Пентоксифиллин при бесплодии у женщин

Пентоксифиллин: описание препарата, действие, показания и противопоказания. Аналоги и побочные действия. Цена препарата и отзывы о нем

Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания. Консультация специалиста обязательна!

Пентоксифиллин относится к новой фармакологической группе лекарственных препаратов – группе гемореологических средств. Препарат способствует восстановлению пластичности эритроцитов, уменьшает их деформацию, что повышает их способность проникать в сосуды, особенно с узким просветом. Это свойство Пентоксифиллина приводит к улучшению микроциркуляции в тканях, что играет положительную роль при гипоксии. Препарат снижает агрегацию эритроцитов, что дает им возможность легко проникать во внесосудистое русло, и повышать кровоснабжение органов.

Средство понижает вязкость крови, вызывая дезагрегацию тромбоцитов. В результате этого возрастает ударный и минутный объемы крови, без изменения показателей частоты сердечных сокращений. Расширение коронарных артерий позволяет увеличить доставку кислорода к миокарду, расширение сосудов легких – улучшить наполнение кислородом крови. Средство способно повысить тонус дыхательной мускулатуры и диафрагмы.

Под действием Пентоксифиллина усиливается коллатеральное кровообращение, увеличивается объем крови, протекающей через коллатерали.

Средство повышает концентрацию АТФ в мозге, способствует улучшению кровоснабжения в нарушенных областях — например, при ишемическом инсульте. Препарат благотворно влияет на центральную нервную систему, ее функции.

При поражении периферических артерий применение данного фармакологического средства приводит к удлинению расстояний при ходьбе при таких заболеваниях, как облитерирующий эндартериит.

Обязательна предварительная консультация врача перед приемом препарата, самолечение недопустимо.

Пентоксифиллин обладает хорошей проникающей способностью через гемоэнцефалический барьер. При внутривенном применении период полувыведения составляет около получаса. При приеме внутрь препарат полностью адсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Трансформируется, в основном, в печени, где образуются основные метаболиты диметилксантина. В плазме крови может быть достигнута максимальная концентрация в течение четырех часов после введения, которая сохраняется на терапевтическом уровне сутки. Выводится средство в основном почками (до 95%), через кишечник вывод препарата незначителен. У женщин, кормящих грудью, препарат выделяется с грудным молоком.

Выведение пентоксифиллина замедляется у больных при тяжелых заболеваниях почек, печени, и у людей пожилого возраста.

Препарат принимают внутрь и парентерально, в зависимости от тяжести заболевания.

При приеме внутрь используются таблетки с дозировкой 100 мг. Начинают прием, в основном, с дозы 200 мг – 2 таблетки 3 раза в сутки после еды. Затем, при достижении терапевтического эффекта, дозу уменьшают, и продолжают принимать по таблетке трижды в день. Курс лечения таблетированным препаратом длится месяц.

При острых и тяжелых заболеваниях внутренних органов назначается пентоксифиллин в ампулах. Существует два метода введения препарата: внутриартериальный и внутривенный.

Внутривенно вводят средство в виде капельницы. Используется одна ампула на 250 мл раствора натрия хлорида, или раствора глюкозы. Данную дозу вводят в течение полутора-двух часов, медленно.

Суточная доза может быть увеличена при хорошей переносимости до 0,2-0,3 г (по показаниям).

Внутриартериально начинают вводить с дозы 0,1 г препарата на 50 мл раствора натрия хлорида, затем — по 0,2-0,3 г.

Вводят раствор медленно, в течение 10 минут. На курс используется 10 вливаний.

Передозировка препаратом выражается в появлении следующих симптомов:

• головокружение;
• слабость во всем теле;
• тошнота;
• рвота типа «кофейной гущи»;
• судороги.

Могут возникнуть и такие явления, как обморок, нарушение функции дыхания, анафилактический шок. Они требуют оказания комплекса срочной медицинской помощи.

Лечение передозировки начинают с промывания желудка, введения активированного угля внутрь, восстановления функции дыхания и нормализации артериального давления. При грозных осложнениях, когда требуется профессиональная помощь, обязателен вызов врача скорой помощи. В этом случае уместно введение адреналина. При рвоте оказывается помощь в виде комплекса неотложных мероприятий для остановки желудочного кровотечения.

Пентоксифиллин, как правило, усиливает действие препаратов, снижающих артериальное давление, а также средств, предназначенных для лечения сахарного диабета, инсулина, если он применяется в высоких дозах. Гипогликемический эффект противодиабетических средств может усилиться под действием Пентоксифиллина: есть вероятность возникновения гипогликемической комы. Поэтому при одновременном приёме данных препаратов следует соблюдать осторожность, даже снижать дозу гипогликемических средств.

Одновременное применение с мелоксикамом и кеторолаком повышает возможность развития кровотечений. В этом случае неизбежно увеличение протромбинового индекса. При взаимодействии с такими средствами, как ганглиоблокаторы и вазодилататоры, возможно понижение артериального давления. Если Пентоксифиллин принимать вместе с гепарином и другими фибринолитическими препаратами, то можно добиться усиления противосвертывающего действия.

Циметидин увеличивает концентрацию данного фармакологического средства в крови — это приводит к вероятному развитию побочных эффектов.

Важно! Если вам приходится принимать сразу два препарата, то они, взаимодействуя друг с другом, могут или ослаблять действие одного из них, или его усиливать. На это нужно обращать особое внимание, и всегда предупреждать врача о применении лекарства. Иначе можно получить нежелаемый эффект, или вовсе не получить никакого лечебного действия.

Многие лекарственные средства имеют побочные эффекты. Это связано с тем, что препарат принимается длительное время, с высокими дозировками, или принимается сразу несколько средств. Часто имеет место индивидуальная непереносимость некоторых лекарств. Все это приводит к тяжелым последствиям, поэтому при любых отклонениях в самочувствии при приеме Пентоксифиллина нужно обратиться к специалисту, который решит вопрос о целесообразности продолжения его применения.

Противопоказания имеются у любого лекарственного препарата, и Пентоксифиллин не является исключением. Это фармакологическое средство нельзя принимать больным с непереносимостью данного лекарства, или непереносимостью других представителей группы ксантина. Также Пентоксифиллин противопоказан больным людям, перенесшим недавно острый инфаркт миокарда или геморрагический инсульт, страдающим порфирией, выраженным атеросклерозом артерий мозга и сердца. Внутривенные вливания препарата противопоказаны при аритмиях, кровотечениях, кровоизлияниях в сетчатку глаза, при пониженном артериальном давлении.

Препарат категорически противопоказан при беременности и лактации, детям до 18 лет. Препарат, как правило, проникает в грудное молоко, попадая в организм ребенка, следовательно, женщины в период кормления грудью должны воздержаться от его применения? или заменить Пентоксифиллин на другое лекарственное средство.

Данное средство назначается с осторожностью оперированным больным, с целью недопущения кровотечений внутренних органов и слизистых оболочек, а также больным, страдающим тяжелой формой заболеваний печени и почек.

Также необходимо с осторожностью принимать Пентоксифиллин при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивных формах гастрита, сердечной недостаточности. Препарат можно использовать вместе с приемом биологически активных добавок витаминного и растительного содержания.

Как известно, в первые недели беременности все препараты противопоказаны. Лекарства, не прошедшие исследований на безопасность, следует применять исключительно после истечения двадцати недель беременности, обязательно при наблюдении беременной врачом.

Но могут быть состояния плода, при которых необходимо принимать данные препараты. Они применяются для улучшения снабжения плаценты кровью и кислородом.

Пентоксифиллин влияет на микроциркуляцию в тканях, расширяя мелкие кровеносные сосуды, уменьшая вязкость крови и улучшая ее текучесть по сосудам. Кровь начинает интенсивно циркулировать, тем самым улучшая снабжение кислородом плаценты. Эти явления очень важны для развития плода.

Несомненно, врачи взвешивают все преимущества и недостатки при назначении препарата во время беременности. Его полезные свойства, как правило, выше риска отрицательных эффектов.

Отзывы беременных женщин, принимавших Пентоксифиллин, обычно носят позитивный характер.

Основными симптомами данного заболевания являются неврологические, эмоциональные и когнитивные симптомы, когда появляется снижение памяти, замедление умственной активности, нарушение сна и другие нарушения.

Для лечения этого заболевания врачи назначают Пентоксифиллин, или его аналоги. Данные средства улучшают микроциркуляцию, снижают агрегацию тромбоцитов, увеличивают текучесть крови.

По результатам исследований ученых, применение Пентоксифиллина в течение трех-четырех недель улучшает церебральный кровоток на 17%. Вместе с тем применение препарата не вызывает синдрома внутримозгового обкрадывания.

В настоящее время изучены новые свойства Пентоксифиллина. Так, обнаружены противовоспалительные свойства препарата, позволяющие применять его при следующих заболеваниях:

• некрозы опухолей головного мозга;
• ревматоидный артрит;
• псориаз;
• болезнь Крона;
• острая ишемия мозга.

Пентоксифиллин широко применяется для лечения сосудистых заболеваний. К ним относится перемежающаяся хромота у больных с поражением сосудов нижних конечностей. Эффективен препарат в лечении трофических язв нижних конечностей.

Данное заболевание причиняет больным огромные страдания — трофические язвы медленно заживают, имеют склонность к рецидивам.

