Болезнь альцгеймера клиника патогенез лечение

Подобные кризы обычно обусловлены резкой сменой привычной обстановки. Более того, на ранних стадиях болезни больные очень ранимы к различного рода переменам, так как их мозг не способен обработать большой массив информации из-за деменции. Дальнейшее прогрессирование болезни Альцгеймера приводит к полному безразличию пациента ко всему происходящему.

На этой стадии у большинства пациентов утрачивается способность к письму и чтению. Кроме того, существенно ухудшается устная речь, поскольку пациенты начинают заменять забытые слова близкими им по звучанию. На стадии умеренной деменции у больного ухудшаются способности к самообслуживанию: он не может ориентироваться в пространстве, не способен самостоятельно подбирать по погоде одежду, забывает дорогу домой, не помнит телефон и адрес.

Пациентам нужен постоянный присмотр, поскольку они могут забыть выключить воду или газ. На поздних стадиях болезни у больного наблюдается недержание мочи и кала, поэтому ему нужно напоминать, чтобы он посетил туалет.

Это последняя стадия заболевания, на которой полностью теряется способность к самообслуживанию. Поэтому за пациентами нужен постоянный присмотр: их необходимо кормить с ложечки, у них часто наблюдается недержание мочи.

Больные также теряют способность нормально говорить, у них нарушается походка, поэтому без посторонней помощи ходить они не могут. В дальнейшем больные не могут улыбаться, сидеть, удерживать голову, нормально глотать. Смерть пациента в большинстве случаев наступает из-за инфицирования организма на фоне его ослабления и истощения.

В случае обнаружения ранних симптомов болезни АльцГеймера необходимо обратиться к врачу невропатологу за консультацией. Если болезнь сопровождается депрессией и психозами, может также потребоваться прием у психиатра. Среди всех методик диагностики заболевания наиболее значимое место занимает опрос пациента. Разумеется, единой методики опроса не существует, так как во многом подбор зависит от тяжести и течения болезни у конкретного пациента.

Можно выделить ряд вопросов, которые в любом случае врач задает пациенту. Прежде всего невропатолог интересуется, есть ли у пациента какие-либо специфические симптомы болезни Альцгеймера: нарушение психики (тревожность, галлюцинации, нарушение сна, раздражительность, частые эпизоды плохого настроения), нарушения памяти, снижение интеллекта. Во время опроса врача также интересует история развития заболевания. Для этого он интересуется следующими сведениями:

• время проявления первых симптомов патологии;
• обстоятельства их появления;
• меры, которые больной предпринимал для устранения симптомов;
• динамика симптомов.

Чтобы установить этиологию заболевания врач также интересуется наличием у пациента сопутствующих заболеваний, которые могли стать причиной развития болезни. К ним относятся:

• перенесенные инсульты;
• нарушение кровообращения в мозге в хронической стадии;
• эпизоды обмороков;
• мучительная головная боль;
• эпилептические припадки;
• артериальная гипертензия;
• сахарный диабет;
• тяжелая форма анемии;
• сердечная недостаточность;
• атеросклероз.

Во время опроса пациента врач также обязательно собирает сведения об образе его жизни, так как некоторые жизненные обстоятельства могли стать факторами риска появления болезни. В частности, невропатолога интересуют психологические травмы пациента, уровень его образования, вид профессиональной деятельности, наличие черепно-мозговых травм, перенесенные эпизоды депрессии. По этой причине врач просит пациента описать его образ жизни: уровень социальной, интеллектуальной и физической активности, режим труда и отдыха, характер питания, наличие вредных привычек.

Для постановки диагноза пациенту также предстоит пройти консультацию у психотерапевта. Во время приема больной проходит череду психологических тестов, с помощью которых врач оценивает уровень депрессии. В диагностике заболевания немаловажное значение имеют также нейропсихологические тесты, предназначенные для оценки когнитивных функций:

• восприятия;
• памяти;
• речи;
• интеллекта;
• способности совершать целенаправленные действия.

Для того, чтобы исключить у пациента другие патологии нервной системы, врач может назначить ЭЭГ (электроэнцефалографию). Кроме того, этот метод позволяет выявить характерные для патологии изменения в мозге и проследить их развитие. На стадии выраженных клинических проявлений заболевания врач назначает компьютерную томографию мозга, которая позволяет обнаружить и оценить его анатомические повреждения. Выявить болезнь на ранней стадии можно после проведения современной диагностической методики — позитронно-эмиссионной томографии.

Проведение лабораторных исследований позволяет определить факторы риска, которые могут способствовать развитию заболевания. К ним относятся повышение уровня холестерина, глюкозы и концентрации аминокислоты гомоцистеин в крови. Если все эти показатели вовремя нормализовать, можно предупредить или хотя бы замедлить развитие патологии.

Во время выбора методики лечения патологии врачи обязательно учитывают ее многофакторность. Лечение всегда начинается с коррекции соматических расстройств обмена веществ: нормализация состояния почек, щитовидной железы, печени, дыхательной и сердечно-сосудистой систем, восполнение недостатка микроэлементов и витаминов.

Однако если коррекция расстройств не дала нужного результата, показано назначение патогенетических лекарственных препаратов, которые воздействуют на внутренний механизм заболевания. На всех стадиях патологии рекомендовано также симптоматическое лечение, основной целью которого является устранение ее симптомов: депрессии, галлюцинаций, тревожности.

В основе медикаментозного лечения лежит назначение больным ингибиторов ацетилхолиэстеразы, которые оказывают действие на ЦНС. Как правило, препараты из этой группы принимают в течение длительного времени или даже пожизненно. После стабилизации состояния больного новый курс препаратов может потребоваться через год. Однако преждевременно отказываться от приема ингибиторов стоит только на поздних стадиях патологии, так как в ином случае возможно стремительное ухудшение здоровья пациента.

