Врачи поставили Денни Крэйну, престарелому основателю юридической фирмы из Бостона, тяжелый диагноз: его мозг постепенно разрушает болезнь Альцгеймера. Самый способный юрист той же фирмы Алан Шор попытался через суд добиться, чтобы боссу разрешили лечиться экспериментальным русским препаратом димебон, не прошедшим всех клинических испытаний. Но Верховный суд в иске отказал. Эта грустная история лишь сюжет одной из серий идущего в США сериала Boston Legal (в декабре прошлого года ее посмотрели более 9 млн зрителей). Но русский препарат — не выдумка сценаристов.
На многочисленных интернет-форумах, посвященных болезни Альцгеймера, тысячи людей обсуждают, как принять участие в клинических испытаниях, чтобы иметь возможность получить вожделенное лекарство. А американская компания Pfizer, один из крупнейших в мире производителей лекарств, минувшей осенью заплатила аванс $225 млн за право продавать димебон по всему миру, пообещав выплатить еще как минимум $500 млн после фактического начала продаж.
Вряд ли талантливый советский химик Алексей Кост в 1969 году подозревал, какая удивительная судьба ожидает синтезированную в его лаборатории на химфаке МГУ молекулу, позднее названную димебоном. Коста всегда интересовало взаимодействие химических веществ и живых организмов: он работал над выведением штаммов бактерий, способных очищать промышленные стоки, создал репеллент кюзол, которым спасались от комаров на стройках в Сибири, а его лекарства ветразин и зилаин использовались в акушерстве. Вот и у нового вещества при исследовании обнаружились противоаллергические свойства.
Клинические испытания препарата на основе открытой Костом молекулы из-за неповоротливости Минздрава затянулись на 14 лет. В 1983 году димебон наконец внедрили в производство — его выпуском занялось новокузнецкое объединение «Органика» Минмедпрома СССР (Кемеровская область). За последующие 14 лет советские врачи выписали аллергикам более 10 млн курсов димебона. Тем временем в стране случилась перестройка, СССР распался, и российские границы открылись для западных фармкомпаний. Те тратили миллионы долларов на продвижение своих препаратов, в том числе антиаллергических. «Кларитин» бельгийской компании Schering-Plough и «Супрастин» венгерской Egis быстро вытеснили димебон с рынка — последние партии этого препарата объединение «Органика», ставшее акционерным обществом, произвело в 1997 году.
На этом история димебона могла бы закончиться, если бы чуть раньше на него не обратили внимание в академическом Институте физиологически активных веществ (ИФАВ РАН) из подмосковного наукограда Черноголовка. ИФАВ создали в 1978 году для оборонных разработок — институт, например, изучал механизмы воздействия токсинов на нервную систему человека. Но в начале 1990-х вместо синтеза новых ядов ИФАВ на полученный международный грант занялся поиском веществ, которые, наоборот, защищали бы нервную систему. Протестировав тысячи химических соединений, ученые остановились на группе так называемых гамма-карболинов. Проверяя, какие из них уже используются в медицинской практике, наткнулись на димебон (он тоже относится к гамма-карболинам). «Мы выбрали димебон за высокую активность, плюс к тому он был уже одобрен Минздравом, что позволяло сократить клинические испытания», — поясняет генеральный директор ИФАВ Сергей Бачурин. Да и стоил тогда димебон дешево: на упаковке значилась советская еще цена 62 копейки.
Эффективность димебона проверили вначале in vitro (в пробирке), потом in vivo (на крысах). Опыт проводится так: крысу изо дня в день выпускают в маленький бассейн, где под водой спрятана платформа. Поначалу животное плавает хаотично, пока случайно не наткнется на невидимый островок, на который можно выбраться, чтобы не утонуть. Видеосъемка позволяет фиксировать все передвижения подопытных и нарисовать их маршруты — «треки». После двух недель «обучения» крыса запоминает, где подставка, и плывет сразу к ней. Затем животному вводят нейротоксин, нарушающий память, — теперь крыса не в состоянии запомнить, куда нужно плыть. Но после лечения димебоном способность к обучению восстанавливается.
Бачурин пошел на хитрость, чтобы не тратиться на клинические испытания нового эффекта димебона на людях. Он договорился с московской психиатрической больницей им. П. Б. Ганнушкина — врачи давали димебон пациентам, страдающим одновременно и от аллергии, и от болезни Альцгеймера (таких набралось 14 человек). Официально их лечили от аллергии, отслеживая при этом, как улучшается память. Результаты оказались обнадеживающими, и десять участвовавших в исследовании ученых во главе с Сергеем Бачуриным немедленно оформили на себя патент на новый способ лечить болезнь Альцгеймера. Но для финансирования официальных клинических испытаний и получения международных патентов нужен был инвестор, причем, как понимал Бачурин, иностранный. На его поиски у него с коллегами было мало времени: по международному законодательству, если заявка не подана в течение 30 месяцев после первичной регистрации патента в России, препарат может производить кто угодно.
Человеком, согласившимся вложить деньги в препарат без всяких гарантий успеха, стал Сергей Саблин, бывший аспирант Бачурина, который в начале 1990-х уехал в США работать в Калифорнийском университете (Сан-Франциско). У него была собственная венчурная компания Selena Pharmaceuticals, и в 1999 году Саблин приобрел у российских ученых права на патент, пообещав роялти с будущих продаж. Для оплаты регистрации американского патента Саблину пришлось заложить свой дом и даже занять денег у знакомых по секции карате. На клинические испытания средств уже не хватило, и Саблин в свою очередь принялся искать партнеров. «Если у тебя нет имени и успешных проектов за плечами, серьезных инвестиций тебе никто не даст, — сетует Саблин. — Да и к российским лекарствам в США сильное недоверие». Многие потенциальные инвесторы, услышав, что речь идет о российском препарате, тут же отказывались.
Только спустя пять лет на одном медицинском конгрессе он познакомился с Дэвидом Хангом и Патриком Машадо, опытными венчурными инвесторами: основанная ими фирма ProDuct Health потратила $22 млн на разработку нового способа ранней диагностики рака груди, а продали ее уже за $167 млн. Ханг и Машадо заинтересовались проектом и, не испугавшись суровой российской зимы, в конце 2003 года приехали в Черноголовку. «Доктор Ханг был весьма впечатлен результатами, которые предоставили ему российские ученые, а также потенциалом димебона», — вспоминает представитель компании Medivation, созданной Хангом и Машадо специально для разработки лекарств на основе димебона. Условия, на которых Selena передала ей свои патенты, не разглашаются, но, по данным Forbes, в качестве оплаты Саблин получил пакет акций Medivation.
В конце 2005 года Medivation разместила на бирже 5,6 млн акций по $2 за штуку и на эти деньги начала официальные клинические испытания димебона как лекарства от болезни Альцгеймера. Исследование проводилось на 180 пациентах в 11 российских клиниках. «Когда вскрывали конверты с результатами клинических испытаний, у Ханга и Машадо было предынфарктное состояние, — вспоминает Бачурин. — Еще бы, они вложили в проект около $20 млн и в случае неудачи были бы разорены». Однако результаты оказались сенсационными: димебон не просто тормозил развитие болезни Альцгеймера, но и обращал ее вспять, способствуя восстановлению разрушенных связей в мозге. Стоимость акций Medivation взлетела сначала до $12 за штуку, а к июню 2007 года, когда завершился годичный цикл клинических испытаний, — до $20. Сейчас Medivation приступила к третьей фазе клинических испытаний, и в случае успешного завершения препарат можно будет продавать на крупнейшем рынке — в США. Капитализация Medivation достигла $655 млн, стоимость акций — $21,8.
Наконец, в сентябре прошлого года фармацевтический гигант Pfizer заключил с Medivation соглашение о совместном развитии и продвижении димебона на мировом рынке. Pfizer заплатила Medivation $225 млн и обязалась выплатить в два раза больше после начала продаж, не считая бонусов. «Учитывая то, что более 18 млн человек во всем мире страдает от изнурительной и пока неизлечимой болезни Альцгеймера, мы выбрали борьбу с этим заболеванием в качестве приоритетного направления работы, — говорит Мартин Маккей, президент отделения по научным разработкам и исследованиям компании Pfizer. — Мы постараемся снабдить пациентов димебоном как можно скорее».
