Экология потребления. Здоровье: Хотя болезнь Альцгеймера активно исследуют на протяжении многих лет, механизмы ее возникновения остаются неясными.
Хотя болезнь Альцгеймера активно исследуют на протяжении многих лет, механизмы ее возникновения остаются неясными.
Обычно появление основных симптомов болезни связывали с отложениями в головном мозге белка бета-амилоида – так называемыми амилоидными бляшками.
Авторы нового исследования полагают, что ключевую роль играют другие образования, которые обнаруживаются в мозге больных – нейрофибриллярные клубки, состоящие из тау-белка. Хотя пока среди ученых нет единства по поводу сравнительного вклада бета-амилоида и тау-белка в развитие болезни, полученные результаты, возможно, помогут разработке новых препаратов для ее лечения.
Скопления амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера были открыты уже довольно давно. Они обнаруживались как при посмертном исследовании мозговой ткани, так и у живых больных – при помощи позитронно-эмиссионной томографии. Для этого в организм вводят радиоактивный изотоп, который образует соединение с интересующим веществом (в данном случае – с бета-амилоидом). Когда скопления целевого вещества оказываются “помечены”, их распределение в организме отслеживают по гамма-квантам, возникающим при позитронном распаде.
Но тут же возникала загадка: медикам было известно немало случаев, когда у пациентов, мозг которых был полон амилоидных бляшек, не было никаких признаков болезни Альцгеймера. Число таких людей в некоторых исследованиях достигало 30 %. Данный факт заставил ученых подозревать, что другая аномальная белковая структура – нейрофибриллярные клубки из тау-белка может быть фактором, важным для развития болезни.
Обычно тау-белок в организме участвует в образовании микротрубочек – важного элемента цитоплазматической структуры клеток. Но у пациентов с болезнью Альцгеймера, а также после черепно-мозговых травм обнаруживаются скопления тау-белка, к молекулам которого присоединено большое количество фосфатных групп. Из-за них белок переходит в нерастворимую форму, и его клубок остается прикрепленным к нейронам головного мозга.
Влияние нейрофибриллярных клубков на здоровье до конца не изучено. До недавнего времени единственным методом исследования, доступным в данном случае, было измерение уровня тау-белка в ткани головного мозга после смерти больного или же у живого пациента в спинномозговой жидкости. Позитронно-эмиссионная томография не могла помочь, так как не располагала радиоизотопами, которые подходили бы для того, чтобы пометить тау-белок в организме.
Теперь эта проблема решена и соответствующие препараты найдены.
Поэтому невролог Бо Ансес (Beau M. Ances) и его коллеги из Университета Вашингтона в Сент-Луисе смогли впервые провести исследование распределения нейрофибриллярных клубков в головном мозге у живых пациентов. Одновременно они использовали и радиопрепарат для отображения бета-амилоида. Таким образом, ученые получили картину одновременного распределения в мозге двух связанных с болезнью Альцгеймера белков.
В исследовании участвовали десять пациентов с легкой степенью болезни Альцгеймера и 36 здоровых. Как показали ученые, чем больше у человека отложений тау-белка в височной доле мозга, тем сильнее у него проявляются нарушения памяти и внимания, характерные для болезни Альцгеймера.
Аналогичного соотношения для бета-амилоида не обнаружилось. Исследователи пришли к выводу, что позитронно-эмиссионную томографию, направленную на обнаружение амилоида, можно использовать для выявления самых ранних стадий болезни Альцгеймера. Тогда как тот же метод, но с использованием веществ, нацеленных на тау-белок, будет эффективен при выявлении перехода от ранних, несимптоматических стадий к легкой степени болезни Альцгеймера.
Бо Ансес подозревает, что решающим в развитии болезни становится совместное влияние на нервную ткань скоплений амилоида и тау-белка. Пока в мозге накапливаются только амилоидные бляшки, он еще в состоянии частично компенсировать их воздействие, но появление нейрофибриллярных клубков становится ключевым фактором, и симптомы болезни начинают нарастать.
