Что такое иммуноглобулин человеческий при бесплодии

Невынашивание беременности — серьезная медицинская и социальная проблема. Привычное невынашивание беременности (ПНБ) определяется как три или более спонтанных абортов, которые состоялись последовательно. В некоторых публикациях говорится о 2 и более эпизода невынашивания беременности. Количество женщин в популяции, за определенный промежуток времени имели три или более самопроизвольных прерываний беременности составляет 0,8 — 2,3%.

При отсутствии терапии привычного невынашивания беременности вероятность рождения ребенка составляет (Clifford et al, Quenby and Farquharson, Cowchok et al.):

После 3 случаев самопроизвольного прерывания — 42 — 86%
После 4 случаев самопроизвольного прерывания — 41 — 72%
После 5 случаев самопроизвольного прерывания — 23 — 51%

С прогностической точки зрения количество предварительных самовольных прерываний является наиболее значимым фактором для оценки вероятности вынашивания следующей беременности.

На сегодняшний день не существует единого общепринятого лечения привычного невынашивания, что в первую очередь, связано с многочисленными причинами, которые вызывают невынашивание беременности. Таким образом, для эффективного лечения привычного невынашивания, очень важно определить возможную причину прерывания беременности.

Причины невынашивания беременности можно условно разделить на две категории: некоторые аномалии в самом эмбрионе, как, например, хромосомные аберрации, что нарушает процесс развития эмбриона или его имплантации. Ко второй группе причин можно отнести материнские факторы, при генетически нормальном эмбрионе, не позволяют ему развиваться или имплантироваться. К этой категории относят анатомические, гормональные, иммунные проблемы и нарушения коагуляции.

Безусловно, надо помнить, что в I — м триместре 50 — 80% всех спонтанных абортиив обусловлено хромосомными аномалиями эмбриона. Во II-м триместре — 15% и не более 5% в III-м триместре. Эндокринные факторы невынашивания беременности составляют около 8 — 12%. Анатомические аномалии могут быть причиной невынашивания в 0,2 — 10%. Тромбофилии ассоциюються по невынашиванию II и III триместров, и не имеют четкой связи с репродуктивными потерями I — го триместра.

Иммунологические причины невынашивания беременности в последнее время рассматриваются как одна из основных причин самопроизвольного прерывания генетически нормальной беременности. До 45% беременностей прервались в первом триместре (до 12 недель), и 95% поздних самопроизвольных прерываний — имеют нормальный кариотип. Считается, что иммунный фактор и тромбофилии играют основную роль в таких случаях.

Так, среди женщин с привычным невынашиванием беременности по данным Raphael B. Stricker, 2002, частота выявления иммунологических нарушений была очень высокой (см. таблицу 1)

Таблица 1. Частота выявления иммунологических нарушений у женщин с привычным невынашиванием беременности.

При анализе собственных данных среди женщин, не забеременели после прохождения лечения по программе экстракорпорального оплодотворения, при хорошей и отличной качеству эмбрионов, отсутствии нарушений кариотипа, нормальной структуре и толщине эндометрия, частота иммунных расстройств очень высока:

Возросший уровень антифосфолипидных антител (АФА) — 33%
Увеличенная активность натуральных киллеров — 61%
Два вышеупомянутых нарушения одновременно — 11%
Другие нарушения — 6%
В 38% — среди них — не вынашивания беременности в анамнезе в разных терминах

Для коррекции привычного невынашивания беременности, ассоциированного с иммунными расстройствами, применяют: иммуноглобулин человеческий, глюкокортикоиды, имунизацию лимфоцитами мужа или донора, аспирин, гепарин и другие методы. Предлагаются различные дозы, схемы, длительность лечения. Данные по эффективности этих методов очень отличаются. В последнее время появилось большое количество работ, в том числе, и отечественных авторов, демонстрирующие успешность лечения привычного невынашивания с помощью иммуноглобулинов.

Иммуноглобулины, извлеченные из плазмы крови, был впервые применен в 1952 году с целью лечения иммунодефицита. Иммуноглобулин является стерильным, очищенным иммуноглобулином G, экстрагированным из плазмы крови, и типично имеет в своем составе 95% неизмененной IgG и следовые количества IgA и IgM.

Было продемонстрировано эффективность применения иммуноглобулинов для лечения аутоиммунных идиопатической тромбоцитопенической пурпуры в 1981 году. В то же время было продемонстрировано подавление волчаночного антикоагулянта у женщин, проходивших лечение по поводу тяжелых форм тромбоцитопении. Идея применения иммуноглобулинов при привычном невынашивании беременности заключалась в возможном воздействии на волчаночный антикоагулянт, ведь системная красная волчанка — известная патология иммунной системы, что проявляется артритами, поражением почек и сыпью на коже и др. Может стать причиной мертворождения и невынашиванию беременности. Вви часто назначались вместе с преднизолоном, аспирином и гепарином. Эффективность применения вви в качестве монотерапии было продемонстрировано у женщин с антифосфолипидных антител а также среди тех, кто оказался рефрактерным к традиционной терапии аспирином, глюкокортикоидами и гепарином.

При внутривенном введении иммуноглобулины:

Снижают активность натуральных киллеров
Увеличивают активность супрессорных Т-клеток
Подавляющих продукцию ауто антител В-клетками
Имеют в своем составе антитела к антителам или антиидеопатични антитела

Действуют на Fc рецепторы

В большинстве случаев иммуноглобулины хорошо переносятся и могут считаться безопасным и эффективным лекарственным средством. Побочные эффекты при применении иммуноглобулинов наблюдаются не часто, но возможны анафилактоидные реакции. Местная реакция на введение препарата встречается приблизительно у 10% пациентов, головная боль — примерно 10%. Возможны также побочные эффекты в виде озноба, тошноты, рвоты, гипертермии. Очень важным является применение препарата в условиях стационара при наличии противошоковых средств и медленное введение препарата (для предотвращения шоковых реакций) со скоростью 1 — 1,5 мл в минуту. Противопоказания к применению иммуноглобулинов: аллергические реакции на белки крови человека в анамнезе. Лицам, страдающим иммунопатологические заболевания (коллагенозы, иммунные заболевания крови, нефрит), препарат назначается после консультации соответствующего специалиста.