В последнем можно не сомневаться — чем скорее препарат поступит в продажу, тем скорее он начнет приносить прибыль. Минувший год выдался для Pfizer не слишком удачным: прекратились сроки действия лицензий на несколько популярных препаратов, таких как Zyrtec и Camptosar, выручка компании упала на $100 млн, до $48,3 млрд. А димебон может стать новым хитом. Рынок лекарств от болезни Альцгеймера только в США, где одобрены к применению всего четыре препарата, оценивается в $8 млрд. Кроме того, Pfizer, Medivation и ИФАВ обнаружили, что димебон помогает от еще одного разрушающего мозг заболевания — хореи Гентингтона. Это заболевание встречается в 1000 раз реже, чем болезнь Альцгеймера, но лекарств от него пока нет совсем.
Успех димебона не остался незамеченным и в России. «У нас весь рынок заполонен импортными препаратами. Иностранцы нам говорят: вы, дескать, сами ничего придумать не можете, поэтому покупайте наше. Димебон доказывает обратное», — говорит Дмитрий Морозов, владелец фармкомпании «Биокад», которая также занимается разработкой оригинальных препаратов, в том числе на основе советских еще материалов. Интерес к новому лекарству от болезни Альцгеймера в США настолько велик, что американцы не ленятся звонить в Новокузнецк, на завод «Органика», чтобы узнать, нельзя ли там приобрести димебон частным образом. Начальник отдела маркетинга «Органики» Екатерина Загородняя говорит, что завод планирует возобновить прерванное более 10 лет назад производство димебона. Первая партия уже проходит сертификацию. «Мы будем производить его как хороший отечественный противоаллергический препарат, — объясняет Загородняя. — Ну а использовать его, конечно, каждый может как сочтет нужным». Medivation придраться не к чему.
А вот Бачурин с коллегами от открытия новых свойств димебона пока получают лишь косвенную выгоду. «Очень сильно повысился авторитет нашего института, расширились возможности получения новых контрактов и грантов. Только за минувший год институт получил около $1 млн», — перечисляет Бачурин. Он рассчитывает, что коллектив авторов, которому по договору с Medivation положены «десятые доли процента» от продаж, внакладе не останется. Если, конечно, все пойдет благополучно и препарат будет продаваться так, как прежние хиты Pfizer.
источник
Нарушения, возникающие при болезни Альцгеймера, сложно поддаются коррекции. В настоящее время лечение болезни Альцгеймера, препараты от которой разрабатываются в течение многих лет, не может быть полным. Это связано с тем, что ученые не могут установить факторов, которые нужно устранить для борьбы с заболеванием.
Однако существуют новые таблетки и методики, которые значительно улучшают качество жизни пациентов и продлевают ее на несколько лет, иногда – десятилетий.
Терапия Альцгеймера препаратами проводится только под контролем врачей, самостоятельно избавиться от болезни не получится. Никакие народные средства не дают хороших результатов, но могут применяться как сопутствующие добавки для сокращения неврологических признаков. Главная цель лечения болезни Альцгеймера – это улучшение обменных процессов и коррекция патологий, которые развиваются попутно и разрушают нейронные связи мозга.
Вне зависимости от стадии, лечение Альцгеймера предполагает нормализацию обмена веществ и соматического состояния:
- применяют препараты для нормализации гормонального фона, уровня глюкозы, заболеваний щитовидной железы и других органов, участвующих в эндокринной регуляции;
- применяются лекарства для терапии болезней сосудов, сердца, кровообращения и дыхания;
- назначаются лекарства для устранения болезней печени и почек;
- используются БАДы, растительные продукты, витаминные комплексы для нормализации обмена веществ и восполнения запасов витаминов.
Все эти мероприятия и лекарства от болезни Альцгеймера в идеале должны восстанавливать следующие функции: улучшение питания нейронных сетей, нормализация структуры нервных клеток. Если цели достигнуты, то дегенеративные процессы в нервных тканях замедляются, а в некоторых случаях частично прекращаются.
Как следствие – восстановление некоторых когнитивных функций, заметное улучшение самочувствия, устранение и минимизация некоторых симптомов Альцгеймера.
Также используются препараты для симптоматической терапии Альцгеймера: они устраняют головные боли, корректируют самочувствие, помогают избавиться от судорог и других проявлений.
Универсального средства, которым можно лечить заболевание, не существует. Для терапии используют определенные группы препаратов:
- Ингибиторы холинэстеразы. Не дают расщепляться ацетилхолину, который отвечает за нормальное течение нервных импульсов в головном мозге. Препараты улучшают память пациентов, сглаживают приступы деменции.
- Частичные антагонисты глутамата. Помогают сокращать уровень глутамата, который негативно влияет на нервные волокна мозга.
- Нейролептики. Обширная группа препаратов, применение которых при Альцгеймере нацелено на устранение невротических состояний, психопатических признаков. Нейролептики сокращают дофамин, что способствует устранению выраженного тремора и мышечных спазмов.
В результате к пациенту возвращается подвижность, нормальное самочувствие, уходит повышенное слюнотечение. В эту группу препаратов входит большой список активных компонентов.
- Транквилизаторы. Эти препараты используются для устранения выраженных признаков, появляющихся у всех людей с неизлечимыми заболеваниями. Также они нормализуются самочувствие при специфических симптомах Альцгеймера: перенапряжение, тревожность, чувство страха, потеря памяти или ухудшение мышления. Средства помогают от судорог и нормализуют работу вегетативной системы. Как и нейролептики, транквилизаторы – это большая группа лекарств.
- Антидепрессанты. Необходимы для подавления острых депрессий, апатии и прочих расстройств, которые ухудшают течение Альцгеймера. Они избавляют от агрессии, панических атак, а в повышенных дозировках обладают седативным эффектом.
- Нормотимики. Вещества, которые при лечении Альцгеймера необходимы для нормализации настроения. Помогают справиться с приступами апатии и потерей интереса к жизни.
Только врач может подобрать адекватное сочетание лекарств для лечения болезни.
Применение тех или иных медикаментов зависит от стадии и симптомов болезни. При любой форме Альцгеймера используют препараты – ингибиторы холинэстеразы.
Ингибиторы холинэстеразы – это тяжелые препараты, обладающие множеством противопоказаний и побочных эффектов. Они не продаются без рецепта, а любые превышения дозировок могут ухудшить самочувствие пациента.
Самый популярный препарат для лечения Альцгеймера, который выпускается в форме капсул, раствора и трансдермальной системы. Стоимость – от 1400 до 4000 рублей в зависимости от типа продукта.
У действующего вещества таблеток минимум противопоказаний и побочных эффектов, при этом результативность применения лекарства очень высока. Дозировка назначается доктором, так же как и форма приема.
Содержит донепезил гидрохлорида и подходит для лечения всех форм и стадий Альцгеймера, деменции. Однако у него есть минус – нежелательные эффекты. При этом препарат входит в группу самых безопасных медикаментов.
Однако можно воспользоваться аналогами, которые отличаются действием и могут не вызывать побочных эффектов: «Алзепил», «Яснал», «Альмер», «Паликсид-Рихтер». Стоимость препаратов начинается от 750 рублей и достигает 2000 рублей.
Назначается при легкой и средней степени Альцгеймера. Можно использовать при хронических нарушениях кровообращения. Также подходит для лечения беременных женщин, но во время грудного вскармливания его нельзя использовать. Среди аналогов выделяют: «Нивалин», «Галантамин-Тева», «Гальнора», «Донепезил».
Препараты для лечения болезни Альцгеймера в тяжелой форме должны использоваться комплексно, часто – в повышенных дозировках и под пристальным наблюдением доктора. При сильных неврологических расстройствах используется препарат с мемантином гидрохлорида. Это вещество входит в состав «Наменда». При использовании таблеток достигается следующий эффект:
- пациент перестает утомляться;
- нормализуется его психоэмоциональное состояние;
- улучшается координация и двигательные функции;
- проходит депрессия и прочие расстройства;
- восстанавливается память, внимание.
Мемантин моментально всасывается, и уже через 2-6 часов после его приема человек с Альцгеймером ощущает некоторые изменения. Принимают препарат 1 раз в день. Перед использованием мемантина нужно убедиться в отсутствии противопоказаний, которых у препарата достаточно.
Среди побочных эффектов выделяют редкое появление перевозбуждения, тошноты, болей в суставах или мышцах. Пациенты иногда сравнивают ощущения с симптомами гриппа.
При Альцгеймере используют препараты, которые улучшают кровообращение и защищают нейроны. Также назначают средства для снятия возбуждения и коррекции сна. «Глицин» применяется для улучшения психоэмоционального состояния, а «Димебон-Альцгеймер» используется для общего улучшения состояния пациентов.
