Всем привет! Пару сюжетов назад был выпуск про периодические голодание , где были приведены доказательства его позитивного действия при самых разных состояниях. Сразу напомню, что основные профиты есть, когда у вас есть лишний жирок на животе или ляшках и когда голод непродолжительный, около 16 часов. В том ролике было много комментов об аутофагии, но ни одного упоминания в самом ролике. Почему? Начнем по порядку!
Аутофагия получила широкую огласку довольно недавно в 2016 году, после вручения Нобелевской Премии за ее, так сказать, доказательство.
Чтобы не цитировать википедию, скажу кратко своими словами: «Это процесс самопожирания клеток, внутри одного организма». Звучит страшно, но это есть и плюс и минус.
К сожалению, если вы начнете гуглить про нее, то будете видеть кучу заголовков, что она продлевает жизнь/убивает рак и т.д. И главное – что она активируется с помощью голода!
Тут происходит отчасти софизм. Да, аутофагия растет от голода! Да, умеренный голод помогает в разных заболеваниях! Но нет четкой связи, что именно аутофагия лечит!
И так же! Не сваливайтесь в какой-то экзорцизм с этим голодом и не надо голодать слишком долго!
Голод – это многофакторный процесс, аутофагия лишь один из факторов.
Сам я первое время тоже замечал лишь плюсы, но сейчас пишу можно сказать книгу о биохакинге и перебираю кучу исследований. Сомнения в аутофагии возникли не по причине, что хороший процесс не назовут аутофагией)) А из-за данных, что гормон эстрадиол и аутофагия обратнопропорциональны, покрайней мере для некоторых процессов в мозге и болезней свзяанных с ним.
Короче Эстрадиол лечит нейродегенеративные заболевания и улучшает работу мозга! Чем его больше – тем меньше аутофагии и наоборот ( Ссылка 1 , 2 ). Но иногда эстрадиол увеличивает аутофагию, и это уже странно ( 3 , 4 ). Не все так однозначно.
Начнем с одной из наших основных тем – интеллект. В исследовании, опубликованном только в этом месяце сообщалось, что аутофагия помогает нейрогенезу . Или созданию новых нервных клеток из стволовых клеток мозга ( 5 , 6 ). Да, даже во взрослом мозге ( 7 )! Этот процесс пока слабо изучен и есть много хейтеров нейрогенеза ( 8 ). Так что смотрите исследования самостоятельно.
В чем фишка нейрогенеза? В некотором обновлении мозга. Это не кардинальные изменения, а больше тактические и растянутые во времени.
В общем, первый плюс пожирания клеток другими клетками – функционирование мозга.
Туберкулез, свежие данные ( 9 , 10 ). Палочка Коха развивает это заболевание. Активация аутофагии различными лекарственными средствами может представлять собой перспективную стратегию лечения против этих бактерий, даже для лекарственно-устойчивых штаммов.
Раковые заболевания – это одна из самых частых причин смерти. Аутофагия тут действует двояко. На разных стадиях и для разных видов рака она работает как в +, так и в – ( 11 ). Осторожно можно сказать, что помогает скорее на начальных стадиях ( 12 ).
Для рака печени отдельно подчеркиваются преимущества аутофагии ( 13 ). Хотя печень итак один из самых регенерируемых органов нашего тела.
Аутофагия может лечить Болезнь Альцгеймера , или ухудшение памяти ( 14 ). Модели на животных показали, что аутофагия обычно функционирует как защитный фактор для этого заболевания.
Ожирение увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2-го типа и развития рака. Кето-диета и в целом, ограничение питания по времени запускают аутофагию, необходимую для того же сброса лишнего жира ( 15 ). Что уже снижает прогрессирование этих заболеваний.
Аутофагия понимается еще и как врожденный механизм борьбы с разными вирусами и инфекциями. Что-то вроде поддержки иммунной системы или как ее часть. Когда какая-то зараза лезет в ваш организм аутофагия ее грубо говоря «жрет» ( 16 , 17 , 18 ).
Основной недостаток — Где гарантия умирания только вредных веществ?
Взять тот же рак, были упоминания, что при некотором стечении обстоятельств, рак даже сильнее прогрессирует ( 19 ). Сейчас огромная проблема понять, как запустить гибель именно вредных соединений ( 20 ).
Взять даже голод, вот цитата из исследования: «Мы пришли к выводу, что как периодическое голодание, так и ограничение калорий, играют роль в усилении аутофагии, что свидетельствует о том, что аутофагия индуцируется в самых разных тканях и органах в ответ на лишение пищи» ( 21 ). Ключевой момент — «в самых разных». Это как бомбардировка на большой площади, это не снайперский выстрел по тому же раку.
Так вот пока нет гарантии, что аутофагия работает четко и только положительно! И не нужно становиться ярым фанатом этого процесса! А то в выпуске о голоде уже пошли сообщения, что типо давайте голодать 3 дня или неделю. Это уже крайность! Вероятно даже больше одного дня в неделю – это плохо! Этот выпуск делается исключительно для того, чтобы избежать недопонимания! И не наделять аутофагию какой-то святостью!
Теперь вы знаете противоречия об аутофагии, и назревает вопрос: как к ней относится? И ответ тут такой: любое вещество и лекарство и яд в зависимости от дозировки. В случае если вы хорошо понимаете этот процесс и знаете, что именно вам есть смысл раскручивать аутофагию, то делайте это. Для всех остальных – мера.
Поймите правильно! Для такого сложного процесса нет четких сторон. Тут мы говорим лишь о статистической направленности. Типо 7 из 10 человек испытают пользу для лечения какого-то заболевания, 3 из 10 – вред или абсолютно ничего.
Помимо голода помочь аутофагии может мелатонин, об этом много упоминаний в pubmed, но заголовки в новостях лишь об ограничении питания. Мелатонин – это гормон сна, есть как добавка, но можно и это лучше – спать 8 часов ( 22 ). Сон не заменит ничто! Еще одна добавка для аутофагии, помогающая с некоторыми видами рака – Куркумин ( 23 ), о ней мы упоминаем с весны 2016 года .
— Отличайте пользу умеренного голода (если у тебя нет недовеса) и аутофагию. Голод включает аутофагию, как одежда включает футболки, но голод не есть аутофагия как одежда не есть только футболки.
— Отдельно аутофагия, реально полезна при некоторых заболеваниях
— Чрезмерно раскрученный этот процесс для абсолютно нормального человека – это вред.
Но сейчас неясно каким образом можно его чрезмерно раскрутить: мелатонином и куркумином с легким голодом наврятли можно себе сильно навредить. Так что вред пока есть только в теории. Разве что при очень большом стечении обстоятельств.
Что ж, это был необходимый выпуск. И его смысл, в очередной раз сказать, что нет только плохого и только хорошего, все зависит от условий и дозы. Надеюсь выпуск был полезен! Удачи и до скорого!
источник
Болезнь Альцгеймера (AD) является нейродегенеративным заболеванием, проявляющим накопление пептида амилоида бета (Aβ) в качестве ключевой характеристики. Автофагия, которая дисрегулирована в AD, участвует в метаболизме Aβ. Неожиданно мы недавно обнаружили, что аутофагия, помимо ее деградирующей функции, также опосредует секрецию Aβ. Этот вывод добавляет Aβ к все большему числу биомолекул, выделение которых опосредуется аутофагами. Мы также показали, что ингибирование секреции Aβ путем генетической делеции аутофагии приводит к накоплению внутриклеточного Aβ, что усиливает нейродегенерацию, вызванную аутофагией. Следовательно, аутофагия может играть центральную роль в двух патологических признаках AD: Aβ амилоидоз и нейродегенерация. Здесь мы суммируем роль аутофагии в AD с упором на метаболизм Aβ в свете недавно установленной роли аутофагии в белковой секреции. Мы обсуждаем возможные пути опосредованного аутофагами секреции Aβ и предлагаем экспериментальные подходы к дальнейшему выяснению его механизмов.
