Гамк при болезни альцгеймера

Опубликовано в журнале, Неврология и психиатрия, 7, 2013 И.В. Дамулин
Кафедра нервных болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Москва

Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, лечение, донепезил.

Donepezil in Alzheimer’s disease and vascular dementia

I.V. Damulin
Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow

Key words: Alzheimer’s disease, vascular dementia, treatment, donepezil.

Проблема когнитивных нарушений является одной из наиболее актуальных в современной неврологии. Наиболее часто в основе возникновения расстройств высших мозговых функций лежат болезнь Альцгеймера (БА) и сосудистая деменция, а также сочетание альцгеймеровских и сосудистых изменений. В настоящем обзоре излагаются данные литературы об использовании ингибитора ацетилхолинэстеразы — донепезила при БА и сосудистой деменции, которым предпосланы сведения об этом препарате.

Донепезил (алзепил) является специфическим обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы и характеризуется наличием минимальных холинергических побочных эффектов, преимущественно со стороны желудочно-кишечной системы. При этом он не обладает гепатотоксичным действием, характерным для такрина [10, 27]. Помимо гастроинтестинальных расстройств на фоне приема донепезила у некоторых больных могут возникать повышенная утомляемость, мышечные крампи, головные боли [10]. При этом препарат не вызывает брадикардию, хотя на фоне его приема может отмечаться некоторое урежение частоты сердечных сокращений [10].

Донепезил преимущественно ингибирует ацетилхолинэстеразу, а не бутирилхолинэстеразу (что объясняет его лучшую переносимость, чем других ингибиторов ацетилхолинэстеразы), и обладает более значительной селективностью действия в отношение ацетилхолинэстеразы, чем такрин и физостигмин, как in vitro, так и in vivo (в последнем случае — по результатам экспериментов на крысах) [10]. Его активность в отношении ацетилхолинэстеразы примерно в 1000 раз выше, чем в отношении бутирилхолинэстеразы [15]. При использовании донепезила уровень экстрацеллюлярного ацетилхолина в гиппокампе и коре головного мозга повышается более значительно, чем при использовании такрина [10]. Помимо этого в коре увеличиваются уровни экстрацеллюлярного норадре налина и дофамина, уровень серотонина не меняется [10]. Как показали результаты экспериментальных исследований, донепезил более существенно, чем такрин, улучшает когнитивные функции и внимание [10].

По некоторым экспериментальным данным, дополнительным механизмом действия донепезила может быть его способность повышать плотность Н-холинорецепторов в коре головного мозга [8]. Последнее представляется весьма важным, поскольку при БА отмечается уменьшение числа постсинаптических Н-холинергических рецепторов, с дисфункцией которых в определенной мере связывают нарушения памяти и снижение способности к обучению. Это уменьшение количества Н-холинергических рецепторов при БА возникает уже на начальных стадиях заболевания, наиболее значительно — в височных и лобных отделах головного мозга. Действие на пресинаптические Н-холинергические рецепторы приводит к активации других нейротрансмиттерных систем, дефицит которых наблюдается при этом заболевании, а также уменьшает токсическое действие бета-амилоида на нейроны [5].

Максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается уже через 2,4-4,4 ч после его однократного приема, что несколько дольше, чем у других ингибиторов ацетилхолинэстеразы [10, 15]. Абсорбция препарата не зависит от приема пищи [10, 15]. Наличие печеночной или почечной недостаточности существенного влияния на фармакокинетику донепезила не оказывает [10]. Длительный период полужизни в плазме крови (около 70 ч) не только обеспечивает его преимущество, связанное с возможностью однократного назначения в течение суток, но и приводит к медленному достижению постоянной концентрации в крови, обычно за 2-3 нед [27]. Длительность периода полужизни и простота назначения донепезила выгодно отличают его от других ингибиторов ацетилхолинэстеразы [15]. Препарат используется в суточной дозе 5 или 10 мг. Лечение начинают с приема 5 мг 1 раз в день и продолжают не менее 4 нед, чтобы достичь равновесных концентраций донепезила и оценить ранний клинический эффект терапии. Через 1 мес в случае хорошей переносимости дозу донепезила можно повысить до 10 мг 1 раз в день, что является максимальной рекомендуемой суточной дозой. Поддерживающую терапию можно продолжать неопределенно долго до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. Он наступает при ингибировании ацетилхолинэстеразы (обычно ее уровень измеряют в эритроцитах — в качестве суррогатного маркера) на 60% и более, и достигает плато при ингибировании на 80-90% [15]. Средняя активность ацетилхолинэстеразы при использовании донепезила в дозе 5 мг в сутки составляет 63,7%, в дозе 10 мг в сутки — 77,3% [15].

