Болезнь Альцгеймера – это заболевание мозга, которое вторгается в личность пациента и коренным образом ее меняет. Это состояние хроническое и на данный момент неизлечимое.
Однако недавно исследователи сообщили, что у мышей, у которых был удален определенный фермент, появляются признаки излечения от Альцгеймера: амилоидные бляшки в их мозге исчезают, способность к познанию улучшается, а синаптическая функция частично восстанавливается.
Ученые раньше много раз проводили исследование болезни Альцгеймера на мышах, но сейчас впервые им удалось увидеть исчезновение амилоидных бляшек, рассказал старший научный сотрудник Риджиан Ян из исследовательского института Лернера.
Фермент, который был удален из мозга мышей, называется бета-секретазой (BACE1), и его роль не так проста, как может показаться. Критический фрагмент этого исследования, опубликованный в «Журнале экспериментальной медицины», описывает не значимость BACE1, а сроки его использования.
Ранним красным флагом болезни Альцгеймера является аномальное накопление бета-амилоидного пептида, который может образовывать пресловутые амилоидные бляшки в мозге пациентов, что нарушает его синаптическую функцию.
Поскольку BACE1 помогает продуцировать этот нежелательный бета-амилоидный пептид, многие ученые ищут, как можно от него избавиться. Но это довольно сложно, так как BACE1 выполняет много функций, кроме своей довольно зловещей роли в создании амилоидных бляшек.
Предыдущие исследования показали, что мыши, у которых отсутствует BACE1, в раннем возрасте страдают от проблем с неврологией. Это говорит о том, что в начале развития BACE1 необходим для правильного развития когнитивных функций.
Учитывая это, ученые решили посмотреть, будет ли постепенное истощение фермента во взрослой жизни менее вредным, чем в период раннего развития. Чтобы проверить это, ученые с помощью генной инженерии удаляли этот фермент из мозга мышей по мере их старения. Затем этих мышей поместили к другой группе, у которой в возрасте 75 дней образовывались амилоидные бляшки (этого ученые также смогли достичь с помощью генной инженерии).
Команда обнаружила, что у мышей, которые постепенно теряли BACE1, амилоидные бляшки начали исчезать. Спустя 10 месяцев (контрольная точка исследования) в мозгу мышей не осталось амилоидных бляшек.
Однако исследователи не уверены, что такой же успех возможен и у людей. Фактически ученые вылечили болезнь Альцгеймера у мышей, не реплицируя эти результаты у пациентов. Но они надеются, что их исследование позволит понять, какие лекарства могли бы имитировать подобный процесс у человека.
Хорошая новость в том, что препараты BAC1-ингибитора уже разрабатываются, а около пяти их видов даже тестируются в клинических испытаниях. Но пока что результаты неоднозначны.
Ян надеется, что исследование его команды сможет помочь ученым, которые будут работать над этой проблемой в будущем. Он предполагает, что, возможно, ключевым моментом в этом вопросе является время, и испытания с удалением BACE1 начинаются слишком поздно, чтобы изменить ситуацию в жизни пациентов с болезнью Альцгеймера.
источник
Ученые нашли скопления бета-амилоидов в образцах гормона роста, который кололи полвека назад детям. Гормон ввели мышам, и у тех развилась болезнь Альцгеймера
В 1958 году медики придумали, как помочь детям с задержкой развития вырасти быстрее. Им начали вводить донорский гормон роста, который выделяли из гипофиза умерших людей. Процедура действительно способствовала росту детей, но вызывала и побочные эффекты. Как выяснилось через 25 лет, таким образом можно заразить ребенка прионным заболеванием — поражением головного мозга, в ходе которого в нервной ткани и сосудах накапливаются неправильно свернутые белки-прионы.
Самое известное такое заболевание, болезнь Крейцфельда — Якоба, как правило, возникает самопроизвольно, в результате мутаций, или передается при каннибализме.
Когда ученым удалось доказать, что «пересадка» прионных белков способствует заражению болезнью, забирать гормон роста у мертвых доноров запретили.
Однако история на этом не заканчивается. Прионные заболевания часто развиваются медленно. Требуется время, чтобы первый белок вызвал изменения в структуре других белков и запустил цепную реакцию неправильного свертывания. Инкубационный период у «инфекции» может составлять десятки лет, и пациенты, получившие «зараженный» гормон роста в детстве, заболевали уже во взрослом возрасте. Поэтому на то, чтобы распознать проблему и запретить такое лечение, ушло целых 30 лет. За это время по всему миру умерли более двухсот бывших пациентов, а у кого-то симптомы продолжают возникать и до сих пор.
Три года назад международная группа ученых исследовала фрагменты мозга восьми людей, которые в детстве получали инъекции гормона роста, а в 36—51 год скончались от болезни Крейцфельда — Якоба. И у четверых из них, кроме прионных белков, нашли скопления бета-амилоида — белка, который характерен для болезни Альцгеймера, а у больных прионными заболеваниями обычно не встречается. При этом никаких внешних симптомов, характерных для болезни Альцгеймера, у пациентов при жизни не было. И оставалось непонятным, откуда бета-амилоид возник в мозге пациентов и связано ли это как-то с их прионной болезнью. Но совсем недавно тем же ученым удалось раздобыть и проанализировать остатки гормона роста, который вводили этим людям десятки лет назад.
Для начала они проверили наличие других белков в образце «лекарства». Кроме собственно гормона роста они нашли там две разновидности бета-амилоидов и тау-белков (которые тоже подозревают в развитии болезни Альцгеймера).
Затем они решили выяснить, может ли инъекция этих белков вызывать болезнь Альцгеймера у мышей. Они использовали линию модифицированных мышей, которым свойственно экспрессировать и накапливать человеческий бета-амилоид. Эти мыши имеют предрасположенность к заболеванию, но проявляется оно после первых шести месяцев жизни. Оказалось, что инъекция «зараженного» гормона роста мышам вызывает заболевание раньше, чем положено, и в более агрессивной форме. Иными словами, запускает накопление белков в сосудах и разрушение нервной ткани. Инъекции чистого гормона роста или физраствора подобной реакции у мышей не вызывали.
Теперь у нас есть официальные доказательства того, что болезнь Альцгеймера может быть заразна на белковом уровне.
Попадая в мозг, бета-амилоид донора может провоцировать накопление бета-амилоида реципиента. И если бы исследуемые пациенты не скончались от прионной болезни, у них впоследствии могли бы проявиться в полной мере симптомы болезни Альцгеймера.
Однако в повседневной жизни нам беспокоиться не о чем: чтобы подобное заражение произошло, бета-амилоид должен попасть из нервной ткани или мозговых сосудов донора в кровоток реципиента. Вероятность такого события возникает только при трансплантациях, и мы знаем похожие случаи заражения Альцгеймером при пересадках мозговых оболочек.
Тем не менее эта поучительная история призывает нас тщательнее относиться к подбору донора в операциях, связанных с нервной системой, и, вероятно, поможет нам подробнее разобраться в происхождении болезни Альцгеймера.