Каким же образом возможно выявить пациентов, среди которых лечение иммуноглобулинами будет эффективным? Для определения группы потенциальных «ответчиков» необходимо исключить факторы, которые не являются иммунными. Объем обследований, который позволит это сделать:

Кариотипирование обоих родителей
Определение кариотипа абортного материала
Гистеросальпингография и / или гистероскопия
Коагулограмма
Определение уровней антифосфолипидных, антинуклеарных антител, люпусного антикоагулянта, иммунограмма, антитиреоидные антитела, определение уровней и активности натуральных киллеров

Вероятно, что такой группой «хороших ответчиков» будут женщины, у которых в под влиянием иммуноглобулинов могут варьироваться определенные показатели. Основываясь на этих механизмах действия иммуноглобулинов, можно ожидать клинического эффекта от применения иммуноглобулинов среди пациентов, у которых наблюдается:

Увеличение количества или цитотоксичности натуральных киллеров
Увеличение активности Т-клеток
Избыток провоспалительных Т-хелперов I (Th1) — цитокинов
Увеличение продукции аутоантител, которые могут вызвать повреждение эндометрия или тромбофилических расстройства.

Описаны различные режимы применения иммуноглобулинов

Начало лечения:

До зачатия 1-3 недели
После зачатия 5 — 8 неделю (по факту наличия беременности)

Однократно перед зачатием

До 25 — 34 недели беременности
К 7 — 16 недели беременности

Введение дозы:

Доза иммуноглобулинов:

Стандартная: 400 — 500 мг / кг или 8 — 10 мл / кг
Низкая: 200 — мг / кг или 4 мл / кг

Интервал между повторным введением:

«Физиологический»: 3-4 недели (базируется на времени полураспада IgG)
Нефизиологических: 1-14 дней

Применение иммуноглобулинов при невынашивании беременности неясного генеза были проанализированы в 10 контролируемых исследованиях. В 4-х из них было продемонстрировано существенное улучшение частоты встречаемости по сравнению с контролем, и в 6-и — не было выявлено клинически значимой разницы (Stricker et al. / Clin. Applied Immunol. Rev. 2 (2002) 187-199)

При анализе опубликованных исследований по успешности применения иммуноглобулинов в зависимости от дозы, продолжительности, начале и режима введения, терапия иммуноглобулинами была эффективной в тех исследованиях, где препараты назначались до момента зачатия: эффективными оказались 4-х из 5-и опубликованных исследований. В работах, где лечение начинали после установления факта беременности, продемонстрировали улучшение результатов. Среди исследований, которые продемонстрировали увеличение частоты живо рождения, в трех из четырех в качестве критериев включения применяли результаты иммунологических исследований. В исследованиях, не обнаружили улучшения результатов на фоне лечения, в одном подобные тесты не применялись. У женщин с привычным невынашиванием и повышенным уровнем НК — клеток, с повышенной их активностью, с наличием эмбриотоксичности, частота рождения детей благодаря подобной терапии составила 70 — 80%.

В качестве иллюстрации хотелось бы привести клинический случай с пациенткой с многократными неудачными попытками ЭКО результате иммунологических расстройств.

Пациентка: женщина 1974 г. р. с 7-и летней историей бесплодия

Из анамнеза: С 2002 лечения бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения

2002 — длинный протокол стимуляции: перенос 2-х эмбрионов типа А, тест (-)
2004 — короткий протокол стимуляции :: перенос 2-х эмбрионов типа А, тест (-)
2008 — короткий протокол стимуляции: остановка развития эмбрионов на стадии 2-3 бластомеров
2009 — короткий протокол стимуляции :: перенос 2-х эмбрионов типа А, тест (-)
Мужчина — нормальные показатели спермограммы (концентрация, подвижность, морфология)

источник

Иммунологическое бесплодие обуславливает расстройство репродуктивной функции в 20% случаев. Иммунологическим или аутоиммунным бесплодием называют расстройство репродуктивной функции у мужчин и женщин на фоне поражения сперматозоидов АСАТ (антиспермальными антителами). Обнаружение АСАТ считается одной из основных причин бесплодия. Частота встречаемости патологии составляет 32% и 15% у женщин и мужчин соответственно.

Процессы, протекающие в организме, происходят при прямом и опосредованном участии иммунной системы. Нарушения функционирования иммунной системы провоцируют:

• воспаление хронического характера;
• расстройства созревания мужских и женских половых клеток, что приводит к бесплодию;
• невынашивание и осложнения беременности.

Если конкретизировать, что такое иммунологическое бесплодие, это состояние организма мужчины и женщины гипериммунного характера, при котором отмечается секреция антиспермальных антител. Иммунологическое бесплодие специалисты условно подразделяют на женское и мужское. Иммунное бесплодие у женщин встречается чаще приблизительно в 2 раза. Лечением занимаются гинекологи, андрологи и репродуктологи.

Примечательно, что АСАТ иногда присутствуют у фертильных женщин и мужчин в незначительном количестве. Однако при фиксации АСАТ на мужских половых клетках снижает вероятность возникновения беременности.

Аутоиммунный фактор бесплодия встречается как у женщин, так и у мужчин. Иммунологическое бесплодие зачастую подразумевает повреждение половых клеток так называемыми антиспермальными антителами. Иногда иммунологическое бесплодие обусловлено целой системой генов (HLA), отвечающих за тканевую совместимость. Гены, представленные группой связанных с иммунитетом антигенов, располагаются в шестой хромосоме человека.

Сперматозоиды содержат белок, являющийся чужеродным для иммунной системы. Таким образом, белковые структуры мужских половых клеток считаются аутоантигенами.

В норме сперматозоиды защищены специфическими механизмами, подразумевающими супрессию иммунного ответа:

• ГТБ или гемато-тестикулярный барьер яичка и придатка, способность к мимикрии, подразумевающую сорбцию и десорбцию поверхностных антигенов, иммунопрессивный фактор спермоплазмы – у мужчин;
• Снижение уровня Т-хелперов, C3 и Ig-компонента, возрастание численности Т-супрессоров при овуляции – у женщин.

