введении синтетические ГРГ вызывают противоположный эффект – ингибирование секреции гонадотропинов и блокаду гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, вследствие чего уровень половых стероидов снижается до постменопаузальных значений.

После подкожного введения постепенное высвобождение препарата обеспечивает постоянную концентрацию действующего вещества в крови в течение 28 дней – надежное снижение синтеза эстрогенов до постменопаузальных значений.

В настоящее время GHSG проводит исследование, в котором анализируется эффективность аналогов ГРГ. В исследование включены женщины репродуктивного возраста (от 18 до 40 лет) неблагоприятной прогностической группы, которым проводится лечение по программе ВЕАСОРР – 8 циклов. Пациенткам предлагают принимать КОК (микрогенон) ежедневно или аналоги ГРГ (гозерелин) ежемесячно на протяжении всей полихимиотерапии с последующим определением уровня фоликулостимултрующего гормона через 6 мес. после окончания лечения. Исследование в настоящее время проводится Немецкой исследовательской группой SLE, результаты этих исследований планируется опубликовать в 2006 г. [23].

Криоконсервация ооцитов, эмбрионов и ткани яичников

Криоконсервация оплодотворенных ооцитов – процедура, которая широко используется при лечении бесплодия, однако она требует присутствия партнера (мужчины) [16,37]. Криоконсервация неоплодотворенных ооцитов технически востребована, но на сегодняшний день процент успешного оплодотворения после размораживания низок. Кроме того, все эти процедуры имеют ограниченную эффективность из-за необходимости гормональной стимуляции и низкого числа ооцитов и эмбрионов, пригодных для криоконсервации и дальнейшей трансплантации [38,39].

Первая криоконсервация ткани яичников была выполнена в начале 1950-х годов, когда D.M.V. Parrott [40] провел экспериментальную трансплантацию замороженной ткани яичников мыши.

В дальнейшем R.G. Gosden и соавт. [41] смогли доказать выживаемость фолликулов после криоконсервации, используя ту же экспериментальную модель. Разнообразные процедуры криоконсервации были использованы К. Okray, О. Hovatta и их коллегами [42]. В 2000 г. К. Okray и соавт. [43] сообщили о росте фолликулов после подкожной трансплантации ткани яичников и в том же году опубликовали данные о первой ретрансплантации ткани яичника человека с развитием последующей овуляции. После данной трансплантации наблюдались спонтанное созревание фолликулов, восстановление эндокринного статуса [44].

Совсем недавно J. Donnez и соавт. [39] сообщили о первой беременности после ортотопической ретрансплантации криоконсервированной ткани яичника спустя 6 лет после окончания лечения ЛХ. В результате этого произошло рождение здорового ребенка. Хотя концепция криоконсервации ткани яичника с целью защиты детородной функции убедительна, существует ряд нерешенных проблем. Нельзя исключить вероятность наличия опухолевых клеток в биопсийном материале яичника и разрастания опухолевых клеток после ретрансплантации, что может привести к рецидиву заболевания [45].

Наиболее эффективной является криоконсервация оплодотворенной яйцеклетки или эмбриона после оплодотворения in vitro до начала химиотерапии. Однако эта альтернатива уместна для замужних женщин и почти неприменима для юных и одиноких пациенток. Кроме того, для этой процедуры необходима гормональная стимуляция яичников, что предполагает отсроченное начало химиотерапии, а это часто невозможно при гематологических заболеваниях [19,46]. В настоящее время имеются предварительные клинические результаты, свидетельствующие о возможности восстановления незрелой яйцеклетки из развивающегося антрального фолликула с целью оплодотворения in vitro при помощи инъекции спермы и последующей криоконсервации эмбриона. Этот метод более приемлем, так как не требуется отсрочки в начале проведения специфического лечения, стимуляции яичников и не возникает гиперэстрогенизма, что крайне неблагоприятно для пациенток с эстрогенчувствительными опухолями и аутоиммунными заболеваниями [5,19].

Таким образом, с помощью криоконсервации ткани яичников или оплодотворенной яицеклетки возможно сохранение детородной функции у пациенток с ЛХ [16].

Несмотря на использование современных методов защиты яичников на фоне химиотерапии, у части пациенток наступает преждевременная менопауза, и детородная функция не может быть реализована [47].

Многосторонний анализ лечения большой группы больных ЛХ с позиций современных взглядов и объективная оценка не только объема обследования и лечения, но состояния репродуктивной системы с целью уменьшения поздних осложнений лечения поможет как увеличить число излечившихся, так и повысить качество их жизни.