Еще одним эффективным препаратом, который активно используется для лечения болезни Альцгеймера, считается мемантин. Он способен нормализовать обмен глумамата в астроцитах, а также предупреждать интоксикацию нервной ткани. Показан препарат при эпилепсии и нарушениях почек.

Пациентам с болезнью Альцгеймера остро необходима психологическая помощь. Консультации психологов могут также потребоваться его родственникам, которые за ним ухаживают. Большинство пациентов, чувствуя проявления заболевания вроде снижения интеллекта и нарушения памяти, испытывают страх, растерянность и тревогу.

В результате у них развивается депрессия, избавиться от которой могут помочь консультации психолога и прием препаратов. Помимо психологической помощи родственники больного должны получить также вполне конкретные практические советы по уходу за больным, которые бы обеспечили его безопасность и комфорт.

Предотвратить развитие болезни Альцгеймера помогут следующие рекомендации:

• желательно избегать недосыпания;
• не курить;
• ограничивать себя в сладостях и сдобных продуктах;
• не злоупотреблять спиртным и никотином;
• контролировать массу тела.

Врачи также советуют регулярно проверять уровень сахара в крови и артериальное давление, так как именно нарушение этих показателей является фактором риска развития патологии. Ученым удалось установить, что жители средиземноморских стран гораздо реже страдают от старческих деменций. Поэтому в качестве профилактики болезни Альцгеймера показана средиземноморская диета, которая предусматривает преобладание в рационе свежих фруктов и овощей, рыбы, молочнокислых продуктов, небольшого количества красного вина. Желательно также соблюдать следующие меры профилактики:

• спланировать нормальный режим отдыха и труда;
• ежедневно гулять на свежем воздухе;
• тренировать память и интеллект.

источник

Болезнь Альцгеймера (син. — деменция альцгеймеровского типа, пресенильная деменция альцгеймеровского типа, сенильная деменция альцгеймеровского типа, сенильная деменция, первичная дегенеративная деменция) — хроническое прогрессирующее дегенеративное заболевание головного мозга, проявляющееся нарушениями памяти и других когнитивных функций.

МКБ-1О: G30. Болезнь Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера — самое распространённое нейродегенеративное заболевание, самая частая причина деменции. Это заболевание вызывает не менее 35-40% деменций. Риск развития болезни Альцгеймера в течение 1 года составляет около 0,3% в возрастной группе 65-69 лет и многократно увеличивается в старших возрастных группах, достигая 3,4% в возрастной группе 80-84 года и 5,6% — в возрасте более 90 лет.

Пожилой возраст — наиболее сильный фактор риска болезни Альцгеймера. К другим доказанным факторам риска этого заболевания
относят следующие:

• семейный анамнез по данному заболеванию, особенно при раннем начале деменции (до 60 лет);
• неконтролируемая артериальная гипертензия в среднем и пожилом возрасте;
• атеросклероз магистральных артерий головы;
• гиперлипидемия;
• гипергомоцистеинемия;
• сахарный диабет;
• избыточная масса тела;
• гиподинамия;
• хроническая гипоксия;
• ЧМТ в анамнезе;
• низкий уровень образования и низкая интеллектуальная активность в течение жизни;
• эпизоды депрессии в молодом и среднем возрасте;
• женский пол.

Согласно МКБ — 10 выделяют пресенильную и сенильную формы болезни Альцгеймера. О пресенильной форме говорят при начале заболевания в возрасте до 65 лет, а о сенильной форме — при начале после 65 лет.

Такое разделение отражает представления прошлых лет, когда предполагали, что первичные дегенеративные деменции с началом в раннем и позднем возрасте представляют собой два разных заболевания. Пресенильную форму называли собственно болезнью Альцгеймера, а сенильную форму — сенильной деменцией альцгеймеровского типа или просто сенильной деменцией. Сегодня исходя из единства морфологии и пресенильную, и сенильную форму деменции рассматривают как одно заболевание и обозначают термином «болезнь Альцгеймера » .

Тем не менее нельзя отрицать существенных клинических различий между пресенильной и сенильной формами болезни Альцгеймера. Пресенильная форма характеризуется более быстрым прогрессированием и ранним присоединением афазии, апраксии и агнозии, в большинстве случаев можно проследить семейный анамнез заболевания. Сенильная болезнь Альцгеймера прогрессирует медленнее, нарушения памяти длительное время остаются главным симптомом, в то время как другие когнитивные нарушения представлены мягко, семейный анамнез обычно не прослеживается (табл. 35- 1).

Согласно современным представлениям болезнь Альцгеймера — генетически детерминированное заболевание. На сегодняшний день точно установлено четыре патологических гена, носительство которых связано с высоким риском болезни Альцгеймера:

• ген, кодирующий предшественник амилоидного белка (хромосома 21);
• пресенилин-1 (хромосома 14) ;
• пресенилин-2 (хромосома 1);
• ген, кодирующий аполипопротеин Е-4 (хромосома 19).

Наиболее высок риск болезни Альцгеймера у носителей гена, кодирующего предшественник амилоидного белка, — пресенилин — 1 и пресенилин — 2. Носительство указанных генов означает почти 100% вероятность развития болезни Альцгеймера в возрастном промежутке между 40 и 65 годами (пресенильная форма).

Носительство гена, кодирующего аполипопротеин Е-4, связано с повышенным риском развития болезни Альцгеймера после 65 лет (сенильная форма) . Оно увеличивает риск болезни Альцгеймера приблизительно вдвое. Так, в возрастной группе 80-84 года заболеваемость в течение 1 года среди носителей гена аполипопротеина Е-4 составляет 5,6%, в то время как у лиц без этого гена — 2,9%.

Ключевое звено патогенеза болезни Альцгеймера — нарушение метаболизма предшественника амилоидного белка.