Применение Пентоксифиллина оправдано при лечении трофических язв. Препарат, улучшая кровообращение в поражённой области, способствует быстрому заживлению кожных дефектов на фоне других средств.

Пентоксифиллин снижает частоту развития осложнений при циррозе печени.

В последние годы изучаются новые области в применении Пентоксифиллина. В настоящее время доказан положительный эффект лечения этим препаратом такого заболевания, как острый алкогольный гепатит.

Пентоксифиллин следует применять с осторожностью при пониженном артериальном давлении, склонности к кровотечениям, язве двенадцатиперстной кишки, при сердечной недостаточности и нарушениях сердечного ритма.

Под наблюдением врача прием препарата показан при тяжелых нарушениях функций почек и печени, при приеме гипотензивных препаратов, гипогликемических средств, инсулина. В этих случаях требуется корректировка доз приема основных препаратов.

В период применения данного фармакологического средства необходим регулярный контроль уровня артериального давления.

При применении вместе с антикоагулянтами требуется контроль показателей системы свертывания крови.

Пожилым людям целесообразно применять малые дозы препарата.
Курение, как правило, снижает эффективность лечения.

При применении раствора для внутривенных инфузий необходимо проверять каждый раз совместимость с другими препаратами. Капельницу больной должен принимать в положении лежа, с медленной скоростью введения.

Людям пожилого возраста назначается препарат в уменьшенных дозировках. Начинают принимать с обычных доз, а при достижении лечебного эффекта, как правило, уменьшают дозу.

Детям до 18 лет от применения Пентоксифиллина следует воздержаться.

Пентоксифиллин является препаратом, который выпускается под многими названиями. Действие его на организм остается неизменным.

Аналогами Пентоксифиллина являются:

• Агапурин: в драже по 100 мг; раствор для инъекций по 100 мг в ампулах 5 мл.
• Вазонит: покрытые оболочкой таблетки по 600 мг.
• Трентал: в драже по 100 мг и 400 мг; таблетках по 100 мг; раствор для инъекций по 100 мг в ампулах 5 мл.

Трентал является оригинальным препаратом. Выпускается в драже. Как правило, препарат назначается при энцефалопатиях различного генеза, при наличии ишемического инсульта, при сосудистых нарушениях, и многих других заболеваниях.

Интересно его использование в отоневрологии. Многим больным при нарушениях кровообращения в вертебробазилярной системе назначают именно Трентал. Так, например, в результате исследования, в котором приняли участие 60 человек, выявлен положительный эффект применения Трентала при заболеваниях органов слуха. Было также доказано, что прием препарата эффективен при сенсорной тугоухости и других сосудистых поражений слухового аппарата. За счет эффективности Трентал признан современным универсальным лекарственным препаратом. Он легко переносится большинством больных, доступен по цене, и прост в применении.

Раствор Агапурина имеет в своем составе 20 мг пентоксифиллина на 1 мл, таблетки содержат или 100 мг или 400 мг действующего вещества. Агапурин является полным аналогом Пентоксифиллина. Показания и противопоказания идентичны с последним препаратом.

Принимают Агапурин внутрь, начиная с одной драже три раза в день. При падении артериального давления дозу уменьшают до одной драже 2 раза в сутки. Курс лечения в среднем составляет 20 дней.

В виде инъекций препарат применяют внутривенно, внутриартериально, а также в виде инфузий, струйно или капельно.

В начале лечения Агапурином используют одну ампулу, которую смешивают с 50 мл 0,9% раствора хлорида натрия. При длительном лечении дозу можно увеличить до 200-300 мг. Скорость введения дозы Агапурина — в среднем 10 минут. На курс принимают 10-12 капельниц ежедневно, или через день.

Цена на препарат составляет от 90 до 137 рублей. Производитель — Zentiva AC, Чехия.

Вазонит – аналог Пентоксифиллина, производится фирмой ШВАРЦ ФАРМА АГ.

Основной формой выпуска являются таблетки пролонгированного действия, в оболочке белого цвета, с разделительной насечкой с двух сторон. В одной таблетке содержится 600 мг действующего вещества – пентоксифиллина.

Вазонит улучшает снабжение тканей кровью и кислородом в нарушенных зонах, а именно в головном мозге, центральной нервной системе, нижних конечностях и других областях. Имеет свойство расширять коронарные сосуды.

Назначается препарат по одной таблетке 2 раза в сутки – утром и вечером.
Таблетки следует принимать после еды, запивая небольшим количеством воды.
Обладают такими же побочными эффектами, как и Пентоксифиллин.
Цена препарата довольно высока — составляет около 330 рублей.
Срок годности составляет 5 лет.

Цена на препарат и его аналоги зависят от фирмы-производителя, от дозировки и формы выпуска. В среднем цена на отечественный препарат Пентоксифиллин составляет от 33 до 72 рублей.

Цена Трентала колеблется от 157 до 319 рублей, Агапурин стоит от 90 до 137 рублей.

Отзывы о применении Пентоксифиллина — в основном положительные. Препарат эффективен при сосудистых поражениях многих органов и систем. Обычно человек, страдающий сосудистыми заболеваниями, вынужден принимать лекарственные средства два раза в год — только тогда можно контролировать свое состояние и течение болезни.

Много отзывов представлено о применении Пентоксифиллина мужчинами, страдающими облитерирующим эндартериитом с явлениями перемежающей хромоты. Пентоксифиллин является для них препаратом номер 1, так как болезнь имеет свойство прогрессировать.

Николай из Ярославля: «Страдаю нарушением кровообращения в бедренных и подколенных артериях. Принимаю Пентоксифиллин, Тромбо Асс, Кардиомагнил. За последнее время ухудшения не чувствую.»

Ольга из Москвы: «Моей маме три года назад поставили диагноз — ишемия нижних конечностей. Помог ей назначенный врачом препарат Вазонит. Мама периодически пролечивается им. Ишемические явления уменьшились.»

Отзывов множество — препарат действительно приносит облегчение больным.

Хранить в сухом, недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 о С. Срок годности — 3 года.

Препарат отпускается по рецепту.

Автор: Пашков М.К. Координатор проекта по контенту.

источник

Хронический эндометрит встречается у женщин преимущественно в репродуктивном возрасте и ведет к нарушению менструальной, секреторной и генеративной функций. На сегодняшний день продолжается активный поиск оптимального и эффективного комплекса мероприятий

Chronic endometritis is common among women in their reproductive age and leads to malfunction of menstrual, secretory and generative function. Currently, active search of optimal and efficient complex of measures for the treatment of this disease is proceeded. All the well-known, including the most modern methods of treatment of chronic endometritis, are presented in this article.

Хронический воспалительный процесс в эндометрии является одной из основных причин невынашивания беременности, бесплодия, неудачных попыток экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Лечение хронического эндометрита представляет собой достаточно сложную, но очень важную задачу, особенно у женщин с бесплодием и репродуктивными потерями в анамнезе [1].

Лечение хронического эндометрита — непростая задача. Сложности ведения больных связаны со следующими причинами. Преобладание стертых форм заболевания и отсутствие специфических клинических симптомов. Хроническое воспаление в любой ткани имеет волнообразно-прогрессирующий характер, поэтому при отсутствии адекватного лечения повреждение ткани во времени (за счет каскада вторичных повреждений) всегда имеет нарастающий характер. Сложности идентификации микробных агентов в эндометрии, особенно при вирусной инвазии, приводят к проблеме выбора этиотропных препаратов. В ходе лечения возможна смена ведущего микробного фактора (например, на представителя условно-патогенной микрофлоры). Элиминация повреждающего агента из эндометрия часто не приводит к самовосстановлению ткани, особенно при длительности заболевания более 2 лет, поэтому с целью устранения каскада вторичных повреждений ткани необходимы целенаправленные терапевтические мероприятия. Контроль эффективности лечебных мероприятий на основании динамики клинических симптомов и неинвазивных методов исследования не дает точных представлений о восстановлении рецептивности эндометрия [2].

Таким образом, лечение хронического эндометрита (ХЭ) должно быть комплексным, этиологически и патогенетически обоснованным, поэтапным и базироваться на результатах максимально тщательного и точного обследования состояния эндометрия. Большинство ученых сходятся во мнении о целесообразности проведения комплексной терапии ХЭ в два этапа [3].

Сущность первого этапа заключается в элиминации повреждающего эндометрий микробного фактора и/или снижении активности вирусной инвазии посредством проведения этиотропной терапии антибиотиками широкого спектра действия, анаэробными средствами и/или противовирусными препаратами [4, 5]. При стерильных посевах эндометрия или невозможности проведения микробиологического исследования у пациенток с признаками ХЭ допустимо проведение эмпирической антибактериальной и противовирусной терапии препаратами широкого спектра действия со сменой групп препаратов в течение нескольких курсов в случае необходимости.

Столкнувшись с проблемой лекарственной резистентности и роста числа нежелательных лекарственных реакций, в последние годы возобновился интерес клиницистов во многих странах мира к использованию фагов с лечебной и профилактической целью. Некоторые предлагают вводить в полость матки поливалентный бактериофаг в сочетании с инфракрасным лазером накожно, что позволяет реализовать антимикробный эффект путем специфического направленного действия на большой спектр возможных возбудителей воспалительного процесса в полости матки в отсутствие значительного системного влияния, а также добиться иммуномодулирующего эффекта, улучшить гемодинамику в органах малого таза и стимулировать рецепторную активность эндометрия [6].