источник
Ученым удалось пробудить забытые воспоминания у мышей с болезнью Альцгеймера. Это говорит о том, что заболевание не может уничтожить воспоминания, но вместо этого ухудшает нашу способность вспоминать их. Прежде считалось, что болезнь Альцгеймера полностью уничтожает воспоминания. Якобы они уничтожаются из-за разрушения нейронов, вызванного скоплением амилоидных бляшек и тау-белков в мозге.
Однако эксперименты Кристин Денни из Колумбийского университета и его коллег показывают, что воспоминания не могут быть уничтожены болезнью Альцгеймера, они просто становятся труднодоступными. Более того, эти воспоминания могут быть вновь пробуждены путем искусственной активации нейронов, в которых они хранятся.
По словам Ральфа Мартинса из Университета Эдит Коуэн в Австралии, открытие ученых может оказаться прорывом.
— Гипотетически это открытие может привести к разработке новых лекарств, помогающих восстановить память, — говорит он.
Чтобы понять, как болезнь Альцгеймера влияет на память, ученые разработали способ визуализации отдельных воспоминаний в мозге мыши. Они генетически смодифицировали мышей с нейронами, которые желтеют во время хранения данных и светятся красным, когда воспоминания активируются. Мышей разбили на две группы — в одной оказались здоровые мыши, во второй — мыши с состоянием, напоминающим болезнь Альцгеймера у человека.
Обе группы мышей прошли тест памяти. Во-первых, им давали понюхать лимон, за чем сразу следовал легкий удар электрическим током. Через неделю мышам снова дали почувствовать запах лимона. Здоровые мыши сразу же застыли в ожидании удара током. Но мыши с болезнью Альцгеймера замирали почти вдвое чаще, чем здоровые мыши — это свидетельствует о том, что они настолько сильно помнили связь между запахом и током. Такое поведение соответствовало тому, что команда увидела в гиппокампе мышей — областях мозга, которые записывают воспоминания. У здоровых мышей красные и желтые нейроны перекрывались, показывая, что мыши извлекали воспоминания из того же места, где они были сохранены. Но у мышей с Альцгеймером красным цветом выделялись разные клетки, что указывало вызов неправильных воспоминаний. Это может помочь понять, почему люди с болезнью Альцгеймера обычно испытывают ложные воспоминания, говорит Денни. Например, многие люди неправильно помнят, где они находились во время терактов 11 сентября 2001 года.
Эксперименты с мышами предполагают, что это может быть связано с тем, что они извлекают информацию из неправильных клеток мозга.
Используя метод генной инженерии, называемый оптогенетикой, команда Денни продолжала вызывать воспоминания о связи аромата лимона с током у больных мышей. Они смогли простимулировать память в нейронах, заставив мышей замирать, когда они чувствовали лимонный аромат. Это показывает, что «потерянные» воспоминания могут оставаться в мозге и могут быть восстановлены.
Оптогенетика — это не та техника, которую можно использовать на людях, потому что она еще не совсем безопасна. Но в будущем препараты или иные методы лечения, например, глубокая стимуляция мозга, могут помочь людям с болезнью Альцгеймера вернуть забытые воспоминания, считает Денни.
Следующим шагом ученых станет подтверждение того, что для людей с болезнью Альцгеймера характерны те же механизмы хранения и извлечения памяти, как у мышей, говорит Мартинс. Уже есть подсказки, что давно потерянные воспоминания могут быть пробуждены.
— Музыка — лучший пример, который привлек большое внимание как способ получить воспоминания о прошлом у этих пациентов, так что у нашей теории есть потенциал.
Если методы Денни действительно помогут людям, то их можно будет применять не только для лечения больных. Этот метод извлечения воспоминаний позволит помогать свидетелям преступлений лучше вспомнить места, где они совершались, или студентам вспоминать свои учебные лекции.
— Мы даже сможем пробудить забытые воспоминания из раннего детства. Однако вряд ли мы сможем выбрать определенные воспоминания, потому что мы не знаем, какие нейроны их хранят, а в некоторых из них может храниться несколько воспоминаний, — говорит Денни. — В этом есть одна проблема. Вряд ли вы захотите вернуть воспоминания, о которых предпочли бы навсегда забыть.
источник
АНТИБИОТИКИ ОБЛЕГЧИЛИ СИМПТОМЫ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА У МЫШЕЙ-САМЦОВ
Изменения кишечного микробиома оказывают избирательное, специфичное для пола влияние на формирование амилоидных бляшек и активность микроглии в мозге
ПРЕДИСЛОВИЕ ОТ РЕДАКТОРА
Тема взаимосвязи кишечного микробиома с болезнью Альцгеймера исследуется давно. Болезнь Альцгеймера – это наиболее распространенная форма деменции (приобретенное слабоумие), неизлечимое нейродегенеративное заболевание, обнаруживается у людей старше 65 лет. Поддержание здоровой кишечной микробиоты явно важно для здорового организма и здорового старения, но почему кишечная микробиота отличается у пожилых людей не до конца понятно. Исследователи предполагают, что хронические воспаления у пожилых людей, как считается, вовлеченные во многие возрастные заболевания, возникают из-за дисбаланса бактерий в кишечнике.
Так, ранее опубликованное нами исследование впервые показывает, что дисбаланс хороших и плохих бактерий в кишечнике старых мышей после пересадки вызывает воспалительные реакции у молодых мышей. Эти реакции связаны с возрастными нарушениями, такими как инсульт, деменция и ССЗ.
Ученые считают, что терапии, нацеленные на бактериальный состав кишечника у пожилых людей, путем изменения диеты, а также использования пре- и пробиотиков, могут привести к более здоровому старению населения.
Также сведения о том, что нормализация микробиома с помощью физиологичных для человека пробиотиков приводит к улучшению мозговой деятельности в области познания было показано в другом исследовании , где впервые вместо животных участвовали люди. Так, иранские ученые обнаружили связь между микробиомом желудочно-кишечного тракта и когнитивной функцией у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера: специалисты обнаружили, что нормализация микробиома с помощью лакто- и бифидобактерий приводит к значительному улучшению мозговой деятельности в области познания — пациенты, принимавшие пробиотики , успешнее справлялись с различными тестами.
Дополнительно стоит отметить, что имеются указания на взаимосвязь деменции с дефицитом витамина В12 , который, в частности, продуцируют пропионовокислые бактерии . В отсутствие необходимого количества витамина В12 резко возрастает количество гомоцистеина (непротеиногенной аминокислоты) . Хотя до настоящего времени нет ясности, в какой энзиматической системе это приводит к нейрологическим нарушениям, нет сомнения, что дефицит витамина В12, и, возможно, фолиевой кислоты ответствен за болезнь Альцгеймера, а также других более легких форм неврологических нарушений. Поскольку пул витамина В12 в организме в значительной степени определяется жизнедеятельностью определенных кишечных микроорганизмов, не приходится сомневаться, что дисбаланс кишечной микрофлоры, наблюдаемый в пожилом возрасте у подавляющего большинства людей, затрагивает и те группы микроорганизмов, которые участвуют в синтезе, транспорте и метаболизме витамина В12.