Нейролептики и антидепрессанты также используются для симптоматической терапии и назначаются не всем группам пациентов. К вспомогательным лекарствам относят средства с гинкго билоба, который хорошо воздействует на поврежденные ткани и сосуды головного мозга.
Новый метод, который пока что исследуется, но уже дает впечатляющие результаты, — это применение стволовых клеток. Они замещают поврежденные элементы и нормализуют функции мозга. Стволовые клетки можно взять из здорового костного мозга.
Второй современный метод лечения болезни Альцгеймера – применение препаратов статинов. Они сокращают количество холестерина, в результате чего у пациентов улучшается самочувствие, снижается степень слабоумия. Но эта методика пока что находится в изучении и не получила массового распространения.
источник
Перспективное, казалось бы, средство Димебон (Dimebon) для лечения болезни Альцгеймера не показало ожидаемой эффективности на последних стадиях исследования, таков “холодный душ” после первых обнадеживающих результатов, полученных год назад в первых тестах .
Компании Пфизер (Pfizer) и Медивайшен Корп. (Medivation Inc.) в среду объявили, что экспериментальное лекарство Димебон не достигло своей первичной и вторичной цели – повышения способности мышления и общих ежедневных функций у пациентов с легкой и средней степенью болезни Альцгеймера за шесть месяцев применения.
Тем не менее, это не ставит крест на Димебоне, ключевом проекте Нью-Йоркской компании Пфизер.
Медивайшен Корп. и Пфизер, мировые лидеры по доходам фармацевтической промышленности, продолжают три исследования, которые могут доказать помощь Димебона пациентам в сочетании с другими альцгеймеровскими препаратами или при его более длительном применении.
Учитывая хорошие результаты предварительного начального исследования, некоторые врачи думали или по крайней мере надеялись, что Димебон будет способен остановить болезнь или восстанавливать разрушения мозговых функций, что должно бы стать супер результатом испытаний.
Это шаг назад, потому что Димебон был практически утвержден, по словам доктора Рональда Петерсона, председателя Консультативного комитета Альцгеймеровской Ассоциации медицины и науки. Он сказал, что препарат должен был бы через два года появиться в торговой сети, а теперь все затягивается.
Но это еще не все – эти новости опустили акции Медивайшон Корп. и Пфизер.
Тем не менее, сказал Петерсон, результат не хоронит препарат, и расширенные исследования Димебона продолжаются. Доктор Лион Сили, шеф Сан-Франциского отделения Медивайшон, сказал, что “дела не хороши, но борьба не проиграна”.
Четыре существующих препарата для болезни Альцгеймера могут только временно снизить ее симптомы: проблемы памяти, растерянность, агрессию и общую способность функционировать. Один из новейших препаратов Наменда был выпущен в 2003 году. Лидер под назанием Арисепт, производимый совместно Пфизер и японской корпорацией Есаи, принес доход около 3,7 миллиардов долларов в прошлом году на продажах.
Однако состояние в обществе катастрофично. Уже около 5,3 миллиона американцев больны деменцией, и к 2050 году это число вырастет до 16 миллинов указано в отчете Ассоциации Альцгеймера. Болезнь возникает у полумиллиона новых пациентов за год, как только люди достигают 70-80 летнего возраста.
Нужно иметь в виду, что к такому возрасту приближаются те, кого относят ко времени беби-бума, и следовательно рост будет еще более резким, говорит Петерсон, который возглавляет альцгеймеровские исследования в клинике Мао. Димебон, как ожидалось, по крайней мере уменьшит симптомы болезни Альйгеймера лучше чем существующие препараты, хотя его полный потенциал еще не ясен, поскольку не совсем понятен механизм его действия.
Он воздействует совсем по-другому в отличие от четырех известных на рынке лекарств для симптоматического лечения болезни Альцгеймера. Поэтому Димебон можно использовать в сочетании с любым препаратом для облегчения симптоматики Альцгеймера.
В любом случае Димебон рассматривается как лучший препарат, учитывая что в борьбе с этим недугом нет излечивающих препаратов, а даже задержка, отсрочка последней стадии болезни Альцгеймера это большой плюс для пожилых людей, так как на содержание больных с полной клинической картиной болезни Альцгеймера в домах престарелых идут большие средства.
В заключительной стадии исследования, которое охватило 598 больных со средним возрастом 74 года, симптомы болезни не улучшались в сравнении в контрольной группой пациентов, которые получали плацебо. “Мы надеялись, что препарат улучшит симптоматику БА, а также стабилизирует их во времени, – говорит Сили. “Мы очень удивлены этими результатами, проверяем данные, чтобы понять, что пошло не так”.
Петерсон отметил, что на текущий момент известны 90-100 лекарственных препаратов, которые проходят различные этапы тестирования в фармацевтических компаниях и университетах всего мира, но неудача с Димебоном произошла в неподходящее время, учитывая распространенность заболевания и сокращения государственного финансирования, а также из Фонда Альцгеймера на проведение исследований.
Некоторые аналитики акцентируют внимание на исследовании препаратов на заключительной стадии тестирования, которое проводит Пфизер и подразделение Джонсон и Джонсон.
А пока обе компании проводят тестирование Димебона в трех дополнительных исследованиях, которые охватывают пациентов с болезнью Альцгеймера умеренной и тяжелой стадии.
источник
Изобретение относится к медицине, более конкретно к применению соединений гидрированных пиридо (4,6-6)индолов общей формулы I. Данные соединения обладают свойствами антагонистов NMDA и являются полезными для использования при лечении нейродегенеративных заболеваний, особенно болезни Альцгеймера. Приведены результаты обследования пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, до и после применения одного из соединений, подпадающих под общую формулу I, — димебона. Общая формула I: 
где R1,R2, R3 имеют значения, приведенные в описании. 36 табл.
Изобретение относится к использованию химических соединений в области медицины и более конкретно к использованию соединений из ряда гидрированных пиридо /4,3-b/ индолов для лечения нейродегенеративных заболеваний и особенно болезни Альцгеймера в связи с обнаружением новых свойств, присущих данным соединениям.
Болезнь Альцгеймера в настоящее время является одним из самых тяжелых и распространенных нейтродегенеративных заболеваний.
Наиболее традиционным подходом к лечению данного заболевания является компенсаторная терапия, основанная на компенсации функций холинэргической системы, пониженных при болезни Альцгеймера. Одним из терапевтических средств, используемых при данном способе лечения, является препарат гидрохлорид такрина (далее называемый «такрин»), представляющий собой гидрохлорид 9-амино-1,2,3,4-тетрагидро-акридина формулы A1: 
Механизм действия данного препарата заключается в ингибировании холинэстеразы (Volger B.W. Alternatives in the treatment of memory loss in patient with Alzheimer’s disease. Clinical Pharmacy, 1991 June, 10(6):447-56). По холинэстеразо-ингибирующей активности такрин является аналогом известного в мире препарата физостигмина и представляет собой традиционное антихолинэстеразное средство. Однако лечение такрином не всегда эффективно, и, кроме того, такрин имеет тенденцию вызвать нежелательные побочные эффекты.
Известно, что широкий круг нейрологических заболеваний, таких, как болезнь Альцгеймера (БА), хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, а также ишемия мозга, связан с иксайто-токсическим действием нейромедиаторных возбуждающих аминокислот (ВАК) — глутамата и аспартата (Excitatory Amino Acids and Drug Research. Ed. by M.R.Szewczak & N.J.Huib. Alan R.Liss, inc. New York, 1989, p.380; The NMDA Receptor. Eds.Watkins & Collingridge G., 1989, IRL Press). В соответствии с этим механизмом гипервозбуждение нейронов при длительной активации их N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов глутаматом приводит к избыточному входу ионов кальция в клетку, что инициирует целый ряд патологических метаболитических процессов, вызывающих в конечном итоге гибель нервных клеток (Mattson, Neuron, 1990, v.2, p.105; Mill S, Kater, Neuron, 1990, v.2, p.149; Saitch et.al., Lab Suvest., 1991, v.64, p.596).
В частности, в случае БА массовая гибель нейронов, как предполагают, осуществляется следующим образом. Нейротоксическим фактором, вызывающим нейродегенеративные процессы в нейронах, является эндогенный олигопептид — бета-амилоид, содержащийся в нейротических бляшках, обильно расположенных на поверхности мозга больных БА (Prelli et al., J.Neurochem., 1988, v.51, p. 648; Yankner et al., Science. 1990, v.250, p.279). Как показали исследования последних лет, бета-амилоид существенно усиливает иксайто-токсическое действие глутамата, осуществляемое через систему NMDA-рецепторов (Koh et al., Brain Res. , 1990, v.533, p.315; Nattson et al., J.Neurosci, 1992, v.12, p. 376). В результате этого нетоксические в нормальных условиях концентрации медиатора глутамата становится в условиях развивающегося бета-амилоидоза токсическими для нейронов и вызывают их гибель.