Антиспермальные антитела вырабатываются у женщин и мужчин. Это иммунные комплексы следующих классов:

• IgA – прикрепляются к хвосту или головке сперматозоидов;
• IgG – локализуются в хвосте и головке;
• IgM – фиксируются в области хвоста.

АСАТ обнаруживают в крови, внутрибрюшной жидкости, цервикальном секрете и семенной жидкости. Норма содержания АСАТ в крови составляет 0-60 Ед/мл.

Повреждение сперматозоидов может иметь различную степень, которая зависит от следующих факторов:

• класс антител;
• численность и концентрация АСАТ;
• плотность покрытия сперматозоидов антителами;
• влияние на конкретные структуры мужских половых клеток.

АСАТ имеют следующие разновидности:

• спермоиммобилизирующая;
• спермоагглютинирующая;
• спермолизирующая.

Прикреплённые к хвосту, АСАТ негативно влияют только на миграцию сперматозоида через секрет цервикального канала. Существенного влияния на оплодотворение не наблюдается. Если антитела фиксируются к головке, способность к миграции не нарушается. Негативное воздействие обусловлено подавлением способности, заключающейся в растворении капсулы готовой к оплодотворению яйцеклетки. Таким образом, оплодотворение сперматозоидом становится невозможным.

У женщин с одинаковой частотой выявляются все классы иммуноглобулинов. Для мужчин характерно обнаружение антител IgG, IgA.

Специалисты называют несколько причин, приводящих к иммунологическому бесплодию вследствие разрушения барьерных факторов:

• половые инфекции и туберкулёз кожи в области гениталий;
• воспалительные болезни у мужчин, протекающие в хронической форме – простатит, орхоэпидидимит;
• повышение количества лимфоцитов в семенной жидкости;
• сальпингит, оофорит, аднексит и другие воспалительные хронические патологии у женщин;
• эндокринная дисфункция, сопровождающаяся нарушением продукции гормонов;
• аллергия на сперму, являющаяся следствием несовместимости иммунологического характера;
• травмы тканей половых органов, возникшие вследствие различных манипуляций;
• эрозия на шейке матки и её последующее лечение;
• обструкция семявыводящих путей, водянка яичка, варикоцеле, крипторхизм, пахово-мошоночная грыжа и другие анатомические нарушения;
• редкая интимная жизнь, что способствует развитию аномалий сперматозоидов;
• использование контрацепции химического воздействия;
• половые контакты с несколькими партнёрами, что провоцирует воздействие на организм разных белковых антигенов;
• проникновение в желудок и кишечник значительного количества спермы при оральном и анальном сексе, в брюшную полость при нарушении техники внутриматочной инсеминации;
• неудачный протокол ЭКО.

Аутоиммунное бесплодие может возникать вследствие комплекса неблагоприятных факторов.

Специалисты подчёркивают, что аутоиммунное бесплодие у женщин изучено недостаточно. В результате полового акта в женский организм попадает значительное число сперматозоидов, являющихся чужеродными. Мужские половые клетки отличаются разными антигенами. Определённое воздействие также оказывает составляющая спермы жидкостного характера.

Природой предусмотрена особая система иммуноподавления, чтобы предотвратить реакцию на сперматозоиды, являющиеся чужеродным объектом. Однако под воздействием некоторых факторов и причин система иммуноподавления оказывается несостоятельной. В таких случаях отмечается борьба иммунной системы женщины против сперматозоидов.

Антитела обнаруживаются у женщин в секрете цервикального канала. Их выработка способствует снижению проходимости половых путей. Избыточная продукция антиспермальных антител приводит к нарушению механизма имплантации. Примечательно, что при удалении одних антигенов на поверхности половых путей происходит накапливание других.

Под воздействием антител в балансе Т-лимфоцитов наблюдаются патологические изменения. Погибшие сперматозоиды отличаются от выбранных организмом генетически с целью проникновения в трубу и последующего оплодотворения яйцеклетки. Они создают блокаду местного иммунитета.

Зачастую образованные АСАТ способствуют появлению местного иммунного ответа. Реакция со стороны иммунитета наблюдается зачастую со стороны шейки матки. В этой области содержатся плазматические клетки, синтезирующие компоненты IgA, IgG. Иногда наблюдается вовлечение внутреннего слоя матки, труб и влагалища.

Антитела выявляют у 22% мужчин с бесплодием в анамнезе. В 10% случаев антиспермальные антитела обнаруживают у здоровых мужчин. Высокая концентрация антител наблюдается у 7% мужчин.

При созревании сперматозоидов, которые являются спермацитами первого порядка, отмечается выработка антиспермальных антител, которые имеют вид иммуноглобулинов. Действие антиспермальных антител проявляется в снижении подвижности, иммобилизации, склеивании или агглютинации сперматозоидов. Повреждающие эффекты включают:

• нарушение подвижности половых клеток у мужчин;
• угнетение взаимодействия яйцеклеток и сперматозоидов;
• снижение проходимости семявыводящих путей;
• ухудшение капацитации, которая подразумевает подготовку сперматозоида к последующему проникновению внутрь яйцеклетки.

Повреждающий эффект находится в зависимости от вида антител. Существенное значение имеет также их концентрация. Выделяют следующие барьерные факторы, которые препятствуют повреждению сперматозоидов антиспермальными антителами:

• гематотестикулярный барьер образован располагающимися между кровеносными сосудами и семенными канальцами клетками Сертоли;
• в семенной жидкости содержатся местные факторы, обеспечивающие регуляцию.

Единственным признаком аутоиммунного бесплодия является нарушение репродуктивной функции, что проявляется бесплодием в течение года и более, самопроизвольным прерыванием беременности преимущественно на ранних сроках. Других признаков иммунологического бесплодия не отмечается.

Мужчины, имеющие иммунологическое бесплодие, отличаются активным сперматогенезом, сохранением эректильной функции. На фоне аутоиммунного бесплодия у женщин могут не выявляться патологии матки, труб, эндокринной системы, что свидетельствует в пользу наличия АСАТ.

Аутоиммунное бесплодие можно предположить при отсутствии беременности при имеющихся факторах риска. На иммунологическое бесплодие указывают нарушения эндокринного характера и склонность к аллергии у партнёров.