В норме предшественник амилоидного белка расщепляется α -секретазой на одинаковые по величине полипептиды (непатогенные). При генетической дефектности этого белка или дефектности ферментных систем предшественник амилоидного белка расщепляется на различные по длине фрагменты. При этом длинные фрагменты являются нерастворимыми и поэтому откладываются в паренхиме головного мозга и стенках церебральных сосудов (стадия диффузного церебрального амилоидоза) . Далее в паренхиме головного мозга происходит агрегация нерастворимых фрагментов в патологический белок — β -амилоид. «Гнёздные» отложения этого белка в паренхиме головного мозга называют сенильными бляшками. β -Амилоид обладает нейротоксическими свойствами. В эксперименте показано, что β -амилоид активирует тканевые медиаторы воспаления, усиливает выброс возбуждающих медиаторов, способствует повышенному образованию свободных радикалов. Результатом всего этого сложного каскада процессов становится повреждение и гибель нейронов. При этом в первую очередь и в наибольшей степени страдают нейроны, окружающие сенильные бляшки.

Патологическая анатомия болезни Альцгеймера представлена тремя основными видами изменений: сенильными бляшками, нейрофибриллярными сплетениями и гибелью нейронов. Сенильные бляшки — локальные скопления в веществе головного мозга β -амилоида. Как правило, сенильные бляшки окружены патологически изменёнными нейронами, содержащими нейрофибриллярные сплетения (внутриклеточные включения, состоящие из гиперфосфорилированного тау-протеина) .

В норме тау-протеин входит в состав внутренней нейрональной мембраны, образуя цитоскелет. Изменение биохимических свойств тау-протеина с формированием нейрофибриллярных сплетений приводит к повреждению внутренней мембраны нейрона, что в конечном счёте вызывает гибель клетки. После гибели нейрона нейрофибриллярные сплетения выходят в межклеточное пространство.

Следует отметить, что начальные признаки альцгеймеровской дегенерации, такие, как диффузный церебральный амилоидоз и даже сенильные бляшки, обнаруживают у подавляющего большинства пожилых людей с нормальными когнитивными функциями. Поэтому обязательный морфологический критерий диагностики болезни Альцгеймера — присутствие не только ранних, но и поздних признаков, таких, как нейрофибриллярные сплетения и определённая концентрация данных изменений на единицу объёма мозгового вещества. При этом выраженность когнитивных нарушений не коррелирует с количеством сенильных бляшек или нейрофибриллярных сплетений, но коррелирует с уменьшением количества синапсов между нейронами.

В конце 1990-х годов было показано, что наличие сопутствующего сосудистого поражения головного мозга, даже незначительного, ведёт к клинической манифестации синдрома деменции в более ранних стадиях дегенеративного процесса при меньшей выраженности морфологических изменений — другими словами, сосудистая мозговая недостаточность укорачивает доклиническую фазу болезни

Альцгеймера и пере водит бессимптомный процесс в симптоматический. Вероятно, поэтому болезнь Альцгеймера имеет с цереброваскулярной патологией общие факторы риска (артериальная гипертензия, атеросклероз, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет) , а своевременная коррекция указанных нарушений отсрочивает наступление деменции.

Различные отделы головного мозга страдают неравномерно. наибольшую концентрацию сенильных бляшек, нейрофибриллярных сплетений и гибель нейронов отмечают в гиппокампе и глубинных отделах височных долей головного мозга. Также весьма рано в патологический процесс вовлекаются медиобазальные отделы лобных долей головного мозга.

источник

Чл.-корр. РАМН, профессор Н.Н. Яхно, к.м.н. И.С. Преображенская
ММА имени И.М. Сеченова

Одним из наиболее часто развивающихся в пожилом и старческом возрасте нейродегенеративных заболеваний является болезнь Альцгеймера (БА). Неуклонно прогрессирующее течение заболевания, тяжелое нарушение социальной адаптации из–за развития деменции, а также сокращение продолжительности жизни этих пациентов делает актуальным изучение вопросов патогенеза, особенностей клинических проявлений, а также возможностей лечения БА.

Исследования патогенеза и патоморфологии БА на сегодняшний момент с большой достоверностью свидетельствуют, что БА, скорее всего, гетерогенна в патогенетическом отношении [2, 21]. Так, одна из гипотез возникновения БА базируется на интрацеребральном отложении амилоида, что характерно, однако, далеко не для всех случаев БА. Интрацеребральное отложение патологического амилоидного белка, или bамилоидпротеина (АП) [25, 26, 40], помимо БА, возможно при синдроме Дауна, врожденных церебральных гематомах с амилоидозом типа Dutch и нормальном старении [14]. АП является нерастворимым дериватом большого трансмембранного гликопротеина, или предшественника амилоидного белка (amyloid precursor protein, APP). Механизм отложения АП в настоящее время неизвестен. Одна из предлагаемых гипотез точечная генная мутация, в результате чего образуется патологический АП [25, 47]. Однако эта гипотеза сегодня не является полностью доказанной.

Можно отметить ряд предрасполагающих факторов, приводящих к переходу растворимого АРР в нерастворимый АП. Это, в частности, сдвиг рН межклеточной среды в кислую сторону, недостаточность процессов митохондриального окисления, повышение содержания свободных радикалов. M.D.Smyth и соавт. [39] предполагают, что при БА имеет место снижение активности лизосомальных гидролаз, что, в свою очередь, может быть причиной нарушенной резорбции АП. Однако в литературе, посвященной патоморфологии БА, приводятся и противоположные результаты [36].

Фибриллярный амилоид откладывается в стенках церебральных сосудов и в паренхиме головного мозга в виде т.н. ?сенильных бляшек?. Отложение амилоида приводит к гибели нейронов, находящихся рядом с сенильными бляшками. Одна из гипотез, объясняющих этот феномен активация АП кальциевых нейрональных каналов (с возрастанием содержания внутриклеточного кальция) и развитие свободнорадикального окисления нейрональных мембран [44].