В этой связи поиск эффективных антагонистов NMDA-рецепторов мозга, способных препятствовать реализации нейротоксического действия ВАК, считается оригинальным и перспективным подходом к созданию нейропротекторов широкого спектра действия, в том числе препаратов, препятствующих развитию БА и полезных для лечения таких заболеваний, как БА (Maragos W.F. et al., Trends Neurosci., 1987, N 10, p.65).
Известным антагонистом NMDA-рецепторов является 2-амино-5-фосфоновалерионовая кислота (AP5) (Evans et al., Brit.J.Pharma col., 1982, v.75, p.65). Основным недостатком соединения AP5 является побочный нейротоксический эффект (нарушение координации движений, седативное действие), проявляющийся в дозах, в которых оно оказывает свое анти-NMDA действие (Ед50=190 мг/кг) (Григорьев и др. Хим.-фарм.ж., 1988, N 3, с.275-277).
В настоящее время проводится интенсивный поиск и испытание препаратов с анти-NMDA свойствами для лечения указанной болезни. Однако в клинической практике такие препараты пока практически отсутствуют.
Целью изобретения является предоставление соединений, которые обладали бы высокой анти-NMDA активностью и не вызывали бы побочных и токсичных эффектов.
В качестве одного из направлений поиска подобных препаратов избрано обнаружение новых неожиданных (в данном случае анти-NMDA) свойств у известных химических соединений, которые не вытекают из химической структуры соединений.
Были проведены обширные исследования ряда известных соединений, представляющих производные тетра- и гексагидро-1H-пиридо/4,3-b/индола и проявляющих широкий спектр биологической активности. В ряду 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо /4,3-b/индолов были обнаружены следующие виды активности: антигистаминная (OS-DE N 1813229 от 6 декабря 1968, N 1952800 от 20 октября 1969), центральнодепрессантная, противовоспалительная (USP N 3718657 от 13 декабря 1970), нейролептическая (Herbert C.A., Plattner S.S., Wehch W.N., Mol. Pharm. , 1980, v. 17, N 1, p.38-42) и другие. Производные 2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо/4,3-b/индола проявляют психотропную Welch W.H., Herbert C. A. , Weissman A., Koe K.B., J.Med.Chem., 1986, vol.29, N 10, p. 2093-2099), антиагрессивную, антиаритмическую и другие виды активности.
На основе производных тетра- и гексагидро-1H-пиридо [4,3-b]индола выпускается несколько лекарственных препаратов: диазолин (mebhydroline), димебон, дорастин, карбидин (дикарбин), стобадин, гевотролин. Диазолин (2-метил-5-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1H- пиридо/4,3-b/индол) дигидрохлорид (Клюев М. А. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике СССР.-М.: Медицина, 1991, стр.512) и димебон (дигидрохлорид 2,8-диметил-5-(2-(6-метил-3-пиридил)этил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо/3,4-b/индола) (Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 ч., ч.1, 12-е изд.-М.: Медицина, 1993, с.383), а также его близкий аналог дорастин (2-метил-8-хлор-5-(2-(6-метил-3-пиридил)этил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1H-пиридо/4,3-b/индол) дигидрохлорид (USAN and USP dictionary of drugs names (United States Adopted Names 1961-1988, current U. S. Pharmacopeia and National Formular for Drygs, and other nonproprietary drug names), 1989, 26th Edition, p.196) известны как антигистаминные препараты: карбидин (дикарбин) (дигидрохлорид цис(
)-2,8-диметил-2,3,4,4a, 5,9b-гексагидро-1H-пиридо/4,3- b/индола) является отечественным нейролептиком с антидепрессантным эффектом (Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. /Под ред. А.Г.Натрадзе. — М.: Медицина, 1983, с. 234 — 237), а его (-)-изомер, стобадин, известен как антиаритмическое средство (Kitlova M., Gibela P., Drimal J., Bratisl. Lek. Listy, 1985, V. 84, N 5, p. 542 — 546); гевотролин (дигидрохлорид 8-фтор-2-(3-3-пиридил)пропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо/4,3-b/индола) является антипсихотическим и анксиолитическим средством (Abou-Gharbi M., Patel U.R., Webb M.B., Moyer J.A., Ardnee T.H., J.Med.Chem., 1987, v.30, p. 1818 — 1823).
Однако антагонистов NMDA-рецепторов в ряду производных тетра- и гексагидро-1H-пиридо/4,3-b/индола до сих пор не обнаружено.
Было найдено, что такими свойствами обладают производные гидрированных пиридо[4,3-b] индолов. В частности, найдено, что ряд известных производных гидрированных пиридо/3,4-b/индолов обладает свойствами антагонистов NMDA, что делает их полезными для лечения нейродегенеративных заболеваний, особенно болезни Альцгеймера.
Указанные соединения могут быть представлены общей формулой (I): 
в которой R1 представляет Me, Et или PhCH2; R2 представляет H, PhCH2 или 6-Me-3-Py-(CH2)2-; R3 представляет H, Me или Br; сплошная линия и сопровождающая ее пунктирная линия представляют одинарную или двойную связь;
при условии, что:
a) когда сплошная и пунктирная линии обозначают одинарную связь, тогда R1 = R3 = Me; R2 = H и соединение находится в форме () цис-изомера; или
b) когда сплошная и пунктирная линии обозначают двойную связь, тогда
I) R1 = Et или PhCH2, R2 = R3 = H,
II) R1 = R3 + Me, R2 = PhCH2,
III) R1 = Me, R2 = 6-Me-3-Py-(CH2)2-, R3 = H,
IV) R1 = R3 = Me, R2 = 6-Me-3-Py-(CH2)-,
V) R1 = Me, R2 = H, R3 = H или Me,
VI) R1 = Me, R2 = H, R3 = Br,
и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами и кватернизованные производные.
Все указанные выше соединения являются известными из литературы и включают следующие конкретные соединения:
1. 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо/4,3-b/индол;
2. 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо/4,3-b/индол и его метилиодид;
3. цис () 2,8-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H- пиридо/4,3-b/индол и его дигидрохлорид;
4. 2-метил-8-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо/4,3-b/индол и его гидрохлорид;
5. 2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо/4,3-b/индол;
6. 2-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо/4,3-b/индол;
7. 2,8-диметил-5-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо/4,3-b/индол и его гидрохлорид;
8. 2-метил-5-/2-(6-метил-3-пиридил)этил/-2,3,4,5- тетрагидро-1H-пиридо/4,3-b/индол и его моногидрат сесквисульфата;
9. 2,8-диметил-5-/2-(6-метил-3-пиридил)этил/-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо /4,3-b/индол и его дигидрохлорид.
В публикациях U. Horlein, Chem. Ber., 1954, Bd. 87, hft. 4, 463 — 472 описывается синтез соединения 1. Получение соединений 2, 4 и 5, а также сведения о том, что они обладают свойствами антагонистов серотонина, описываются, например, C.J.Cattanach, A.Cohen & B/H/Brown in J. Chem.Soc. (ser.C), 1968, 1235-1243. М.А. Юровская, И.Л.Родионов в «Химии гетероциклических соединений», 1981, N 8, стр. 1072 — 1078 описывают получение метилиодида соединения 2. О получении и нейролептических свойствах соединения 3 известно, например, из публикации: Яхонтов Л.Н. и Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. /Под ред. А.Г.Натрадзе. -М.: Медицина, 1983, стр. 234 — 237. Синтез соединения 6 описывается, в частности, в статье N.P.Buu-Hoi, O.Roussel, P.Jacquignon, J.Chem.Soc., 1964, N 2, стр. 708 — 711. Н.Ф.Кучерова и Н.К.Кочетков в «Общей химии», 1956, т. 26, стр. 3149 — 3154 описывают синтез соединения 7, а о получении соединений 8 и 9 известно, например, из статьи А.Н.Кост, М.А.Юровской, Т.В.Мельниковой в «Химии гетероциклических соединений», 1973, N 2, стр. 207 — 212.
Тот факт, что соединения формулы (I) проявляют анти-NMDA активность, подтверждается результатами проведенного биологического эксперимента.