Отсутствие беременности в течение года может говорить о наличии бесплодия, например, иммунологического плана. Диагностика подразумевает проведение обследования с целью исключения различных факторов бесплодия:

• трубно-перитонеального;
• шеечного;
• маточного;
• генетического;
• эндокринного.

Для диагностики иммунологического бесплодия используют пробы: анализы крови, спермы, выделений из половых путей с целью обнаружения АСАТ. Более чем в 40% случаев бесплодие связано с наличием патологии у мужчины. Именно поэтому обследование проходит как женщина, так и мужчина.

Диагностика аутоиммунного бесплодия включает выполнение посткоитального теста после исключения других возможных факторов. Посткоитальное тестирование подразумевает исследование слизи цервикального канала и обычно рекомендуется на 12-14 сутки цикла. За 3 дня до исследования необходим половой покой. Исследование также выполняется через 9-24 часа после полового контакта. В процессе диагностики при помощи микроскопа определяется подвижность сперматозоидов.

Результат посткоитального тестирования может быть:

• положительным при наличии 5-10 подвижных и активных сперматозоидов и отсутствии лейкоцитов в слизи;
• отрицательным в случае отсутствия мужских половых клеток;
• сомнительным , если движения сперматозоидов являются маятникообразными.

При получении сомнительного результата необходимо проведение повторного обследования. Посткоитальный тест также оценивает численность сперматозоидов, характеристику совершаемых ими движений:

• неподвижность;
• феномен качания;
• активное поступательное.

Результат тестирования предусматривает одну из пяти оценок:

• отличная или норма;
• удовлетворительная;
• плохая;
• сомнительная;
• отрицательная при отсутствии сперматозоидов.

Дополнительная диагностика иммунологического бесплодия включает:

• MAR-тест . Это смешанный антиглобулиновый тест, позволяющий определить численность мужских половых клеток, которые покрыты антителами. Тест был рекомендован ВОЗ с целью обычного скрининга спермы. Говорить об аутоиммунном бесплодии можно при получении теста, если его показатель соответствует 51%.
• Метод латексной агглютинации . Данная методика является альтернативой MAR-тесту и считается высокочувствительной при снижении подвижности мужских половых клеток. Диагностику можно применять для выявления антител в секрете цервикального канала, семенной жидкости, плазме крови. С помощью метода латексной агглютинации определить количество покрытых антиспермальными антителами клеток не представляется возможным.
• Иммуноферментный анализ (непрямой) . Посредством диагностики можно определить количество антиспермальных антител. Нормальный показатель составляет до 60 Ед/мл. Повышенная концентрация отмечается при 100 Ед/мл, а промежуточное значение от 61 до 99 Ед/мл.
• Пенетрационный тест . Диагностику целесообразно использовать при отрицательном результате посткоитального теста.

Гинекологи могут назначить следующие исследования для подтверждения или исключения аутоиммунного бесплодия:

• мазок на флору, онкоцитологию, бакпосев;
• ПЦР-диагностика половых инфекций;
• гормональный статус;
• УЗИ внутренних половых органов;
• кольпоскопия;
• выскабливание;
• гистероскопия;
• лапароскопия.

Мужчины в обязательном порядке сдают спермограмму, позволяющую определить тип движения, строение, численность и концентрацию сперматозоидов, признаки воспаления. В некоторых случаях может потребоваться консультация узких специалистов, например, генетика.

Гинекологи отвечают утвердительно на вопрос, лечится ли иммунологическое бесплодие. Лечебные мероприятия при иммунологическом бесплодии у мужчин включает устранение факторов риска, операции при водянке яичка, варикоцеле, пахово-мошоночной грыже. При необходимости назначаются иммуностимуляторы и андрогенные препараты.

Лечение аутоиммунного бесплодия у женщин предусматривает приём следующих медикаментозных средств:

• антибактериальные и противовоспалительные;
• иммуноглобулины;
• иммуномодуляторы;
• антигистаминные.

Важной составляющей лечения является использование презерватива в течение 6-8 месяцев. При отсутствии контакта женского организма и сперматозоидов можно добиться ослабления сенсибилизации иммунной системы.

За несколько дней до овуляции рекомендован приём препаратов, содержащих эстроген. Иногда назначается гормонотерапия, включающая малые дозы кортикостероидов. Гормональное лечение проводится в течение трёх месяцев. При выявлении аутоиммунного процесса, например, антифосфолипидного синдрома, терапия дополняется гепарином или аспирином в минимальных дозах.

Целесообразным считается коррекция иммунологического статуса как у женщин, так и у мужчин. Это позволяет снизить количество АСАТ. Возможно подкожное введение до зачатия аллогенных лимфоцитов. Иногда рекомендуется также внутривенное введение смеси белков плазмы (от разных доноров).

Для лечения аутоиммунного бесплодия у мужчин назначаются андрогены. При наличии фоновой патологии целесообразно проведение хирургического и медикаментозного лечения (цитостатики, протеолитические ферменты). При наличии АСАТ возможно поражение области яичек, отвечающей за продукцию тестостерона. Гормон обуславливает активность формирования мужских половых клеток.

Адекватное медикаментозное лечение иммунологического бесплодия позволяет реализовать репродуктивную функцию. При отсутствии эффекта проводимого лечения, направленного на коррекцию аутоиммунного бесплодия, женщине предлагается внутриматочная инсеминация.

Эффективность внутриматочной инсеминации, проводимой при иммунологическом бесплодии, составляет до 20%. Перед выполнением процедуры осуществляется предварительная подготовка спермы партнёра, которая включает отбор подвижных сперматозоидов. Материал вводится в область дна матки в непосредственной близости к устью труб.

Внутриматочная инсеминация позволяет сократить расстояние, которое проходят малоподвижные сперматозоиды для последующего слияния с яйцеклеткой. С целью достижения эффекта при иммунологическом бесплодии выполняют 2-3 внутриматочные инсеминации. Методику целесообразно использовать до и после овуляции.

При неполноценности спермы партнёра вследствие иммунологического фактора бесплодия также рекомендуют ЭКО. Эффективность метода составляет до 50%. В пробирку помещаются яйцеклетки и отобранные сперматозоиды. Полученные эмбрионы выращивают, а затем подсаживают в маточную полость.