Болезнь Альцгеймера является основной причиной деменции у пожилых людей. Более 30 миллионов человек пострадали во всем мире. Кроме того, поскольку основным фактором риска развития АД является возраст, число пациентов с АД быстро растет с увеличением продолжительности жизни. Текущие лекарства от АД улучшают симптомы либо путем поддержания и усиления холинергической сигнальной системы в головном мозге [1], либо путем снижения экситотоксичности путем антагонизма NMDA-рецептора [2]. Тем не менее, никакое модифицирующее заболевание лечение, нацеленное на хорошо охарактеризованные патологии AD, бета-амилоида бета (Aβ) и таусодержащие нейрофибриллярные клубочки (NFT), пока недоступно, хотя интенсивные исследования в этом направлении продолжаются.
АД-мозг проявляет повышенные уровни Ag-пептида, подверженного агрегации. Это увеличение Aβ приводит к накоплению внутрирангового Aβ уже на ранней стадии AD, степень которого зависит от аллеля АД-фактора АД AD4, а затем приводит к образованию внеклеточных бляшек Aβ [3-8]. Aβ образуется из белка-предшественника Aβ (APP) посредством протеолитического расщепления β- и γ-секретазой и секретируется в PM [9]. В дополнение к Aβ гиперфосфорилированные микротрубочки, связанные с тау-белком, внутриклеточно встраиваются в NFT. Степень образования NFT клинически коррелирует с когнитивной дисфункцией AD в большей степени, чем нагрузка бляшки Aβ [10]. С другой стороны, мутации, идентифицированные в APP и связанных с γ-секретазой пресенилином 1 и 2, которые вызывают агрессивное раннее начало семейного AD (FAD), сильно связывают Aβ с AD [11]. Хотя эти FAD-связанные мутации составляют лишь малую долю всех случаев AD, они серьезно влияют на метаболизм Aβ, что приводит к увеличению уровней Aβ, особенно к гидрофобным Aβ42 и Aβ43 [12]. Эта сильная причинно-следственная связь между Aβ и AD привела к гипотезе амилоидного каскада, которая предсказывает, что накопление Aβ предшествует формированию NFT, которое вызывает когнитивную дисфункцию, наблюдаемую в AD [13]. Однако механистическая связь между Aβ и NFT еще не была полностью выяснена. Также остается полностью решить, как эти две патологии — отдельно или вместе — вызывают драматическую синаптическую потерю и нейродегенерацию, которая возникает в мозгу AD.
В дополнение к давно известным Aβ бляшкам и NFTs, повышенное внимание уделяется аутофагии и ее роли в развитии AD. Autophagy — это важная система очистки клеточных отходов, в том числе токсичных белковых агрегатов. Аутофагия нарушается в AD, что подтверждается накоплением аутофагосом в дистрофических нейритах [14]. Более того, аутофагия участвует в метаболизме Аβ и, следовательно, является потенциальной терапевтической мишенью при лечении АД. Неожиданно недавно мы обнаружили, что аутофагия, в дополнение к ее хорошо зарекомендовавшей себя деградирующей функции, опосредует секрецию Aβ во внеклеточное пространство [15]. Таким образом, аутофагия оказывает непосредственное влияние и способствует внеклеточному образованию бляшек. Это открытие создает новую перспективу в отношении роли аутофагии в метаболизме AD и Aβ, которые следует учитывать при разработке терапевтических средств AD, нацеленных на аутофагию. Здесь мы суммируем роль аутофагии в AD с особым акцентом на метаболизм Aβ и обсуждаем последствия недавно установленной функции аутофагии в секреции Aβ по сравнению с предыдущими результатами в отношении опосредованной аутофагией секреции.
Аутофагия регулирует протекание гомеостаза в клетке параллельно, а иногда и совместно с протеасомой [16]. Следовательно, аутофагия играет жизненно важную роль в контроле качества клеток. Autophagy поддерживает клетку, деградируя клеточные отходы, которая, в свою очередь, генерирует свободные аминокислоты, которые используются для синтеза новых белков. Отходы в цитоплазме, которые деградируют аутофагией, включают в себя дисфункциональные органеллы, например. деполяризованные митохондрии и потенциально токсичные белковые агрегаты, включая те, которые превышают ограничение размера для деградации, опосредованной протеасомой. На баланс между протеасом и опосредованной аутофагией деградацией и синтезом белка в значительной степени влияют физиологические условия. Например, инициация аутофагии жестко контролируется сетевой сигнализацией, которая отвечает не только голоданию, но и различным питательным веществам, гипоксии и реактивным кислородным видам (ROS) [17, 18].
Одним из основных сигнальных путей, которые контролируют аутофагию, является комплекс mTOR1 (TOR1C) [19]. Ингибирование TOR1C инициирует аутофагию, активируя каскад событий фосфорилирования, что приводит к образованию чашеобразной мембраны, называемой «изолирующей мембраной» — вблизи мишеней, называемых «сайтом сборки фагосом» (PAS) (рис. 1). Мембранный источник аутофагосомы все еще обсуждается, но он может включать эндоплазматический ретикулум (ЭР), митохондрии, ПМ и Гольджи [20]; и контактный сайт между ER и митохондриями может служить PAS [21]. Одной из ключевых реакций после образования изолирующей мембраны является конъюгирование Atg5 с Atg12. Эти два фактора (из 36, которые были идентифицированы до сих пор) относятся к семейству белков аутофагии (Atg) [22]. Конъюгация Atg5-Atg12 опосредуется Atg7, которая при взаимодействии с LC3 закрывает аутофагосому и тем самым связывает субстрат внутри двойной мембраны аутофагосомы [23]. Автофагосомы движутся посредством кинезин-опосредованного транспорта вдоль микротрубочек, и их содержание впоследствии деградируется при слиянии аутофагосомы с лизосомой с образованием аутолисосомы (рис.1) [24]. Альтернативно, аутофагосома может также сливаться с поздним эндосомным / мультивезикулярным телом (MVB) с образованием амфизомы на пути к окончательной лизосомальной деградации, тем самым связывая эндосомальную, аутофагосомальную и лизосомальную системы (фиг.1) [25]. Автофагия, которая эволюционно сохраняется от дрожжей к млекопитающим, изначально считалась системой объемной деградации, но теперь очевидно, что существуют различные формы аутофагии, в которых используются различные механизмы, то есть макроавтофагия (здесь просто называют аутофагия), микроаутография и опосредованная шаперонами аутофагия [26].
Схематический обзор общих путей аутофагии. Автофагия инициируется на сайте сборки фагосом (PAS). При удлинении мембраны, которая включает в себя Atg5, Atg7, Atg12 и LC3, среди прочих, выбранный груз заключен в двойной мембранный везикул, называемый аутофагосом. В зависимости от пути аутофагосома может либо слиться с лизосомой, либо сформировать автолизосому, либо эндосомой / MVB для генерации амфиза. Механические детали баланса между деградацией и секрецией еще предстоит уточнить. PAS, сайт сборки фагосом; MVB, мультивезикулярное тело.
Автофагия имеет решающее значение для физиологической регуляции клетки, например. для обеспечения достаточного количества аминокислот, для подачи энергии, но также играет центральную роль в патологических состояниях, таких как инфекция, воспаление, рак и нейродегенеративные заболевания [27-30]. В мозге нейроны со сложными аксональными и дендритными структурами зависят от интенсивного транспорта и эффективного протеостаза для обеспечения динамического микроокружения во время развития мозга и старения. Это в значительной степени связано с аутофагией; измерения показали высокоэффективный аутофагический оборот в нейронах [31]. Нейрональная зависимость от аутофагии дополнительно подчеркивается нейродегенерацией, включая потерю аксонов и гибель клеток, которая возникает в отсутствие аутофагии [32-35]. Следовательно, хорошо функционирующая аутофагия является требованием для здорового мозга. Нейродегенеративные заболевания, в том числе AD, болезнь Паркинсона, Хантингтона и амиотрофический боковой склероз (ALS) — все это расстройства патологических отложений потенциально токсичных белковых агрегатов, и они проявляют нарушенную аутофагию [27].