Рис.1. Влияние болезни Альцгеймера на мозговой поток информации
Проблема. Одной из проблем, которая на сегодняшний день так и остается не изученной, и которая обозначена в конце нижеприведенного описания очередного исследования, это то, какие типы бактерий и (или) их соотношения способствуют усугублению нейродегенеративного заболевания, вызывая нейровоспаление. Это крайне важно, т.к. в новом исследовании показано, что при воздействии антибиотиков происходит специфичное для пола влияние на формирование амилоидных бляшек и активность микроглии в мозге. То есть эффект от неизбирательного действия антибиотиков в очередной раз доказал наличие взаимосвязи между микробиотой кишечника и нормальным функционированием мозга, но также и показал наличие специфической (по полу) взаимосвязи между кишечной микробиотой с поддержанием здоровья мозга.
В любом случае, не вызывает сомнение тот факт, что при рациональном питании пожилых людей с учетом возрастных патологических изменений желудочно-кишечного тракта необходимо соблюдение таких принципов геродиететики, как обогащение рационов продуктами, нормализующими кишечную микрофлору. Иными словами, при любом заболевании, ассоциированном с микроэкологическими нарушениями, в том числе при бактериемии различной этиологии, комплекс лечебных мероприятий должен обязательно включать восстановление нормобиоценоза с помощью пробиотиков на основе физиологической микрофлоры.
ИССЛЕДОВАНИЕ ЧИКАГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Рис.2. По сравнению с контролем (слева), длительное лечение антибиотиками (справа) уменьшает размер амилоидных бляшек(зеленый)и изменяет появление микроглии(красный)в мозге мышей-самцов APPPS1-21 / Credit: Dodiya et al., 2019
Исследователи из Чикагского университета продемонстрировали, что тип бактерий, живущих в кишечнике, может влиять на развитие симптомов болезни Альцгеймера у мышей. Исследование, которое опубликовано 16.05.2019 г. в Journal of Experimental Medicine , показывает, что, изменяя микробиом кишечника, длительное лечение антибиотиками уменьшает воспаление и замедляет рост амилоидных бляшек в мозге мышей-самцов, хотя такое же лечение не влияет на самок животных.
Кишечные бактерии могут играть главную роль при различных неврологических состояниях, включая болезнь Альцгеймера
Сообщество бактерий, которые живут в желудочно-кишечном тракте — кишечный микробиом — обычно безвредно, но, поскольку они влияют на деятельность иммунной системы организма, эти бактерии могут влиять на широкий спектр заболеваний, даже в отдаленных тканях, таких как мозг. «Последние данные свидетельствуют о том, что кишечные бактерии могут играть главную роль при различных неврологических состояниях, включая расстройства аутистического спектра, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера», — объясняет профессор Санграм С. Сисодиа (Sangram S. Sisodia), директор Центра молекулярной нейробиологии при Университете Чикаго.
Болезнь Альцгеймера характеризуется образованием амилоидных бляшек и активацией иммунных клеток, присутствующих в головном мозге, известных как микроглия. Эти клетки могут помочь удалить амилоидные бляшки, но их активация также может усугубить заболевание, вызвав нейровоспаление.
Амилоидные бляшки — патологический белковый налет на нейронах при некоторых болезнях (деменция Альцгеймера, синдром Дауна).
Микроглия — специализированный класс глиальных клеток центральной нервной системы (резидентные макрофаги), которые являются фагоцитами (моноцитами). Микроглия играет важную роль в формировании мозга, особенно в формировании и поддержании контактов между нервными клетками — синапсов. Поскольку в норме центральная нервная система стерильна, роль микроглии в борьбе с инфекционными агентами незначительна (в случае инфекции или травмы моноциты рекрутируются в ЦНС из крови).
Пациенты с болезнью Альцгеймера демонстрируют изменения в своем микробиоме кишечника, и профессор Сисодия и коллеги ранее сообщали, что кишечные бактерии могут влиять на развитие этих симптомов у грызунов. Длительное лечение антибиотиками ограничивало образование амилоидных бляшек и снижало активацию микроглии у мышей мужского, но не женского пола, экспрессирующих мутантные белки, связанные с семейной болезнью Альцгеймера. «Несмотря на убедительность, наши опубликованные исследования о роли микробиома кишечника в формировании амилоидных бляшек были ограничены одним штаммом мышей», — говорит Сисодия.
Поэтому в новом исследовании Сисодия и коллеги изучили влияние антибиотиков на другую модель болезни Альцгеймера на мышах, известную как APPS1-21. Длительное лечение коктейлем из антибиотиков снова уменьшало образование амилоидных бляшек у мышей-самцов, но не оказывало влияния на самок. Лечение антибиотиками также изменило активацию микроглии у мышей-самцов, превращая их из формы, которая, как считается, способствует нейродегенерации, в форму, которая помогает поддерживать здоровый мозг.
Чтобы доказать, что эти улучшения симптомов Альцгеймера были вызваны изменениями в микробиоме кишечника, исследователи пересадили фекалии от необработанных мышей животным, получавшим антибиотик. Эта процедура восстановила микробиом кишечника и вызвала увеличение образования амилоидных бляшек и активации микроглии.
Но почему изменения в микробиоме кишечника влияют только на самцов мышей? Сисодиа и коллеги обнаружили, что длительное лечение антибиотиками по-разному изменяет кишечные бактерии мышей мужского и женского пола. Изменения в микробиоме самок мышей привели к тому, что их иммунная система увеличила выработку нескольких провоспалительных факторов, которые могли повлиять на активацию микроглии.
«Наше исследование показывает, что вызванные антибиотиками нарушения кишечного микробиома оказывают избирательное, специфичное для пола влияние на формирование амилоидных бляшек и активность микроглии в мозге», — говорит Сисодиа. «Теперь мы хотим выяснить, можно ли объяснить эти результаты изменениями в каком-либо конкретном типе бактерий».
Источник: Материалы предоставлены издат. Rockefeller University Press
источник
Ученые продолжают изучать эффект кофеина, защищающего от болезни Альцгеймера. Лабораторным мышам уже лучше — теперь очередь за людьми.
Кофеин облегчает симптомы болезни Альцгеймера. Такие результаты получили ученые из Центра изучения болезни Альцгеймера во Флориде (Florida Alzheimer’s Disease Research Center) Университета Южной Флориды (University of South Florida) в экспериментах на мышах, генетически предрасположенных к этой патологии. Они надеются в скором времени перейти к масштабным клиническим исследованиям кофеина на людях, пораженных тяжелым недугом.
Работа, опубликованная в журнале, — это продолжение предыдущих исследований тех же авторов. Нейрофизиолог Гэри Арендаш (Gary Arendash) и его коллеги ранее показали, что если таким генетически измененным мышам смолоду давать кофеин, он уберегает их от потери интеллектуальных способностей. Таким образом, предположили ученые, кофеин может служить средством профилактики болезни Альцгеймера. На следующем этапе они решили выяснить, сможет ли кофеин помочь при уже развившейся болезни.