Наличие антител в крови и секрете цервикального канала значительно снижает эффективность искусственного оплодотворения. Антитела оказывают неблагоприятное влияние на процессы оплодотворения, имплантации и последующее развитие, течение беременности. Высокий титр АСАТ является противопоказанием к проведению ЭКО. Необходимо продолжительное лечение до нормализации показателей.

При аутоиммунном бесплодии рекомендуют использовать ICSI. Это техника ЭКО, в рамках которой осуществляется искусственное внедрение заранее отобранного сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки. Метод позволяет получить беременность в 60% случаев.

Вспомогательные методики эффективны исключительно при снижении подвижности, а также неподвижности мужских половых клеток. Оплодотворение и развитие беременности возможно при наличии способности сперматозоидов к оплодотворению.

Специалисты подчёркивают, что иммунологическое бесплодие является следствием различных патологий врождённого, воспалительного характера. Половые инфекции, беспорядочная интимная жизнь, травмы, аномалии гениталий могут привести к развитию аутоиммунного бесплодия.

Профилактика иммунологического бесплодия включает:

• моногамные интимные отношения;
• своевременное выявление и адекватное лечение дефектов, инфекций и воспалительных процессов внутренних половых органов;
• коррекцию нарушений гормонального фона;
• отказ от необоснованных хирургических вмешательств в области малого таза.

Существенное значение имеет соблюдение здорового образа жизни.

Иммунологическое бесплодие является одним из факторов нарушения репродуктивной функции как у мужчин, так и у женщин. Аутоиммунное бесплодие не имеет клинической картины и отличается специфическим характером. АСАТ вырабатываются исключительно на половые клетки конкретного мужчины. Смена полового партнёра может обеспечить наступление беременности. Современные вспомогательные репродуктивные технологии позволяют преодолеть тяжёлые случаи иммунологического бесплодия.

источник

Последнее обновление Август 1st, 2016 в 08:31 пп

Причиной бесплодия супругов в редких случаях может быть нарушение иммунитета, при котором к сперматозоидам вырабатываются антиспермальные антитела (АСАТ), препятствующие зачатию. Выработка антиспермальных антител и вызванное ими иммунологическое бесплодие отмечается чаще у мужчин.

Бесплодие, вызываемое нарушениями иммунного ответа, отмечается у мужчин и женщин, причиной его является действие АСАТ на сперматозоиды, которое приводит к снижению их способности оплодотворять яйцеклетку.

В развитии иммунного бесплодия участвуют иммуноглобулины IgA, IgM, IgG. У мужчин сперматозоиды атакуются преимущественно иммуноглобулинами IgA, IgG, у женщин в иммунологическом ответе организма участвуют все 3 вида иммуноглобулинов.

Антитела прикрепляются к мужским половым клеткам, снижая их подвижность, различно. От способа из крепления к сперматозоидам зависит мера их негативного воздействия на оплодотворение яйцеклетки и сама возможность наступления беременности.

• IgG крепятся к головке, хвосту сперматозоида;
• IgM крепятся к хвосту;
• IgA – к хвосту, очень редко – к головке.

Препятствуют зачатию преимущественно иммуноглобулины, которые крепятся к головке мужской половой гаметы. По способу действия выделяют антиспермальные антитела:

• спермоагглютинирующие – иммуноглобулины соединяют сперматозоид друг с другом, клетками иммунной системы, частицами слизи;
• спермолизирующие – разрушающие мужские половые гаметы;
• спермоиммобилизирующие – обездвиживающие сперматозоиды.

Антитела, вызывающие иммунологическое бесплодие, находятся в жидких средах организма. У женщин они обнаруживаются в основном в жидких средах цервикального канала, матки. У мужчин антитела, вызывающие иммунную реакцию, присутствуют в эякуляте.

Причинами выработки АСАТ у мужчины могут служить:

• половые инфекции;
• травмы, перекрут яичка;
• варикоцеле – варикозное расширение вен семенного канатика;
• инфекционные болезни половых органов;
• паховая грыжа;
• хирургическое вмешательство на половых органах.

В перечисленных случаях сперматозоиды попадают в кровь, где воспринимаются иммунной системой, как чужеродные, вызывают ответ иммунной системы, которая пытается нейтрализовать «пришельцев», вырабатывая АСАТ.

Факторами, способствующими возникновению иммунного ответа женского организма на присутствие антиспермальных антител, служат:

• половые инфекции;
• эндометриоз;
• воспалительные заболевания яичников, матки, маточных труб.

Беременность – совершенно уникальное явление. В это время женская иммунная система сосуществует с организмом, лишь наполовину содержащим материнские гены. Другая половина формирующегося плода принадлежит отцовскому организму.

Установлено, что до 15% случаев наступления беременности заканчиваются самопроизвольным ее прерыванием в самые первые дни. Женщина может даже не узнать об этом.

Это явление возникает в результате образования антиспермальных антител в женском организме, которые образуются в ответ на проникновение в половые органы сперматозоидов при коитусе.

Иммунная система женщины воспринимает мужские половые гаметы, как чужеродные, начинает с ними бороться, активно синтезируя АСАТ. Антиспермальные антитела вырабатываются в цервикальном канале, маточных трубах, эндометрии. Повреждающее действие АСАТ на половые клетки мужчины выражается:

• в препятствии непосредственно процессу оплодотворения – снижением подвижности мужских половых гамет, неспособности их проникнуть через оболочку в яйцеклетку, чтобы оплодотворить яйцеклетку;
• в разрушительном влиянии непосредственно на оплодотворенную яйцеклетку – действие АСАТ приводит к утрате жизнеспособности эмбриона, нарушению формирования зародыша.

Единая схема диагностики иммунологического бесплодия не разработана. Диагностические мероприятия направлены на исключение всех других возможных причин бесплодия и используют несколько различных способов диагностики.

Для мужчин проводят исследование крови, спермы для изучения показателей спермограммы. Женщинам для подтверждения диагноза делают анализ на АСАТ в цервикальной слизи и крови. Обязательно проводят анализ на совместимость супругов.