В AD наличие обеих ключевых патологий (бляшек Aβ и NFT) является предпосылкой для проникновения болезни. Тем не менее, мозг AD также демонстрирует дистрофические нейриты, которые не встречаются в здоровых мозгах. Эти нейриты — это опухшие аксоны, которые проявляют агрегированные фосфорилированные тау и Аβ, а исследования электронной микроскопии выявили накопление аутофагосом на разных стадиях [14]. Эта патология ясно показывает, что аутофагическая система нарушена в AD. Накопление аутофагосом может быть связано либо с увеличением индукции аутофагии, либо с уменьшением лизосомального клиренса или их сочетанием. Действительно, ингибирование лизосомального протеолиза в культивируемых нейронах вызывает AD-подобное накопление аутофагосом и аксональную дистрофию, что указывает на то, что нарушение лизосомальной активности может вызвать аутофагосомальное накопление [36]. Эта гипотеза также подтверждается наблюдением, что лизосомальные гидролазы увеличены и аномально распределены в мозгу AD, что указывает на скомпрометированные лизосомы [37]. Такое же нарушение наблюдается и в моделях мышей AD и может быть вызвано перегруженной лизосомной системой [38]. Важно отметить, что FAD-связанные мутации в PS1 нарушают лизосомальный протеолиз, нарушая подкисление лизосомы [39]. Кроме того, белок Beclin 1, инициирующий аутофаги, снижается в раннем возрасте, что указывает на то, что инициация аутофагии снижается в AD [40]. Однако данные транскрипции указывают на усиление факторов активации аутофагии в мозгу AD [17], что подразумевает увеличение аутофагической активности. Эти слегка противоречивые результаты могут отражать компенсаторный эффект на уровне транскрипции, индуцированный нарушением протеостаза, или что уровень инициации аутофагии зависит от прогрессирования заболевания. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить уровень аутофагической активности на разных стадиях АД.
Автофагия известна уже более 50 лет, и ее деградирующая функция широко изучена. Однако только недавно роль автофагии в транспорте и секреции биомолекул возникла. Эти недавние исследования показали, что аутофагия способствует как традиционной, так и нетрадиционной белковой секреции (ИБП). Ниже мы кратко суммируем последние данные о роли аутофагии в белковой секреции. Для более подробного описания мы отсылаем читателя к некоторым отличным недавним отзывам по теме [41-44]. Следует отметить, что терминология «секреция» использовалась при описании различных путей, опосредованных аутофагами, которые приводят к высвобождению белков во внеклеточное пространство. Однако некоторые из этих путей могут также включать экскреторные механизмы, которые переносят клеточные отходы из клетки, которые, вероятно, отличаются от регулируемой секреции белков биологической функцией, см. Таблицу 1.
Потенциальные секреторные и экскреторные пути Aβ под влиянием аутофагии
Белки, которые секретируются с помощью обычного секреторного пути, направляются в ER после их перевода и транспортируются через сеть Гольджи в сторону ПМ, где белки секретируются во внеклеточное пространство. Однако этот способ торговли людьми зависит от наличия сигнальной пептидной последовательности (СП) в белке, которая правильно направляет белок в пункт назначения. Тем не менее, ряд вне SP-содержащих белков и пептидов присутствует во внеклеточном пространстве, что указывает на существование альтернативных секреторных путей.
Недавно было показано, что секреция нескольких белковых белков, не имеющих СП, опосредуется аутофагией через путь, который не зависит от традиционной секреции и который иногда называют аутосекрецией. Одним из таких примеров является секреция ацил-коферментного A-связывающего белка (Acb1 у дрожжей, ACBP у млекопитающих), который представляет собой цитоплазматический белок 10 кДа, не имеющий SP. Секреция Acb1 зависит от нескольких белков Atg, включая Atg1, Atg6 и Atg8, и индуцируется при голодании или индукции аутофагии рапамицином [45, 46]. ИБП включает в себя образование омегаса, мембранной структуры, обнаруженной на ЭР, которая может быть связана с отделением ИБП (CUPS) у дрожжей [47]. Хотя механистические детали еще предстоит исследовать, формирование омегасома разделяет некоторые факторы, необходимые для формирования ПАС. Дальнейшее исследование секреторного пути Acb1 показало, что он основан на повторной сборке и укладке белка Golgi (GRASP), функция которого первоначально была отнесена к цистернам Гольджи и которая потенциально связывает Golgi с ИБП [46]. Интересно, что секреция Acb1 также зависит от факторов, необходимых для слияния аутофагосом с эндосомами и образования MVB [47]. Это указывает на то, что путь ИБП связан с слиянием аутофагической вакуоли с поздними эндосомами / MVB, чтобы сформировать амфизому на своем пути к ПМ. Остается решить, находится ли выделенный Acb1 в экзосоме (экзофаге), которая нарушает внеклеточную экспрессию, или же она непосредственно высвобождается в виде свободного белка во внеклеточное пространство. Аналогичным образом α-синуклеин секретируется ИБП, опосредуемый амфисом через экзофагию [48]. Еще один белок, не имеющий СП и который секретируется — по крайней мере до некоторой степени — ИБП, — это интерлейкин-1β (IL-1β) [49].
Аутофагия переносится не только на цитоплазматические белки, но и на интегральные мембранные белки (хотя и не секретируемые). Одним из таких примеров является регулятор трансмембранного проводимости кистозного фиброза (CFTR), ионный канал, который вызывает муковисцидоз при мутации [50]. В подробном анализе было обнаружено, что блокирование обычного секреторного пути ER-Golgi-PM улучшает перенос CFTR зависимым от GRASP55 способом. Примечательно, что аутофагия-опосредованная торговля CFTR приводит к правильной инсерции белка в ТЧ, и, разумеется, трансгенная экспрессия у мышей GRASP спасает фенотип мутантных мышей F508-CFTR [50].
В дополнение к роли аутофагии в ИБП аутофагия также пересекается с обычным секреторным путем, примером чего является перенос IL-6 и IL-8 во внеклеточное пространство. Роль аутофагии в секреции IL-6 и IL-8 начинается со структуры, называемой пространственной связью TOR-аутофагии (TASCC), которая расположена близко к аппарату Гольджи [51]. Этот тип секреции чувствителен к брефелдину А, что предполагает тесное взаимодействие с обычным секреторным путем ER-Golgi-PM. TASCC напоминает лизосому тем, что она содержит деградирующие органеллы, положительные для белка адаптера аутофагии p62. В основном неизвестные механизмы, эта аутофагическая структура избирательно опосредует деградацию определенных грузов, в то время как другие остаются нетронутыми и секретируются.
В еще одном пути аутофагия способствует секреции белков, хранящихся в секреторных лизосомах, так называемой регулируемой секреции. Несколько белков из широкого спектра типов клеток секретируются из секреторных лизосом или гранул аутофагами. Эти белки включают антимикробные пептиды из клеток Панета в болезни Крона, в которых однонуклеотидные полиморфизмы в Atg16L1 являются факторами риска [52, 53]; инсулин из клеток поджелудочной железы [54]; катепсин К из остеокластов при резорбции кости [55]; и фон Виллебранда из эндотелиальных клеток [56]. Механизмы опосредованной аутофагией регулируемой секреции мало известны и нуждаются в дальнейшем исследовании. Еще один ключевой вопрос заключается в том, как определенные белки могут избежать лизосомального протеолиза для секреции, тогда как другие деградируют. Таким образом, растущее число белков секретируется механизмами, связанными с аутофагами, по крайней мере тремя различными путями (конститутивная, нетрадиционная и регулируемая секреция). Один из важнейших аспектов опосредованной аутофагией секреции, которая должна быть выяснена, заключается в том, зависят ли пути от всего механизма аутофагии, включая аутофагосому, или если секреторные пути имеют ограниченное число факторов с деградирующей аутофагией.