Эксперимент проводился на белых беспородных мышах-самцах весом 20 — 24 г. Исследуемое вещество в виде раствора в 0,2 мл 5% водного диметилсульфоксида вводилось внутрибрюшинно за 40 мин до введения NMDA внутрь бокового желудочка мозга. Мышей заранее готовили для проведения эксперимента: под эфирным наркозом удалялся кожный лоскут на голове и в черепе тонким сверлом делали отверстие. NMDA вводили в дозе 0,1 мкг в объеме 1,4 мкл с помощью микрошприца. Глубина погружения иголки микрошприца составляла 2,5 мм. После операции рану обрабатывали 2% раствором новокаина. После выхода из наркоза мыши не показывали признаков боли или беспокойства. Точность попадания NMDA контролировали путем введения метиленового синего. Через 2 — 4 ч после операции мышей использовали для проведения фармакологического эксперимента.
В качестве контроля использовались животные, получавшие физраствор. В контрольной группе введение NMDA в боковой желудочек в дозе 0,1 мкг на мышь вызывало бег, прыжки, судороги, а затем гибель животного. В экспериментальных группах предварительное введение исследуемых веществ предупреждало развитие судорог и гибель животных.
Каждая доза вещества испытывалась на группе из 6 — 8 животных. Величину ED50 (доза вещества, предупреждающая развитие судорог и гибель 50% животных) определяли методом пробит-анализа (Litchfild J.T., Wilcoxon F.J. — Pharmacol exp. therep., 1949, v. 96, p. 99 — 114.
Для сравнения испытывался также ближайший аналог по медицинскому назначению — препарат такрин и известное соединение AP-5, проявляющее анти-NMDA активность.
Результаты проведенных испытаний приведены в таюл. 1.
Из данных табл. 1 видно, что предлагаемые для применения в соответствии с изобретением соединения обладают анти-NMDA активностью, выраженной в виде ED50, в диапазоне 16-45 мг/кг при внутрибрюшинном введении, т.е. в фармакологически приемлемом диапазоне, и при этом в исследуемых дозах не проявляют заметного нейротоксического эффекта.
Таким образом, обнаруженные у соединений формулы (I) ярко выраженные свойства антагонистов NMDA позволили сделать вывод о потенциальной полезности их при лечении нейродегенеративных заболеваний, и в частности болезни Альцеймера.
Препарат димебон (соединение N 10), который применяется в медицине в качестве противоаллергического средства (авт. свид. N 1138164, кл. A 61 K 31/475, C 07 D 209/52, 1985), был также клинически испытан в качестве средства для лечения болезни Альцгеймера. Препарат карбидин (соединение N 4) для предварительных клинических испытаний менее пригоден из-за своего явного психотропного эффекта, способного маскировать некоторые проявления положительных результатов лечения. Димебон является нетоксичным и не обнаруживает каких-либо отрицательных побочных воздействий.
Испытания проводились под непосредственным наблюдением Е.Е. Букатиной и И.В.Григорьевой на 14 пациентах, выразивших согласие принять участие в испытаниях, 13 из которых проживали в интернате для престарелых общего типа и одна пациентка — в семье.
Данные о пациентах (возраст, пол, место наблюдения и длительность заболевания) представлены в табл. 2.
Диагноз болезни Альцгеймера ставился на основании критериев 1Cd-10, NINCDS ADRDA. О наличии и развитии заболевания у 7 больных имеются сведения от их ближайших родственников. Шестеро больных (наблюдения 1, 2, 3, 7, 9, 12), проживающие в интернате, не имели родственников или других лиц, которые могли бы дать сведения о времени появления первых признаков и о характере течения болезни. Однако из медицинских карт этих пациентов следует, что уже при первом осмотре врачи отмечали отчетливые нарушения памяти, которые в дальнейшем продолжали нарастать. Каких-либо резких изменений состояния пациентов за время пребывания в интернате не было обнаружено и не зарегистрировано в имеющихся в медицинской документации заключениях врачей поликлиник, где больные наблюдались до поступления в интернат. Сказанное, так же как и клинические особенности деменции, позволило предложить болезнь Альцгеймера, которая началась до поступления в интернат. У одной больной (наблюдение 10) прогрессирующее снижение памяти было отмечено в интернате почти через 2 года после поступления.
К моменту исследования во всех случаях обнаруживалась деменция, имеющая различную глубину — от начальных до выраженных проявлений. Клинический диагноз подтверждался с помощью компьютерной томографии (КТ) мозга.
Димебон в виде таблеток (имеющих состав, мг: димебон — 10, лактоза — 30, тальк — 5 и стеарат магния — 0,5) назначался внутрь по 0,02 г три раза в день. Больные, проживающие в интернате, получали димебон в течение 58 дней. Больная (наблюдение 14), наблюдавшаяся амбулаторно, продолжала принимать препарат в течение месяца после окончания испытания.
До начала лечения димебоном и спустя 4 и 8 недель после лечения больные обследовались по шкале Hasegawa и шкале авторов («Социальная и клиническая психиатрия», 1992, N 4, стр. 29-37), которая включает следующие пункты:
1) ориентировка в месте, времени, ближайшем окружении, собственной личности;
2) ориентировка в пространстве;
3) память на прошлое;
4) память на настоящее;
5) «жизнь в прошлом»;
6) а) артикуляция, b) трудность нахождения слова, искажение слов; c) называние предметов; d) выполнение инструкций;
7) концентрация (внимания);
8) аффективная сфера — а) повышенное настроение, b) пониженное настроение;
8) бред;
10) слуховые галлюцинации;
11) зрительные галлюцинации;
12) сенильная или сенильноподобная спутанность (когда двигательное беспокойство сопровождается оживлением прошлого опыта);
13) раздражительность;
14) беспокойство;
15) астения;
16) головные боли;
17) головокружение;
18) слезливость;
19) спонтанная активность;
20) элементарное самообслуживание;
21) контроль сфинктеров.
По шкале Hasegawa оценка 0 баллов означает наихудший результат, по шкале авторов, напротив, 0 означает отсутствие симптома, 4 — его наибольшую выраженность. Если при обследовании по шкале авторов степень нарушения какой-либо функции оказывалась между двумя оценочными показателями, оценка носила промежуточный характер: например, 0,5, 1,5 и т.п. До начала терапии больные обследовались по шкале авторов двумя клиницистами независимо друг от друга. На фоне терапии обследование проводилось по обеим шкалам одним из клиницистов. Оценки по всем пунктам шкалы при всех тестированиях и их изменения на фоне приема димебона см. в табл. 18-36.
По шкале авторов степень нарушения когнитивных функций определялась суммой оценок по первым пяти пунктам шкалы, отражающим состояние памяти, ориентировки, связи с реальностью. Нарушение речи рассматривалось отдельно и определялось суммой оценок по пунктам 6b-6d. Нарушений артикуляции (пункт 6a) в соответствии с особенностями нарушений речевых функций при болезни Альцгеймера не отмечалось ни в одном случае.
Анализировались как абсолютные оценки изучаемых показателей (оценка до начала лечения представляет собой среднее оценок двух обследований), так и их изменения в процессе терапии. При этом учитывались только те изменения, которые выходили за рамки оценок, полученных при двукратном обследовании до начала терапии.
Результаты тестирования отражают состояние пациентов на момент обследования. Статистическая обработка проводилась с помощью Т-теста Стьюдента и «Фи» критерия Фишера.
Результаты
1. Обследование по шкале Hasegawa.
Результаты, полученные при обследовании пациентов по шкале Hasegawa, представлены в табл. 3.
В табл. 4 приведены результаты тестирования 7 больных с относительно неглубокой деменцией. К этой группе были отнесены больные, у которых оценка по каждому из 5 пунктов шкалы авторов не превышала 2,5 балла. В действительности такая оценка была лишь у одной из этих больных (наблюдение 2) по 3-му пункту шкалы (память на прошлое). Все остальные оценки у всех больных были ниже.
Как видно из табл. 3, на фоне лечения димебоном имеется тенденция к улучшению результатов, которая становится более заметной с увеличением длительности терапии.