Цель второго этапа лечения ХЭ заключается в восстановлении морфофункционального потенциала эндометрия путем устранения результатов вторичных повреждений ткани — коррекции фиброзирующих и склеротических процессов, последствий ишемии, восстановлении гемодинамики и активности рецепторного аппарата эндометрия. Характер терапии ХЭ на данном этапе зависит от морфологического состояния эндометрия и наличия сочетанной гинекологической патологии. Первый аспект сводится к выраженности воспалительной реакции и наличию обширных участков склероза и/или атрофии в эндометрии, что определяется длительностью течения ХЭ и приводит к нарушению рецептивности эндометрия при продолжительности заболевания более 2 лет.

Научно доказаны морфофункциональные изменения эндометрия у всех женщин с неудачными попытками ЭКО в анамнезе. При обнаружении у таковых совпадений в 3 и более локусах системы генов тканевой совместимости (HLA) II класса целесообразным является проведение подготовительных мероприятий с использованием иммуноглобулинотерапии [7].

Второй этап терапии нередко является продолжительным (2–3 мес), но очень важным, так как позволяет добиться завершения воспалительного процесса — регенерации поврежденной слизистой оболочки тела матки. Для этого используют различные варианты метаболической терапии, преформированные физические и бальнеологические факторы, гормональные препараты, иммуномодуляторы [8–10]. Многие авторы отмечают важность включения в данный этап лечения препарата Лонгидаза, что значительно повышает эффективность терапии и купирование клинической симптоматики [11, 12].

Традиционно в комплексной терапии ХЭ применяются физические факторы [13]. Наиболее часто в комплексной терапии ХЭ применяют электроимпульсную терапию, интерференционные токи, переменное магнитное поле низкой частоты, ток надтональной частоты [14]. Подробно изучено применение низкочастотной электроимпульсной терапии при абдоминально-вагинальном расположении электродов, которая позволяет улучшить имплантационный потенциал эндометрия и увеличить частоту наступления беременности у женщин с «тонким» эндометрием в 3,4 раза [15].

Возможно применение низкоинтенсивного импульсного лазерного излучения красного спектра в комплексной терапии хронического эндометрита с помощью аппарата «Матрикс» по оригинальной методике. Данный вид физического воздействия оказывает противовоспалительный, иммунокоррегирующий, вазоактивный эффекты [16].

Задачами физиотерапии при ХЭ являются улучшение гемодинамики органов малого таза, стимуляция функции рецепторов, ускорение процессов регенерации эндометрия, повышение иммунологических свойств.

В литературе имеются данные о высокой эффективности использования экзогенного оксида азота в комплексном лечении хронического эндометрита. Доказано, что NO-терапия нормализует нарушенную микроциркуляцию, снижает микробную обсемененность, активирует фагоцитоз и функцию макрофагов, усиливает рост фибробластов, сосудов. Работой Н. Г. Грищенко доказана эффективность внутривлагалищного введения оксида азота с целью оптимизации подготовки пациенток с ранее безуспешными программами ЭКО на фоне «тонкого» эндометрия [17].

Кроме оксида азота в практической медицине нашло применение газовой смеси (СО2 и N2) в процессе подготовки «тонкого» эндометрия к программе ЭКО. Углекислый газ оказывает сосудорасширяющее действие, которое сопровождается усилением метаболизма и восстановлением рецепторной чувствительности. Азот — один из основных химических элементов биологически активных веществ, необходим для обеспечения дыхания и жизнедеятельности клеток. Методика предусматривает проведение трех орошений в течение первой фазы менструального цикла и демонстрирует положительный эффект в отношении роста эндометрия, достигающего приемлемой величины к моменту переноса эмбриона. Применение метода орошения газовой смесью в период одного менструального цикла у женщин с «тонким» эндометрием позволяет существенно увеличить толщину эндометрия. Данный способ можно рекомендовать для подготовки эндометрия к последующим переносам эмбрионов у пациенток с неуспешными попытками ЭКО, причиной которых было нарушение имплантации, обусловленное «тонким» эндометрием [18].

Зарубежные авторы отмечают высокую эффективность в лечении гипопластичного эндометрия внутриматочным введением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), препарата Филграстим [19–21]. Механизм его действия в отношении пролиферации и дифференцировки клеток эндометрия до конца не ясен. По имеющимся на сегодняшний день данным, Г-КСФ повышает концентрацию в эндометрии тромбоцитарного фактора роста эндотелиальных клеток, играющего ключевую роль в стимуляции ангиогенеза [22, 23]. Такая же положительная корреляция наблюдалась при изучении концентраций интегрина альфа-V/бета-3. Как известно, интегрины задействованы во всех стадиях имплантации, наибольшая концентрация интегрина альфа-V/бета-3 совпадает с максимальной рецепторной активностью эндометрия. Данный гликопротеин выделяется железистыми эпителиальными клетками после 19?го дня цикла при открытии окна имплантации. В нескольких работах было показано, что недостаток интегрина альфа-V/бета-3 характерен для женщин с тонким эндометрием и встречается также у пациенток, перенесших многочисленные безуспешные попытки ЭКО [24]. Внутриматочные перфузии Г-КСФ сопровождаются увеличением толщины эндометрия в течение 72 часов после применения, что определяет кратность его введения в первой фазе менструального цикла вплоть до овуляции [25–27].

Исследованиями М. Malinova и соавт. уставлен положительный эффект на рост эндометрия в циклах ЭКО у бесплодных женщин вагинального или орального приема вазодилятаторов типа силденафила цитрата совместно с кломифеном цитратом [28, 29].

С целью подготовки эндометрия к программе вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и преодоления проблемы недостаточной толщины и рецептивности эндометрия в клиниках мира используются разные методики лечения, такие как гистероскопия с адгезиолизисом, эстрогены, агонисты гонадотропин-релизинг-гормона, Аспирин, витамин Е, пентоксифиллин, L-аргинин, β-блокаторы типа атенолола, глюкокортикоиды и дигидроэпиандростендион [30, 31]. Крайне интересны работы последних лет, связанные с применением антагонистов рецепторов окситоцина, индол-3 карбинола и интерферона [32, 33].

Некоторыми авторами с целью увеличения толщины эндометрия при низком уровне сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭРФ) в сыворотке крови предложено в состав комплексной предгестационной подготовки вводить метилпреднизолон в дозировке 8 мг в сутки с 1?го по 25?й день менструального цикла, что ведет к увеличению уровня СЭРФ и соответственно толщины эндометрия [34].

В последние годы широко изучаются возможности клеточной терапии стволовыми клетками в регенеративной медицине. Одними из наиболее перспективных являются мезенхимальные стволовые клетки, происходящие из костного мозга, пуповинной крови, жировой ткани. Описан новый источник таких клеток — менструальная кровь. Среди преимуществ их использования: доступность, неинвазивный способ получения исходного материала, а также отсутствие иммунных реакций при аллогенном применении. Отсутствие спонтанной трансформации при длительном культивировании клеток — важный фактор, подтверждающий безопасность использования метода.

Мезенхимальные стволовые клетки секретируют ряд цитокинов (интерлейкины-6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 27, фактор, угнетающий лейкемию (leukemia inhibitory factor), фактор роста стволовых клеток (stem cell factor), макрофагальный колониестимулирующий фактор (macrophage colony stimulating factor)). Некоторые из них обеспечивают критическое взаимодействие «клетка–клетка», приводя к ускорению дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток. По другим данным, мезенхимальные стволовые клетки in vitro синтезируют различные ростовые факторы, включая СЭРФ, интерлейкины-1 и 6, фактор некроза опухоли, а также гепатоцитарный фактор роста (hepatocyte growth factor), который индуцирует митогенную и антиапоптогенную активность в различных системах, ускоряет заживление ран. Мезенхимальные стволовые клетки обладают рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor), инсулиноподобного фактора роста 1 (insulin-like growth factor 1) и др., иммуномодулирующими эффектами, индуцируют Т-регуляторные клетки, косвенно способствуя переключению Th1 клеточного иммунитета на Th2 гуморальный ответ. При этом описываются антибактериальные свойства мезенхимальных стволовых клеток, а их системное введение значительно уменьшает персистенцию хронической инфекции, снижает циркуляцию нейтрофилов по отношению к макрофагам.

Появляются работы, посвященные применению эндометриальных мезенхимальных стволовых клеток в лечении синдрома Ашермана. После их введения наблюдалась неоваскуляризация стенки матки, сопровождающаяся утолщением эндометрия, достаточным для успешной имплантации и вынашивания беременности. В случаях отсутствия ответа эндометрия на гормональную терапию внутриматочное введение мезенхимальных стволовых клеток в начале менструального цикла непосредственно после кюретажа может решить задачу роста эндометрия и в последующем способствовать наступлению беременности в программе ЭКО. Подобные публикации пока носят характер описания единичных случаев. Тем не менее следует признать высокий потенциал клеточных технологий в преодолении невосприимчивости тонкого эндометрия и связанных с ней бесплодия и невынашивания беременности.