Возможно также и прямое токсическое действие амилоида на глиальные структуры. А. McRae и соавт. [32] экспериментально было показано, что при БА макрофаги микроглии активируются в результате предположительно прямого токсического действия амилоида. Эти данные подтверждаются и другими исследователями [29]. Результатом активации микроглии может быть деструкция нейронов. R.B. Banati и соавт. [6] приводят результаты, свидетельствующие о способности активированной микроглии при БА de novo синтезировать АП, что, соответственно, может обеспечить цикличность и прогредиентность патологического процесса.

Последние исследования свидетельствуют о возможном вовлечении белка комплемента в классический путь, приводящий к образованию сенильных бляшек [39]. Сферический протеин SP 40,40 системы человеческого комплемента в различных формах входит в состав АП и способен через мембрану атаковать комплемент, также содержащий Sпротеин. Активация классического каскада комплемента реализует лизис клеток. В сочетании с реактивными изменениями микроглии и увеличением содержания цитокинов эти изменения, в свою очередь, могут приводить к развитию нейрональной дегенерации. По данным A. Afagh и соавт. [3], сенильные бляшки, позитивные на наличие комплемента, типичны для БА и не встречаются в отсутствие деменции. С наличием комплементпозитивных амилоидных отложений коррелируют микроглиальная реактивность и астроглиоз.

Другим характерным морфологическим признаком БА являются внутриклеточные интранейрональные сплетения, представляющие собой измененные микротубулы цитоскелета. Основной состав нейрофибриллярных сплетений гиперфосфорилированный тау протеин (тауП). Нейрофибриллярные сплетения не являются в строгом смысле морфологическим критерием БА; их наличие описано при различных церебральных дегенерациях (фронтотемпоральная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич и др.) [24]. Большинство исследователей на настоящий момент отрицают самостоятельную патогенетическую значимость тауП; скорее всего, нейрофибриллярные сплетения являются следствием массивной и генерализованной смерти клеток мозга [34].

Одно из возможных составляющих патогенеза БА образование патологических форм аполипопротеина Е. Так, по данным T. Lehtimaki и соавт. [27], вероятность заболевания БА в 18 раз возрастает у лиц, носящих гетеро или гомозиготные формы аполипопротеина Е е4. Эти данные подтверждают и другие исследователи [45]. Высокое сродство патологических форм аполипопротеина Е к амилоидному белку и участие в транспорте тауП, возможно, способствует развитию характерных для БА морфологических изменений.

Патоморфология и клинические проявления

Основу патоморфологической картины БА составляют церебральный амилоидоз интра и экстрацеллюлярной (преимущественно околососудистой) локализации, внутриклеточные нейрофибриллярные сплетения, гибель нейронов, морфологически определяемая как апоптоз [1, 41], и реактивный астроглиоз. Данные морфологические изменения образуются в определенной последовательности в разных отделах головного мозга. Наиболее ранние и грубые изменения локализуются в медиобазальных отделах лобных долей (?энторинальная кора?), осуществляющих холинергическую медиацию задних отделов головного мозга [12]. В дальнейшем характерные морфологические изменения распространяются на область гиппокампа, амигдалярного ядра и медиальных отделов височных долей. Характерным для этой стадии, помимо описанных выше изменений, является также снижение числа и плотности нейрональных синапсов в области гиппокапма [7]. Такое распространение патологического процесса, по мнению ряда авторов [8], может быть объяснено высокими энергетическими процессами в этих областях головного мозга, что в условиях митохондриальной дисфункции изза развития свободнорадикального окисления и повышенного содержания внутриклеточного Са2+, естественно, приводит к наиболее ранней гибели нейронов именно этих отделов головного мозга. Возможно, некоторую роль играет сама холинергическая медиация. M.A. Moran и соавт. [33] на основе экспериментальных данных свидетельствуют, что ацетилтрансфераза и ацетилхолинестераза способны к аккумуляции с АП и тауП, и, в свою очередь, могут способствовать их агрегации. Таким образом, наиболее раннее отложение АП возможно в областях с повышенной холинергической медиацией.

Морфологические изменения, локализующиеся в энторинальной коре, гиппокампе и медиальных отделах височных долей соответствуют начальным клиническим проявлениям БА: чаще всего легким мнестическим нарушениям [37]. Наиболее типичным является повышенная забывчивость на текущие события. На начальных стадиях заболевания этот признак может быть моносимптомом. Следует отметить, что легкие нарушения памяти, однако достоверно более выраженные, чем таковые у сходных по возрасту здоровых людей, развиваются уже на преклинических стадиях БА, в среднем за 67 лет до манифестации деменции [38], в силу чего можно предположить, что нейродегенеративный процесс при БА начинается задолго до манифестации заболевания.

В дебюте БА нередко отмечается депрессия [23]. Сочетание депрессии и мнестических нарушений создает дополнительные трудности для постановки правильного диагноза БА, поскольку депрессия сама по себе может приводить к развитию когнитивных нарушений. Остается неясным, в какой связи находятся мнестические и эмоциональноаффективные расстройства при БА. Так, на сегодняшний день существует несколько версий, объясняющих этот феномен: вопервых, лечение антидепрессантами может быть фактором риска по отношению к развитию БА; вовторых, депрессия и деменция в своем развитии могут иметь общие факторы риска и общие патоморфологические субстраты; втретьих, депрессия может быть продромальной стадией деменции или возникать, как реакция на осознание наличия мнестических нарушений. Пока нет доказательств ни одной из вышеперечисленных гипотез, однако при сочетании когнитивных и эмоциональноэффективных нарушений в пожилом возрасте в алгоритм диагностического поиска всегда следует включать возможность, что данные нарушения могут быть начальной стадией БА.