55 «альцгеймерных» мышей ученые проверили на нескольких моделях обучения и памяти. В возрасте 18-19 месяцев, что соответствует человеческим 70 годам, эти мыши выполняли лабораторные тесты хуже, чем обычные мыши того же возраста. Они медленнее обучались находить пищу в Y-образом лабиринте, с большим трудом ориентировались в водном лабиринте и запоминали местоположение спрятанной под водой платформы, делали больше ошибок в радиальном лабиринте.
В течение двух недель половине пожилых мышей в питьевую воду добавляли кофеин, а контрольная половина мышей пила чистую воду. Через два месяца мышей вновь протестировали. Оказалось, что те, которые пили кофе, значительно улучшили свои умственные способности. Они решали тесты на обучение и память так же, как обычные мыши того же возраста. А контрольные мыши, которые пили воду без кофеина, справлялись с заданиями значительно хуже.
Когда биологи стали изучать мозг мышей из одной и другой групп, выяснилось, что у мышей, которых поили кофе, содержание бета-амилоида в мозге снизилось на 40% в гиппокампе и на 46% в коре. Таким образом, кофеин смог повернуть вспять уже начавшийся процесс разрушения нервной ткани.
В других экспериментах ученые попытались найти механизм эффекта кофеина. Они показали, что кофеин, по-видимому, уменьшает содержание двух ферментов, необходимых для синтеза бета-амилоида. А кроме того, снижает воспалительные изменения в мозге, которые приводят к избытку этого белка.
Было интересно проверить, будет ли кофеин влиять на способности обычных мышей, без вызванной патологии. Ученые в той же дозе давали кофеин обычным мышам в течение всей жизни, но не заметили у них какого-либо улучшения обучения и памяти по сравнению с нормой. «Это доказывает, что кофеин не повышает умственные способности сам по себе, но противостоит патологическому процессу», — говорит Арендаш.
Количество кофеина, которое ежедневно получали мыши, соответствовало человеческой дозе 500 мг кофеина в день. Это приблизительно столько, сколько содержится в пяти чашках обычного американского кофе (или в двух чашках крепкого кофе). По данным американского Национального научно-исследовательского совета (National Research Council) и Национальной академии наук (National Academy of Sciences), эта доза не вредна для здоровья большинства людей. Тем не менее ученые предупреждают, что гипертоникам и беременным лучше ее уменьшить.
Идея о том, что кофеин каким-то образом защищает мозг, появилась несколько лет назад, когда португальские ученые сообщили, что пациенты с Альцгеймером в течение последних 20 лет своей жизни пили кофе в среднем меньше, чем остальные. Исследование, выполненное в Стокгольмском университете, показало, что умеренное потребление кофе в течение жизни снижает риск развития болезни Альцгеймера в преклонном возрасте. А ученые из Университета Северной Дакоты на кроликах продемонстрировали, что кофеин защищает сосуды мозга от губительного действия холестерина.
Основываясь на полученных результатах, ученые надеются в скором времени приступить к масштабным клиническим исследованиям действия кофеина на пациентов с болезнью Альцгеймера.
Статья опубликована в журнале Journal of Alzheimer’s Disease.
источник
Первые методы, использующие сенсорное раздражение для улучшения состояния при болезни Альцгеймера, были разработаны около двух лет назад, тогда речь шла о световой стимуляции. Теперь ученые применили звук и разрабатывают комбинированную светозвуковую методику. Неделю назад на сайте Массачусетского технологического института (далее MIT) появилась статья, что группы под руководством Энтони Марторелл (Anthony Martorell) и Ли-Хуэй Цзай (Li-Huei Tsai) добились эффекта при помощи звуковой стимуляции.
По сообщениям нейробиологов, им удалось найти уникальную комбинацию звуковых и световых раздражителей, которая в опытах на лабораторных мышах смогла уменьшить амилоидные бляшки, а как следствие, улучшить память и частично устранить когнитивные нарушения, связанные с болезнью Альцгеймера. Ученые готовятся провести исследование на людях. Вероятно, эксперимент выведет стимуляционную терапию болезни Альцгеймера на новый уровень. Под катом подробнее о новом методе и результатах исследования, а также пара слов о самой болезни.
Болезнь Альцгеймера — самое распространенное на планете нейродегенеративное заболевание, при котором происходит накопление амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков (внутриклеточные бета-амилоидные бляшки). Поражается как кора, так и некоторые подкорковые структуры мозга. Сегодня болезнь Альцгеймера является одной из самых распространенных форм деменции.
До конца патофизиологические механизмы заболевания не изучены, но известно, что накопление отложений бета-амилоида и клеточного материала вокруг и внутри клеток (бляшки и клубки) и их неконтролируемый рост вызывает массовую гибель нейронов. Это в свою очередь приводит к стремительной потере памяти и ухудшению когнитивных процессов.
Одной из наиболее значимых проблем при лечении болезни Альцгеймера является высокая плотность и нерастворимость амилоидных отложений. Бляшки появляются в связи с нарушением белкового синтеза в нейроне, а если точнее, то в связи с избыточным фосфорилированием Тау-белка. В результате этого процесса нити белка начинают слипаться друг с другом и образовывать амилоидные бляшки и клубки. Плотные отложения приводят к дезинтеграции микротрубочек в клетках, что в итоге и приводит к гибели нейронов.
На данный момент не существует методов радикального лечения болезни Альцгеймера, однако широко используются паллиативные методы, среди которых не последнее место занимает стимуляционная терапия.
Эксперимент со светом
Два года назад журнал Nature сообщал, что исследователи института подвергали мышей с Альцгеймером и с высоким содержанием бета-амилоида в коре головного мозга воздействию мерцающего света. Мышек оставляли в комнате со светом, мерцающим с частотой 40 Гц. Воздействие длилось один час в сутки, и применялось на протяжении одной недели. Исследователи предположили взаимосвязь между гамма-колебаниями и бета-амилоидом.
Световых мерцающих “ванн” было достаточно для существенного снижения синтеза бета-амилоида на 40-50% у молодых мышей с его повышенным содержанием, а у старых (с выраженной формой Альцгеймера) — приводил к рассасыванию уже сформировавшихся бляшек. Воздействие светового раздражителя, мерцающего с другой частотой в контрольной группе не вызывало такого эффекта.
Анализ экспрессии генов под воздействием светового раздражителя продемонстрировал индукцию генов, отвечающих за активацию макрофагов в микроглии, которые в свою очередь осуществляют захват бета-амилоида.
Все явления наблюдались преимущественно в клетках зрительной коры и не затрагивали другие области мозга. Между тем, бляшки при болезни Альцгеймера поражали не только зрительную часть коры, поэтому исследователи решили усовершенствовать метод.
Эксперимент со светом и звуком
В процессе развития предыдущего эксперимента ученые подвергли мышей с Альцгеймером воздействию комбинации зрительных и слуховых раздражителей нужной частоты. Как и в предыдущем эксперименте исследователи стремились индуцировать гамма-активность нейронов и таким образом уменьшить количество амилоидных бляшек одновременно как в зрительной, так и слуховой коре.