Важным методом коррекции нарушения трофики является применение прямых метаболических активаторов, что приводит к усилению тканевого обмена, активации энергетических процессов в клетках, устранению последствий гипоксии в ткани, в том числе угнетению анаэробного гликолиза и стабилизации цикла Кребса в аэробных параметрах функционирования. С этой целью используются комплексные метаболические препараты, длительность приема которых должна составлять не менее 3–4 недель. Ярким представителем данной группы препаратов является депротеинизированный гемодериват крови телят.

Аутоплазменное лечение хронического эндометрита нашло широкое применение как в России, так и за рубежом. В нашей стране применяется парацервикальное введение аутоплазмы. Иностранные авторы сообщают об успешном лечении хронического эндометрита при внутриматочном введении PRP-плазмы (Platelet Rich Plasma) [35, 36].

Из нетрадиционных методов лечения хронического эндометрита применяют контрастный массаж, иглорефлексотерапию, йоготерапию. Кроме положительного воздействия последнего метода лечения на эндометрий авторы отмечают снижение депрессии и уровня стресса, что очень важно, так как сам по себе стресс способен провоцировать гемодинамические нарушения, способствовать поддержанию высокого уровня провоспалительных цитокинов в эндометрии [37, 38].

Дискуссионными остаются вопросы о целесообразности использования в комплексном лечении ХЭ циклической гормональной терапии. В настоящее время считается, что при ХЭ оправдано только дифференцированное назначение гормонотерапии при наличии гипофункции яичников или ановуляции [39]. Потенциал к патологической регенерации ткани, который таит в себе хроническое воспаление, при назначении циклической заместительной гормональной терапии может быть усилен и реализован [40]. Хотя некоторые авторы отмечают успешность лечения гипопластичного эндометрия циклическими гормональными препаратами [41–43].

В предполагаемом фертильном цикле, особенно при проведении стимуляции функции яичников, обосновано применение эстрогенных препаратов. При этом трансдермальные формы эстрогенов обладают рядом преимуществ перед оральным приемом эстрадиола ввиду высокой по сравнению с оральным приемом биодоступности, создания постоянной концентрации в кровотоке, отсутствия конверсии в неактивные метаболиты и возможности легкого варьирования дозы. Справедливости ради надо отметить, что препараты эстрадиола могут назначаться и на этапе подготовки к фертильному циклу в случаях, когда причиной тонкого эндометрия является овариальная недостаточность. Эстрогены назначаются по 21?дневной схеме, в течение последних десяти дней их сочетают с прогестинами (дидрогестерон 10–20 мг/сут, микронизированный прогестерон 200 мг/сут, раствор прогестерона 1% — 2 мл или 2,5% — 1 мл внутримышечно через день). Реакция эндометрия в индивидуальных случаях значительно отличается, поэтому возможность увеличивать или уменьшать дозу становится принципиальным фактором успеха подготовки эндометрия к фертильному циклу и обусловливает предпочтение в пользу трансдермальных форм эстрогенов [44–46].

Недостаточная эффективность гормональной терапии эстрогенами объясняется сниженной рецептивностью тонкого эндометрия и сохраняет актуальность поиска дополнительных путей увеличения его роста.

Задача улучшения ростовых функций эндометрия оказывается непростой для решения, так как экзогенные эстрогены усиливают пролиферативные процессы с одновременной активацией воспалительной реакции, что неблагоприятно для последующего наступления и течения беременности.

Альтернативные способы ускорения процессов созревания эндометрия активно изучаются, но универсального средства для решения этой задачи пока не найдено. Соблюдение принципа «пролиферация без воспаления» возможно при системном действии лекарственных средств, в состав которых входит набор цитокинов и факторов роста, обеспечивающих активацию Th2 клеточного иммунитета и рост слизистой оболочки матки. В этой связи представляет интерес использование гидролизата плаценты человека в виде раствора для внутривенных инъекций Лаеннека [47].

Критериями эффективности проведенной терапии являются: купирование клинических симптомов заболевания при их наличии, восстановление эхографической картины эндометрия, улучшение васкуляризации эндометрия при допплерометрии сосудов матки, элиминация или снижение активности инфекционного агента, восстановление морфологической структуры эндометрия, восстановление функционального состояния эндометрия, нормализация менструального цикла с полноценной лютеиновой фазой [48].

Проводится контрольная аспирационная биопсия эндометрия на 7–11 день менструального цикла не ранее чем через 2–3 мес после лечения с последующим морфологическим и бактериологическим исследованиями состояния эндометрия.

Хронический эндометрит является клинически значимой нозологической формой с позиций репродуктологии и требует обязательной диагностики и лечения у женщин с патологией репродуктивной системы, а также при использовании программ вспомогательных репродуктивных технологий. Комплексная этиопатогенетическая терапия хронического эндометрита позволяет восстановить нарушенный тканевый гомеостаз и рецептивность эндометрия, что приводит к восстановлению репродуктивной функции.