В качестве специфического исследования причин иммунного бесплодия применяют тестирование:

• MAR-тест – подсчет числа мужских гамет, покрытых АСАТ, если оно превышает 50%, ставится диагноз бесплодие;
• посткоитальный тест.

Посткоитальный тест включает пробу Шуварского на совместимость слизи шейки матки со сперматозоидами. Пробу делают in vivo (внутри живого организма). Проводят также пробу Курцрока-Миллера, с помощью которой определяют проникающую способность сперматозоидов in vitro (вне тела).

Для подтверждения диагноза делают тестирование по Буво-Пальмера – перекрестное исследование проникающей способности сперматозоидов. Проводят тестирование со спермой партнера и донора.

Лечение иммунного бесплодия – одна из сложнейших задач, так как вызвана сбоем собственной защиты человека, нарушением барьерной функции иммунитета.

Антиспермальные антитела вырабатываются в семенной жидкости, накапливаясь в ней, вызывают снижение активности сперматозоидов. Мужское иммунологическое бесплодие лечат половыми гормонами. Лечение направлено на увеличение концентрации тестостерона, повышение активности половых гамет.

В случае неэффективности консервативного лечения используют метод «одного сперматозоида» по программе ЭКО. В большинстве случаев сразу прибегают к использованию репродуктивных медицинских технологий:

• ICSI-MAQS (ИКСИ) – выбирают качественный сперматозоид с помощью микроскопического метода;
• PICSI – выбирают сперматозоид для введения в яйцеклетку с помощью физиологического метода.

Метод ЭКО в сочетании с ИКСИ, когда для программы ЭКО выбирается лучший сперматозоид, помогает паре стать родителями даже при более чем 50% покрытии сперматозоидов антиспермальными антителами.

Женское иммунологическое бесплодие лечат методами, направленными на подавление сенсибилизации иммунной системы. Для нейтрализации антиспермальных антител используют внутривенное введение гамма-глобулина. Этот метод не столь распространен из-за его высокой стоимости.

Более доступный способ лечения иммунологической бездетности заключается в том, что женщине на протяжении 2-6 месяцев вводят подкожно лимфоциты полового партнера для иммунизации.

Одним из возможных способов лечения, позволяющих добиться наступления беременности, является метод искусственной инсеминации. Метод состоит в следующем: женщине с помощью эндоскопа вводится в яичники сперма. Процедура приводит к беременности в 28% случаев. При неэффективности лечения прибегают к ЭКО.

источник

Иммунологическое бесплодие – гипериммунное состояние женского или мужского организма, сопровождающееся секрецией специфических антиспермальных антител. Иммунологическое бесплодие проявляется несостоятельностью зачатия и наступления беременности при регулярной половой жизни без контрацепции при отсутствии других женских и мужских факторов инфертильности. Диагностика иммунологического бесплодия включает исследование спермограммы, антиспермальных антител плазмы, проведение посткоитального теста, MAR-теста и других исследований. При иммунологическом бесплодии применяются кортикостероиды, методы иммунизации и вспомогательные репродуктивные технологии.

Иммунологическое бесплодие — наличие патологического антиспермального иммунитета, препятствующего процессу оплодотворения яйцеклетки и имплантации эмбриона. При иммунологическом бесплодии антитела к сперматозоидам – антиспермальные антитела (АСАТ) могут синтезироваться как женским, так и мужским организмом и присутствовать в цервикальной и внутриматочной слизи, сыворотке крови, семенной плазме, семявыводящих протоках. Иммунологический фактор оказывается причиной бесплодия у 5-20% семейных пар в возрасте до 40 лет, при этом АСАТ могут выявляться только у одного супруга или сразу у обоих. Изучением проблемы иммунологического бесплодия занимаются специалисты в области репродуктивной медицины (гинекологи — репродуктологи, андрологи).

В минимальном количестве АСАТ могут присутствовать у фертильных мужчин и женщин, но их фиксация на мембранах большинства сперматозоидов резко ухудшает прогноз на беременность. Это связано с нарушением качества и фертильности спермы — повреждением структуры и резким спадом подвижности сперматозоидов, снижением их способности проникать в цервикальную слизь, блокадой подготовительных стадий (капацитации и акросомальной реакции) и самого процесса оплодотворения яйцеклетки. При наличии АСАТ существенно снижается качество эмбрионов, нарушаются процессы их имплантации в матку, формирования плодных оболочек и развития, что приводит к гибели зародыша и прерыванию беременности на самых ранних сроках.

По своей антигенной структуре сперматозоиды являются чужеродными для женского и для мужского организма. В норме они защищены механизмами супрессии иммунного ответа: у мужчин — гемато-тестикулярным барьером (ГТБ) в яичке и его придатке, иммуносупрессивным фактором спермоплазмы и способностью сперматозоидов к мимикрии (к сорбции и десоробции поверхностных антигенов); у женщин — уменьшением уровня Т-хелперов, Ig и С3-компонента системы комплемента, повышением числа Т-супрессоров во время овуляции.

Под действием определенных неблагоприятных факторов нарушение защитных механизмов делает возможным контактирование спермальных антигенов с иммунной системой и приводит к развитию иммунологического бесплодия. Причинами выработки аутоантител на сперматозоиды и клетки сперматогенеза у мужчин могут выступать острые и тупые травмы мошонки и операции на яичках, инфекции и воспалительные процессы урогенитального тракта (гонорея, хламидиоз, герпес, ВПЧ, орхит, эпидидимит, простатит), врожденные или приобретенные дефекты половых органов (крипторхизм, перекрут яичка, варикоцеле, фуникулоцеле и др.), онкопатология.

Сбой внутриматочной иммунной толерантности и появление АСАТ у женщин в предимплантационный период могут быть спровоцированы инфекционно-воспалительными заболеваниями репродуктивного тракта, повышенным уровнем лейкоцитов в эякуляте партнера (при неспецифическом бактериальном простатите), контактом с иммуногенными сперматозоидами партнера, уже связанными с его аутоантителами.