На развернутых стадиях БА, чаще в результате холинергической денервации, нейрональная гибель и реактивный астроглиоз захватывают ассоциативные зоны височнотеменных и лобных отделов головного мозга. Клинически это проявляется прогрессирующей деменцией. Нарушения памяти характеризуются сочетанием фиксационной, антероградной и ретроградной амнезии. Мнестические нарушения носят первичный характер, и их выраженность не зависит от способа предъявления информации или внешней стимуляции. Типично нарушение как долговременной, так и кратковременной памяти. Слабость следа определяется как при интерференции, так и в ее отсутствие. Страдают все виды долговременной памяти: эпизодическая, семантическая и непроизвольная. Ретроградная амнезия при БА, как правило, выражена, однако память на наиболее отдаленные события длительное время остается относительно сохранной. К мнестическим нарушениям присоединяются речевые расстройства, обычно по типу амнестической или/и сенсорной афазии, апрактоагностические нарушения в виде пространственной и соматотопической апраксии и агнозии. По мере прогрессирования заболевания и вовлечения в нейродегенеративный процесс передних отделов головного мозга нарастают симптомы дезориентации, затрудняется самообслуживание, снижается критика к своему состоянию.

На развернутых стадиях выраженность депрессивных нарушений постепенно уменьшается, и они могут пропасть вовсе. Типичным является присоединение повышенной раздражительности, агрессивности, бредовых идей [28]. N. Hirono и соавт. [20], проведя позитронноэмиссионную томографию пациентам с БА, показали, что причиной измененного поведения и агрессивности может быть гипоперфузия левой передней височной коры, а также правой и левой верхней лобной коры (поле 9 по Бродману). Таким образом, распространенная нейродегенерация и сопутствующие дисциркуляторные изменения в указанных отделах головного мозга могут опосредовать развитие поведенческих нарушений. Поражение орбитофронтальной коры при этом, скорее всего, является субстратом когнитивных, преимущественно мнестических и речевых нарушений, но не приводит к развитию поведенческих изменений.

Собственно неврологическая симптоматика при БА отсутствует или выражена минимально. Может отмечаться оживление рефлексов орального автоматизма, легкое повышение мышечного тонуса по пластическому типу; на поздних стадиях болезни иногда описываются нарушение походки, миоклонические судороги. Отсутствие выраженной очаговой неврологической симптоматики при БА объясняется тем, что первичные моторные и сенсорные зоны коры головного мозга страдают при этом заболевании в наименьшей степени и в последнюю очередь. Таким образом, как морфологические, так и клинические проявления БА убедительно свидетельствуют, что данное заболевание развивается противоположно процессу миелинизации структур головного мозга в онтогенезе.

Помимо классического патоморфологического варианта БА, можно обозначить и несколько иных морфологических типов этого заболевания. Так, описан лимбический тип БА, при котором патологические изменения локализуются только в структурах гиппокампового круга и смежных отделов височных долей головного мозга. В этом случае локализация патоморфологических изменений сходна с таковыми при нормальном старении, но качество и выраженность их гораздо больше. Описаны варианты с диффузным распространением характерных патологических изменений в коре полушарий головного мозга, с выраженным глиозом подкорковых структур, с преобладанием сенильных бляшек без выраженной церебральной атрофии и т.д. [21].

До сих пор нет полной ясности, в какой мере количество и плотность сенильных бляшек и нейрофибриллярных сплетений может коррелировать с характерными для БА нейрональной дегенерацией и астроглиозом.

Исходя из патогенеза БА, терапия данного заболевания может осуществляться в нескольких направлениях. Так, возможно применение препаратов, блокирующих образование и отложение амилоидного белка. Учитывая нейротоксическое действие амилоида, аполипопротеина Е4 и развитие окислительного стресса в патогенезе БА, целесообразно применение препаратов, оказывающих нейропротективный эффект. Предполагаемый иммунный ответ с развитием микроглиальной реакции и вовлечением белка комплемента в патологический процесс диктует необходимость назначения иммуномодуляторов. И, наконец, дефицит ацетилхолина, лежащий в основе когнитивных нарушений при БА, является основанием для назначения холинергических препаратов.

Препараты, влияющие на амилоидогенез

Уменьшить патологическое влияние амилоида можно в результате применения препаратов, влияющих на образование данного белка либо уменьшающих его отложение в веществе головного мозга. Сейчас предпринимаются попытки разработать лекарственные средства, блокирующие секретазы ферменты, участвующие в амилоидогенезе. Оценка эффективности этих препаратов находится в стадии экспериментального изучения, однако следует отметить, что в эксперименте они показали хороший эффект в отношении торможения выработки патологического амилоидного белка [17].

Обсуждается применение липостатинов для лечения БА [44]. Известно, что холестерин включается в метаболизм амилоида и формирование амилоидных бляшек. Таким образом, снижение уровня холестерина может быть полезным для угнетения амилоидогенеза на этапе его отложения в веществе головного мозга. Данные препараты пока не получили широкого распространения при лечении БА.

Учитывая возможное формирование патологического имунного ответа при БА, в настоящее время проводятся многочисленные клинические испытания препаратов, обладающих иммуномодуляторным эффектом.

Препараты, оказывающие нейропротективный эффект

В настоящее время предпринимаются попытки использовать в лечении БА препараты самых разнообразных фармакотерапевтических групп, предположительно обладающие нейропротективным эффектом. Так, обсуждается нейропротективный эффект эстрогенов. Результаты клинических испытаний показали, что лечение эстрогенами может быть эффективно на ранних стадиях БА в силу замедления прогрессирования заболевания [17]. Предпринимаются также попытки лечения препаратами тестостерона. Проведенные клинические испытания оценки эффективности токоферола, селегилина и препаратов гинкго билоба показали, что эти препараты также могут оказывать некоторый эффект на прогрессирование БА [44]. Однако этот эффект выражен в недостаточной степени, и приходится говорить не о терапии когнитивных нарушений, а лишь о некотором замедлении прогрессирования заболевания. Имеются данные о применении церебролизина в высоких дозах (2030 мл внутривенно капельно 2040 введений), согласно которым указанная терапия может уменьшать выраженность когнитивных нарушений при БА. Предполагается, что церебролизин оказывает также нейропротективный эффект и способствует уменьшению амилоидогенеза [4].