1. Сидельникова В. М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием. Методические пособия и клинические протоколы. М., 2011. С. 219.
2. Сухих Г. Т., Шуршалина А. В. Хронический эндометрит: руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2013. С. 64.
3. Унанян А. Л., Коссович Ю. М. Хронический эндометрит: этиопатогенез, диагностика, клиника, лечение // Лечащий Врач. 2013. № 11/12. http://www.lvrach.ru/2012/11/15435572/.
4. Макаров И. О., Шешукова Н. А. Возможности применения фторхинолонов в комплексном лечении хронического эндометрита // Трудный пациент. 2012. http://t-pacient.ru/articles/468/#more-468.
5. Пестрикова Т. Ю., Юрасов И. В., Юрасова Е. А. и др. Рациональные методы диагностики и терапии хронических форм воспалительных заболеваний органов репродуктивной системы после преждевременного прерывания беременности // Акушерство и гинекология. 2011. № 1.
6. Мотовилова Т. М., Качалина Т. С., Аникина Т. А. Оценка роли бактериофагов в этиотропной терапии инфекционно-воспалительных процессов на примере лечения хронического неспецифического эндометрита. Взгляд клинициста // Трудный пациент. 2013. http://t-pacient.ru/tag/хронический-эндометрит/.
7. Вартанян Э. В. Преодоление повторных неудач ВРТ: автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М., 2011. С. 46.
8. Мальцева Л. И., Смолина Г. Р., Юпатов Е. Ю. Хронический эндометрит и тазовая боль // Акушерство, гинекология и репродукция. 2012. № 3. С. 23–27.
9. Хамадьянов У. Р., Камалов Э. М., Субанова Т. В. Значение комплексной оценки и коррекции состояния эндометрия в повышении эффективности ЭКО // Медицинский вестник Башкортостана. 2011. Т. 2. № 6. С. 310–314.
10. Царькова М. А. Применение иммуномодуляторов в комплексной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза // Consilium Medicum. 2011. Т. 13. № 6. С. 49–54.
11. Лебедев В. А., Пашков В. М., Клиндухов И. А. Современные принципы терапии больных с хроническим эндометритом // Трудный пациент. 2012. http://t-pacient.ru/articles/408/#more-408.
12. Манухин И. Б., Колесов А. А., Семнцова Н. А. и др. Профилактика привычного невынашивания у пациенток с неразвивающейся беременностью на фоне хронического эндометрита // Акушерство и гинекология. 2013. № 5.
13. Силантьева Е. С., Волкова Е. Ю. Прегравидарная подготовка при хроническом эндометрите // Эффективная фармакотерапия. Урология. Нефрология. 2014. № 3 (32).
14. Петров Ю. А. Современные аспекты лечения хронического эндометрита // Фундаментальные исследования. 2011. № 11–3. С. 563–565.
15. Волкова Е. Ю. Прегравидарная подготовка женщин с нарушением репродуктивной функции и «тонким» эндометрием. Дис. … к. м. н. М., 2014. С. 145.
16. Мальцева Л. И., Смолина Г. Р. Возможности низкоинтенсивного импульсного лазерного излучения красного спектра при лечении хронического эндометрита // Акушерство и гинекология. 2012. № 3.
17. Грищенко Н. Г., Котлик Ю. А., Весич Т. Л. и др. Оптимизация результатов программ ЭКО при использовании экзогенного оксида азота для повышения рецептивности эндометрия // Таврический медико-биологический вестник. 2012. Т. 15. № 2. С. 80–82.
18. Шнейдерман М. Г., Левков Л. А., Калинина Е. А. и др. Новый способ прегравидарной подготовки «тонкого» эндометрия — альтернатива гормональному лечению // Акушерство и гинекология. 2015. № 1.
19. Gleicher N., Vidali A., Barad D. H. Successful treatment of unresponsive thin endometrium // Fertil. Steril. 2011. Т. 95. № 2123. Р. 13–17.
20. Lebovitz O., Orvieto R. Treating patients with «thin» endometrium — an ongoing challenge // Gynecol. Endocrinol. 2014. T. 30. № 6. P. 409–414.
21. Li Y., Pan P., Chen X. et al. Granulocyte colony — stimulating factor administration for infertile women with thin endometrium in frozen embryo transfer program // Reprod. Sci. 2014. T. 21. № 3. P. 381–385.
22. Cavalcante M. B., Costa F. D., Barini R. et al. Granulocyte colony-stimulating factor and reproductive medicine: A review // Iran J. Reprod. Med. 2015. T. 13. № 4. P. 195–202.
23. Kunicki M., Lukaszuk K., Woclavek-Potocka I. et al. Evaluation of granulocyte colony-stimulating factor effects on treatment-resistant thin endometrium in women undergoing in vitro fertilization // Biomed. Res. Int. 2014. DOI:10.1155/2014/913235. Epub 2014 Feb 12.
24. Rahmati M., Petitbarad M., Dubanchet S. et al. Granulocyte-Colony Stimulating Factor related pathways tested on an endometrial ex-vivo model // PloS One. 2014. T. 9. № 9. DOI: 10.1371/journal.pone.0102286.
25. Боярский К. Ю., Гайдуков С. Н., Пальченко Н. А. Современный взгляд на проблему рецептивности и тонкого эндометрия в программах ВРТ // Проблемы репродукции. 2013. № 4. С. 51–60.
26. Barad D. H., Yu Y., Kushnir V. A. et al. A randomized clinical trial of endometrial perfusion with granulocyte colony — stimulating factor in in vitro fertilization cycles: impact on endometrial thickness and clinical pregnancy rates // Fertil. Steril. 2014. T. 101. № 3. P. 710–715.
27. Gleicher N., Kim A., Michaeli T. et al. A pilot cohort study of granulocyte colonystimulating factor in the treatment of unresponsive thin endometrium resistant to standard therapies // Human Reprod. 2013. № 28. Р. 172–177.
28. Gutarra-Vilchez R. B., Urrutia G., Glujovsky D. et al. Vasodilators for women undergoing fertility treatment // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. 10: CD010001.DOI: 10.1002/14651858.CD010001.pub2.
29. Malinova M., Abouyta T., Krasteva M. The effect of vaginal sildenafil citrate on uterine blood flow and endometrium in the infertile women // Akush. Ginekol. (Sofia). 2013. № 52. Suppl. 1. P. 26–30.
30. Evans-Hoeker E. A., Young S. L. Endometrial receptivity and intrauterine adhesive disease // Semin. Reprod. Med. 2014. N. 32. № 5. P. 391–401.
31. March C. M. Acherman’s syndrome // Semin. Reprod. Med. 2011. T. 29. № 2. P. 83–94.
32. Шуршалина А. В. Прегравидарная подготовка эндометрия и вспомогательные репродуктивные технологии // Гинекология. 2013. № 2.
33. Orvieto R. Treating patients with «thin» endometrium — an ongoing challenge // Gynecol. Endocrinol. 2014. № 4. Р. 30–36.
34. Ходжаева З. С., Мусиенко Е. В. Клинико-патогенетическое обоснование исследования секреции ангиогенных факторов в лютеиновую фазу менструального цикла у женщин с повторными потерями беременности в анамнезе // Акушерство и гинекология. 2011. № 8.
35. Ахмеров Р. Р., Зарудия Р. Ф. Сборник методических рекомендаций по применению тромбоцитарной аутоплазмы. Технология Плазмолифтинг. М. 2014. 43 с.
36. Chang Y., Li J., Chen Y. et al. Autologous platelet — rich plasma promotes endometrial growth and improves pregnancy outcome during in vitro fertilization // Int. J. Clin. Exp. Med. 2015. Т. 15. № 8 (1). Р. 1286–1290.
37. Круглова М. Применение йогатерапии в лечении гемодинамических нарушений при хроническом эндометрите. М., 2014. C. 21.
38. Gaidarova A. Kh., Kul’chitskaia D. B., Sycheva A. Iu. et al. Dynamics of the functional characteristics of the microcirculation system in the women of late reproductive age presenting with chronic endometritis under effect of contrast massage // Vopr. Kurortol. Fizioter. Lech. Fiz. Kult. 2014. № 4. P. 33–37.
39. Серебренникова К. Г., Кузнецова Е. П., Ванке Е. С. и др. Подготовка эндометрия к программам ВРТ у пациенток с бесплодием // Проблемы репродукции. 2014. № 4. С. 62–67.
40. Хашукоева А. З., Водяник Н. Д., Хлынова С. А. и др. Хронический эндометрит — проблема и решения // Лечащий Врач. 2012. http://www.lvrach.ru/2012/03/15435375/.
41. Дюжева Е. В., Коган Е. А., Калинина Е. А. и др. Принципы индивидуальной гормональной подготовки эндометрия у пациенток с неэффективными попытками ЭКО // Акушерство и гинекология. 2011. № 7–2.
42. Рудакова Е. Б., Лобода О. А. Хронический эндометрит в аспекте результативности программ экстракорпорального оплодотворения // Лечащий Врач. 2012. № 11.
43. Paulson R. J. Hormonal induction of endometrial receptivity // Fertil. Steril. 2011. T. 96. № 3. Р. 530–535.
44. Калинченко С. Ю., Жиленко М. И., Гусакова Д. А. Подготовка к береименности женщин с гипоплазией эндометрия // Гинекология. 2014. № 5.
45. Краснопольская К. В., Горская О. С., Кабанова Д. И. и др. Роль гестагенов в лечении бесплодия и невынашивания беременности // Акушерство и гинекология. 2011. № 2. С. 21–23.
46. Richard J., Paulson M. D. Hormonal induction of endometrial receptivity // Fertil. And Steril. 2011. T. 96. № 3. P. 530–534.
47. Кузнецова И. В., Землина Н. С., Рашидов Т. Н. и др. Проблема тонкого эндометрия и возможные пути ее решения // Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. 2015. № 1 (5).
48. Краснопольский В. И., Логутова Л. С., Зароченцева Н. В. и др. Прегравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности и хроническим эндометритом. СПб, 2014. С. 31.

Е. В. Козырева* , 1 , кандидат медицинских наук
Л. Ю. Давидян**, доктор медицинских наук, профессор

* ГУЗ УОКБ, Ульяновск
** ФГБОУ ВПО УлГУ, Ульяновск

источник

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему: Обоснование применения препаратов с иммуномодулирующим действием в комплексном лечении женщин с бесплодием, обусловленным «малыми» формами наружнего генитального эндометриоза

Автореферат диссертации по медицине на тему Обоснование применения препаратов с иммуномодулирующим действием в комплексном лечении женщин с бесплодием, обусловленным «малыми» формами наружнего генитального эндометриоза

ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ С ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ЖЕНЩИН С БЕСПЛОДИЕМ, ОБУСЛОВЛЕННЫМ «МАЛЫМИ» ФОРМАМИ НАРУЖНОГО ГЕНИТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗА

14.01.01 — акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городков; Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» Научные руководители:

доктор медицинских наук Малышкина Анна Ивановна

доктор биологических наук Анциферова Юлия Станиславовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор (ГУЗ «Московский областной

перинатальный центр») Серова Ольга Федоровна

доктор медицинских наук, профессор (ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская

академия Росздрава» Качалина Татьяна Симоновна

Ведущая организация — Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московская медицинская академия им. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится «.¿» июля 2010 года в » часов на заседании

диссертационного совета Д 208.028.01 при Федеральном государственном учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» по адресу: 153045, Россия, г. Иваново, ул. Победы, 20.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ив НИИ М и Д им.

В.Н. Городкова Росмедтехнологий».

Автореферат разослан « чЗ/ » мая 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук ?

Актуальность научного исследования

Проблема восстановления репродуктивной функции у больных с бесплодием при наружном генитальном эндометриозе в настоящее время имеет особую актуальность (Бурлеев В.А., и др. 2009). По данным разных авторов, наружный генитальный эндометриоз встречается более чем у 50% женщин с бесплодием (Кулаков В.И., и др. 2001; Hever A. et al., 2007). Однако причины, вызывающие развитие бесплодия у женщин с наружным генитальным эндометриозом, все еще до конца не установлены. Особый интерес представляет бесплодие, ассоциированное с «малыми» формами наружного генитапьного эндометриоза. До сих пор нет единого мнения о том, почему у этих больных развивается бесплодие при минимальных анатомических изменениях органов малого таза (Марченко Л.А., 2007).

‘ На сегодняшний день существует несколько патогенетических теорий эндометриоза и ассоциированного с ним бесплодия. Нарушения в иммунной системе занимают одно из ведущих мест среди всего многообразия концепций (Ярмолинская М.И., 2008). По мнению многих авторов, наружный генитальный эндометриоз может рассматриваться как аутоиммунное состояние, так как при данном заболевании усилена активация В-лимфоцитов, продукция ЦИК, выработка аутоантител (Анциферова Ю.С., и др. 2007; Tomassetti С., et al. 2006; Ulcova-Gallova Z., et. al. 2002; Randall G.W, Bush S., Gantt P.A., 2009). Среди аутоантител встречаются такие, как антитела к фосфолипидам, эндометрию и сперматозоидам (Tomassetti С., et al. 2006). Известно, что активация В-лимфоцитов, способных к продукции ими антител, находится под контролем цитокинов IL-4, IL-5, IL-6, и др. (Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., 2008), однако особенности синтеза и продукции этих цитокинов у женщин с бесплодием при «малых» формах наружного генитального эндометриоза остаются пока недостаточно изученными.