Сначала были проведены опыты по аудиальной стимуляции. Предположение руководителя института Ли-Хуэй Цзай о том, что вызванная звуковой стимуляцией гамма-индукция может уменьшить превращение Тау-белков в амилоидные бляшки не только в сенсорной коре, но и в гиппокампе полностью оправдалось. После этого ученые перешли к комплексному воздействию.
Результат превзошел ожидания. Недельный эксперимент продемонстрировал улучшение функции памяти и когнитивных возможностей. Бляшки рассасывались в крупных областях мозга. Отложения исчезли в участках мозга, критичных для таких функций как мышление, обучение и память.
Ли-Хуэй Цзай (Li-Huei Tsai), руководитель института изучения памяти MIT заявила: «Когда мы объединяем визуальную и слуховую стимуляцию в течение недели, очевидно воздействие на префронтальную кору и очень резкое снижение уровня амилоида». Это означает, что комбинированное воздействие повлияло не только на сенсорные участки коры, но и на области мозга, отвечающие за мышление.
Ученые с оптимизмом готовятся к тестам на человеке. В данный момент уже проведены предварительные исследования по безопасности метода для здоровых людей.
Нейроны мозга способны генерировать электрические сигналы, сигналы способны синхронизироваться и образовывать т.н. мозговые волны в нескольких частотных диапазонах. Было отмечено, что у пациентов с болезнью Альцгеймера есть нарушения гамма-активности нейронов, варьирующейся в пределах от 30 до 60 Гц. Предполагается, что эта волновая активность имеет значение для таких функций мозга как внимание, восприятие и память.
Исследователи небезосновательно предположили, что звуковая и световая стимуляция вызовут гамма-индукцию в клетках мозга, что в свою очередь запустит иммунные реакции (активацию макрофагов) и процессы рассасывания бета-амилоида.
Говорить о победе над болезнью Альцгеймера пока преждевременно, но результаты, озвученные авторами исследования, не могут не впечатлить. Ученые не скрывают оптимизм, а исследования на людях могут дать результаты уже в этом году. Традиционно надеюсь на ваши мнения о методике и её перспективах в комментах.
Джинса
У нас нет аппаратуры для лечения болезни Альцгеймера. Мы просто продаём электронику, разную, много. В нашем каталоге представлены акустические системы, наушники, усилители, телевизоры, системы умный дом, профессиональное студийное и концертное оборудование.
источник
Рис. 1. Схема эксперимента. Вверху: мышь с болезнью Альцгеймера помещают в особый ящик, где она подвергается слабым ударам тока. В результате мышь приучается бояться этого ящика и замирает при попадании в него. Однако уже через сутки мышь всё забывает, что говорит о нарушении долговременной памяти. Внизу: при помощи искусственных вирусов те нейроны, которые были активны в ходе обучения, помечаются цветными метками и приобретают способность возбуждаться при освещении. Если затем многократно возбуждать эти нейроны светом (при помощи вживленного в голову световода), приобретенное знание закрепляется, и мышь при помещении в «опасный» ящик замирает. Таким образом, происходит частичное восстановление долговременной памяти. Рисунок из популярного синопсиса к обсуждаемой статье в Nature
У трансгенных мышей, страдающих аналогом человеческой болезни Альцгеймера, на ранних стадиях болезни сохраняется кратковременная память, но нарушается долговременная. Оптогенетические эксперименты показали, что приобретенное знание, которое мышь в обычной ситуации быстро забывает, можно надолго записать в мышиную память путем искусственной стимуляции нейронов энторинальной коры, которые участвовали в первичном запоминании. Эти нейроны посылают сигналы в зубчатую извилину гиппокампа, нейроны которой в ответ отращивают дополнительные дендритные шипики, что и приводит к формированию долговременной памяти. Полученные результаты проливают дополнительный свет на механизмы памяти и намечают путь к разработке методов коррекции ранних симптомов болезни Альцгеймера.
Поздние стадии болезни Альцгеймера характеризуются видимыми изменениями нейронов мозга, а именно образованием внеклеточных амилоидных бляшек и внутриклеточных скоплений тау-белка. Это ведет к серьезному нарушению когнитивных функций. Однако уже на ранних стадиях, пока накопление аномально свернутых белков еще не началось, у больных нередко наблюдаются нарушения долговременной эпизодической памяти (см. Episodic_memory). Предполагают, что это может быть связано с недостаточно активным образованием новых синаптических контактов и дендритных шипиков в гиппокампе и энторинальной коре. При этом не ясно, связано ли нарушение долговременной памяти с тем, что больной перестает запоминать новый опыт, или с тем, что он теряет способность извлекать из памяти хранящуюся там информацию.
Болезнь Альцгеймера, приносящая колоссальный ущерб и отдельным людям, и обществу в целом, остается практически неизлечимой. Для ее изучения широко используются «мышиные модели», то есть специально выведенные трансгенные мыши, демонстрирующие сходные с болезнью Альцгеймера комплексы нейрологических и когнитивных симптомов (см.: Elder et al., 2010. Transgenic Mouse Models of Alzheimer’s Disease).
Нейробиологи из Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology) в серии экспериментов на таких мышах сумели показать, что потеря долговременной памяти на ранних стадиях болезни в принципе поддается коррекции, по крайней мере у мышей. Правда, требующиеся для этого процедуры невероятно сложны, а до медицинского применения подобных методов пока еще далеко, как до неба, но это всё же лучше, чем ничего, учитывая общую унылую ситуацию с поисками лекарства от болезни Альцгеймера.
В своей работе авторы использовали новейшие достижения оптогенетики (см.: Павел Елизарьев. Оптогенетика: самые светлые мысли).
В основе применявшихся методов лежит то обстоятельство, что в нейронах, активно работающих в ходе обучения и участвующих в запоминании нового опыта (а это, как правило, одни и те же нейроны), активируются определенные гены, в том числе ген c-Fos. Это дает возможность пометить нейроны, запомнившие какую-то информацию. Для этого нужно, например, ввести в интересующую нас область мозга искусственные вирусы, содержащие ген флуоресцирующего белка, а также регуляторную генетическую конструкцию, которая активирует этот ген только в тех нейронах, где активен c-Fos. В результате можно увидеть «энграмму» (Engram) — нейронную сеть, в структуре которой записано одно конкретное воспоминание.
Чтобы пометить не всё, что животное запомнило за свою жизнь, а только одно воспоминание, в геномы искусственных вирусов добавляют еще один регулятор, которым можно управлять путем добавления (или недобавления) в пищу какого-то вещества (например, доксициклина). Подопытную мышь всё время держат на диете, содержащей доксициклин, но сразу после обучения какому-то навыку ненадолго перестают добавлять доксициклин в пищу. В результате помеченными оказываются только те нейроны, которые запомнили новое знание.