В РОНЦ оценка состояния репродуктивной функции до лечения и после его окончания была проведена у 247 женщин, больных ЛХ, у которых имелись сведения о менструальной функции. Все женщины обратились в РОНЦ в период с 1968 по 2005 гг., медиана наблюдения составила 55 мес., разброс от 7 до 426 мес. (35.5 года). Возраст пациенток составил от 14 до 44 лет, в возрасте до 25 лет было 147 женщин (59.3%), старше 25 лет – 101 женщина (40.7%), медиана возраста 24 года. У всех пациенток диагноз ЛХ верифицирован гистологически по биоптату лимфатического узла в патологоанатомическом отделении РОНЦ, всем больным было рекомендовано лечение в соответствии с программами терапии, принятыми в РОНЦ в период их обращения. Все больные были прослежены после окончания лечения не менее 6 мес. У всех больных женщин оценены эффективность первой программы лечения, ее непосредственные и поздние осложнения.

I клиническая стадия установлена у 13 (5.3%), II – у 172 (69.6%), III – у 30 (12.2%), IV – у 32 (12.9%) пациенток. Общее состояние больных оценивали по шкале ECOG-ВОЗ: статус 1-2 был у 240 (97.2%) женщин, 3-4 – у 7 (2.8%). Симптомы интоксикации отсутствовали у 156 (63.2%) женщин и были у 91 (36.8%) пациентки, из них повышение температуры выше 380С отмечалось у 75 (30.4%), ночные профузные поты – у 50 (20.2%), снижение массы тела на 10% и более – у 39 (15.8%).

Повышение СОЭ до лечения отмечено у 81 (32.8%) больной. К началу лечения анемия ниже 10 г/дл имелось у 52 (21.1%) пациенток, лейкоцитоз выше 104 выявлен у 90 (36.4%) больных.

В соответствии с критериями, предложенными GHSG, все 247 женщин были разделены на 3 прогностические группы в соответствии с объемом опухолевой массы: благоприятную, промежуточную, неблагоприятную. Благоприятную прогностическую группу составили 38 (15.4%) больных, промежуточную прогностическую группу – 78 (31.6%), неблагоприятную – 131 (53.0%).

Сведения о менструальной функции до начала лечения ЛХ имелись у 146 (58.9%) женщин, из них до начала лечения регулярность менструального цикла не была нарушена у 130 (89.0%; медиана возраста – 24 года), а у 16 (11.0%; медиана возраста – 23 года) менструальная функция была нарушена. Нерегулярный менструальный цикл до начала терапии ЛХ статистически значимо чаще наблюдался у женщин с наличием симптомов интоксикации (р=0.004). При проведении корреляционного анализа выявлена четкая зависимость регулярности менструального цикла до начала лечения ЛХ от наличия В-симптомов (р=0.0004): от уменьшения массы тела более чем на 10% (р=0.04), от повышения температуры тела выше 380С (р=0.003) и от наличия профузных потов (р=0.002), а также от числа симптомов интоксикации (р=0.04). Нарушение менструальной функции до начала лечения коррелировало с анемией (р=0.009) и объемом опухолевой массы (р=0.01). Регулярность менструального цикла до начала терапии ЛХ, по данным корреляционного анализа, не зависела от возраста пациенток в дебюте заболевания.

Так как наблюдение за больными проводилось в течение 37 лет, программы лечения за это время изменялись, но виды лечения ЛХ – радикальная лучевая терапия (РЛТ), полихимиотерапия, комбинированное химиолучевое лечение – использовались на протяжении всего этого времени.

Только РЛТ получили 26 (10.5%) больных, химиотерапию – 221, из них только полихимиотерапию – 44 (17.7%) женщины, а комбинированное химиолучевое лечение – 177 (71.8%) пациенток.

Из 26 пациенток, получивших РЛТ, 3 этапа РЛТ (облучались все лимфатические коллекторы, включая пахово-подвздошные области) получили 5 (19.2%), 2 этапа РЛТ (в облучение включены лимфатические коллекторы выше и ниже уровня диафрагмы, но без облучения пахово-подвздошных областей) – 18 (69.2%) и 3 (11.6%) женщинам проводилось облучение только лимфатических коллекторов выше диафрагмы («мантия»). Данные о суммарных очаговых дозах (СОД) и сохранности менструальной функции в зависимости от объема лучевой терапии у женщин больных лимфомой Ходжкина, представлены в табл.1.