До настоящего времени не сложилось единого мнения о тактике ведения пациенток с бесплодием при «малых» формах наружного генитального эндометриоза. Большинство отечественных специалистов при лечении

бесплодия отдшот предпочтение комбинированной терапии: проведение лапароскопии на первом этапе лечения с целью хирургического удаления очагов и назначение гормональной терапии в качестве второго этапа терапии (Кира Е.Ф., и др. 2004). Однако вопрос о применении гормональных препаратов при «малых» формах наружного генитального эндометриоза остается дискуссионным (ЛоБзтапкЬ 2009). В последнее время в литературе

появились сообщения о применении иммуномодуляторов в лечении эндометриоза, таких как циклоферон, реаферон, виферон, ронколейкин (Ярмолинская М.И., 2007- Колесникова Н.В. и др., 2008; Крутова В.А и др., 2008). Однако в большинстве случаев данное лечение применялось не с целью восстановления фертильности, а для уменьшения роста эндометриоидных гетеротошш л/или купирования болевого синдрома. Поэтому поиск эффективной имму номодулиру ющей терапии, направленной на преодоление бесплодия у данного контингента пациенток является актуальным направлением исследований в современной гинекологии. Цель исследования:

Обосновать возможность применения препаратов Аколат и Пентоксифиллин в комплексном лечении бесплодия у женщин с «малыми» формами наружного генитального эндометриоза на основании изучения их влияния на иммунологические параметры, характеризующие активность реакций гуморального звена иммунитета. Задачи исследования:

1. Дать характеристику соматического и репродуктивного здоровья женщин с бесплодием, ассоциированным с «малыми» формами наружного генитального эндометриоза.

2. Выявить особенности содержания различных популяций В-лимфоцитов, ТСЯуб+ лимфоцитов и продукции цитокинов 2 типа на системном уровне у женщин с бесплодием при «малых» формах наружного генитального эндометриоза.

3. В эксперименте in vitro провести сравнительный анализ влияния препаратов Аколат и Пентоксифиллин на уровень внутриклеточной продукции цитокинов 2 типа лимфоцитами периферической крови здоровых фертильных женщин и женщин с бесплодием при «малых» формах наружного генитального эндометриоза.

4. Оценить динамику иммунологических показателей, характеризующих активность реакций гуморального звена иммунитета у женщин с бесплодием при «малых» формах наружного генитального эндометриоза женщин до и после курса лечения препаратом Пентоксифиллин в раннем послеоперационном периоде.

5. Оценить эффективность применения препарата Пентоксифиллин на основании динамического наблюдения за восстановлением репродуктивной функции пациенток.

Научная новизна исследования

Впервые показано, что в основе аутоиммунных нарушений у женщин с бесплодием при «малых» формах наружного генитального эндометриоза лежит увеличение циркулирующего пула TCRy5+ лимфоцитов и активация В-1 лимфоцитов, ассоциированные с усилением синтеза и продукции цитокинов 2 типа (IL-4, IL-5 и IL-6) лимфоцитами периферической крови.

Впервые выявлено, что препарат Аколат in vitro снижает внутриклеточную продукцию IL-5 у здоровых женщин и приводит к уменьшению внутриклеточной продукции LL-4, IL-5 и IL-6 в общей популяции лимфоцитов и в популяции CD4+ клеток у женщин с бесплодием, обусловленным «малыми» формами наружного генитального эндометриоза.

Установлено, что инкубация лимфоцитов периферической крови здоровых женщин с препаратом Пентоксифиллин снижает внутриклеточную продукцию IL-4 в популяции Т-хелперов и продукцию IL-6 в общей популяции лимфоцитов, при воздействии in vitro препарата Пентоксифиллин на лимфоциты женщин с эндометриозом и бесплодием происходит угнетение

внутриклеточной продукции IL-4, IL-5 и IL-6 в общей популяции лимфоцитов и уменьшается уровень CD4+IL-4+ и CD4+IL-6+ клеток.

Впервые показано, что после проведения лечебно-диагностической лапароскопии у женщин с бесплодием при «малых» формах наружного генитального эндометриоза независимо от вида терапии, применяемой в раннем послеоперационном периоде, нормализуется содержание В-1 клеток, HLA-DR+ лимфоцитов, а также синтез и продукция IL-5 и IL-6.

Впервые выявлено, что применение Пентоксифиллина в раннем послеоперационном периоде у женщин с бесплодием при «малых» формах наружного генитального эндометриоза приводит к снижению циркулирующего пула TCR5y+ лимфоцитов, снижению синтеза, внутриклеточной продукции и сывороточного содержания 1L-4, тогда как при традиционном ведении послеоперационного периода нормализации синтеза и продукции IL-4 не происходит.

Установлено, что восстановление репродуктивной функции у женщин с бесплодием и «малыми» формами наружного генитального эндометриоза после курса терапии Пенгоксифиллином в среднетерапевтических дозах по общепринятым схемам в раннем послеоперационном периоде ассоциировано с повышением уровня HLA-DR+ лимфоцитов и уменьшением содержания IL-5+ и CD4+IL-5+ лимфоцитов после лечения относительно исходного уровня данных показателей.

Практическая значимость результатов исследования

Дакы рекомендации по ведению женщин с бесплодием, обусловленным «малыми» формами наружного генитального эндометриоза: в дополнение к общепринятой терапии в раннем послеоперационном периоде целесообразно проводить курс введения Пентоксифиллина внутривенно капельно в течение 5 дней, по 100 мг в сутки, затем per os по 800 мг в сутки в течение 5 дней с целью нормализации показателей гуморального звена иммунитета и восстановления репродуктивной функции.

Выявленное in vitro иммуномодулирующее действие препарата Аколат, направленное на нормализацию системной продукции цитокинов 2 типа, позволяет рекомендовать проведение дальнейшего изучения возможности использования этого препарата в лечении бесплодия у женщин с «малыми» формами наружного генитального эндометриоза.

Гинекологической практике предлагается использовать новую медицинскую технологию «Прогнозирование эффективности хирургического лечения бесплодия у женщин с наружным генитальным эндометриозом» (находится на рассмотрении в Федеральной службе по надзору в сфере Здравоохранения и социального развития). Положения, выносимые на защиту

Для женщин с бесплодием при «малых» формах наружного генитального эндометриоза характерно усиление аутоиммунных процессов в результате нарушения синтеза и продукции цитокинов 2 типа.

Препараты Аколат и Пентоксифиллин in vitro снижают внутриклеточную продукцию IL-4, IL-5 и IL-6 периферическими лимфоцитами у женщин с бесплодием, обусловленным «малыми» формами наружного генитального эндометриоза.

Использование препарата Пентоксифиллин в раннем послеоперационном периоде способствует восстановлению репродуктивной функции пациенток с «малыми» формами наружного генитального эндометриоза за счет нормализации продукции цитокинов, участвующих в развитии реакций гуморального звена иммунитета. Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Объединенном иммунологическом форуме (Санкт-Петербург, 2008); IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008); X Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009); 111 Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва 2009); Конференции молодых ученых, посвященной памяти профессора, Заслуженного деятеля науки РФ, Заслуженного врача РФ В.Н. Городкова

(Иваново,2009); ХШ Всероссийском научном форуме с международным участием «Дни иммунологии» (Санкт-Петербург, 2009); VII Съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Санкт-Петербург, 2009); IV Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2010); Конференциях молодых ученых «Неделя науки» ИвГМА (Иваново, 2008, 2009, 2010), Конференции молодых ученых, посвященной 30-летнему юбилею со дня основания института (Иваново, 2010). Внедрение результатов работы в практику

Новая медицинская технология «Прогнозирование эффективности хирургическою лечения бесплодия у женщин с наружным генитальным эндометриозом» прошла предрегистрационные испытания в гинекологической клинике ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства имени В.Н.Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи ».

Препарат Пентоксифиллин включен в протокол ведения раннего послеоперационного периода у женщин с бесплодием при «малых» формах наружного гениталького эндометриоза в гинекологической клинике ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства имени В.Н.Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи». Личное участие автора

Самостоятельно проводились отбор пациенток в группы, согласно критериям включения и исключения, обследование и лечение пациенток. Принимала участие в проведении иммунологических исследований и постановке эксперимента. Была проведена систематизация, статистическая обработка, анализ и описание полученных результатов. Публикация

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе — 6 в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнзуки РФ.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена наДЗстраницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель включает 217 источников, в том числе 70 отечественных и 147 иностранных источников. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 6 рисунками. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование проведено на базе Федерального государственного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (директор д.м.н. — А.И. Малышкина). Исследования проводились в гинекологической клинике, на базе отделения эндоскопической хирургии (зав. отд., к.м.н. — В.Н. Романов), лаборатории клинической иммунологии (зав. лаб., д.м.н., профессор — Н.Ю. Сотникова). Всего было обследовано 100 женщин: 30 здоровых фертильных женщин репродуктивного возраста (контрольная группа), 70 женщин с бесплодием, обусловленным «малыми» (1-П степень по классификации Американского общества фертильности, 1985 год) формами наружного генитального эндометриоза (основная группа). Женщины контрольной группы поступали в отделение эндоскопической хирургии с целью добровольной хирургической стерилизации по социальным показаниям согласно приказу МЗ РФ №303 от 28.12.1993 года. Перед проведением оперативного вмешательства женщины основной группы обследовались в женских консультациях г. Иваново и Ивановской области, в консультативно-диагностической поликлинике и Центре планирования семьи и репродукции ИвНИИ МиД. В зависимости от технологии ведения раннего послеоперационного периода женщины основной группы методом случайного выбора были разделены на две подгруппы. 30 женщин (I подгруппа) в раннем послеоперационном периоде получали

препарат Пеитоксифиллин (регистрационный №015 494/01). Пентоксифиллин применялся внутривенно капельно, в течение 5 дней, по 100 мг в сутки, затем per os по 400 мг/2 раза в сутки в течение 5 дней. Курсовая доза Пентоксифиллина составила 4500 мг, согласно стандарту оказания высокотехнологичной медицинской помощи женщинам с наружным генитальным зндометриозом III-IV степени (Сборник стандартов оказания дорогостоящей (высокотехнологичной) медицинской помощи, 2006). 40 женщин (II подгруппа) с традиционным ведением послеоперационного периода (антибактериальная и обезболивающая терапия по общепринятым схемам), не получали терапию препаратом Пентоксифиллин. Обследование женщин проводилось дважды: при поступлении в стационар для проведения хирургического лечения и через 1 месяц после лечения. Для оценки исхода лечения динамическое наблюдение за женщинами основной группы проводилось в течение одного года после лапароскопии. Материалом для исследования служили: гепаринизированная периферическая венозная кровь и сыворотка, которые забиралась в день операции, непосредственно перед проведением основного оперативного вмешательства; биоптаты эндометрия получали одновременно с проведением оперативного вмешательства. В схему обследования входили общеклинические, электрофизиологические (ультразвуковое исследование, электрокардиограмма), морфологические, иммунологические исследования.