Повышенные уровни Aβ, приводящие к накоплению и агрегации Aβ в бляшки, являются одной из наиболее широко изученных патологий в AD. В аутосомно-доминантном FAD избыточное продуцирование Aβ — особенно склонное к агрегации Aβ42 и Aβ43 — связано с мутациями в APP, PS1 или PS2. Кроме того, по метаанализу были идентифицированы около 20 других генов риска, связанных с AD с различными функциями иммунной системы, синаптической активностью и эндоцитозом [57, 58]. Однако связанный с этим риск каждого из этих локусов относительно низок, что указывает на сложный генетический фон в спорадическом AD (SAD). В SAD, что соответствует до 98% всех случаев AD, повышенные уровни Aβ могут быть вызваны уменьшением катаболизма Aβ. Фактически, уровни одного из основных ферментов, разрушающих Aβ, neprilysin, снижаются с возрастом и могут способствовать увеличению уровней Aβ в SAD [59].
В дополнение к классическим AD-патологиям Aβ-бляшек и NFTs в дистрофических нейритах в головном мозге AD наблюдается выраженное накопление аутофагосом, что указывает на дисрегуляцию или нарушение аутофагической системы [14]. Существенно, что аутофагосомы содержат Aβ-генерирующий компонент γ-секретазы PS1 вместе с Aβ, что указывает на то, что аутофагия играет роль в метаболизме Aβ [60]. Кроме того, адаптерный адаптер AP2 / PICALM был идентифицирован как автофагический грузовой рецептор, который одновременно взаимодействует с APP-CTF и LC3. Это взаимодействие непосредственно рекрутирует APP-CTF из эндосомы в аутофагозомы, где его можно дополнительно обработать до Aβ [61]. Тесная ассоциация аутофагии с Аβ привела к ряду исследований, направленных на выяснение точной роли аутофагии в метаболизме Аβ. Были применены различные экспериментальные подходы к манипуляции аутофагами, включая фармакологические и генетические средства. Фармакологическое ингибирование передачи mTor рапамицином или другими активаторами аутофагии [62-64] индуцирует аутофагию, которая очищает внутриклеточное накопление Aβ, уменьшает нагрузку на внеклеточную бляшку Aβ и улучшает когнитивную функцию в моделях мыши 3 × Tg и PDAPP AD [65-67] , Кроме того, генетическая делеция эндогенного ингибитора катепсина D, цистатина B у мышей TgCRND8 спасает аутофагиально-лизосомальную дисфункцию и снижает уровни Aβ [38]. Напротив, гетерозиготная делеция инициирующего аутофагию Beclin 1 увеличивает внутриклеточные и внеклеточные отложения Aβ [40]. Мышечные модели нарушений лизосомального хранения, которые имитируют нарушенный аутофагический лизосомальный клиренс конечной стадии, накапливают аутофагосомы, определяемые метаболизмом LC3, и проявляют повышенные уровни APP-CTF и Aβ [68]. Помимо голодания, аутофагия также индуцируется окислительным стрессом или ингибированием протеасом, что увеличивает генерацию и лизосомальное накопление Aβ [69-71]. Эти исследования вместе подразумевают аутофагию в метаболизме Аβ. Учитывая, что аутофагия дисрегулирована в AD, возможно, что нарушение аутофагии способствует развитию А-патологии AD.
Как было суммировано выше, результаты экспериментов in vitro и in vivo связаны с аутофагией в метаболизме Аβ. Однако влияние на метаболизм Aβ генетической абляции аутофагии в мышиной модели AD не исследовалось. Поэтому мы создали аутофагию-дефицитную трансгенную мышь APP, условно сбив Atg7 в возбуждающих нейронах в переднем мозге мыши [15]. Замечательно — и, вопреки нашим ожиданиям — принимая во внимание деградирующую функцию аутофагии, аутофагия-дефицитная мышь демонстрировала резко уменьшенную нагрузку на бляшку Aβ (рис. 2А). В соответствии с этими результатами измерения Aβ ELISA показали значительно уменьшенные уровни Aβ (фиг.2B). После тщательного исследования свойств мутантных мышей мы обнаружили, что аутофагия-дефицит индуцирует внутриклеточное накопление Aβ до образования бляшек Aβ. Подобное внутриклеточное накопление Aβ наблюдается в головном мозге AD и появляется перед формированием внеклеточного бляшки [72-74]. Накопление внутриклеточного Aβ, вызванное дефицитом аутофагии, которое затем сопровождается сниженной нагрузкой на внеклеточную бляшку Aβ, указывает на то, что нейрональная недостаточность аутофагии ухудшает секрецию Aβ. Действительно, измерение высвобождения Aβ из первичных нейронов, полученных из аутофаги-дефицитных мышей, показало, что секреция была снижена на 90%; добавляя нейроны с выраженным лентивирусом Atg7 восстановленным уровнем секреции Aβ обратно в норму. В дополнительном подходе мы рассматривали первичные нейроны у мышей дикого типа с фармакологическими соединениями, которые либо усиливали, либо ингибировали аутофагию. Разоблачение нейронов рапамицином, ингибитором тТор, усилением аутофагии и индуцированной секрецией Aβ. И наоборот, ингибирование аутофагии с помощью spautin-1, которое ингибирует дебеквивитирующие ферменты USP10 / 13 и способствует деградации комплекса VPS34 PI 3-киназы, уменьшает секрецию Aβ. Аналогичным образом, ингибирование зависящего от микротрубочек транспорта аутофагии винбластином значительно уменьшало секрецию Aβ. Кроме того, трассировка Aβ в аутофаги-дефицитных нейронах с помощью иммунофлюоресценции выявила накопление Aβ в перинуклеарной области нейрона, что подтверждает мнение о том, что перенос Aβ внутри клетки зависит от отсутствия аутофагии. Эти данные показывают, что аутофагия влияет на высвобождение Aβ во внеклеточное пространство. Более того, снижение общих уровней Aβ, как определено измерениями ELISA, подтверждает предыдущие результаты, что Aβ генерируется в аутофагосомах (рис.2B) [60].
источник
Последнее время мне все чаще задают вопросы об аутофагии. Сначала такая волна интереса к молекулярной биологии меня удивила. Но оказалось, дело в том, что различные «тренеры по питанию» рекомендуют делать длительные перерывы между приемами пищи, нечто типа голодания продолжительностью в 14-16 часов и называют этот процесс аутофагией.
Якобы во время такого голодания, организм перерабатывает старые, больные, поврежденные клетки и создает из них новые – молодые и здоровые. И якобы именно за изобретение такой «диеты» японский ученый Есинори Осуми получил Нобелевскую премию.
Если кротко, то все эти истории — неправда. Но короткого ответа в данной ситуации как мне кажется недостаточно. Поэтому давайте разбираться подробно.
Есинори Осуми на самом деле существует, он биолог, работает в сфере молекулярной биологии. И он действительно получил Нобелевскую премию за то, что «выяснил механизм аутофагии, самофагоцитоз, в котором голодные клетки используют собственный белки в качестве источника питания». Но никакого отношения к похудению и омоложению организма это не имеет вообще. Я думаю, господин Осуми вообще очень сильно бы удивился, если бы узнал о подобной трактовке его работы.
Это механизм, обнаруженный в клетках эукариотических организмов, от дрожжей до людей, предотвращающий накопление аномального количества белка в клетке, обеспечивающий рециркуляцию белков при чрезмерном их синтезе. В случае голодания, разрушение клеточных компонентов способствует выживанию клеток, поддерживая уровни клеточной энергии.
Аутофагия участвует в поддержании гомеостаза живых организмов путем устранения патогенных микроорганизмов, вторгшихся в цитоплазму.
При болезни аутофагия рассматривается в одних случаях как адаптивный ответ на стресс, который способствует выживанию, а в других, способствует гибели клеток и заболеванию (болезнь Альцгеймера, ИБС и др.).
Для того чтобы клетки могли выполнять жизненно важные функции, организму необходимо синтезировать белки, которые состоят из аминокислот. То есть для того, чтобы клетки могли функционировать нормально, нужны незаменимые аминокислоты, служащие источником питательных веществ.
При голодании, когда питательные вещества истощаются, а поступление аминокислот прекращается, организму может быть нанесен серьезный ущерб, связанный с гибелью клеток. Однако считается, что клетки могут временно избежать этого повреждения с помощью аутофагии.