Формированию АСАТ у женщин также могут способствовать попадание спермы в ЖКТ при оральном/анальном сексе, применение химических средств контрацепции, коагуляция эрозии шейки матки в анамнезе, нарушения при внутриматочной инсеминации, гормональный «удар» при попытке ЭКО, травма при заборе яйцеклеток. Опосредованно стимулировать выработку АСАТ в женском организме могут другие изоантигены, содержащиеся в эякуляте партнера — ферменты и внутриклеточные антигены сперматозоидов, HLA антигены; несовместимость в системах ABO, Rh-Hr, MNSs.

Степень поражения сперматозоидов зависит от класса (IgG, IgA, IgM) и титра АСАТ, места их фиксации, уровня возникновения иммунной реакции. АСАТ, соединяющиеся с хвостовой частью сперматозоидов, затрудняют их движение, а фиксирующиеся к головке — блокируют слияние с ооцитом.

Иммунологическое бесплодие внешне протекает бессимптомно, не имея видимых проявлений у обоих партнеров. У мужчин с аутоиммунным бесплодием обычно сохраняется активный сперматогенез, эректильная функция и полноценность полового акта. При гинекологическом обследовании женщины не обнаруживаются маточные, трубно-перитонеальные, эндокринные и иные факторы, препятствующие зачатию.

При этом у супружеской пары детородного возраста при условии нормального менструального цикла женщины и регулярной половой жизни без предохранения имеет место отсутствие беременности в течение года и более. При АСАТ у женщин из-за дефекта имплантации и нарушения развития эмбриона наблюдается его гибель и отторжение, прерывание беременности на очень ранних сроках, обычно до того, как женщина может ее обнаружить.

При бесплодии комплексное обследование необходимо пройти и женщине, и мужчине — у гинеколога и уролога-андролога соответственно. Иммунологический характер бесплодия диагностируют по результатам лабораторных исследований: анализа эякулята, специальных биологических проб — посткоитального теста (Шуварского– унера in vivo и Курцрока–Миллера in vitro), MAR-теста; 1ВТ-теста, ПЦМ. определения антиспермальных антител плазмы. На время проведения диагностических испытаний прием гормональных и других лекарственных препаратов прерывают.

Наличие мужского фактора иммунологического бесплодия можно предположить при нарушении спермограммы (резком падении количества, искажении формы, агглютинации и слабой активности сперматозоидов, низкой выживаемости спермы, полном отсутствии живых спермиев). Данные основного посткоитального теста помогают выявить АСАТ в цервикальной слизи по ее воздействию на подвижность и жизнеспособность сперматозоидов в содержимом шеечного канала. Для соединенных с АСАТ сперматозоидов характерна низкая мобильность и адинамия, маятникообразные движения и феномен «дрожания на месте».

Одновременно со спермограммой выполняется MAR-тест, определяющий количество АСАТ-позитивных подвижных сперматозоидов (при MAR IgG >50% очевиден диагноз «мужское иммунное беспло­дие»). 1ВТ-тест устанавливают локализацию АСАТ на поверхности сперматозоида и процент АСАТ-связанных спермиев. Методом проточной цитофлуорометрии (ПЦМ) оценивают концентрацию АСАТ на одном сперматозоиде, спонтанную и индуцированную акросомальную реакцию. При выявлении отклонений в спермограмме и посткоитальном тесте показано проведение ИФА с целью определения спектра АСАТ в сыворотке крови. Дополнительно может проводиться ПЦР-исследование на урогенитальные инфекции (хламидии, микоплазмы, ВПГ, ВПЧ, и др.), определение аутоантител к фосфолипидам, ДНК, кардиолипину, тиреоидным гормонам, HLA-типирование. Иммунологическое бесплодие необходимо дифференцировать от женского и мужского бесплодия другого генеза.

При иммунологическом бесплодии проводят коррекцию иммунного статуса женщины длительными курсами или ударными дозами кортикостероидов, назначают антигистаминные и антибактериальные препараты. В случае аутоиммунных процессов (антифосфолипидный синдром) лечение дополняют низкими дозами аспирина или гепарина. Использование барьерного способа контрацепции (презервативов) в течение 6-8 месяцев с исключением контакта сперматозоидов с иммунными клетками половых органов женщины позволяет уменьшить сенсибилизацию ее организма. Подавление иммунитета повышает шансы зачатия в 50% случаев. Для нормализации иммунных механизмов в женском организме предлагается подкожное введение аллогенных лимфоцитов (мужа/донора) до зачатия или внутривенное введение γ-глобулина — смеси белков плазмы от разных доноров.

Устранение мужского компонента иммунологического бесплодия основано на лечении фоновой патологии, приведшей к образованию АСАТ, и может включать оперативные вмешательства, корригирующие аномалии репродуктивного тракта и кровообращения. Возможно назначение приема протеолитических ферментов, цитостатиков и кортикостероидов.

Основными в лечении иммунологического бесплодия выступают вспомогательные репродуктивные технологии, которые требуют тщательного обследования и подготовки супругов. При искусственной инсеминации осуществляется введение спермы мужа непосредственно в полость матки, минуя шеечный канал, в овуляторном периоде женщины. При наличии способных к оплодотворению, но не достигающих яйцеклетку сперматозоидов, применяется метод искусственного оплодотворения. При низком оплодотворяющем потенциале более высокая частота наступления беременности достигается методом ИКСИ — интрацитоплазматической инъекцией одного качественного сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки с последующей подсадкой эмбрионов в полость матки.

Для выхода полноценной яйцеклетки проводится гормональная стимуляция суперовуляции. Получение сперматозоидов у мужчин производят путем эякуляции, забором из яичка (TESA, TESE, Micro-TESE) или придатка яичка (PESA, MESA). В тяжелых случаях мужского иммунологического бесплодия используется донорская сперма. Наличие высокого титра АСАТ в крови женщины является противопоказанием для инсеминации, ИКСИ и ЭКО и требует продолжительного лечения до нормализации их уровня. Перспективно при лечении иммунологического бесплодия использование более качественных морфологически селекционных или генетически здоровых и функционально активных сперматозоидов (ИМСИ и ПИКСИ) и предимплантационной выбраковки или обработки эмбрионов (ассистированный хэтчинг). Для повышения вероятности наступления беременности производится предимплантационная криоконсервация эмбрионов.