Клинические методы исследования включали сбор анамнеза, общий и гинекологический осмотр, лабораторные исследования, необходимые для выполнения оперативного вмешательства (общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, коагулограмма, определение группы крови и резус-фактора, реакции Вассермана, серологической реакции на выявление ВИЧ-инфекции, гепатитов В и С, мазки на флору, степень чистоты).

Иммунологические методы исследования: -Процедура выделения лимфоцитов из периферической крови Выделение обогащенной популяций лимфоцитов из периферической крови осуществляли стандартным методом скоростного центрифугирования в градиенте плотности фиколл-урографина (d=l,078). -Проточная цитометрш

Поверхностный фенотип иммунокомпетентных клеток и внутриклеточную экспрессию ими цитокинов определяли с помощью моноклональных антител (мАТ) методом двухцветной проточной цитофлюориметрии на приборе FACScan (Becton Dickinson, USA). В качестве флюорохромной метки использовали флюоресцеин изотиоционат и фикоэритрин). В исследовании использовали следующие мАТ: анти-С020, CD5, TCRy5, HLA-DR, CD4 антитела (КлоноСпектр, Москва). Внутриклеточную продукцию цитокинов оценивали с помощью следующих мАТ: aHTH-human-IL-4, aHTH-human-IL-5 и aHTii-human-IL-б антитела (CALTAG Laboratories, USA). Внутриклеточную процедуру окрашивания проводили в соответствии с инструкциями фирмы-производителя, используя коммерческий набор FIX & PERM cell permeabilization kit (CALTAG Laboratories, Burlingame, CA, USA) для пермеабилизации клеточной мембраны.

-Проведение количественной ПЦР в масштабе реального времени Для количественного определения экспрессии мРНК IL-4, IL-5 и IL-6 в лимфоцитах периферической крови использовали метод полимеразной цепной реакции (PCR) в масштабе реального времени. При проведении RT-PCR применяли праймеры и зонды для IL-4, IL-5, IL-6 и р2-микроглобулина, который использовали в качестве гена домашнего хозяйства. Праймеры и зонды были синтезированы в лаборатории генной инженерии гематологического научного центра РАМН (г. Москва, зав. лабораторией Мисюрин A.B.) с применением программного обеспечения Vector NTI Advance 10 (Invitrogen, USA). Для полуколичественной оценки результатов RT-PCR, уровень экспрессии мРНК цитокинов лимфоцитами периферической крови

женщин основной клинической группы нормализовали относительно соответствующих показателей в контрольной группе и рассчитывали коэффициент RQ (related quantity) по стандартной формуле (Velden van V.H.J. 2003). Полученные результаты представлены как n-кратные различия между соответствующими показателями здоровых женщин и женщин с эндометриозом и бесплодием.

Проведение иммуноферментных исследований

Содержание IL-4 и IL-6 в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) на микропланшетном ридере Multiscan EX (Labsystems, Finland) с использованием коммерческих тест-систем производства Bender Medsystems (Austria).

Производилась обзорная гистология. Оперативно удаленный материал’ фиксировался в 10%-ном нейтральном формалине в течение 72 часов. После стандартной парафиновой проводки готовились срезы толщиной 4-5 мкм, окрашивались гематоксилином Эрлиха с докраской эозином и заключались в бальзам. В обзорных препаратах изучалась межуточная ткань, сосудистое русло и мышечный компонент. В работе использовался микроскоп «Биолам» с бинокулярной насадкой АУ — 12 (JIOMO).

Статистические методы исследования

Статистический анализ полученных данных проводился с использованием программы «Statistica 6.0 for Windows». РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Женщины с бесплодием, обусловленным «малыми» формами наружного генитального эндометриоза отличались от женщин контрольной группы отягощенным гинекологическим и репродуктивным анамнезом. Пациентки основной группы характеризовались более частыми — 21,43% самопроизвольными выкидышами в анамнезе, по сравнению со здоровыми женщинами (6,67%, р 0,05). Кроме того, у женщин этой подгруппы усиливалась активация В-лимфоцитов. Независимо от вида, терапии мы отмечали снижение экспрессии мРНК 1Ь-5 (с 15,9±8,79 до 0,59±0,47 — в 1-й подгруппе, с 28,06±12,0 до 1,65±1,07 — во 2-й подгруппе) и 1Ь-6 (с 4,19±1,39 до 2,08±1,91 в 1-й подгруппе, с 4,48±1,92 до 0,43±0,43 — во 2-й подгруппе) периферическими лимфоцитами. Но у женщин, получавших Пентоксифлиин, одновременно происходило снижение экспрессии мРНК П_-4 (с 2,8±1,33 до 1,34±1,0), тогда как при традиционной терапии уровень экспрессии этого гена не только не снижался, но даже повышался по сравнению с исходным уровнем (с 3,21±1,24 до 19,5±9,9). Внутриклеточная продукция всех изученных цитокинов достоверно снизилась у женщин, получавших Пентоксифиллин. Так у женщин первой подгруппы нами отмечалась снижение содержания лимфоцитов периферической крови, экспрессирующих внутриклеточно 1Ь-4 (с 8,68±0,64% до 5,0±0,4%, р 0,05 в обоих случаях).

Таким образом, после терапии препаратом Пентоксифиллин у пациенток с бесплодием и эндометриозом отмечалась нормализация практически всех иммунологических показателей, характеризующих активность гуморальных иммунных реакций.

Наблюдение за восстановлением репродуктивной функции пациенток в течение 1 года показало, что в 1-й подгруппе, при терапии Пентоксифиллином беременность наступила у 36,7% женщин. Во второй подгруппе беременность наступила лишь у 20% женщин. Пациенткам не назначалась терапия аналогами гонадотропин — рилизинг гормона и не проводились вспомогательные репродуктивные технологии. Таким образом, использование Пентоксифиллина в раннем послеоперационном периоде приводило к повышению частоты наступления беременности у женщин с бесплодием при «малых» формах наружного генитального эндометриоза в 1,84 раза чаще, по сравнению с традиционной терапией.

Эффективность различных видов терапии зависела от особенностей иммунореагирования пациенток. Наступление беременности у женщин с традиционным лечением происходило преимущественно в тех случаях, когда у пациенток отмечалось нормальное или низкое (2,6% или менее) содержание В-1 лимфоцитов в периферической крови. При индивидуальном анализе данных было выявлено, что показатель содержания В-1 лимфоцитов, равный или менее 2,6% позволяет прогнозировать эффективность хирургического лечения бесплодия у женщин с «малыми» формами эндометриоза с точностью 77%.

Полученные нами данные легли в основу разработанной медицинской «Прогнозирование эффективности хирургического лечения бесплодия у женщин с наружным генитальным эндометриозом».

Эффективность использования Пентоксифиллина в лечении бесплодия у женщин с эндометриозом зависела от индивидуального ответа иммунной системы на лечение. Так, нами было установлено, что после терапии препаратом Пентоксифиллин у женщин наблюдалось наступление беременности в тех случаях, когда при всех вышеперечисленных изменениях показателей гуморального звена иммунитета дополнительно отмечалось увеличении содержания НЬЛ-БЯ позитивных лимфоцитов, снижении уровня 1Ь-5+ клеток в общей популяции лимфоцитов и в популяции Т-хелперов относительно исходного уровня. Т.е. позитивное действие Пентоксифиллина на репродуктивную функцию женщин отмечалось при максимально выраженной реакции со стороны иммунной системы.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о необходимости дифференцированного подхода к ведению раннего послеоперационного периода у женщин с бесплодием при 1-Н степени наружного генитального эндометриоза в зависимости от состояния их иммунной системы (Схема 1). Для прогноза эффективности хирургического лечения бесплодия у этих пациенток рекомендуется до операции определять уровень В-1 лимфоцитов, и при их высоких значениях (2,6% и более) проводить курс лечения Пентоксифиллином в раннем послеоперационном периоде с целью коррекции иммунологических нарушений и восстановления фертильности. Через 1 месяц после лечения препаратом Пентоксифиллин необходимо проведение повторного иммунологического обследования с оценкой уровня активации реакций гуморального звена иммунитета, для оценки степени нормализации иммунологических параметров и прогнозирования восстановления репродуктивной функции.