Таблица 1. СОД и менструальная функция в зависимости от объема лучевой терапии (n=26)

Препараты для защиты яичников на фоне проведения радикальной лучевой терапии не получала ни одна больная. Менструальный цикл сохранился у всех женщин, у которых в программу лучевой терапии не были включены пахово-подвздошные лимфатические узлы, независимо от числа облученных зон и СОД. Аменорея наступила у всех 5 (100%) пациенток, получивших лучевую терапию на пахово-подвздошные области. Таким образом, проведенный анализ показал, что лучевая терапия без облучения пахово-подвздошных областей не приводит к наступлению аменореи, поэтому при анализе влияния комбинированной терапии на функцию яичников учитывалось только воздействие химиотерапии. Согласно данным литературы, разные схемы ПХТ приводят к различным нарушениям репродуктивной системы и критической суммарной дозой циклофосфана является доза в 6-8 г [39,40]. При использовании схемы CVРР такая доза достигается за 4 цикла. В соответствии с этими данными с целью определения влияния ПХТ на функцию яичников все пациентки, получавшие ПХТ, были разделены на 4 группы. В 1-3-й группах (157 больных) лишь 24 женщины получали КОК с целью защиты яичников: 9 в 1-й группе, 12 во 2-й и 3 в 3-й; они исключены из оценки влияния химиотерапии на функцию яичников. Также исключены из анализа 6 больных 4-й группы, получавших лечение по программе ВЕАСОРР без защиты яичников.

Таким образом, 1 группу составили 17 женщин, которые в качестве первой линии терапии получали лечение по программе АВVD – 6 циклов. 2 группу составили 38 пациенток в возрасте от 16 до 44 лет, которым лечение проводилось по программе 1-4 цикла CVРР, 4-8 циклов по схеме CVРР/АВV-гибрид или 5-8 чередующихся циклов CVРР/АВVD; суммарная курсовая доза циклофосфана в этой группе не превышала критической величины 8 г. 3 группу составили 78 больных в возрасте 14-43 года, которым лечение проводилось по программам 5-10 циклов CVРР или 10 циклов VD и суммарная курсовая доза циклофосфана превышала величину 8 г. 4 группу составили 58 пациенток в возрасте от 15 до 36 лет, которым проводилось лечение по программе ВЕАСОРР стандартный от 4 до 8 циклов с защитой яичников. В этой программе суммарная курсовая доза циклофосфана равна или превышает 8 г (табл.2).

В 1 группе у 14 (82.4%) женщин после лечения менструальный цикл не был нарушен и у 3 (17.6%) развилась дисменорея. Аменорея не наступила ни у одной больной. Таким образом, лечение по программе АВVD не приводит к стойкому нарушению менструального цикла – аменорее. Этот факт является дополнительным подтверждением обоснованности формирования 2 группы не только из больных, получивших 4 цикла CVРР, но и из больных, получивших 4-8 чередующихся циклов CVРР и АВVD или 4-8 циклов CVРР/АВV-гибрид. Таким образом, во 2 группе больных оценивалось влияние на функцию яичников только ПХТ по программе CVРР. Сведения о состоянии репродуктивной системы после окончания терапии у женщин, больных ЛХ, получавших лечение по программе 6 циклов АВVD, представлены в табл.2.

Возраст женщин 2 группы составлял от 16 до 44 лет. У 25 (65.8%) пациенток после лечения менструальный цикл не нарушен, у 9 (23.7%) констатирована дисменорея и у 4 (10.5%) наступила аменорея (см. табл.2).

Таким образом, программы терапии, включающие суммарные курсовые дозы циклофосфана до 8 г, малотоксичны для ткани яичников.

В 3 группе после окончания терапии менструальный цикл не был нарушен лишь у 38 (48.7%) женщин, у 20 (25.6%) развилась дисменорея и у 20 (25.6%) наступила аменорея (см. табл.2). При корреляционном анализе выявлена высокая степень корреляции частоты возникновения аменореи от возраста. В подгруппе больных до 25 лет аменорея наступила у 5 (10.6%) из 47 больных, в подгруппе больных старше 25 лет – у 15 (48.4%) из 31 (р=0.0002).

Таблица 2. Состояние репродуктивной системы после окончания терапии у женщин, больных ЛХ, получавших лечение по различным программам ПХТ без защиты и с защитой яичников (число больных, в скобках – %)

Программа ВЕАСОРР стандартный стала использоваться для больных неблагоприятной прогностической группы с 1998 г. Так как к этому времени в зарубежной и отечественной литературе были опубликованы данные о повреждающем действии химиопрепаратов на ткань яичников и о возможном протективном действии КОК, пациентки 4 группы получали с целью защиты яичников КОК все время проведения химиотерапии, а с 2003 г. – и золадекс.

В отличие от других групп 4 группа состояла исключительно из больных с неблагоприятным прогнозом. Суммарная курсовая доза циклофосфана была равна или превышала критическую величину 8 г. 47 (81.2%) больных получали КОК (марвелон непрерывно, регулон непрерывно на протяжении всего лечения) и 11 (20.4%) пациенток – золадекс (6-8 подкожных введений 1 раз в 28 дней). Более 50% больных золадекс вводился в I фазе менструального цикла, до начала терапии проходило около 2 нед., однако у части пациенток в связи с бурным ростом опухоли такой режим введения был невозможен, и препарат вводился независимо от фазы менструального цикла с немедленным последующим началом ПХТ по жизненным показаниям. После окончания терапии менструальный цикл не нарушен у 30 (51.7%) женщин (см. табл.2), из них 20 (66.7%) получали КОК и 10 (33.3%) – золадекс. Дисменорея развилась у 18 (31.1%), из них 17 (94.4%) пациенток получали КОК и 1 (5.6%) – золадекс. У 10 (17.2%) пациенток, получавших КОК, наступила аменорея. В подгруппе женщин, получавших золадекс, аменореи не было отмечено ни у одной больной.