Когда происходит аутофагия, часть белка, всегда присутствующего в клетке, разлагается с образованием пептидов или аминокислот. Тем не менее, избегание голода при помощи аутофагии носит временный характер и не может помочь, если голод продолжается в течение длительного времени. А когда аутофагия прогрессирует чрезмерно, это приводит к гибели клеток.
Как уже понятно из написанного выше, аутофагию никак нельзя назвать процессом однозначно полезным или однозначно вредным. Все зависит от конкретной ситуации и интенсивности процесса.
Например, аутофагия играет важную роль при раке. И роль может быть абсолютно противоположной. Она может, как защищать от рака, уничтожая потенциально опасные клетки, так и способствовать прогрессированию рака, помогая выживать опухолевым клеткам.
Аутофагия при болезни Альцгеймера наносит вред. Исследователи из Центра RIKEN в Японии выяснили, что отсутствие аутофагии в нейронах предотвращает секрецию бета-амилоида и образование амилоидных бляшек в мозге. Те же данные получили исследователи из Университета Сарагосы.
А вот при наследственной форме болезни Паркинсона, наоборот, отсутствие аутофагии, служит причиной накопления компонентов вызывающих гибель нейронов.
На заболевания сердечно-сосудистой системы, аутофагия влияет как положительно так и отрицательно. При ранних стадиях, например, гипертонии аутофагия помогает быстрее восстановить ткани, но при избыточной активации может усилить их повреждение. Особенно с учетом того, что регенеративная способность тканей миокарда крайне ограничена.
Поскольку нарушение процесса аутофагии вовлечено в патогенез широкого спектра заболеваний, ученые всего мира прилагают большие усилия для выявления или создания лекарств которые будут способны ее регулировать. Не только ускорять, но и замедлять или даже останавливать.
К похудению однозначно никакого. В контексте питания, аутофагия это механизм который при голодании, больших физических нагрузках и др. позволяет поддерживать гомеостаз. Можно сказать, благодаря аутофагии, организм может безвредно голодать какое-то время, получая нужные аминокислоты из собственных тканей. То есть это функция, сохраняющая жизнь организма, во время перебоев с получением пищи.
Поскольку лишний вес это отнюдь не лишние белки, а лишний жир, абсолютно непонятно как адепты «аутофагии для похудения» вообще связали этот процесс со снижением веса.
С омоложением тоже проблема. То, что одна клетка погибла, не означает, что новая, сформировавшаяся вместо нее будет лучше по качеству и никто не может гарантировать, что это не будет клетка злокачественной опухоли.
Хотя конечно, не следует сбрасывать со счетов, что дисфункции процесса аутофагии играют роль во многих возрастных заболеваниях. Например ученым удалось увеличить продолжительность жизни нематод и фруктовых мух увеличив аутофагию. Но учитывая разницу в физиологии нематоды и человека и роль аутофагии в нейродегенеративных и сердечно-сосудистых заболеваниях, нельзя сказать, что такие же методы приведут к увеличению продолжительность жизни человека.
В общем, чтобы делать какие-то выводы о влиянии процесса аутофагии на продолжительность жизни, придется подождать, пока исследователи всесторонне изучат этот процесс и получат однозначные ответы.
Резюмируя вышеизложенное можно сказать только одно. «Чудесной пилюли» для похудения как не было, так и нет. Чтобы похудеть, чувствовать себя лучше и выглядеть моложе, нужно воспользоваться простым старым способом – правильно питаться, заниматься физкультурой и нормально высыпаться.
То есть это просто еще одно описание фагоцитоза и не более того?
источник
3 октября 2016 года Нобелевская Ассамблея Каролинского Института присудила Нобелевскую Премию по Физиологии или Медицине Ёсинори Осуми за открытие механизмов аутофагии.
Что же такое аутофагия? Аутофагия (от др.-греч. ауто – «сам», фагос – «есть») – самоедство. По сути, это механизм избавления от всех, выполнивших свою роль, старых клеточных компонентов (органеллы, белки и клеточные мембраны), когда клетке уже недостаточно энергии, чтобы их поддерживать. Это регулируемый упорядоченный процесс, направленный на разложение и переработку клеточных компонентов.
Существует похожий на аутофагию и лучше изученный процесс апоптоза – процесс запрограммированной клеточной смерти. Клетки запрограммированы на смерть после определённого числа циклов деления. Хотя это и звучит мрачно, но необходимо понять, что этот процесс важен для поддержания хорошего здоровья организма в целом.
Предположим, что вы владеете машиной. Вы любите вашу машину. У вас с ней связано много воспоминаний. Вам нравится ездить на ней. Но после нескольких лет использования она уже выглядит немного побито. А ещё через несколько лет вид её уже совсем неважный. Поддержка машины обходится вам в тысячи долларов в год. Она всё время ломается. Стоит ли продолжать держать у себя этот кусок хлама? Конечно нет! Вы избавляетесь от неё и покупаете себе новенький автомобиль.
То же самое происходит и в нашем организме. Клетки становятся старыми и бесполезными. И лучше бы им быть запрограммированными на смерть, когда их полезная жизнь подошла к концу. Это звучит очень жестоко, но это жизнь. Это процесс апоптоза, при котором клетки заранее обречены на гибель по прошествии заданного времени. Это похоже на лизинг автомобиля – после определённого времени вы избавляетесь от него, работает он или сломался. Затем вы покупаете новый автомобиль и вам не надо беспокоиться, что он сломается в трудную минуту.
Такой же процесс происходит и на субклеточном уровне. Вам нет необходимости менять всю машину. Иногда вам надо просто заменить аккумулятор – выбросить старый и поставить новый. То же происходит и внутри клетки. Вместо уничтожения целой клетки (апоптоз), вам всего лишь необходимо заменить некоторые клеточные компоненты. Это и есть процесс аутофагии, в котором старые субклеточные органеллы разрушаются и создаются новые органеллы на замену старым. Старые клеточные мембраны, органеллы и продукты обмена удаляются из клетки, попадая в лизосому, которая содержит ферменты для расщепления белков.
Аутофагия была впервые описана в 1962 году, когда исследователи впервые отметили увеличение количества лизосом (органелл, разлагающих старые субклеточные компоненты) в печени крысы после введения глюкагона – гормона поджелудочной железы. Лауреат Нобелевской премии Кристан де Дюв придумал слово «аутофагия». На повреждённые субклеточные компоненты и неиспользуемые белки ставится маркер «уничтожить», и они направляются в лизосомы, завершающие их работу.
Одним из ключевых регуляторов аутофагии является протеинкиназа, называемая «мишень рапамицина у млекопитающих» (mTOR). Когда mTOR активируется, она подавляет аутофагию, а когда mTOR подавляется, то она способствует аутофагии.
Ограничение питательных веществ является ключевым при активации аутофагии. Гормон глюкагон противоположен инсулину. Как в детской игре «день наоборот». Если уровень инсулина повышается, то уровень глюкагона падает. Если инсулин падает, глюкагон растёт. Когда мы едим, инсулин повышается и глюкагон падает. Когда мы не едим (голодаем), инсулин падает, а глюкагон растёт. Этот рост уровня глюкагона стимулирует процесс аутофагии. Голодание, при котором повышается глюкагон, является, на самом деле, лучшим стимулятором аутофагии.
Это, по сути, тип клеточной уборки – организм идентифицирует старые и нестандартные клеточные компоненты и маркирует их для дальнейшего уничтожения. Накопление в клетках этих старых клеточных компонентов может быть причиной многих эффектов старения.
Голодание полезно не только с точки зрения стимуляции аутофагии. Стимулируя аутофагию, мы очищаем клетки от старых белков и продуктов обмена. С другой стороны, голодание приводит к выработке гормона роста, указывающего нашему организму, чтобы тот начал производить новые клеточные компоненты. Таким образом мы полностью обновляем наше тело.
Перед тем, как поставить новые вещи, вам необходимо избавиться от старых. Представим себе ремонт кухни: если у вас там ещё с 70-х висят облезлые грязно-салатовые шкафы, то их придётся выкинуть, прежде чем вешать новые. Таким образом, процесс разрушения (удаления) является таким же важным, как и процесс созидания. Было бы ужасным повесить новые полки на старые. Голодание может обратить процесс старения путём избавления от старых клеточных компонентов и замены их новыми.