Алгоритм ведения женщин с бесплодием при «малых» формах наружного

1. Для женщин с бесплодием, связанным с «малыми» формами наружного генитального эндометриоза характерно: повышенная частота аллергических реакций, самопроизвольные выкидыши на ранних сроках беременности по данным анамнеза, железист о-кистозная гиперплазия эндометрия при обследовании.

2. Для женщин с бесплодием, связанным с «малыми» формами наружного генитального эндометриоза, характерно сниженное содержание НЬА-011+

периферических лимфоцитов, увеличенный уровень В-1 клеток, TCR78+ лимфоцитов, усиленная экспрессия мРНК и внутриклеточная продукция IL-4, 1L-5 и IL-6 лимфоцитами, увеличение содержания Th2 лимфоцитов с фенотипом CD4+IL-4+ и CD4+IL-6+ клеток и повышение сывороточного уровня IL-4 и IL-6 по сравнению с аналогичными показателями у здоровых фертильных женщин.

3. При воздействии in vitro препарат Аколат приводит к снижению продукции IL-5 периферическими лимфоцитами у здоровых фертильных женщин и к угнетению продукцию цитокинов Th2 типа IL-4, 1L-5 и IL-6 у бесплодных женщин с наружным генитальным эндометриозом. При воздействии in vitro препарата Пентоксифиллин на лимфоциты здоровых женщин происходит уменьшение внутриклеточной продукции IL-6 в общей популяции лимфоцитов и продукции IL-4 в популяции Т-хелперов, тогда как при инкубации периферических лимфоцитов женщин с наружным генитальным эндометриозом с препаратом Пентоксифиллин снижается внутриклеточная продукция IL-4, IL-5 и IL-6 в общей популяции лимфоцитов, а также продукция IL-4 и IL-6 периферическими CD4+ клетками.

4. Вне зависимости от вида получаемой терапии в раннем послеоперационном периоде у всех женщин с бесплодием при «малых» формах наружного генитального эндометриоза после хирургического лечения нормализуется содержание периферических В-1 клеток, H1A-DR+, IL-5+, CD4+IL-6+ лимфоцитов и снижается экспрессия лимфоцитами крови мРНК IL-5 и IL-6. При включении в терапию препарата Пентоксифиллин дополнительно отмечается уменьшение количества TCR5y+ периферических лимфоцитов и снижение синтеза, внутриклеточной продукции и сывороточного содержания IL-4. При традиционном ведении послеоперационного периода у женщин увеличивается содержание активированных CD20+HLA-DR+ лимфоцитов и усиливается экспрессия мРНК IL-4 периферическими лимфоцитами.

5. При традиционном ведении послеоперационного периода наступление беременности у женщин с «малыми» формами наружного гениталыюго эндометриоза отмечено в 20,8% случаев в течение года после операции. Включение Пентоксифиллина в схему ведения раннего послеоперационного периода бесплодных женщин с наружным генитальным эндометриозом приводит к наступлению беременности у 36,7% пациенток, при этом восстановление репродуктивной функции женщин ассоциировано с увеличением HLA-DR+ лимфоцитов, снижением уровня IL-5+, CD4+IL-5+ периферических лимфоцитов после лечения Пентоксифиллином по сравнению с исходным уровнем.

1. Для определения тактики ведения раннего послеоперационного периода у женщин с бесплодием при «малых» формах наружного генитального эндометриоза рекомендуется проводить оценку степени выраженности аутоиммунных нарушений до проведения хирургического лечения на основании определения в периферической крови пациенток относительного содержания CD20+CD5+, HLA-DR+, TCRy6+ лимфоцитов, продукции лимфоцитами IL-4, IL-5, IL-6.

2. При значениях относительного содержания CD20+CD5+ лимфоцитов 2,6% и менее прогнозируется наступление беременности после проведения хирургического лечения бесплодия у женщин с «малыми» формами наружного генитального эндометриоза с точностью 77,0%.

3. При обнаружении у женщин нарушений активности гуморального звена иммунитета рекомендуется применение препарата Пентоксифиллин в раннем послеоперационном периоде, внутривенно капельно в течение 5 дней по 100 мг в сутки, затем per os по 800 мг в сутки в течение 5 дней, с целью коррекции системной продукции цитокинов 2 типа и улучшения восстановления фертильности у женщин с бесплодием при «малых» формах наружного генитального эндометриоза.

4. Рекомендуется проведение повторного иммунологического обследования с оценкой уровня активации реакций гуморального звена иммунитета, через 1 месяц после лечения препаратом Пентоксифиллин для оценки степени нормализации иммунологических параметров и прогнозирования восстановления репродуктивной функции

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шаалали Ю.С., Малышкина А.И., Анциферова Ю.С. Активация реакций гуморального звена иммунитета и возможность их медикаментозной коррекции у женщин с бесплодием при малых формах наружного генитального эндометриоза // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. — Москва, 2008.- С.519-520.

2. Шаалали Ю.С. Экспериментальное обоснование возможности коррекции иммунных нарушений у женщин с бесплодием, обусловленным малыми формами наружного генитального эндометриоза // Материалы научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя Науки — 2008», Иваново. — 2008. С. — 24.

3. Шаалали Ю.С., Малышкина А.И., Анциферова Ю.С., Шишков Д.Н. Взаимосвязь активности реакций гуморального звена иммунитета с эффективностью восстановления репродуктивной функции после лапароскопической операции у женщин с эндометриозом и бесплодием // Проблемы репродукции — 2008. Спец. выпуск. — С. 101 -102.

4. Шаалали Ю.С., Малышкина А.И., Анциферова Ю.С. Возможность медикаментозной коррекции иммунных нарушений у женщин с бесплодием при малых формах наружного генитального эндометриоза // Российский иммунологический журнал. -2008. — Том 2(11). №2-3. С. 301.

5. Шаалали Ю.С. Влияние in vitro препарата Пентоксифиллин на внутриклеточную продукцию цитокинов периферическими лимфоцитами женщин с бесплодием, ассоциированным с малыми формами наружного генитального эндометриоза. // Материалы научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя Науки -2009», Иваново. — 2009. С. — 37.

6. Шаалали Ю.С., Малышкина А.И. Особенности продукции цитокинов Th2 типа периферическими лимфоцитами у женщин с наружным генитальным эндометриозом и бесплодием // Материалы Ш международного конгресса по репродуктивной медицине. Москва. — 2009. С. 300-301.

7. Шаалали Ю.С., Малышкина А.И., Анциферова Ю.С., Шишков Д.Н. Особенности иммунного статуса женщин с наружным генитальным эндометриозом и ассоциированным с ним бесплодием при различных вариантах эффективности хирургического бесплодия // Вестник российской военно-медицинской академии. — 2009. — Прил. !. — С. 696.

8. Шаалали Ю.С., Малышкина А.И., Анциферова Ю.С. Обоснование возможности использования Пентоксифиллина для коррекции

иммунологических нарушений у женщин с бесплодием, ассоциированным с малыми формами наружного генитального эндометриоза // Медицинская иммунология. — 2009. — Т. И, № 4 — 5. — С. 424 — 425.

9. Шаалали Ю.С., Анциферова Ю.С., Малышкина А.И. Влияние препарата Пентоксифиллин на продукцию цитокинов Th2 типа у женщин с бесплодием, обусловленным малыми формами наружного генитального эндометриоза // Цитокины и воспаление. Том 8, №3. — 2009. С54-58.

10. Шаалали Ю.С., Анциферова Ю.С., Малышкина А.И. Влияние Пентоксифиллина на синтез и продукцию цитокинов Th2 типа у женщин с бесплодием, ассоциированным с малыми формами наружного генитального эндометриоза // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». Москва 2009. — С. 441-442.

11. Шаалали Ю.С., Малышкина А.И., Анциферова Ю.С. Влияние Пентоксифиллина на иммунологические показатели у женщин с бесплодием, ассоциированным с наружным генитальным эндометриозом // Аллергология и иммунология. — 2009. — Т. 10, №2. — С. — 249.

12. Малышкина А.И., Шаалали Ю.С., Анциферова Ю.С. Обоснование использования Пентоксифиллина в комплексной терапии наружного генитального эндометриоза и связанного с ним бесплодия // Материалы IV международного конгресса по репродуктивной медицине. Москва. — 2010. С. 197-198.

13. Шаалали Ю.С. Динамика иммунологических показателей у женщин с бесплодием при малых формах наружного генитального эндометриоза до и после лечения препаратом Пентоксифиллин // Материалы 90-й юбилейной ежегодной научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя Науки — 2010», Иваново. — 2010. С. — 44.

14. Шаалали Ю.С., Малышкина А.И., Анциферова Ю.С. Обоснование применения препарата Пентоксифиллин в лечении женщин с бесплодием, обусловленным малыми формами наружного генитального эндометриоза // Актуальные вопросы педиатрии, акушерства и гинекологии. — 2010. — № 2. — С. 90-94.

мАТ— моноклональные антитела

CD — кластер дифференцировки

мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота

ПЦР (PCR) — полимеразная цепная реакция

Подписано к печати 28.05.2010г. Формат 60×841/16 Печ. л. 1,25 Усл. печ. л.1,2. Тираж 100 экз. ООО «Выбор» г. Иваново, ул. Свободная, 2

источник