Особое внимание следует уделить новому классу лекарственных препаратов антагонистам NMDAрецепторов. Представителем этой фармакотерапевтической группы является мемантин. Мемантин обладает умеренной способностью связываться с NMDAрецепторами. Терапевтическая эффективность мемантина зависит от дозы и длительности использования. Так, экспериментальные данные по длительному использованию мемантина показали, что в результате терапии этим препаратом отмечается увеличение двигательной активности и уменьшение выраженности когнитивных нарушений [15,19].

Кроме того предполагается, что наряду с общей когнитивной активацией на фоне приема мемантина этот препарат оказывает сложное опосредованное медиаторное действие как на нейроны коры лобных долей, так и на энторинальную кору и ее связи с теменновисочными отделами головного мозга [18].

Второй аспект терапевтической активности мемантина нейропротективное действие. Этот эффект является непосредственным результатом блокады NMDAрецепторов, закрытия ионотрофных каналов и, соответственно, стабилизации клеточной мембраны, что защищает клетки от гибели. Нейропротективное действие мемантина было доказано на модели церебральной ишемии в эксперименте [13]. Предполагается, что мемантин может оказывать стимулирующий эффект на синтез ряда нейротрофических факторов, в частности, мозгоспецифического нейротрофического фактора (brainderived neurotrophic factor), что также приводит к стабилизации нейрональной мембраны и защите клетки от гибели [30].

Предполагается, что мемантин оказывает антидепрессивное действие. Антидепрессивное действие мемантина пока клинически не доказано и предполагается только на основании экспериментальных данных [11].

Таким образом, терапевтический эффект мемантина довольно широк и включает в себя нейропротективное действие, уменьшение выраженности когнитивных и двигательных нарушений и возможное уменьшение выраженности эмоциональноаффективных расстройств. В силу этого предполагается, что мемантин может применяться не только при БА, но также и при других нейродегенерациях, дисциркуляторной энцефалопатии разной степени выраженности, острых нарушениях мозгового кровообращения и их последствиях, эпилепсии и т.д. [35].

Исходя из предполагаемого патогенеза БА дефицит ацетилхолина лежит в основе когнитивных нарушений и опосредует выраженность и характер клинических проявлений заболевания. По этой причине холинергические препараты в настоящее время являются основной фармакотерапевтической группой, использующейся для симптоматического лечения БА [44]. Следует отметить, что эти препараты на ранних стадиях заболевания могут оказывать и патогенетический эффект, поскольку изначальная гибель нейронов базального ядра Мейнерта и сопутствующий холинергический дефицит обуславливают деафферентационную дегенерацию нейронов коры височнотеменнозатылочных отделов. Предполагается также и возможный нейропротективный эффект этих лекарственных средств, поскольку они могут оказывать опосредованное действие на амилоидогенез.

Сегодня в лечении БА используются в основном ингибиторы холинестеразы. Последнее поколение этих лекарственных препаратов отличается пролонгированным эффектом и может назначаться один (донепезил) или два (ривастигмин, галантамин) раза в сутки.

Один из современных холинергических препаратов для лечения БА ривастигмин [42]. Действие препарата осуществляется через блокаду ацетилхолинестеразы и бутирилхолинестеразы ферментов, разрушающих ацетилхолин в синаптическом пространстве. Период полувыведения препарата составляет около 12 часов, что позволяет назначать его дважды в сутки.

При начале лечения ривастигмином доза препарата должна подниматься постепенно для обеспечения лучшей переносимости препарата. Стандартной схемой является повышение дозы ривастигмина на 3 мг в сутки через каждые две недели. Минимальная суточная доза составляет 3 мг, максимальная 12 мг. Как правило, доза препарата поднимается до той поры, пока она хорошо переносится пациентами. Наиболее частыми побочными реакциями являются тошнота и рвота. Эти реакции обусловлены непосредственно холинергическим действием препарата, хотя, возможно, имеют и центральный генез. Препарат метаболизируется печенью и оказывает некоторое гепатотоксическое действие, в силу чего при лечении ривастигмином необходим контроль уровня печеночных трансаминаз в крови.

Лечение ривастигмином, как и другими холинергическими препаратами, должно осуществляться постоянно, поскольку внезапная отмена препарата может привести к резкому нарастанию когнитивного дефицита. Следует отметить, что положительный эффект препарата, несмотря на прогрессирование заболевания, сохраняется достаточно длительно.

В настоящее время предполагается, что ривастигмин может быть эффективным не только при БА. В частности, при сосудистой деменции на фоне длительного применения данного препарата (12 месяцев и более) также отмечается положительный эффект в виде уменьшения выраженности когнитивных нарушений. Неизвестно, однако, являются ли описанные случаи ?чистой? сосудистой деменцией или микстом сосудистой деменции и БА. С другой стороны, некоторые исследователи свидетельствуют, что ривастигмин, помимо холинергического действия, может оказывать и метаболический эффект в результате возрастания церебрального кровотока в лобных, височных и затылочных областях [43]. Таким образом, можно предположить, что ривастигмин оказывает положительное влияние на кровообращение головного мозга и, соответственно, может применяться при когнитивных нарушениях, развившихся в результате церебральной дисциркуляции.