Одновременно ученые проверили содержание тау-белка в спинномозговой жидкости участников исследования и обнаружили корреляцию его уровня с количеством тау-белка в височной доли головного мозга. Следовательно, анализ спинномозговой жидкости может служить методом диагностики.
Пока удалось отметить связь уровня тау-белка с симптомами болезни Альцгеймера в один момент времени. Как отмечает, комментируя результаты данного исследования, невропатолог Педро Роза-Нето из Университета Макгилла в Монреале, в будущем еще предстоит определить, существует ли связь изменения содержания тау-белка в мозге с нарастанием симптомов с течением времени. Бо Ансес говорит, что подобные исследования уже ведутся, и выражает надежду, что со временем исследователи смогут определять стратегию лечения болезни Альцгеймера, основываясь на том, какова биохимическая ситуация в мозге пациента в конкретный момент. опубликовано econet.ru
Понравилась статья? Тогда поддержи нас, жми:
источник
источник
Основной злодей в болезни Альцгеймера — ß-амилоид, фрагмент белка, который может неправильно сворачиваться и образовывать бляшки вокруг нейронов мозга.
Теперь, новое исследование на мышах и червях выдвигает спорную гипотезу о том, что бляшки не очень-то и вредны. Тенденция ß-амилоида душить нейроны может быть связана с древней эволюционной миссией – защитить мозг от патогенов.
Некоторые говорят, что работа может открыть новые возможности для лечения и профилактики смертельного дегенеративного заболевания, но многие, кто занимается болезнью Альцгеймера, по-прежнему скептически относятся к исследованиям, в которых использовались животные, генетически модифицированные с целью произвести человеческий ß-амилоид. Хотя новые данные «потрясают, они остаются весьма надуманными в том смысле, что они не имеют прямое отношения к тому, что мы видим у человека», — говорит Колин Мастерс, нейробиолог из Университета Мельбурна в Австралии.
«β-амилоидные отложения могут повредить многие органы помимо мозга, в том числе сердце, печень и почки», — говорит нейробиолог Рудольф Танзи из больницы Массачусетса в Бостоне, руководитель нового исследования. Возникает недоуменный вопрос: если белок так вреден, почему животное, которое жило 400-миллионов лет назад – рыба латимерия таксона – вырабатывала его. «Среди млекопитающих ген, который кодирует белок, от которого ß-амилоид происходит «почти одинаков» у разных видов, — говорит Хара Клаудио Сото, нейробиолог из Университета Техаса в Хьюстоне. – У собаки, например, вырабатываются β-амилоидные бляшки подобные Альцгеймерским и симптомы слабоумия вместе с тем, как они стареют.
Шесть лет назад, Танци и нейробиолог Роберт Мойр, также из больницы Массачусетс в Бостоне, решили проверить догадку, что ß-амилоид ведет себя аналогично к классу белков с известными полезными свойствами, называемые антимикробными пептидами или AMPs. Некоторые AMPs также формируют волокна вокруг клеток, но они используют их, чтобы убивать микробы по всему телу. Чтобы понять, является ли ß-амилоид настолько же смертельным, команда протестировала его в лаборатории на набор разных микробов, в том числе дрожжей Candida albicans и бактерий, таких как кишечная палочка и несколько различных штаммов Стрептококка. Оклеветанный белок был так же токсичен для многих патогенов, как АMPs. «На самом деле, в отношении некоторых микробов он был в 100 раз более смертоносным, чем пенициллин», — говорит Мойр.
Мойр и Танци предположили, что ß-амилоид имеет древнюю роль в организме, защищая от инородных захватчиков. Мало кто воспринимал их всерьез, поскольку не было доказано, что эти молекулы убивают микробы в организме животных. Мойр говорит, что они столкнулись с серьезным сопротивлением тех, кто поддерживает общепринятый подход к производству препаратов от болезни Альцгеймера. «На протяжении десятилетий фармацевтические компании относились к ß-амилоиду как «уроду», в котором нет ничего полезного, и сосредотачивали все свои силы на поиск лекарства, которое устранило бы эти молекулы», — говорит он. У этих компаний, по мнению Мойра, «все, что ß-амилоид делает – это плохо. И все, что вам надо сделать – это избавиться от него, и все будет «чики-чики».