Аутофагия является высокорегулируемым процессом. Выйдя из-под контроля, аутофагия может нанести вред, так что должна чётко управляться. Полное истощение запаса аминокислот в клетках млекопитающих является мощным сигналом для аутофагии, хотя роль индивидуальных аминокислот варьируется. Уровни аминокислот в плазме, однако, почти постоянны. Предполагается, что сигналы от аминокислот и факторов роста, а также сигналы от инсулина, сходятся с сигнальным путем mTOR, иногда называемым главным регулятором сигнализации питательных веществ.
Итак, при аутофагии старые клеточные компоненты расщепляются на аминокислоты (строительные блоки для белков). Что же случается дальше с этими аминокислотами? На ранних стадиях голодания уровни аминокислот начинают повышаться. Считается, что эти аминокислоты, полученные при аутофагии, направляются в печень для глюконеогенеза. Эти аминокислоты могут быть также расщеплены на глюкозу в процессе цикла трикарбоновых кислот. И, наконец, эти аминокислоты могут стать частью новых белков.
Последствия накопления старых «мусорных» белков внутри клетки прослеживается в двух главных состояниях – болезни Альцгеймера и раке. При болезни Альцгеймера происходит накопление аномальных белков – бета-амилоидов или тау-белков, разрушающих клетки мозга и приводящих к слабоумию. Разумно предположить, что процесс, подобный аутофагии, способной очищать клетки от старых белков, может предотвратить развитие болезни Альцгеймера.
Что же «отключает» процесс аутофагии? Питание. Глюкоза, инсулин (или пониженный глюкагон) и старые белки могут в совокупности «отключить» этот процесс самоочищения клетки. И много их для этого не потребуется. Даже небольшие количества аминокислоты (лейцин) могут остановить аутофагию. Таким образом, процесс аутофагии является уникальным свойством голодания – он не происходит при простом ограничении калорий или питании по диете.
Конечно же, и здесь должен быть соблюдён баланс. Как недостаточная, так и слишком интенсивная аутофагия может навредить вам. И это понимание возвращает нас к естественному природному циклу – питанию и голоданию, а не постоянному следованию диете. Это обеспечивает клеточный рост во время фазы питания и клеточное очищение во время фазы голодания, то есть баланс. Жизнь – это только баланс. опубликовано econet.ru
Доктор Джейсон Фанг, п еревод Николай Кузьмин
Понравилась статья? Тогда поддержи нас, жми:
источник
Очищение организма от вредных веществ – вопрос, которому сегодня уделяют много внимания, причем не только ученые, но и обычные обыватели. И чего только не делают люди, казалось бы, во благо самим себе: пьют очищенные соки, сидят на детокс-диетах, пьют огромное количество воды, делают клизмы, употребляют всевозможные лекарственные препараты и колдуют над плитой, поглядывая на бумажки с народными рецептами.
Но все ли это эффективно? Безусловно, правильное питание, питьевой режим, гречка и овсянка полезны, однако не стоит ожидать, что они выведут из организма токсины и шлаки намного быстрее, чем обычное питание. Что же делать? А делать вот что – можно обратиться к пока еще не очень известному, но очень эффективному способу очищения своего организма, который, ко всему прочему, можно еще и контролировать самостоятельно.
Заключается этот способ в… самопоедании! Да, да, вы все правильно прочитали – в самопоедании (или самоканнибализме). Но лучше все же называть это научным термином «аутофагия». При желании вы можете научить свое тело самостоятельно избавляться от вредных веществ. Но не будем торопиться, и расскажем обо всем по порядку.
Понятие «аутофагия», если перевести его с греческого языка, означает «самопоедание». Суть этого процесса кроется в утилизации (переработке) макромолекул и органелл (компонентов, необходимых для существования клеток) в клеточных компартментах (обособленных областях), которые образуются при слиянии лизосом (клеточных органоидов) с аутофагосомами (структурами, образующимися вокруг поврежденных клеток). Но это сугубо научное определение.
Если говорить проще, то при аутофагии происходит адаптация клеток к тяжелым условиям. Если питательных веществ, поступающих извне, в организме недостаточно, клетка отдает немного своих органелл и макромолекул для получения мономеров – элементов, подходящих для синтеза новых белков, нуклеиновых кислот, углеводов и липидов.
Процесс аутофагии очень важен для удаления из клеток поврежденных элементов, таких, например, как белковые агрегаты. По мере протекания этого процесса, поврежденные органеллы и макромолекулы, находящиеся в цитоплазме, попадают в особый компартмент, где происходит их расщепление на малые молекулы. И уже эти малые молекулы, если имеет место недостаток энергии и голодание, становятся строительным материалом, из которого образуются новые органеллы и биополимеры (белки, нуклеиновые кислоты, полисахариды и другие элементы, необходимые для работы организма).
Аутофагией сопровождается жизнедеятельность всех нормальных клеток в обычных условиях. Однако чрезмерная аутофагия способна привести к смерти клетки, по причине чего сегодня она рассматривается в качестве одной из форм программируемой клеточной гибели вместе с такими процессами как некропотоз и апоптоз.
И, наконец, если говорить совсем просто, можно сказать так: с течением времени в каждой клетке нашего организма скапливается «мусор», а аутофагия способствует его переработке и, как следствие, омоложению организма. Все элементарно. «Но как же так? Почему никто об этом не говорит? Почему не трубят во всеуслышание СМИ?» – вполне резонные вопросы. Но об этом и говорят, и СМИ тоже прекрасно об этом знают. Просто ошеломляющие результаты, к которым приводит аутофагия, стали известны совсем недавно.
Вообще об аутофагии, как о способе доставки цитоплазматического материала клетки в лизосомы для последующей деградации, известно с 1963 года. Тогда этот термин ввел первооткрыватель лизосом – бельгийский биохимик Кристиан де Дюв. И здесь нам нужно снова вернуться к научной терминологии – для истории открытия это очень важно.
В результате исследований де Дюв обнаружил, что при аутофагии в цитоплазме сначала происходит процесс формирования аутофагосом – пузырьков, которые окружает двухслойная мембрана, и которые содержат в себе часть цитоплазмы и клеточные органеллы, такие как фрагменты эндоплазматического ретикулума, рибосомы и митохондрии. После этого аутофагосомы объединяются с лизосомами, образуя аутолизосомы. В них под действием лизосомных ферментов (гидролаз) деградируют органеллы и макромолекулы.
За эти открытия в области структурной и функциональной организации клетки в 1974 году де Дюв получил Нобелевскую премию.
И вот в не таком еще далеком 2016 году выдающийся японский ученый – молекулярный биолог Есинори Осуми – стал изучать аутофагию в дрожжевых клетках, применяя для этого генетический подход. В результате он нашел более десятка генов, инактивация (полная или частичная потеря веществом своей активности) которых вызывала дефекты аутофагосом. Найденные гены были изучены и клонированы.
Дальнейшие изыскания в области функционирования белковых продуктов данных генов позволили выяснить молекулярные механизмы появления, протекания и регуляции аутофагии. Кстати, найденные Осуми гены получили название ATG (от англ. «autophagy-related genes»), и к настоящему времени их найдено свыше тридцати.
Есинори Осуми продемонстрировал, что аутофагия является запрограммированным процессом, т.е. таким процессом, который кодируется в геноме. Если же отключить или мутировать гены, необходимые для аутофагии, протекание этого процесса станет невозможным. Но какое отношение все это имеет к здоровью человека с точки зрения обывателя?
Дело в том, что гомологичные гены дрожжей и млекопитающих обладают ощутимым сходством. Белковые продукты таких генов отличает небольшое количество аминокислотных замен. Если определенный ген у дрожжей ответственен за аутофагию, то велика вероятность, что подобный ген будет выполнять аналогичные функции и у человека.