Назначение ривастигмина обосновано и при других деменциях, сопровождающихся холинергическим дефицитом. Так, ривастигмин оказывает положительный эффект на когнитивные функции при деменции с тельцами Леви (ДТЛ) нейродегенеративном заболевании, при котором дефицит ацетилхолина, возможно, выражен даже несколько больше, чем при БА.

Следует отметить, что на лечение ривастигмином, тем не менее, отвечают не все пациенты БА. Так, в среднем терапевтический эффект отмечается у 4050% пациентов. Возможно, отсутствие эффекта от назначения холинергических препаратов обусловлено генетической гетерогенностью БА. В любом случае еще предстоит очертить тот спектр симптомов, который при БА достоверно поддается лечению холинергическими препаратами.

Таким образом, наиболее правильной является комплексная терапия БА. Сочетанное применение средств, обладающих нейропротективным и холинергическим действием, позволит одновременно проводить коррекцию когнитивных нарушений и оказывать влияние на прогрессирование заболевания. Назначение гормональных и противовоспалительных препаратов также может быть оправданным для замедления прогрессирования заболевания, в особенности на ранних стадиях БА. Антиамилоидная стратегия и попытки патогенетического лечения БА представляются наиболее фундаментальными, однако пока еще находятся на уровне экспериментальных разработок. Вместе с тем существующие результаты создают базу для оптимистического прогноза, что эффективное лечение БА может стать доступным уже в самом недалеком будущем.

1. Коршунов А.М., Преображенская И.С./Программированная смерть клеток (апоптоз)//Неврологический журнал. 1998. N. 1. C. 4047.

2. Яхно Н.Н./Актуальные вопросы нейрогериатрии.//В : Н.Н.Яхно, И.В.Дамулин (ред): Достижения в нейрогериатрии. Ч. 1, С. 929. Москва, 1995.

3. Afagh A., Cummings B.J., Cribbs D.H., et al./Localization and cell association of C1q in Alzheimers disease brain.//Exp. Neurol. 1996. V. 138. N. 1. P. 2232.

4. Alvarez X.A., Ruether E., Moessler H.. Efficacy of cerebrolysin in moderate to moderately severe Alzheimers disease. In: Research and practice in Alzheimers disease. Volume 5. Serdi Publishing (Paris). Springer Publishing Company (NY). 2001. P. 179186.

5. Anderson A.J., Pike C.J., Cotman C.W./Differential induction of immediate early gene proteins in cultured neurons by betaamylo >

6. Banati R.B., Gehrmann J., LannesVieira J., et al./Inflammatory reaction in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is accompanied by a microglial expression of the beta A4amyloid precursor protein (APP).// Glia. 1995. V. 14. N. 3. P. 209215.

7. BertoniFreddari C., Fattoretti P., Casoli T., et al./Deterioration threshold of synaptic morphology in aging and senile dementia of Alzheimers type.//Anal. Quant. Cytol. Histol. 1996. V. 18. N. 3. P. 209213.

8. BertoniFreddari C., Fattoretti P.; Paoloni R., et al./Impaired dynamic morphology of cerebral mitochondria in physiological aging and Alzheimers disease.//Ann. NY Acad. Sci. 1997. V. 826. P. 479482.

9. Brodaty H., Sachdev P.S.. Drugs for the prevention and treatment of Alzheimers disease./Med. J. Aust. 1997. V. 167. P. 8. P. 447449, 452.

10. Bullock R. New drugs for Alzheimers disease and other dementias./Br. J. Psychiatry. 2002. V. 180. P. 135139.

11. Danysz W., Parsons C.G., Quack G.. NMDA channel blockers: memantine and aminoalkylcyclohexanes in vitro characterisation./Amino Acids. 2000 V. 19. P. 167172.

12. Deller T., Frotscher M., Nitsch R./Sprouting of crossed entorhinodentate fibers after a unilateral entorhinal lesion: anterograde tracing of fiber reorganization with Phaseolus vulgarisleucoagglutinin (PHAL).//J. Comp. Neurol. 1996. V. 365. N. 1. P. 4255.

13. Dogan A., Eras M.A., Raghavendra Rao V.A., et al. Protective effects of memantine against ischemiareperfusion injury in spontaneously hypertensive rats. / Acta Neurochir. (Wien). 1999. V. 141. P. 11071113.

14. Fisher G.H., Petrucelli L., Gardner C., et al./Mol. Chem. Neuropathol. 1994. V. 23. NN. 23. P. 115124.

15. A. Fredriksson, W. Danysz, G. Quack, et al. Coadministration of memantine and amantadine with sub/ supratheshold doses of LDOPA restores motor behaviour of MPTPtreated mice./ J. Neural. Transm. 2001. V. 108. P. 167187.

16. Galasko D. New approaches to diagnose and treat Alzheimers disease: a glimpse of the future./Clin. Geriatr. Med. 2001. V. 17. N. 2. P. 393410.

17. Grundman M.. Current therapeutic advances in Alzheimers disease. In: Research and practice in Alzheimers disease. Volume 5. Serdi Publishing (Paris). Springer Publishing Company (NY). 2001. P. 172177.

18. Hesselink M.B., De Boer A.G., Breimer D.D., et al. Adaptations of NMDA and dopamine D2, but not of muscarinic recepors following 14 days administrations of uncompetitive NMDA receptors antagonists./ J. Neural. Transm. 1999. V. 106. P. 409421.

19. Hesselink M.B., De Boer A.G., Breimer D.D., et al. Dopamine release in the prefrontal cortex in response to memantine following subchronic NMDAreceptor blockade with memantine: a microdialysis study in rats.

20. Hirono N., Mega M.S., Dinov I.D., et al. Neuroimaging correlates of aggressive behavior in dementia patients. In: Research and practice in Alzheimers disease. Volume 5. Serdi Publishing (Paris). Springer Publishing Company (NY). 2001. P. 1723.