Можно пойти еще дальше и вместо флуоресцирующего белка (или вместе с ним) использовать канальный родопсин (см. Channelrhodopsin). В результате нейроны энграммы будут возбуждаться при освещении (для этого в голову животного вставляют световод). Такая процедура позволяет в любой момент активировать воспоминание. Например, если животное обучено бояться чего-нибудь, освещение нейронов энграммы будет вызывать реакцию испуга.
С помощью этих методов авторы пометили у подопытных мышей в зубчатой извилине гиппокампа (участке, важном для формирования эпизодической памяти; см. также Dentate gyrus) нейроны, участвующие в запоминании неприятного опыта. Опыт состоял в том, что мышь получала удары током, когда ее помещали в особый контейнер (рис. 1). Использовалась линия «мышей с болезнью Альцгеймера», у которых на 7-м месяце жизни еще нет амилоидных бляшек, но долговременная память уже нарушена. Это соответствует ранним стадиям болезни. Кратковременная память у таких мышей еще работает: они помнят неприятный опыт (то есть замирают при помещении в ящик, где их било током) в течение нескольких часов после «обучения», но уже через сутки всё забывают. Кратковременная память у этих мышей перестает работать в девятимесячном возрасте, тогда же появляются и амилоидные бляшки.
Оказалось, что если семимесячной обученной, но всё забывшей мыши активировать при помощи света нейроны энграммы, расположенные в зубчатой извилине, то «утраченное» воспоминание активируется и мышь замирает в испуге. Эта реакция не зависит от того, где находится мышь в данный момент: в ящике, где ее било током, или в другой, безопасной обстановке.
Авторы делают вывод, что память о приобретенном опыте на самом деле сохраняется, но только больная мышь не может сама ее извлечь, когда нужно. Иными словами, нарушение долговременной эпизодической памяти на ранней стадии болезни Альцгеймера связано не с тем, что информация не записывается в память, а с тем, что повреждается механизм извлечения информации из памяти.
Хотя, пожалуй, с этим выводом можно поспорить. Ведь авторы сами дополнительно пометили нейроны энграммы канальным родопсином и использовали именно эту искусственную метку для активации воспоминания. Может быть, искусственная метка — это и есть вся информация, которая осталась в мозге от утраченной памяти?
Так или иначе, даже многократная оптическая стимуляция нейронов энграммы, расположенных в зубчатой извилине, не приводит к полноценному восстановлению памяти. Дело в том, что после такой стимуляции мышь всё равно не помнит, что нужно бояться ящика. Если поместить ее в ящик, но не стимулировать при этом энграмму светом, то мышь не показывает страха. Можно ли что-то с этим поделать? Как выяснилось, да. Но для этого нужно стимулировать нейроны энграммы, расположенные не в зубчатой извилине, а в других, «вышестоящих» отделах мозга, из которых зубчатая извилина получает входные сигналы.
Таким вышестоящим отделом, играющим, наряду с зубчатой извилиной, важнейшую роль в формировании эпизодической памяти, является соседний с гиппокампом участок мозга — энторинальная кора. Аксоны нейронов энторинальной коры идут в зубчатую извилину; эта важная связь носит название «перфорантного пути» (Perforant path).
При помощи еще одного набора искусственных вирусов («вирусного коктейля», как его называют авторы) удалось пометить нейроны энграммы, расположенные в энторинальной коре. Это позволило разглядеть ключевые точки перфорантного пути — контакты аксонов клеток энторинальной коры с дендритами нейронов зубчатой извилины. Для образования синаптических контактов с аксонами и приема сигналов дендриты отращивают специальные отростки — дендритные шипики. Образование новых дендритных шипиков играет центральную роль в формировании долговременной памяти (см.: Формирование воспоминаний теперь можно увидеть под микроскопом, «Элементы», 01.12.2009).
Как и ожидали исследователи, число дендритных шипиков, образующихся в результате обучения у нейронов энграммы, расположенных в зубчатой извилине, оказалось связано с работой долговременной памяти. У здоровых мышей в результате обучения здесь формируется намного больше шипиков, чем у больных болезнью Альцгеймера.
Дальнейшие опыты показали, что многократная интенсивная оптическая стимуляция «вышестоящих» (расположенных в энторинальной коре) нейронов энграммы приводит, во-первых, к увеличению числа дендритных шипиков, во-вторых — и это главный результат работы — к формированию полноценной долговременной памяти. Если мышь с болезнью Альцгеймера сначала научить бояться ящика с током, а потом в другой, спокойной обстановке долго стимулировать светом нейроны энторинальной коры, активно работавшие в ходе обучения, то после этой процедуры мышь надолго (как минимум на шесть дней) запоминает, что ящик опасен. Фактически таким способом удается свести на нет вызванное болезнью ухудшение долговременной памяти. Правда, только в отношении одного, специально помеченного воспоминания.
Аналогичные результаты получились и при использовании двух других видов обучения. В одном эксперименте мыши учились не заходить в одну из двух половин помещения, где их било током, в другом — запоминали пространственное расположение объектов (в этом случае работу памяти можно оценить по тому, различается ли исследовательское поведение мыши в ящике с привычным и новым расположением предметов). В обоих случаях длительная оптическая активация нейронов энграммы, расположенных в энторинальной коре, приводила к тому, что мышь с болезнью Альцгеймера запоминала приобретенный опыт не хуже здоровой.
Когда исследователи попробовали вместо избирательной стимуляции нейронов энграммы воздействовать одновременно на большую случайную выборку нейронов энторинальной коры, посылающих аксоны в зубчатую извилину, то это не помогло мышам что-либо запомнить. По мнению авторов, это может быть связано с тем, что отдельные нейроны энторинальной коры и зубчатой извилины участвуют одновременно во множестве воспоминаний-энграмм, которые невозможно закрепить все одновременно. Так или иначе, этот результат показывает, что глубокая стимуляция мозга (Deep brain stimulation) вряд ли сможет улучшить память людям с болезнью Альцгеймера. Ведь такая стимуляция безвыборочно действует на большие популяции нейронов, а для закрепления воспоминания нужно очень аккуратно воздействовать только на нейроны энграммы. Как этого добиться, пока непонятно. Даже у мышей это пока возможно только при помощи впрыснутых в мозг вирусов и вживленных световодов и только для одного избранного воспоминания.
Источник: Dheeraj S. Roy, Autumn Arons, Teryn I. Mitchell, Michele Pignatelli, Tomás J. Ryan & Susumu Tonegawa. Memory retrieval by activating engram cells in mouse models of early Alzheimer’s disease // Nature. Published online 16 March 2016.
источник
Ученые: блокировка гена защитила мышей от развития болезни Альцгеймера
Подавление работы гена APOE, связанного с болезнью Альцгеймера, защитило мышей от потери памяти и дальнейшего разрушения нервной ткани, заявляют медики в статье, опубликованной в журнале Neuron (Huynh et al., Age-Dependent Effects of apoE Reduction Using Antisense Oligonucleotides in a Model of β-amyloidosis).