Генетика аутофагии должна была исследоваться в дрожжевых клетках – это намного проще. Однако вместе с исследованием механизмов аутофагии у дрожжей в своей лаборатории Осуми обнаружил гомологи некоторых дрожжевых генов ATG в клетках млекопитающих. Изучение функционирования их белков, которые кодируются этими генами, показало ученым, что различия в молекулярных механизмах аутофагии у таких совершенно разных организмов, как дрожжи и человек, ничтожно малы.
После определенных научных манипуляций и последующего обнаружения новых форм белка, команда Осуми создала трансгенную мышь, преобразующую наследственную информацию от гена в рекомбинантный белок. Это позволило визуализировать аутофагию при помощи флуоресцентной микроскопии и изучить ее кинетику и интенсивность в разных органах мыши во время голодания. И уже следующие исследования, для которых создавались мыши с отключенным геном ATG, помогли узнать, что аутофагия имеет огромное физиологическое значение для развития млекопитающих, в том числе и человека.
В 2016 году Есинори Осуми был награжден Нобелевской премией «За открытие механизмов аутофагии». Вот небольшое видео об этом:
А в 2017 году его наградили Премией за прорыв в области медицины. И это не случайно, ведь его работа способна вывести всю мировую медицину на принципиально новый уровень. Но прежде чем мы приступим к рассмотрению пользы аутофагии для здоровья человека, нужно сказать несколько слов и о ее типах.
Современные ученые выделяют три типа аутофагии – это микро- и макроаутофагия, а также шапероновая аутофагия:
- Микроаутофагия. Обломки клеточных мембран и макромолекулы захватываются лизосомой. Благодаря этому при нехватке строительного материала и энергии (например, когда человек голодает) клетка способна переваривать белки. Однако механизмы микроаутофагии активизируются и в нормальных условиях.
- Макроаутофагия. Часть цитоплазмы (чаще всего та, которая содержит органоиды) окружается мембранным компартментом. В итоге эта часть двумя мембранами отделяется от остальной цитоплазмы, превращаясь в аутофагосомы. Они объединяются с лизосомами и образуют аутофаголизосомы, где перевариваются органеллы и прочее содержимое аутофагосом. При помощи этого вида аутофагии клетки могут избавляться от органоидов, которые «отслужили свой срок».
- Шапероновая аутофагия. Частично денатурировавшие белки целенаправленно транспортируются из цитоплазмы в полость лизосомы для последующего переваривания. Инициировать данный тип аутофагии (кстати, описан он лишь для млекопитающих) можно с помощью стресса, например, серьезными физическими нагрузками или голоданием.
И теперь мы наконец-таки можем немного отойти от специфической научной терминологии, и поговорить на «человеческом» языке конкретно о влиянии аутофагии на организм человека.
Положительная роль аутофагии для человеческого здоровья, конечно же, преобладает над отрицательной, иначе бы ей не уделялось столько внимания. Но чтобы адекватно представить себе ее благотворное воздействие, нужно вспомнить кое-что о природе ее появления.
До того как появились технологии выращивания продуктов почти в любых условиях и их длительного хранения, завися от климата, в определенные периоды (ранняя весна и зима) люди должны были ограничиваться в питании. Вместе с тем они прекрасно себя чувствовали, а о повальном распространении таких серьезных заболеваний как болезнь Альцгеймера, рак или туберкулез говорить не приходилось. А как мы с вами уже успели выяснить (пусть сказали об этом пока лишь вскользь), клетки начинают переваривать «отработанный» материал, шлаки и токсины именно при голодании.
Согласно все тем же научным исследованиям (а также процессу эволюции), положительная роль аутофагии неоспорима, т.к. низкокалорийная диета примерно на 30-40% увеличивает продолжительность человеческой жизни. Ограничения в питании, с научной позиции, активизируют выработку организмом особых генов, отвечающих за долголетие и способствующих продолжению жизни даже в условиях относительно скудного питания.
Есть все основания полагать, что аутофагия представляет собой внутреннюю программу переработки вредных веществ в организме. Она повышает эффективность организма, избавляя его от нефункционирующих частиц, останавливая развитие раковых клеток и препятствуя метаболическим дисфункциям, например, диабету или ожирению.
Есть также данные о том, что аутофагия имеет серьезное значение для контроля иммунной системы и воспалительных процессов. Вспомните тех самых мышей с неработающим геном ATG – у них наблюдалась сонливость и ожирение, мозговые нарушения и повышенный уровень холестерина. А все мы знаем, что такие «особенности» способны привести к самым серьезным и отнюдь не радостным последствиям. И, раз уж мы упомянули рак, то и о его связи с аутофагией следует поговорить.
Ученые из университета Пенсильвании, занимающиеся поиском эффективного средства против рака, сделали еще один важный шаг благодаря данным об аутофагии. Теперь они могут с полным правом говорить о том, что создание на самом деле работающего метода борьбы с онкологическими заболеваниями не за горами.
В частности, исследователи работали с лизосомным ферментом PPT1, и с его помощью им удалось разработать лекарственный препарат, показавший высокие результаты в борьбе с такими заболеваниями как колоректальный рак, опухоль поджелудочной железы и меланома. Но пока все опыты, опять же, были проведены на мышах.
Этот самый фермент PPT1 отвечает за два важнейших процесса в жизнедеятельности и росте раковых клеток. Первый процесс – это сама аутофагия, позволяющая выживать онкоклеткам, а второй – мишень рапамицина (mTOR), отвечающая за неконтролируемый рост опухолей. Кстати, препараты, которые применяются в последние годы, тоже направлены на мишень рапамицина, но отличие их в том, что процесс аутофагии они не учитывают, из-за чего нет возможности повлиять на устойчивость онкоклеток к лечению.
Теперь же, благодаря открытиям Есинори Осуми, показавшим, что можно «заставить» клетки поедать самих себя, избавляться от поврежденных частиц и получать новые ресурсы для восстановления, ситуация в корне изменилась. Ученые обнаружили, что mTOR тоже может использовать аутофагию, чтобы обеспечить себе ресурсы, а при воздействии на фермент PPT1 активность первого подавляется, и процесс аутофагии блокируется. Это и есть причина, по которой раковая опухоль начинает воспринимать противораковую терапию.
Однако все эти достоинства аутофагии – лишь одна сторона медали. Очень важно понимать и всегда помнить о том, что она может сказаться на состоянии организма и отрицательно. Правда, касается это лишь определенной категории людей.
Перед тем как принять решение запускать и стимулировать процесс аутофагии в своем организме, в обязательном порядке убедитесь в том, что у вас нет:
- Хронических заболеваний (в частности, заболеваний ЖКТ)
- Гастрита
- Язвы
- Отклонений в массе тела (случаи, когда она ниже нормы)
- Дефицита иммунитета
- Диабета
- Ишемической болезни сердца
- Депрессии
- Гипотонии (пониженного давления)
- Психических нарушений
Кроме того, активизировать аутофагию категорически запрещается женщинам, у которых имеются проблемы с фертильностью и лактацией, беременным женщинам и людям, принимающим лекарства, не совместимые с голоданием. Если пренебречь этими противопоказаниями, можно серьезно ухудшить состояние своего организма, усугубить уже имеющиеся недуги и серьезно подорвать здоровье. В остальном же, как утверждают ученые, аутофагия – это вполне безопасный способ очищения и омоложения. Не менее радует и то, что запустить ее можно самостоятельно.
Большинство современных людей, злоупотребляя высококалорийной, нездоровой и неполезной пищей, сами делают так, что процесс аутофагии просто не запускается. А это, если серьезно задуматься, как раз-таки и ведет к снижению иммунитета, ускорению старения и даже развитию всевозможных мутаций на клеточном уровне.
Если же заставить клетки голодать, они автоматически начнут использовать внешние ресурсы для функционирования, избавляться от вредных веществ и восстанавливаться. Но и постоянное недоедание может привести к дегенеративным процессам, ведь аутофагия просто не остановится. Поэтому есть смысл частично возвратиться к идеям лечебного голодания.
Всего можно выделить несколько его видов, но нас интересуют именно два – это прерывистое и пролонгированное голодание. Именно их подробно описал известный итальянско-американский биогеронтолог и клеточный биолог Вальтер Лонго, много лет занимавшийся исследованиями воздействия голодания и ограниченной диеты на продолжительность жизни и здоровье (имейте в виду, что говоря о голодании, мы имеем в виду отказ конкретно от пищи, но не от воды).