В группе больных, получавших лечение по программе ВЕАСОРР, в возрасте до 25 лет аменорея наступила статистически значимо реже – у 3 (8.8%) из 34 больных, старше 25 лет – у 7 (29.2%) из 24 больных (р=0.04).

При корреляционном анализе в группе женщин до 25 лет риск наступления аменореи зависел только от числа циклов ВЕАСОРР (р=0.038). Выявлена высокая степень корреляции частоты возникновения аменореи в группе больных старше 25 лет с наличием симптомов интоксикации (р=0.04).

Таким образом, программы терапии, содержащие 5 и более циклов CVРР и 6-8 циклов ВЕАСОРР, суммарные курсовые дозы циклофосфана в которых составляют 8 г и более, высокотоксичны для ткани яичников, причем чем старше пациентка, тем выше токсичность. Поэтому при выборе программ лечения, включающих курсовую дозу циклофосфана более 8 г, необходимо планировать защиту яичников, особенно у женщин старше 25 лет.

Сравнительный анализ частоты наступления аменореи в 3-й и 4-й группах показал, что при использовании защиты яичников аменорея наступает достоверно реже (р=0,034; см. табл. 2). Таким образом, использование гормональных препаратов с целью защиты яичников при проведении химиотерапии, включающей высокие дозы алкилирующих препаратов, позволяет сохранить менструальную функцию у большего числа больных.

При проведении корреляционного анализа в группе в целом (247 больных) выявлено, что сохранность менструального цикла после лечения ЛХ зависит от возраста женщин (р=0.000001), наличия В-симптомов – за счет больных с уменьшением массы тела более чем на 10% (р=0.04), стадии заболевания (р=0.00004), общего состояния больных (статус по ЕСОG-ВОЗ 3-4; р=0.002), наличия анемии (р=0.04), альбуминемии (р=0.008) и от облучения пахово-подвздошных лимфоузлов (р=0.003).

При проведении корреляционного анализа также выявлено, что частота наступления менопаузы после лечения ЛХ зависит от возраста больных на момент проведения лечения (р=0.000005), наличия В-симптомов (р=0.03), стадии заболевания (р=0.006), альбуминемии (р=0.003), облучения пахово-подвздошных лимфатических узлов (р=0.001), проведения поддерживающего лечения (р=0.001) и общего числа циклов ПХТ (р=0.02).

1. Нерегулярный менструальный цикл до начала терапии ЛХ статистически значимо чаще наблюдался в группе женщин с наличием симптомов интоксикации (р=0.0004).

2. Лучевая терапия без облучения пахово-подвздошных областей не вызвала аменорею ни у одной женщины независимо от возраста, числа полей и СОД на каждое поле (до 50 Гр). Облучение пахово-подвздошных областей вызвало аменорею у всех женщин, даже в дозах, не превышающих 30 Гр.

3. Для женщин детородного возраста, больных ЛХ с небольшой опухолевой массой (больные с благоприятным и промежуточным прогнозом), методом выбора должна быть программа АВVD, так как при аналогичной остальным схемам эффективности она не вызывает стойкого повреждения ткани яичников.

4. Программы терапии, содержащие менее 8 г циклофосфана, малотоксичны для ткани яичников – аменорея наступила лишь у 10.5% женщин. При использовании таких лечебных программ зависимости частоты наступления аменореи от возраста, симптомов интоксикации, прогностической группы, а также от состояния функции яичников до начала терапии ЛХ выявлено не было. Назначение гормональных препаратов с целью защиты яичников для этих больных должно быть индивидуализировано, но желательно их применение у женщин старше 25 лет.

5. Лечение по программам, в которых доза циклофосфана превышает 8 г, вызывает аменорею у 25.6% пациенток. Выявлена высокая степень корреляции частоты возникновения аменореи с возрастом больных (р=0.0002). Необратимое повреждение ткани яичников выявлено у 48.4% у женщин старше 25 лет.

6. Пациенткам, которым планируется проведение лечения по программе, включающей суммарную курсовую дозу циклофосфана более 8 г, особенно женщинам старше 25 лет, целесообразно назначение гормональных препаратов с целью защиты яичников. Возможно использование КОК (регулон в непрерывном режиме на протяжении всего лечения) или агонистов ГРГ (золадекс).

Copyright © 2008