«Новое исследование является «подтверждением концепции» на животных, что ß-амилоид действительно защищают от патогенов», — говорит Танзи. Во-первых, исследователи использовали мышей, которые были генетически модифицированы, чтобы производить избыточное количество человеческой версии ß-амилоида — модель распространения болезни Альцгеймера. Затем они вводили в мозг грызунов бактерии Сальмонеллы, чтобы вызвать инфекцию и наблюдали, справлялись ли мыши с лишними амилоидами с инфекцией лучше, чем обычные мыши. Все мыши умерли в течение 96 часов, но те, у которых были человеческие амилоиды потеряли меньше веса, у них было меньше бактерий в мозгу, и они жили примерно на 30 часов дольше, чем контрольные мыши. Такие результаты были опубликованы сегодня в Science Translational Medicine.
Потом ученые проверили свою гипотезу на червях Caenorhabditis elegans и обнаружили, что черви со штаммом, генетически спроектированным, чтобы производить избыток амилоида в их кишечнике, жили до 3 дней дольше после воздействия Сальмонеллы и дрожжей, чем обычные черви.
«Обобщенные данные исследований на животных позволяют предположить, что различные микроорганизмы могут вызывать амилоидные бляшки», — говорит Танзи. «Самое поразительные, — говорит он, — результаты от мышей, модифицированных для выработки ß-амилоида человека. В нормальной жизни грызуны не вырабатывают амилоидные бляшки до старости, но молодые особи образовывали бляшки сразу после инъекции сальмонеллы, что доказывает, что инфекция и бляшки связаны между собой», — говорит Танзи.
«Тот факт, что амилоид может вести себя как антимикробный пептид «удивителен», после этого открытия можно по-новому взглянуть на болезнь Альцгеймера», — говорит Сото Хара. «Но все-таки, — говорит он, — работа высоко спекулятивна на данный момент».
Танци признает это. «Мы не говорим, что любой из этих микробных патогенов вызывает болезнь Альцгеймера у людей, — отмечает он. — Для расследования этого ученые должны изучить ткани мозга многих людей, которые умерли от болезни Альцгеймера, глядя на разные возбудители и были ли окружены микробы амилоидными бляшками». «Несмотря на десятки предыдущих исследований, которые искали инфекции, которые могут вызвать болезнь Альцгеймера, они не были достаточно систематическими, чтобы выявить виновника», — говорит Танзи. «Новый проект, в который инвестировано полмиллиона долларов Фондом Альцгеймера скоро возьмет эту задачу на себя», — добавляет он.
«Если ученые докажут, что определенные микробы вызывают амилоидные отложения в мозге человека, — Танзи предполагает, — может быть возможным разработать антитела, которые будут атаковать их и предотвращать такую реакцию. Кроме того, если ß-амилоида играет важную защитную роль в мозге, возможно, имеет смысл относиться к нему больше, как холестерину, который необходим для всех клеток, но опасен в большой концентрации, чем как к тому, что должно быть полностью ликвидировано, — говорит Танзи — замедлить его распространение — да, но не уничтожить его».
источник
источник
Если предположение исследователей верно, то амилоидный белок Aβ приобретает очень драматичный ореол: будучи предназначен для защиты нервных клеток от инфекции, при определённых условиях он сам становится хуже любой заразы.