Суть прерывистого голодания: сутки без пищи, за которыми следует 1-2 суток нормального питания.
Научные исследования говорят о том, что благодаря прерывистому голоданию активизируются нервные связи и улучшаются когнитивные функции, снижается артериальное давление и частота сердечных сокращений, повышается чувствительность тканей к инсулину, задерживается появление опухолей, предотвращаются воспалительные заболевания, улучшается регенерация крови, увеличивается число белых клеток в крови и стимулируется иммунная система.
Опыты, проведенные с уже не раз упомянутыми мышами, подтвердили пользу прерывистого голодания как профилактики нейродегенеративных, сердечно-сосудистых и опухолевых заболеваний, а также сахарного диабета. А последующее наблюдение уже за людьми показало, что оно нормализует артериальное давление и уровень глюкозы, снижает количество маркеров воспаления у страдающих бронхиальной астмой.
Не стоит, конечно, отказываться от популярной сегодня диетологической нормы питания часто и понемногу, но все же нужно иметь в виду, что из-за такого режима усиливается выработка инсулина, отчего клетки теряют к нему чувствительность, а это может привести к сахарному диабету второго типа. Так что даже эту норму (питаться часто и понемногу) полезно время от времени разбавлять периодическим голоданием.
Суть пролонгированного голодания: 2-3 (иногда больше) суток без пищи, за которыми следует как минимум 7 дней перерыва до следующих 2-3 суток голодания.
Здесь снова вступают в силу результаты научных исследований. Они говорят о том, что пролонгированное голодание приводит к активизации аутофагии, повышению чувствительности опухолей к терапии, улучшению регулирования уровней инсулина (и инсулиноподобного фактора роста 1) и глюкозы.
Также голодание по такой схеме снижает массу печени и количество лейкоцитов в крови. Но возобновление питания продуцирует мощные процессы регенерации, как в иммунной системе, так и в печени. По этой причине пролонгированное голодание допускается лишь под контролем специалиста. Особую же осторожность в этом случае необходимо соблюдать людям старше 65 лет, т.к. в этом возрасте недостаток белков может вызвать нежелательную потерю мышечной массы.
Вот еще несколько рекомендаций касаемо безопасного ограничения диеты:
- Даже при полном отказе от питания на сутки и более необходимо пить достаточное количество воды
- Очень удобный и безопасный способ стимулирования аутофагии заключается в отказе от 1-2 приемов пищи (например, ужина и/или обеда) 2-3 раза в неделю
- При имитации периодического голодания в течение 5 дней (еще один совет от Вальтера Лонго) необходимо употребить не более 100 калорий в первый день и по 500 калорий – в оставшиеся четыре дня
И, конечно же, говоря о диете, мы не могли упустить вопрос на тему правильности и неправильности питания вообще. Все мы уже по сотне раз слышали, что нельзя есть после 18 часов. И с позиции новых данных, полученных об аутофагии Есинори Осуми, это утверждение снова подтверждается, а вот вопрос о пользе частого дробного питания остается открытым.
Вернемся к нашим мышам, которые оказывают существенную помощь в исследованиях по улучшению здоровья человека. Опыты показали, что при одинаковом количестве калорий в сутки мыши, которые питались с интервалом в 12 часов, «показывали» лучшие результаты, нежели те, которые питались часто и понемногу. Так, у мышей первой группы наблюдалось улучшение циркадных ритмов и они лучше спали, но главное – у них переставали развиваться и даже обращались вспять метаболические заболевания.
Это в очередной раз говорит о том, что если вдруг в течение дня вы не успеваете поесть, имея возможность питаться лишь утром и/или вечером, нужно не расстраиваться, а радоваться, ведь так вы запускаете аутофагию на благо своему организму. Точно так же и питание с перерывами в 12 и более часов активизирует аутофагию. Как бы странно это не звучало, но такой режим питания способствует снижению жировой массы без потери мышечной, снижению в крови уровня глюкозы и холестерина. А голодание свыше 13 часов в период с вечера до утра минимизирует риск развития рака груди.
Но здесь мы хотим заметить: ни в коем случае не следует воспринимать аутофагию в качестве лекарства. По большей части это профилактика разных недугов, но никак не их лечение. Имейте это в виду и не делайте ложных выводов.
Кстати, можете посмотреть видео «Голодание с разных ракурсов/Голодание как основа жизни», из которого можно узнать немало любопытных фактов о голодании и его воздействии на организм:
Если же вам совсем не хочется голодать, есть способ возбудить процессы аутофагии и без ограничения себя в еде. Для этого необходимо включить в свой рацион некоторые специфические продукты, в которых содержатся активизирующие нужные процессы вещества. Такими продуктами являются (в скобках указаны вещества):
- Сок граната, клубники и малины, а также красное вино, выдержанное в дубовых бочках (уролитин А)
- Грейпфрут, сыр и грибы (спермидин)
- Горькие огурцы (кукурбитацин)
- Соя (диосцин)
- Красный виноград (ресвератрол)
- Карри (куркумин)
- Какао и зеленый чай (катехин и эпикатехин)
- Корень женьшеня (магнофлорин)
- Бурый рис (гамма-токотриенол)
- Грецкие орехи и арахис, шампиньоны, ячмень, бобовые, овес, хлеб и белое мясо (витамин B3)
Также возьмите на заметку овсянку, рыбий жир, айву, оливковое масло, сметану, шпинат, капусту, бруснику, кефир и яйца – вещества, содержащиеся в этих продуктах, стимулируют обновление клеток.
Помимо прочего, примечательно еще и то, что процесс аутофагии запускают не только голодание и правильное питание, а еще и физические нагрузки и спорт. Но чтобы это произошло, нужно придерживаться некоторых принципов.
Известно, что эффект от физических упражнений возникает только тогда, когда организм испытывает стресс. Аутофагия возникает по той же самой причине, а потому спорт – это еще один способ ее запуска и усиления.
Физические нагрузки приводят к микроповреждениям тканей и мышц, которые, восстановившись, становятся сильнее, делая более сильным и тело человека. А еще упражнения позволяют очистить организм от токсинов благодаря потению, чего и требует любая детокс-программа. Причем многие специалисты уверены, что именно физические нагрузки служат главным фактором для эффективной детоксикации.
К примеру, доктор Джордж Йу, работающий в медицинском центре Вашингтонского университета и изучающий процессы метаболизма, советует сочетать физические упражнения с посещением сауны, а также принимать добавки ниацина. Так токсины максимально выводятся через кожу, предупреждается возникновение рака и болезни Альцгеймера.
Что касается количества физических упражнений с целью стимулировать аутофагию, то оно пока точно не известно. Но установлено, что наибольшим эффектом обладают интенсивные упражнения, а значит, о легкой нагрузке стоит на время забыть.
Несмотря на то, что долголетию способствуют умеренные нагрузки в объеме 150-450 минут в неделю (они снижают риск преждевременной смерти более чем на 30%), если вы будете уделять хотя бы 30% тренировочного времени на упражнения повышенной интенсивности, то сможете запустить аутофагию и увеличить продолжительность своей жизни еще примерно на 13%. Так что тренируйтесь, не жалея себя (в здоровом смысле, естественно), и мощное улучшение состояния организма не заставит себя долго ждать (при этом не забывайте рассчитывать свои силы и берите во внимание свое текущее физическое состояние).
И, напоследок, еще раз напомним, что аутофагия – это ни в коем случае не лекарство, и считать его панацеей от всех бед нельзя. Вы должны знать о ней и использовать ее, чтобы очистить свой организм и продлить себе жизнь, но делать это нужно с умом, будучи внимательным к своему текущему состоянию и не пренебрегая принципами здорового питания и здорового образа жизни вообще.
При желании вы можете отыскать немало официальных данных, результатов исследований и другой дополнительной информации об аутофагии в интернете. Мы же в свою очередь желаем вам крепкого здоровья и долгих лет жизни!
источник