«Наши коллеги давно интересуются ролью APOE в развитии болезни, но за последние годы они провели крайне мало экспериментов, в рамках которых его работу они пытались подавить. Мы показали, что APOE не просто участвует в развитии болезни Альцгеймера, а что его можно использовать в качестве «мишени» для ее лечения», – заявил Дэвид Хольтцман (David Holtzman) из университета Вашингтона в Сент-Луисе (США).
Ген и белок APOE представляют собой одни из самых важных молекул в клетках мозга и других частях тела, связанных с обменом веществ и круговоротом холестерина и жирных кислот в организме. Мутации в этом гене, как показывают последние генетические исследования, связаны с развитием болезни Альцгеймера, атеросклероза и некоторых других болезней.
К примеру, мутация APOE4, имеющаяся в геноме примерно 10% жителей планеты, увеличивает вероятность развития болезни Альцгеймера в три раза. Наличие подобной мутации в двух копиях APOE увеличивает шансы на приобретение этого заболевания в 12 раз и делает наступление болезни Альцгеймера почти неизбежным.
Хольтцман и его коллеги открыли новый способ борьбы с болезнью Альцгеймера, наблюдая за работой клеток мозга мышей, являвшихся носителями двух копий APOE4. Эти мутации, как сегодня считают ученые, ускоряют накопление «белкового мусора» в нейронах мозга и заставляют его объединяться в бляшки бета-амилоида, мешающие нормальной работе и жизни нервных клеток и постепенно убивающие их.
Ученые решили проверить, что произойдет, если работу гена заблокировать при помощи особых коротких молекул ДНК, не дающих клетке считывать этот участок генома и производить молекулы белка APOE. Вырастив несколько десятков мышей, ученые разделили их на две группы и начали регулярно вводить в их тело большие дозы этих молекул.
Половина мышей, как рассказывает Хольтцман, получала подобные инъекции с первого дня своей жизни, когда они еще не страдали от болезни Альцгеймера, а остальные их сородичи – только через четыре месяца, когда в их мозге уже скопилось достаточное количество «белкового мусора».
Как показал этот эксперимент, блокировка работы APOE действительно позволяет предотвращать развитие болезни Альцгеймера, но она работает только в том случае, если эту процедуру начать до появления ее видимых следов.
Это выражалось в том, что мозг мышей, получавшие инъекции лекарства с начала жизни, не содержал в себе больших скоплений «белкового мусора» даже на 8 месяце жизни, тогда как их сородичи из второй группы продолжали страдать от болезни Альцгеймера даже после блокировки APOE.
Амилоидные бляшки на срезах мозга подопытной мыши (вверху) и мыши из контрольной группы. Снимок Tien-Phat Huynh из пресс-релиза Alzheimer’s damage in mice reduced with compound that targets APOE gene – ВМ.
С другой стороны, лекарство все же смогло замедлить развитие болезни и защитить мышей от самых неприятных последствий ее появлении и в том, и в другом случае.
Данный факт, как считают медики, говорит о том, что APOE играет ключевую роль на первых стадиях развития болезни, а последующие изменения в работе нейронов мозга уже связаны с другими белками и участками ДНК.
«Блокировка APOE останавливает развитие болезни Альцгеймера только в том случае, если мы начинаем ее до того, как возникнут первые белковые бляшки. С другой стороны, даже если они возникли, то подобная терапия уменьшает тот вред, который они наносят клеткам мозга. Осталось понять, как создать лекарство, которое может делать то же самое и не вмешиваться в работу остальных частей организма», – заключает Хольтцман.
Молекулярные биологи создали и протестировали первую ретровирусную терапию для лечения болезни Альцгеймера, избавив и защитив мышей от последствий ее развития.
Новый генотерапевтический подход восстанавливает память в мышиной модели ранней стадии болезни Альцгеймера за счет активации синтеза белка Crtc1.
Фермент нейраминидаза-1 способен останавливать, а возможно, и обращать вспять процесс накопления бляшек из белка бета-амилоида при болезни Альцгеймера.
Увеличение синтеза белка паркина не только вызывает распад бета-амилоида в нервных клетках, но и приводит к восстановлению нарушенной функции нейронов. Авторы планируют клинические исследования на пациентах с нейродегенеративными заболеваниями, в т.ч. с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и Гентингтона.
Повышение уровня белка CBP во взрослом мозге с помощью генотерапии – вирусного вектора, несущего ген СВР, может быть действенным терапевтическим подходом не только при болезни Альцгеймера, но и при других нарушениях функций мозга
Электронное СМИ зарегистрировано 12.03.2009
Свидетельство о регистрации Эл № ФС 77-35618
источник
Ученым удалось устранить биологические и поведенческие признаки болезни Альцгеймера у мышей. Исследование показало, что медленное истощение определенного фермента может остановить образование амилоидных бляшек в головном мозге. Примечательно, что работа была опубликована буквально через несколько часов после того, как фармацевтический гигант Merck отменил третью фазу клинического испытания лекарства, которое нацелено на тот же фермент.
Работа, проведенная в Исследовательском институте Лернера при Кливлендской клинике ( США), сосредоточена на ферменте под названием BACE1 ( бета-секретаза), который способствует образованию бета-амилоидов. Эти белки собираются в мозге в виде бляшек и вызывают большинство симптомов болезни Альцгеймера.
Полное блокирование BACE1 в предыдущих исследованиях привело к серьезным дефектам головного мозга у мышей, поскольку этот фермент контролирует несколько фундаментальных процессов развития. Но команда спроектировала модель, в которой животные постепенно теряли его по мере взросления. Затем их скрестили с генетически модифицированными грызунами, у которых амилоидные бляшки развивались с возраста 75 дней. Это позволило смоделировать как возрастную прогрессию болезни Альцгеймера, так и плавное снижение активности BACE1.
Результаты были положительными: снижение активности BACE1 не только затормозило развитие амилоидных бляшек у мышей, но и фактически устранило уже сформированные отложения. В 10-месячном возрасте у них уже не было амилоидных бляшек.
Слева — мозг 10-месячной мыши с амилоидными бляшками, отмеченными красным цветом. Справа — мозг мыши после ингибирования фермента BACE1 со сниженным количеством бета-амилоида / Hu et al., 2018
«Мы получили генетические доказательства того, что предварительно сформированные отложения бета-амилоида могут быть полностью устранены после последовательного удаления BACE1 у взрослых мышей, — говорит Рикьян Ян, работавший над исследованием. — Данные показывают, что ингибиторы BACE1 могут лечить пациентов с болезнью Альцгеймера без нежелательной токсичности».
Изучение нейронной активности лабораторных животных продемонстрировало, что ингибирование BACE1 не полностью восстанавливало функции синапсов, потому осторожность исследователей по-прежнему оправдана: фермент действительно является фундаментальным для когнитивной деятельности.
Несмотря на убедительные научные прорывы, несколько громких неудач в клинических испытаниях привели к сокращению инвестиций от крупных компаний. В начале 2018 года фармацевтический гигант Pfizer сообщил, что заканчивает все исследования препаратов для лечения болезней Альцгеймера и Паркинсона. Также всего за несколько часов до того, как ученые из института Лернера опубликовали свое исследование, компания Merck объявила, что останавливает третью фазу клинических испытаний препарата под названием верубецестат ( verubecestat).