Весьма близкими к достоверным являются результаты, полученные после 8-недельного курса лечения больных с неглубокой деменцией (табл. 4): для p Изобретение относится к области органического синтеза и касается новых органических соединений, способа их получения по нескольким вариантам и фармацевтической композиции, содержащей эти соединения
источник
Такая болезнь, как деменция (слабоумие), касается преимущественно возрастных людей. Для нее свойственно ухудшение умственных способностей, вследствие чего человек изменяется как личность, хуже запоминает, перестает сам себя обслуживать и т. д. Болезнь Альцгеймера является одной из наиболее частых причин деменции. Лекарства от этой патологии, так и не было придумано, поэтому специалисты стремятся замедлить ее развитие, чтобы продлить жизнь больного. Именно поэтому при наличии Альцгеймера болезни лечение направлено на устранение возникающей симптоматики.
Курс терапии проходит преимущественно в домашних условиях, но при строгом соблюдении всех рекомендаций врача. Помимо традиционных методов лечения Альцгеймера, рекомендуется пройти сеанс психотерапии и начать прием специальных медикаментов для улучшения психоэмоционального состояния. Больные часто страдают от депрессии, необоснованной агрессии, нарушенного ритма сна и т. д. Помочь в лечении этого заболевания также может поддержка семьи и друзей, потому как дружная атмосфера в доме хорошо влияет на психическое состояние человека.
В лечебный комплекс специалисты рекомендуют включить соблюдение правильного рациона питания, занятия спортом, полноценный сон и физиотерапевтические процедуры.
На фоне выполнения всех врачебных рекомендаций, больной должен избегать физических и умственных перегрузок и больше отдыхать. В таком случае появится возможность замедлить развитие патологических изменений.
Для того чтобы понять, можно ли вылечить болезнь Альцгеймера, следует проконсультироваться у следующих врачей:
На основе результатов обследования перечисленные специалисты смогут ответить насколько можно замедлить развитие патологии. Однако существуют определенные факторы, влияющие на этот процесс, а именно:
- Пережитые заболевания и наличие хронических патологий;
- Возраст;
- Тяжесть недуга.
Лечится ли болезнь или нет, зависит и от самого больного, а также от его окружения. Для полноценной терапии необходимо, чтобы в доме всегда присутствовала дружная атмосфера и были люди, присматривающие за человеком, страдающим от деменции. В ином случае лечение может быть неполным, так как больной может забывать про прием таблеток, диету и т. д.
Во время диагностики человек с болезнью Альцгеймера должен лежать в больнице до постановки точного диагноза и назначения схемы терапии. После составления курса лечения, врач направит его домой, так как большинство процедур можно выполнить в домашних условиях.
Ученые стараются придумать что-то новое в лечении болезни, но никакой панацеи от этого недуга так и не было найдено. Несмотря на столь мрачную картину, врачи давно изучили механизм развития этой патологии. Известно, что скопление амилоидных бляшек препятствует передаче нервных импульсов и при этом уменьшается количество ацетилхолина. Он является медиатором и отвечает непосредственно за отправку сигналов по нервам, а регулирует его концентрацию холинэстераза. Именно по этой причине антихолинэстеразные препараты для лечения болезни Альцгеймера представляют собой основу терапии. Среди медикаментов, блокирующих холинэстеразу и предотвращающих появление амилоидных бляшек можно выделить:
Подбирая препараты, врач должен учитывать возможные побочные эффекты, так как у многих есть непереносимость таких лекарственных средств. Кроме капсул и таблеток, можно использовать пластырь Экселон. Он создан на основе Ривастигмина, но вызывает меньше побочных действий, чем таблетированная форма. Основным плюсом пластыря является его срок действия и механизм применения. Его следует наклеивать 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. Настолько простое использование будет крайне полезным для людей с деменцией, так как не надо будет бояться пропустить очередной прием вследствие забывчивости. Однако у этого средства есть и свои минусы, например, пластырь нужно клеить каждый день на новое место и желательно, чтобы он не соприкасался с одеждой. Именно поэтому врачи советуют чередовать лейкопластырь с капсулами Ривастигмина.
Лекарства от болезни Альцгеймера из группы антихолинэстеразы помогают больному улучшить запоминаемость и концентрацию внимания, повысить реакцию и вернуть способность нормально общаться. На фоне длительного приема этих медикаментов уменьшается степень нарушения восприятия и выраженность расстройства личности. Именно поэтому они способны замедлить прогрессирование болезнь, но не более чем на 1 год.
Среди прочих медикаментов, назначаемых для замедления Альцгеймера, можно выделить Акатинол Мемантин. Суть его действия заключается в блокировании глутамата, который также нарушает передачу сигналов между нервными клетками. Акатинол Мемантин при длительном применении позволяет увеличить умственную активность. За счет этого больной начинает лучше запоминать и концентрироваться на определенном действии. В схеме лечения этот препарат часто сочетается вместе с одним медикаментом из группы антихолинэстеразы.
Надеяться на 1 определенный препарат не стоит, так как лечить болезнь необходимо комплексно, и симптоматическая терапия имеет не последнюю роль. В нее входят медикаменты для улучшения кровотока в церебральных сосудах и таблетки с нейропротекторным воздействием (Церебролизин, Актовегин). Кроме них, при нарушении сна обычно используется Сонапакс, а для купирования галлюцинаций и приступов бреда назначается Галоперидол.
Среди прочих таблеток, используемых для симптоматической терапии можно выделить наиболее основные:
- Глицин. Такой препарат предназначен для улучшения мозговой активности и снятия психоэмоционального стресса. Из плюсов Глицина можно выделить доступную цену и форму употребления, так как достаточно положить таблетку под язык, и она будет постепенно рассасываться;
- Димебон-Альцгеймер. Польза от применения этого противоаллергического препарата находится под вопросом. Американские ученые считают его бесполезным для лечения болезни Альцгеймера, а российские с ними несогласны. Специалисты из России считают, что Димебон способен улучшить память и замедлить течение патологии. Американские ученые потратили около 1/3 миллиарда на исследования и не смогли найти никакой пользы от него. Именно поэтому использовать его или нет до сих пор остается спорным вопросом.
С каждым годом становится все больше поклонников у гомеопатии. При лечении болезни Альцгеймера ее используют достаточно часто, так как она способна улучшить общее состояние больного. Среди препаратов из этой группы обычно назначают Бариту карбонику и другие похожие таблетки.
Лечение народными средствами не эффективно, так как такие методы не способны оказать полноценного нейропротекторного воздействия. Использовать нетрадиционную медицину можно лишь в роли вспомогательной терапии для успокоения нервной системы и только после консультации со своим лечащим врачом.
На сегодняшний день до сих пор ведутся исследования болезни Альцгеймера. Ученые считают, что гибнуть нервные клетки могут вследствие тромбоза из-за взаимодействия амилоида с фибриногеном. Чтобы не допустить их взаимосвязи был создан препарат под названием RU-505. Он улучшает когнитивные функции за счет значительного уменьшения амилоидных бляшек и не влияет на сворачиваемость крови. Однако тесты проводились лишь на животных, так как этот медикамент крайне токсичен.
Существуют и другие новшества в лечении болезни Альцгеймера, например, компьютерные программы по типу NeuroAD. Они служат для улучшения концентрации внимания и памяти. Достигается такой результат за счет электростимуляции определенных участков головного мозга на фоне получения больным заданий различной сложности. Проводились исследования учеными из Гарварда. Они утверждают, что такая методика значительно лучше лекарственной терапии, а при их сочетании можно добиться стойкой ремиссии.
Из-за болезни Альцгеймера гибнут нервные клетки, поэтому человек постепенно лишается возможности самостоятельно себя обслуживать. Лечение этой патологии заключается в замедлении ее прогрессирования и улучшении мозговой активности. При соблюдении всех рекомендаций врача больной может жить без особого изменения своего привычного образа жизни значительно дольше.
источник
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
Торговое название: ДИМЕБОН
Химическое рациональное название: 3,6-Диметил-9-[2-(2-метил-5- пиридил)этил]-1,2,3,4-тетрагидро-y-карболина дигидрохлорид гидрат
Состав
Каждая таблетка содержит в качестве активного вещества димебон (диметилметилпиридинил- этилтетрагидрокарболина дигидрохлорид) -10 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза (сахар молочный), крахмал картофельный, кальция стеарат (кальций стеариновокислый), тальк (магния гидросиликат).
Описание
Таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоаллергическое средство — H1-гистаминовых рецепторов блокатор.
Код ATX [R06AX]
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Блокирует H1 -гистаминовые рецепторы, уменьшает спазм гладкой мускулатуры, проницаемость капилляров, препятствует развитию гистаминового отека, уменьшает гиперемию и зуд и, таким образом, предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций. Угнетает центральную нервную систему, вызывает слабый седативный эффект, обладает слабой холинолитической и антисеротониновой активностью.