21. Iqbal K., Winblad B., Nishimura T., et al./Alzheimers disease: Biology, Diagnosis and Therapeutics.//Eds: John Willey & Sons Ltd, Baffins Lane, Chichester, West Sussex PO19 1UD, England. 1997. P. 831.

22. Jones M.W., McClean M., Parsons C.G., et al. The in vivo relevance of the varied channelblocking properties of uncompetitive NMDA antagonists: tests on spinal neurones./Neuropharmacology. 2001. V. 41. N. 1. P. 5061.

23. Jorm A.F.. Depression as a risk factor for dementia. In: Research and practice in Alzheimers disease. Volume 5. Serdi Publishing (Paris). Springer Publishing Company (NY). 2001. P. 139143.

24. KsiezakReding H., Tracz E., Yang L.S., et al./Ultrastructural instability of paired helical filaments from corticobasal degeneration as examined by scanning transmission electron microscopy.//Am. J. Pathol. 1996. V. 149. N. 2. P. 639651.

25. Lannfelt L., Basun H., VigoPelfrey C., et al./Neurosci. Lett. 1995. V. 199. N. 3. P. 203206.

26. Lannfelt L., Basun H., Wahlund L.O., et al./Nat. Med. 1995. V. 1. N. 8. P. 829832.

27. Lehtimaki T., Pirttila T., Mehta P.D., et al./Hum. Genet. 1995. V. 95. N. 1. P. 3942.

28. Lyketsos C.G., Breitner J.C.S.. Mental and behavioral disturbances in dementia: findeigs from the cache county study on memory in aging. In: Research and practice in Alzheimers disease. Volume 5. Serdi Publishing (Paris). Springer Publishing Company (NY). 2001. P. 144150.

29. MaatSchieman M.L., Rozemuller A.J., vanDuinen S.G., et al./Microglia in diffuse plaques in hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis (Dutch). An immunohistochemical study.//J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1994. V. 53. N. 5. P. 483491.

30. Marvanova M., Lakso M., Pirhonen J., et al. E. The neuroprotective agent memantine induces brainderived neurotrophic factor and trkB receptor expression in rat brain./Mol. Cel. Neurosci. 2001. V. 18. N. 3. P. 247258.

31. McKenzie J.E., Edwards R.J., Gentleman S.M., et al./A quantitative comparison of plaque types in Alzheimers disease and senile dementia of the Lewy body type.//Acta. Neuropathol. Berl. 1996. V. 91. N. 5. P. 526529.

32. McRae A., Ling E.A., Polinsky R., et al./ Neuroscience. 1995. V. 41. NN. 23. P. 739752.

33. Moran M.A., Mufson E.J., GomezRamos P./Cholinesterases colocalize with sites of neurofibrillary degeneration in aged and Alzheimers brains.//Acta Neuropathol.

34. Mori H. Hosoda K., Matsubara E., et al./Neurosci. Lett. 1995. V. 186. NN. 23. P. 181183.

35. Parsons C.G., Danysz W., Quack G.. Memantine and aminoalkylcyclohexanes MRZ2\579 are moderrate affinity uncompetitive NMDA receptor antagonists in vitro characterisation./Amino Acids. 2000 V. 19. P. 157166.

36. Perlick D., Mattis S./Neuropsychological assessment in chronic care settings: potential utility and special considerations for evaluating dementia in the elderly.//Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 1994. V. 8. Suppl 1. S 209213.

37. Selden N., Geula C., Hersh L., et al./Human striatum: chemoarchitecture of the caudate nucleus, putamen and ventral striatum in health and Alzheimers disease.//Neuroscience. 1994. V. 60. N. 3. P. 621636.

38. Small B.J., Fratiglioni L., Viitanen M. et al. Time course of preclinical cognitive deficits in Alzheimers disease. In: Research and practice in Alzheimers disease. Volume 5. Serdi Publishing (Paris). Springer Publishing Company (NY). 2001. P. 2934.

39. Smyth M.D., Cribbs D.H., Tenner A.J., et al./Neurobiol. Aging. 1994. V. 15. N. 5. P. 609614.

40. Southwick P.C., Yamagata S.K., Echols C.L., et al./J. Neurochem. 1996. V. 66. N. 1. P. 259265.

41. Su J.H., Anderson A.J., Cummings B.J., et al./Immunohistochemical evidence for apoptosis in Alzheimers disease.//Neuroreport. 1994. V. 5. N. 18. P. 25292533.

42. Vellas B., Messina J., Hartman R., et al. Multidimensionality of treatment benefits in Alzheimers disease: investigating the correlation between activities of daily living and cognition in patients treated with rivastigmine. In: Research and practice in Alzheimers disease. Volume 5. Serdi Publishing (Paris). Springer Publishing Company (NY). 2001. P. 193204.

43. Venneri A., Shanks M.F., Staff R.T., et al. Cerebral blood flow and cognitive responses to rivastigmine treatment in Alzheimers disease./Neuroreport. 2002. V. 13. N. 1. P. 8387.

44. Wilkinson D. Drugs for treatment of Alzheimers disease./Int. J. Clin. Pract. 2001. V. 55. N. 2. P. 129134.

45. Williams K.R., Pye V., Saunders A.M., et al./Apolipoprotein E uptake and lowdensity lipoprotein receptorrelated protein expression by the NTera2/D1 cell line: a cell culture model of relevance for lateonset Alzheimers disease.//Neurobiol. Dis. 1997. V. 4. N. 1. P. 5867.

46. Wu A., Derrico C.A., Hatem L., et al./Alzheimers amyloidbeta peptide inhibits sodium/calcium exchange measured in rat and human brain plasma membrane vesicles.//Neuroscience. 1997. V. 80. N. 3. P. 675684.

47. Yanagisawa K., Ihara Y., Miyatake T./Neurosci. Lett. 1992. V. 144. NN. 12. 4345.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

источник