Некоторые предполагают , что неудача в исследованиях BACE1 указывает на ошибочность « амилоидной гипотезы» болезни Альцгеймера, но другие эксперты все еще считают, что более целенаправленные методы ингибирования фермента могут привести к положительным результатам. Так, в 2017 году ученые из Университета Британской Колумбии показали , что специфические мутации в BACE1 позволяют ферменту сохранить свои важные полезные функции, одновременно прекратив стимулировать образование амилоидного белка.
Новое исследование опубликовано в журнале Experimental Medicine.
источник
Световые импульсы определённой частоты уменьшают уровень патогенных белков, запускающих нейродегенеративные процессы.
Болезнь Альцгеймера, как и другие нейродегенеративные заболевания, возникает оттого, что в нейронах мозга скапливаются нерастворимые белковые комплексы, токсичные для клеток. Со временем в нервной ткани формируются характерные крупные отложения, так называемые амилоидные бляшки, состоящие из бета-амилоида – одного из патогенных альцгеймерических белков.
Если бы удалось как-то избавиться от этих нерастворимых комплексов, или хотя бы просто затормозить их появление, болезнь удалось бы усмирить. Не так давно мы писали об экспериментах сотрудников биотехнологической компании Biogen Inc., которые нашли способ уничтожать опасные белковые отложения с помощью специальных антител, которые растворяют амилоидные скопления и помогают иммунным клеткам в буквальном смысле их съесть. Вообще говоря, исследователи по всему миру давно стараются привлечь к борьбе с нейродегенеративными болезнями иммунотерапевтические методы, и, по-видимому, здесь действительно можно надеяться на некоторый успех.
Но можно пойти и другим путём – как это сделали Ли-Хуэй Цзай (Li-Huei Tsai), Эмери Браун (Emery N. Brown) и их коллеги из Массачусетского технологического института. Известно, что один из характерных признаков болезни Альцгеймера – нарушения в гамма-ритмах мозга, необходимых для памяти, внимания, восприятия; если мозг не может генерировать гамма-волны, значит, у него плохо с высшими когнитивными функциями. У мышей, которые генетически предрасположены к синдрому Альцгеймера, проблемы с гамма-ритмами возникают ещё до того, как в мозге появляются амилоидные бляшки – когда мышь пытается выучить дорогу в лабиринте, по электрической активности мозга можно заметить, что он у неё работает не совсем так, как надо.
Исследователи решили выяснить, что произойдёт, если у мышей, предрасположенных к синдрому Альцгеймера, искусственно сгенерировать правильные гамма-волны. Для этого использовали оптогенетические методы, которые позволяют включать и выключать группы генетически модифицированных нейронов с помощью световых импульсов, подаваемых в мозг по оптоволокну.
Оказалось, что если клетки гиппокампа (одного из основных центров памяти в мозге) в течение часа стимулировать на частоте 40 Гц, то уровень опасного бета-амилоида в нейронах гиппокампа уменьшается на 40–50%. Причём частота должна быть именно в 40 Гц: хотя гамма-ритмы варьируют от 25 до 80 Гц, стимуляция на других частотах в гамма-диапазоне такого эффекта на давала. Стоит также добавить, что нейробиологи действовали на определённые клетки, называемые интернейронами – считается, что они помогают синхронизировать гамма-активность в других нервных клетках.
Иными словами, если заставить нервные клетки генерировать правильные гамма-ритмы, то опасного альцгеймерического белка станет меньше, и вероятность заболевания, возможно, тоже уменьшится. Но оптогенетика – всё-таки не клинический инструмент, и, если говорить о медицинских перспективах, то тут нужен метод, который позволял бы обойтись без генетических модификаций и без введения в мозг оптоволокна или чего-то подобного.
И тут выяснилось, что с тем же эффектом можно использовать световые импульсы. В статье в Nature авторы работы пишут, что мерцающие с частотой 40 Гц светодиоды так же помогали мозгу генерировать гамма-ритмы, в результате чего количество бета-амилоида в зрительной коре мышей с ранней стадией заболевания падало вдвое – правда, в течение суток уровень опасного белка поднимался обратно.
Похожий эксперимент провели с животными, у которых болезнь Альцгеймера продвинулась дальше, и в мозге уже начали появляться характерные бляшки. Таких мышей обрабатывали световыми импульсами по часу в день в течение недели – в результате у них не только уменьшалось количество свободно плавающего, пока ещё растворимого бета-амилоида, но и уже готовые бляшки тоже делались меньше и росли медленнее. Как известно, при болезни Альцгеймера в мозге, кроме бета-амилоидных отложений, появляются ещё и комплексы тау-белка, приобретающего патогенную форму. Так вот, с помощью световых импульсов удалось подействовать и на тау-белок – его тоже становилось меньше.
В норме мозг сам очищает себя от опасных молекул, для этого у него есть особые клетки, называемые микроглией – их задача защищать нервную ткань от возможных инфекций и своевременно убирать разнообразный мусор: остатки погибших клеток, вышедшие из строя биомолекулы и т. д.
Но при синдроме Альцгеймера микроглия работает плохо, её клетки синтезируют воспалительные сигналы и выделяют из себя разные токсичные вещества, которые не только не препятствуют болезни, но даже помогают ей. «Светотерапия» же нормализует работу микроглии, которая начинает активно поедать бета-амилоид. То есть стимуляция гамма-ритмов действует двояко: с одной стороны, нейроны производят меньше опасного белка, с другой, его активно истребляют мусороуборочные клетки.
Мы знаем, что активность различных генов в нейронах зависит от активности самих нервных клеток, и можно предположить, что принудительная работа в «гамма-режиме» включает некие молекулярные механизмы, которые помогают противостоять нейродегенеративным процессам; однако как именно это происходит, станет ясно после дополнительных исследований.
Хотелось бы надеяться, что такой до странного простой способ борьбы с синдромом Альцгеймера действительно окажется эффективным с клинической точки зрения. Однако для начала нужно сделать так, чтобы эффект от подобной терапии длился дольше – выше мы говорили, что уровень патогенного белка поднимался обратно спустя сутки после световой обработки. (Возможно, что проблему можно решить, просто увеличив длительность «лечебного курса» – чтобы нейроны и микроглия привыкли держать бета-амилоид в узде.)
С другой стороны, необходимо удостовериться, что световые импульсы тормозят развитие болезни не только в зрительной коре, но и в других участках мозга. Впрочем, авторы работы утверждают, что так оно и есть: пока что неопубликованные результаты самых последних опытов говорят о том, что очищение от альцгеймерического белка происходит и в других зонах мозга, а не только в тех, которые непосредственно воспринимают зрительную информацию.
Ну и, наконец, нужно убедиться, что у нас при этом исчезают не только молекулярные признаки болезни, но внешние, когнитивно-поведенческие – что память, внимание и прочие высшие когнитивные функции, пусть не улучшаются, но уж точно не становятся хуже.
источник