Фармакокинетика. Препарат быстро всасывается; максимальная концентрация достигается через 1,5 часа. Легко проникает в органы и ткани, особенно хорошо снабжаемые кровью (печень, почки, легкие, селезенка). Проникает через гематоэнцефалический барьер. Быстро выводится из организма. Период полувыведения из плазмы — 1,4-2,3 часа. Через 6-7 часов не обнаруживается в крови, органах и тканях или находится там в следовых количествах.
Показания к применению
Аллергические заболевания: поллиноз (сенная лихорадка), пищевая и лекарственная аллергия, отек Квинке, аллергический ринит, зудящие дерматозы (нейродермит и экзема).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Детский возраст до 5 лет. Беременность, период лактации.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи. Взрослым назначают по 10-20 мг 2-3 раза в сутки. В зависимости от выраженности проявлений аллергической реакции курс лечения — 5-12 дней. Детям старше 5 лет разовая доза — 10 мг, суточная доза 20-40 мг. Курс лечения составляет 5-12 дней.
Побочное действие
Сухость во рту, ощущение «онемения» слизистой оболочки полости рта, седативный эффект, сопровождающийся общей вялостью, сонливостью, головокружением, нарушением координации движения и понижением концентрации внимания. Возможны нарушения мочеиспускания, аллергические реакции, раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.
Передозировка
Симптомы: угнетение центральной нервной системы, сухость во рту, фиксированные расширенные зрачки, понижение тонуса гладкой мускулатуры кишечника.
Лечение: Промывание желудка, назначение активированного угля, симптоматическая терапия.
Взаимодействие с другими лекарственными формами
Снотворные средства, транквилизаторы, нейролептики, наркотические анальгетики усиливают седативный эффект Димебона.
Особые указания
В период лечения Димебоном необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Таблетки по 10 мг. 3 контурные ячейковые упаковки по 10 таблеток или 30 таблеток в банке светозащитного стекла, или банке полимерной вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия хранения
Список Б. В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель/претензии потребителей направлять
По адресу: ОАО «Органика», Россия, 654034, Кемеровская область, г. Новокузнецк, шоссе Кузнецкое, д. 3
источник
Несмотря на огромные усилия и финансовые затраты, направленные на поиск новых эффективных средств для лечения болезни Альцгеймера, за последние 11 лет на рынок не было выведено ни одного нового препарата для лечения этого заболевания. К настоящему времени в клинической практике наиболее активно используются 4 препарата: донепезил (арисепт), галантамин (реминил), ривастигмин (экселон) и мемантин (нооджерон). Три первых являются ингибиторами ацетилхо-линэстеразы.
Ингибиторы холинэстераз (ИХЭ) являются исторически первой и наиболее развитой группой препаратов, предложенных для лечения БА. В рамках классических представлений о роли АХЭ в нейромедиаторной передаче считается, что основной эффект ИХЭ связан с увеличением времени действия и концентрации нейромедиатора ацетилхолина (AX) в межсипаптическом пространстве, за счет чего потенцируется активация холинэргических рецепторов, сниженная при патологии типа БА. Эффективность действия ИХЭ зависит, однако, от целостности пресинаптических нейронов и, очевидно, будет снижаться на более глубоких стадиях заболевания, когда общее количество терминалей холинэргических нейронов резко уменьшается.
Препараты первого поколения ИХЭ, такие как физостигмин и такрин, не селективно ингибировали АХЭ по отношению к другому ферменту этой группы — бутирилхолинэстеразе (БуХЭ), и проявляли низкую органоспецифичность. В настоящее время они практически не применяются, за исключением препарата ипидакрин (нейромидин, амиридин), гепатотоксичность и седативные свойства которого выражены слабее, чем у такрина, что делает его более перспективным в плане хронического применения.
Один из примененных подходов к улучшению переносимости препаратов класса ИХЭ предполагал увеличение селективности ингибирования АХЭ по отношению к БуХЭ, что должно было понижать периферическую токсичность этих соединений. Этот принцип были реализован при разработке препаратов ИХЭ второго поколения, таких как арисепт и галантамин, проявляющих выраженную селективность по отношению к АХЭ. Другой подход, успешно воплощенный фирмой Novartis на препарате ривастигмин, заключается в создании веществ с выраженной региоселективностью, обеспечивающей селективное ингибирование АХЭ мозга по сравнению с периферическими формами холинэстераз. Все эти препараты переносятся существенно лучше, чем Такрин, и проявляют определенную эффективность на ранних и умеренных стадиях БА. В последние годы было также показано, что помимо антихолинэргического действия эти препараты влияют на процессинг белка APP и, таким образом, могут иметь определенную перспективу в плане замедления развития нейродегенеративных процессов при БА. С другой стороны, ИХЭ часто могут приводить к увеличению уровня фосфорилированного тау, что потенциально снижает их терапевтическую привлекательность.
Последнее лекарство, которое было выведено на рынок для лечения умеренных и тяжелых форм БА в 2003 г., — препарат мемантин является неконкурентным низкоаффинным блокатором внутриканального сайта NMDA-подтипа глутаматных рецепторов. Первоначально считалось, что его когнитивно-стимулирующие свойства обеспечиваются за счет улучшения соотношения сигнал/шум при глутаматэргической передаче нервного импульса благодаря оптимальной потенциал-зависимой блокаде внутриканального сайта NMDA-рецепторов мозга. Результаты исследований последних лет позволили предположить, что терапевтический эффект мемантина связан со способностью блокировать токсическое действие β-амилоидного пептида, реализующееся с участием NMDA-рецепторов мозга.
В последние годы стратегия поиска препаратов для лечения БА существенно изменилась. Анализ современных подходов к поиску и созданию новых эффективных средств для лечения БА позволяет выявить следующие основные тенденции.
1. Разработка препаратов, действующих на основные стадии патогенеза заболевания (т.н. «болезнь-модифицирующие лекарства»). Такие препараты способны замедлять развитие структурных и функциональных нарушений в ЦНС и давать устойчивое улучшение когнитивных функций (в случае БА), которое сохраняется даже после отмены препарата. В случае БА основные направления поиска таких препаратов нацелены на снижение образования и стимулирование удаления основных патоморфологических структурных образований — амилоидных пептидов и нейрофибриллярных клубков. В качестве молекулярных мишеней наибольшее внимание привлекают ферменты формирования и деградации β-амилоидного пептида (β, γ- и α-секретазы), а также ферменты, участвующие в каскаде фосфорилирования тау-белка (Cdk-5). Отдельное внимание привлекает возможность фармакологической коррекции белков системы ApoE как способа удаления патогенных олигомеров β-амилоида.
2. Мультифакторная природа многих НДЗ, в том числе БА, обуславливает интерес к поиску препаратов, действующих одновременно на несколько молекулярных мишеней, участвующих в патогенезе заболевания (т.н. «мультитаргетные препараты»). В качестве таких подходов можно отметить совмещение в одной структуре ингибиторных свойств холинэстеразы и моноаминооксидазы, антиоксидантных и металлохелатирующих свойств, способности выступать лигандами одновременно нескольких рецепторов, введение дополнительных NO-генерирующих фрагментов в базовую структуру лиганда. Примерами таких мультитаргетных агентов являются препарат лагостиджил и отечественный препарат димебон, успешно прошедший 2-ю фазу клинических испытаний в России.
3. Поиск и валидация новых молекулярных мишеней и путей, участвующих в патогенезе заболевания. Так, в последние годы было предложено несколько перспективных подходов к фармакологической коррекции БА, в частности стабилизация функций митохондрий (митопротекторы), блокада патологической агрегации белков при НДЗ (препараты, препятствующие развитию протеинопатии), активация эндогенных механизмов защиты клеток путем стимулирования аутофагии и нейрогенеза. Предложено несколько перспективных групп соединений, реализующих эти механизмы на модельных системах.
Как известно, поиск и создание новых лекарственных препаратов является длительным (10-15 лет) дорогостоящим (сотни миллионов долларов) и рискованным процессом. Так, в области БА за последние 10 лет более 20 препаратов успешно прошли 2-ю фазу клинических испытаний, но ни один не прошел 3-ю фазу. Это связано как с недостаточностью знаний о механизме развития заболеваний (которые часто являются группой близких патологий с различной этиологией), так и с трудностью моделирования на животных сложных НДЗ человека. В этой связи очень привлекательным с точки зрения упрощения прохождения клинических испытаний является исследование возможности использования уже известных препаратов по новому применению. Этот подход, получивший название «репозиционирование лекарств», представляется крайне привлекательным и с инвестиционной точки зрения. Интересно, что изучение случаев успешного применения известных препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний приводит часто к открытию новых фармакологических мишеней.