Иммунологическое бесплодие имеет достаточно специфический характер: АСАТ вырабатываются на сперматозоиды конкретного мужчины, и при смене партнера появляется возможность беременности. При полноценном лечении с использованием современных ВРТ иммунологическое бесплодие удается преодолеть в большинстве нетяжелых случаев. Вероятность беременности в естественном цикле в отсутствие лечения мужчины с MAR IgG > 50% составляет

источник

Бесплодие — это серьезная проблема, с которой сталкивается немало семей. Причины его могут быть разнообразными. В этой статье речь пойдет об одной из наиболее «загадочных», связанной с «поведением» иммунитета.

Бесплодие — это серьезная проблема, с которой сталкивается немало семей. Причины его могут быть разнообразными. В этой статье речь пойдет об одной из наиболее «загадочных», связанной с «поведением» иммунитета.

Существование сложных многоклеточных организмов, в том числе человека, невозможно без нормальной работы иммунной системы. Она защищает нас и от микроорганизмов, паразитирующих внутри нашего тела, и от собственных клеток, которые перестали выполнять свои функции и стали бесконтрольно размножаться (такие клетки называют «раковыми»).

Чтобы обеспечить выполнение этих задач, в иммунной системе существуют специальные клетки. Они способны распознавать «чужаков» и убивать их. В борьбе с инфекциями участвуют также иммуноглобулины (антитела). Они образуются после контакта иммунных клеток с микроорганизмом-паразитом и являются строго специфичными: например, антитела против возбудителя ветряной оспы способны бороться только с этим возбудителем, но не с возбудителем кори, краснухи и т.п.

Чтобы уничтожить «чужих», иммунные клетки должны уметь отличать их от «своих». В основе такого распознавания лежат различия в структуре антигенов — специальных биологических молекул, которые могут вызвать в организме иммунный ответ клеток. Наиболее важным для такого распознавания являются антигены так называемого главного комплекса гистосовместимости (совместимости тканей), которые у человека названы лейкоцитарными, или HLA.

Каждый человек имеет уникальный набор HLA-антигенов. Все типы клеток организма, которые имеются у младенца на момент рождения, считаются «своими»: иммунные клетки на них в норме не реагируют. Все, что от них отличается, становится «чужим». Так, «чужими» являются проникшие в организм бактерии и глисты; «чужими» становятся и свои клетки, если в них проникли вирус или бактерия с внутриклеточным циклом развития (например, хламидия), или произошла их злокачественная трансформация. «Чужими» для мужчин иногда оказываются их собственные сперматозоиды, для женщин — сперматозоиды, проникшие в половые пути, и даже развивающийся внутри материнского организма плод.

Не все клетки организма доступны иммунным клеткам, циркулирующим в крови. Некоторые отделены специальными барьерами: например, нейроны головного мозга — гемато-энцефалическим; клетки сперматогенеза, обеспечивающие образование сперматозоидов в яичках, — гемато-тестикулярным (в первом случае барьеры существуют между кровью и тканью головного мозга, во втором — между кровью и тканью яичка). Это связано с тем, что в процессе развития у некоторых клеток появляются белковые структуры (антигены), отсутствовавшие на момент рождения и в первые дни жизни. Например, сперматозоиды появляются у мальчиков в 11-13 лет и содержат элементы, необходимые для оплодотворения и ранее не контактировавшие с иммунными клетками. Поэтому на них может развиться иммунный ответ, то есть начнут вырабатываться антитела. Чтобы этого избежать, сперматозоиды развиваются в специальных трубочках — сперматогенных канальцах, стенки которых пропускают кислород, гормоны, питательные вещества, но не позволяют контактировать с циркулирующими в крови иммунными клетками. На развивающихся сперматогенных клетках и зрелых сперматозоидах отсутствуют антигены HLA-комплекса. Кроме того, специальные клетки яичка вырабатывают особое вещество — Fas — которое вызывает быструю смерть лимфоцитов, проникших в ткани яичка. В снижении активности иммунных реакций участвуют и клетки яичка, вырабатывающие мужской половой гормон тестостерон (известно, что андрогены — мужские половые гормоны, как и другие стероидные гормоны, способны ослаблять иммунный ответ).

Беременность на первый взгляд напоминает в иммунологическом плане ситуацию, возникающую при трансплантации органа, поскольку плод содержит как антигены матери, так и «чужие» антигены отца. Однако иммунологическое распознавание чужеродного плода при нормально протекающей беременности обычно не приводит к его отторжению.

В чем причины иммунологической привилегированности плода?

Во-первых, эмбрион и образующийся после внедрения в матку трофобласт 1 не имеет на своей поверхности высокоиммуногенных антигенов HLA. Кроме того, поверхность зародыша покрыта специальным слоем, защищающим его от иммунного распознавания.

Во-вторых, во время беременности в организме женщины происходят сложные перестройки, в результате которых иммунная система начинает вырабатывать меньше тех клеток, которые способны убивать «чужие» клетки, в том числе клетки плода. Многие из этих антител не только не повреждают развивающийся зародыш, но даже защищают его, предотвращая распознавание клетками-киллерами тканей плода.

Клетки плаценты выполняют функцию «универсальной карты идентичности», позволяя клетке плода быть распознанной как не чужеродной и избежать атаки специальных НК-лимфоцитов, которые убивают клетки, лишенные HLA. Одновременно трофобласт и печень плода производят вещества, также угнетающие активность иммунно-активных клеток. Как и клетки яичка, клетки плаценты вырабатывают фактор, приводящий к гибели лейкоцитов. Клетки материнской части трофобласта вырабатывают вещество, подавляющее работу клеток, убивающих чужеродные. Эти и ряд других механизмов обеспечивают подавление иммунологической реактивности материнского организма по отношению к развивающемуся плоду. Система антибактериального иммунитета (защита от бактерий) во время беременности, наоборот, активируется: увеличивается количество клеток-пожирателей (гранулоцитов и моноцитов) в крови матери, наблюдаются признаки их активации. Это обеспечивает надежную защиту от микроорганизмов-паразитов в условиях снижения активности специфического клеточного иммунитета.

1 Трофобласт — часть зародыша, контактирующая с маткой и обеспечивающая обмен веществ с материнским организмом.