Болезнь Альцгеймера — основную форму старческого слабоумия — связывают с небольшим белком Aβ (β-амилоидом), нерастворимые отложения которого в нервной ткани оказывают разрушительный эффект на высшую нервную деятельность. β-Амилоид образуется вследствие ферментативного расщепления гликопротеина APP, в норме всегда присутствующего в мембранах нейронов и других клеток. Нормальная физиологическая роль ни этого белка, ни его метаболита Aβ до недавнего времени была неизвестна. Исследователи из Массачусетского госпиталя нашли возможную функцию белка Aβ в норме. Обнаружено, что синтетические аналоги Aβ и препараты височной доли мозговой ткани альцгеймеровских больных обладают мощной антимикробной активностью, а животные с нарушенным синтезом Aβ страдают сниженным иммунитетом. Всё это позволяет предположить, что белок Aβ — часть системы врождённого иммунитета в нервной системе человека.
Рисунок 1. Августа Д., пациентка Алоиса Альцгеймера (в честь которого БА получила своё название), 1901 г.
Болезнь Альцгеймера (БА) считается бичом развитых стран, поскольку с увеличением продолжительности жизни вероятность развития этого вида старческой деменции возрастает многократно. Хотя механизм развития заболевания в общих чертах установлен, эффективного лечения, способного противостоять деградации нервной ткани и вследствие этого деградации самой личности больного, пока не существует. Амилоидная гипотеза, объясняющая причины возникновения БА, говорит, что первым этапом развития заболевания является повышенная продукция амилоидного белка Aβ (или β-амилоида), в определённых условиях (прежде всего, в высокой концентрации) претерпевающего конформационную перестройку: в его структуре начинают преобладать β-тяжи (кстати, отсюда и пошло название). «Перерождённый» Aβ, подобно прионам, образует нитевидные амилоидные агрегаты — нерастворимые жёсткие фибриллы больших размеров, обладающие токсическим действием и в прямом смысле разрушающие мозг. Кроме того, амилоидная форма Aβ конвертирует «нормальный» растворимый белок в токсичную конформацию.
Кстати, амилоидная форма Aβ становится токсичной ещё до полимеризации в фибриллы: токсический эффект появляется на стадии сферических агрегатов, построенных уже из «вредных» белковых молекул с повышенным содержанием β-структур [1]. Между прочим, недавно обнаружена прямая связь концентрации белкá Aβ в спинномозговой жидкости с циркадным ритмом и недосыпанием, которое может быть одним из факторов развития болезни Альцгеймера [2].
β-Амилоид образуется в результате протеолитического расщепления предшественника — мембранного гликопротеида APP (также обозначают ПБА — предшественник β-амилоида). В процессе участвуют два фермента — β- и γ-секретазы, — которые «выщепляют» β-амилоид (белок длиной 40 или 42 аминокислотных остатка) из состава предшественника и секретируют его во внеклеточную область. До недавнего времени нормальная физиологическая роль β-амилоида была неизвестна, и его можно было воспринимать как горький молекулярный курьёз, часто приводящий собственный организм к такому тяжёлому последствию, как болезнь Альцгеймера.
Американские исследователи из Массачусетского госпиталя, похоже, наконец-то установили нормальную функцию Aβ: скорее всего, он имеет отношение к врождённому иммунитету [3]. «Многие годы считалось, что β-амилоид — не более чем молекулярный мусор, весьма не безвредный, впрочем. Наши результаты говорят, что этот белок — нормальный компонент системы врождённого иммунитета мозга, — говорит Рудольф Танзи (Rudolph Tanzi), один из авторов работы. — В частности, факторы, „включающие“ врождённый иммунитет — не только инфекция, но и травма или инсульт, — способствуют развитию болезни Альцгеймера и отложению Aβ в мозгу» [4].