Отмеченные тенденции хорошо подтверждает анализ базы данных Thomson Reutors (TP). На 1 июня 2014 г. в активной фазе исследований в качестве потенциальных средств, заявленных для лечения БА, находилось 219 синтетических соединений и биологических субстанций. При этом на стадии доклинических исследований было 57 препаратов, на первой фазе клинических испытаний было 53 препарата, на фазах I/II и II — 65 препаратов, на фазах II/IIIи III было 13 препаратов, стадии пререгистрации проходили 2 препарата. Для 25 препаратов, уже находящихся на рынке по другому применению, в настоящее время проводится изучение возможности их использования для лечения БА. Как уже отмечалось ранее, 4 препарата: арисепт, галантамин, ривастигмин и мемантин, активно применяются в терапии БА. Согласно докладу «Alzheimer’s Disease Therapeutics and Diagnostics: World Market 2013-2023», объем мировых продаж лекарственных средств для терапии болезни Альцгеймера к 2017 г. может достичь 8,3 млрд дол. США.
Распределение препаратов по вероятным мишеням действия крайне разнообразно и гетерогенно. Всего для данных препаратов заявлено более 140 вероятных мишеней их действия. Причем для большинства препаратов в качестве вероятной мишени терапевтического действия заявлялась, как правило, несколько мишеней. Ho при этом наиболее часто «используемых» мишеней значительно меньше. Так, у примерно 60 препаратов основным объектом действия является система образования и деградации β-амилоидного пептида, на порядок меньше препаратов проходят испытания, имеющие мишенью действия систему тау-белков. Ферменты класса холинэстераз с учетом их новой роли в процессе образования β-амилоидного пептида являются объектом разработки 16 препаратов, а основные рецепторные системы, участвующие в регуляции нейромедиаторных процессов, связанных с формированием памяти и синаптических эффектов амилоидного пепетида (в частности, серотониновые рецепторы, никотиновый α7 и NMDA-рецепторы) используются в качестве мишеней примерно у сорока препаратов. В более чем 70 случаях определенная мишень упоминается только один раз, 20 наиболее часто упоминаемых мишеней вновь разрабатываемых препаратов приведены в табл. 1.
Таким образом, наблюдаемые тенденции в поиске новых препаратов для лечения БА и родственных форм деменций подтверждают существующий тренд в конструировании мультитаргетных препаратов, действующих на патогенез заболевания. Вместе с тем, значительных успехов в поиске болезнь-модифицирующих препаратов, действующих на β-амилоидный каскад, достичь пока не удалось. Так, многие соединения, действие которых направлено на блокирование процесса агрегации Аβ, оказались не способны остановить развитие заболевания. Иммунизация против Aβ уменьшает количество амилоидных отложений, но оказывает незначительный эффект на когнитивные функции. Клинические испытания ингибитора γ-секретазы показали его неэффективность.
Все это привело к появлению альтернативной стратегии поиска терапии БА, направленной на предотвращение нарушений нативной конформации белка тау и компенсацию потери им нормальной функции. Терапевтические подходы к лечению тау-патологии могут быть направлены либо на процесс агрегации, либо на изменение уровня фосфорилирования белка тау. Помимо этого, в качестве препаратов, воздействующих на данное звено патогенеза БА, рассматриваются соединения, способные стабилизировать микротрубочки. Таким образом, сложилось направление по поиску терапевтических агентов, воздействующих на тау-патию, имеющую место при БА и ряде родственных заболеваний.
В нормальных физиологических условиях белок тау стабилизирует структуру микротрубочек. В настоящий момент считается, что в нейронах пациентов с БА система микротрубочек нарушена, что, в свою очередь, ведет к дефициту аксонального транспорта и дегенерации аксонов, а затем и тел нейронов. Ряд данных свидетельствует в пользу того, что агрегация тау — это главное событие нейродегенеративного процесса, происходящее вследствие перехода растворимого тау или его олигомеров в нерастворимые филаменты. Этот процесс коррелирует с прогрессированием клинических признаков БА и ухудшением когнитивных способностей. Идентификация мутации в гене, кодирующем тау, у пациентов с семейной ФТД выявила центральную роль тау-патии в патогенезе данного заболевания. На клеточных моделях со сверхэкспрессией тау было показано, что формируемые внутриклеточные агрегаты обладают цитотоксичностью.
В регуляцию процессов укладки и агрегации тау-белка вовлечены различные внутриклеточные белки, которые также могут влиять на выведение агрегатов и молекул с нарушенной конформацией. Убиквитин лигаза CHIP способна полиубиквитинировать тау и, возможно, играет ключевую роль в предотвращении накопления фосфорилированных форм тау и нейрофибриллярных клубков. Существуют данные, что воздействие на CHIP и убиквитин-протеосомную систему может модулировать развитие и прогрессию тау-патологии. Так, белки теплового шока рассматриваются в качестве мишеней для модификации патологического процесса при тау-патиях. Ингибиторы HSP90 уменьшают уровень фосфорилирования тау по определенным сайтам (S396/S404 и S202/T20) и в настоящее время тестируются в качестве противораковых препаратов.
Ведется активный поиск низкомолекулярных соединений, способных либо ингибировать образование патологических тау-филаментов, либо дезагрегировать их. В рамках данного подхода рассматривается соединение — хлорид тетраметилтионина, известное как метиленовый синий, для которого была показана способность ингибировать агрегацию белка тау. Фаза II клинических испытаний показала, что хронический прием метиленового синего стабилизирует состояние когнитивной функции у пациентов с БА и выраженность дисфункции по некоторым показателям на 81% ниже в сравнении с группой плацебо. Недавно было показано, что препарат Димебон и ряд его оригинальных аналогов способен влиять на процессы агрегации тау-белков, что может являться одним из важных элементов его нейропротекторного действия. Исследования, проведенные нами в рамках научной программы «Фундаментальные науки — медицине», на трансгенных мышах линии tauP30IS, моделирующих тау-патию, показали, что хроническое применение Димебона замедляет развитие моторной дисфункции у tau-трансгенных мышей. Тестирование проводилось ежемесячно, между третьим и шестым месяцем жизни. Животные, получавшие димебон, показали лучшие результаты при выполнении инструментальных тестов в сравнении с контрольной группой. У контрольных трансгенных животных с возрастом отмечалось прогрессивное накопление нейронов, содержащих гиперфосфорилированные формы tau-белка, в вентральных рогах спинного мозга, тогда как в группе животных, получавших димебон, наблюдалась тенденция к уменьшению количества таких нейронов, а к шестому месяцу жизни эти различия становились статистически достоверными (рис. 5).
Общее количество гиперфосфорилированного белка tau в спинном мозге опытных животных к шестому месяцу наблюдения было значимо меньше по сравнению с контрольной группой. Нейропротекторное действие димебона в условиях развития нейродегенеративного процесса было также показано на трансгенных животных (линия ThylmySN), моделирующих протеинопатию, связанную с патологической агрегацией другого белка — γ-синуклеина. Димебон существенно замедлял развитие нарушений баланса и координации, являющихся типичными проявлениями патологии в использованной модели протеинопатии. Гистологическое исследование срезов спинного мозга двенадцатимесячных животных, которые получали димебон в течение шести месяцев, показал значительное уменьшение числа окрашиваемых Конго красным амилоидных отложений по сравнению с животными такого же возраста, которые не получали препарата (рис. 6). Таким образом, полученные данные говорят в пользу того, что димебон может быть использован в качестве основы для разработки патогенетической терапии ряда нейродегенеративных заболеваний, которые относятся к группе протеинопатий.
Развитие как острых, так и медленнотекущих нейродегенеративных заболеваний сопровождается массовой гибелью клеток нервной системы. Необходимым компонентом комплексной терапии нейродегенеративных заболеваний представляется репарация поврежденных или уже утерянных клеточных структур, что теоретически может быть достигнуто стимуляцией регенеративных процессов в нейрогенных зонах мозга. Ведутся активные исследования по разработке соединений, способных стимулировать пролиферацию и дифференцировку нейрональных клеток в субвентрикулярной зоне и зубчатой фасции взрослого мозга для лечения распространенных нейродегенеративных заболеваний, таких как БА, боковой амиотрофический склероз и др. Дальнейшие исследования покажут перспективность таких подходов для лечения БА и других деменций.
источник