Рисунок 2. Интеллектуальная активность, в том числе увлечение игрой в шахматы, и регулярное общение коррелируют со сниженным риском развития болезни Альцгеймера, по данным эпидемиологических исследований, однако причинно-следственная связь пока не доказана
Этому открытию предшествовало наблюдение, что Aβ во многом напоминает антимикробные пептиды (АМП) [5], являющиеся основой врождённого иммунитета большинства многоклеточных организмов, — в частности, пептид LL-37 человека, относящийся к группе кателицидинов. Кроме них, у человека есть ещё две группы АМП, участвующих в формировании врождённого антибактериального иммунитета, — дефензины и гистатины. От антител (лежащих в основе приобретённого, или специфического, иммунитета) их отличает то, что они могут действовать в нервной ткани и в мозгу, куда антитела «не добираются», и защищают человека от, например, менингита и нейрокандидоза. Ещё одна мишень действия этих пептидов — это вирусы и даже раковые клетки.
Схожесть некоторых физико-химических и биологических свойств β-амилоида и пептида LL-37 подтолкнула учёных изучить антимикробную активность Aβ, которой никто ранее не занимался. Результаты превзошли ожидания: синтетические аналоги Aβ40 и Aβ42 ингибировали развитие восьми из 15 исследованных микроорганизмов с активностью, равной или даже превышающей активность LL-37. Среди микроорганизмов, ингибируемых амилоидом, — грибок Candida albicans, кишечная палочка E. coli, три разновидности стафилококка, внутриклеточная паразитическая бактерия листерия и другие.
Чтобы удостовериться в том, что токсичность для бактерий не является следствием реактивов белковой химии, которые могли остаться после очистки белкóв, в следующем эксперименте изучили способность препарата ткани височной доли мозга (а именно там сильнее всего депонируется амилоид) ингибировать рост грибка Candida; в качестве контроля использовали препараты ткани не болевших пациентов того же возраста, а также образцы из других участков мозга, в которых не наблюдается существенных отложений Aβ. (Поскольку исследование проводилось в крупной больнице, недостатка в материале для исследования — мозговой ткани умерших пациентов — не было.) Эксперимент полностью подтвердил гипотезу, и, более того, антитела к β-амилоиду возвращали грибок «к жизни», подтверждая, что это именно белок Aβ ингибировал рост микроорганизмов.
Кроме того, оказалось, что трансгенные мыши с инактивированным геном одной из секретаз, генерирующих белок Aβ, сильнее подвержены влиянию различных патогенов; то же самое можно сказать и про людей, в ходе клинических испытаний получавших препарат, снижающий уровень Aβ42. Кстати, уменьшение концентрации хорошо изученного АМП LL-37 тоже увеличивает заболеваемость, но и чрезмерно высокая его доза не хороша, потому что приводит к отложению бляшек, подобных атеросклеротическим. Склонность к образованию фибрилл, подобных амилоидным, есть и у других АМП: хорошо известный антимикробный белок лактоферрин образует нерастворимые агрегаты при желатинозной дистрофии роговицы.
Изучение действия β-амилоада на бактерии показало, что он связывается с мембранами микроорганизмов, несмотря на то, что, по сравнению с подавляющим большинством АМП, имеет отрицательный, а не положительный заряд, — то есть, одного знака с мембранами бактерий. Возможно, эта на первый взгляд невыгодная организация необходима для преодоления специальных защитных систем бактерий, нейтрализующих катионные (положительно заряженные) пептиды. Ещё одним тяжело объяснимым качеством Aβ является его токсичность по отношению к собственным клеткам, что и приводит в ряде случаев к серьёзным расстройствам. Одно из возможных объяснений этому — что β-амилоид является также «оружием» против раковых клеток своего организма, но, даже если это и так, никаких подробностей процесса пока не известно, так же как и не известно толком, что вызывает повышение его продукции при БА.
Рисунок 3. Чарлтон Хестон и Рональд Рейган на встрече в Белом Доме, 1981 год. Оба к концу жизни заболели болезнью Альцгеймера.
«Необходимо выяснить, что же запускает врождённый иммунитет, к которому принадлежит альцгеймеровский пептид, в пожилом возрасте, и какие гены управляют этими процессами, — говорит Роберт Муар (Robert Moir), другой руководитель исследования. — Если удастся это установить, мы сможем разработать варианты предотвращения этой ненужной активации или даже научиться управлять ей» [4].
источник