Болезнь Альцгеймера
БА, относящаяся к первично-дегенеративным деменциям, характеризуется прогрессирующим снижением когнитивных функций, в первую очередь, памяти, и развитием поведенческих расстройств [1, 2]. Эта болезнь является наиболее частой причиной деменций в пожилом и старческом возрасте — она диагностируется у 50-60% больных с деменцией. Среди лиц старше 65 лет БА встречается в 10-15% случаев, старше 80 лет — почти у 20%.

За последние годы предложено более десяти различных теорий, объясняющих этиологию БА. В настоящее время существует мнение, что в основе БА могут лежать различные причины: в одних случаях заболевание носит наследственный характер, в других — является спорадическим. БА может быть результатом сочетанного действия разных факторов, приводящих в конечном итоге к сходным клиническим и анатомическим изменениям.

Генетические исследования позволили локализовать гены, связанные с развитием БА, на 21-й, 14-й, 1-й и 19-й хромосомах. Показано, что развитие аутосомно-доминантных случаев БА связано с наличием мутаций в хромосоме 21 и, возможно, в 4-й и 1-й хромосомах. У этих больных, составляющих небольшую часть среди пациентов с БА, заболевание возникает в относительно более молодом возрасте и быстро прогрессирует. Генетический компонент также прослеживается в случаях неаутосомно-доминантной семейной формы БА. При этом риск развития заболевания в 4 раза выше у близких родственников больных и в 40 раз — у лиц, среди родственников которых отмечалось 2 и более случая этого заболевания. Возможно, что различные генетические дефекты имеют общий конечный путь в реализации патологических изменений. В последнее время большое значение в возникновении поздней семейной и спорадической форм БА придается наличию аллеля аполипопротеина Е ε4 в 19-й хромосоме. Аполипопротеин Е влияет на отложение бета-А4-компонента амилоида, присутствующего при БА в сенильных бляшках, нейрофибриллярных клубочках и стенках церебральных сосудов. Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют высказать предположение о роли аполипопротеина Е ε4 как генетического маркера БА, однако патогенетическое его значение пока не установлено.

Патоморфологическая картина БА характеризуется церебральной атрофией с уменьшением объема и массы мозга, атрофией извилин коры, расширением корковых борозд и желудочковой системы. Однако нередко макроскопические изменения, особенно на начальных этапах заболевания, сопоставимы с изменениями, обусловленными нормальным старением. При БА в наибольшей степени атрофический процесс захватывает теменную, височную и лобную доли. Предполагают, что у пациентов с БА и психотической симптоматикой в патологический процесс более значительно вовлекаются височные отделы.

Несмотря на то, что при БА происходит повреждение нескольких нейромедиаторных систем, особую роль в патогенезе этого заболевания имеет центральный ацетилхолинергический дефект в корковом веществе полушарий головного мозга в гиппокампе [8]. Именно с нарастанием этого дефекта связано прогрессирующие развитие столь характерных для клинической картины БА нарушений памяти и других когнитивных функций. Степень ацетилхолинергического дефицита в корковых отделах тесно связана с уменьшением количества нейронов в базальных отделах головного мозга, особенно в области базального ядра Мейнерта, где располагаются продуцирующие ацетилхолин нейроны. Помимо этого при БА в корковых отделах уменьшается и количество холинергических рецепторов.

БА отмечается гетерогенностью по клиническим проявлениям и темпу течения. Даже среди пациентов со сходной тяжестью общего когнитивного дефекта можно выделить подгруппы больных, различающиеся по характеру нарушений высших мозговых функций, преимущественной локализации корковых расстройств и степени прогрессирования заболевания. Скорость прогрессирования БА различна у разных больных — время от появления первых симптомов до развития тяжелой деменции может составить от 4 мес до 8-15 лет. Продолжительность жизни пациентов с БА с момента постановки диагноза в среднем составляет 6 лет, но может варьировать от 2 до 20 лет. На терминальной стадии БА вследствие гипокинезии у пациентов возможно возникновение сепсиса, урологических воспалительных заболеваний, аспирационной пневмонии, что может служить непосредственной причиной летального исхода.

В настоящее время применение центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы рассматривается в качестве одного из ведущих методов терапии БА (препараты «первой линии») [8, 18]. Основанием для применения этой группы препаратов при БА является тот факт, что после высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей аксонов значительная его часть утилизируется именно этим ферментом, приводя таким образом к весьма кратковременному действию ацетилхолина на постсинаптические рецепторы. Однако при использовании ингибиторов ацетилхолинэстеразы даже небольшое количество ацетилхолина может более продолжительно действовать на рецепторы постсинаптической мембраны и близрасположенные клеточные элементы.

Следует отметить важность однократного приема препарата в течение суток. Пациенты с деменцией нередко не только забывают вовремя принять назначенный препарат или совсем пропускают его прием, но также могут принять и большую, чем предписано врачом, дозу, что чревато возникновением выраженных побочных эффектов. Частота нарушений режима приема лекарственных препаратов у пациентов с БА по мере прогрессирования заболевания возрастает, достигая 75%. Однако упрощение режима приема, в частности однократный прием препарата вместо двукратного, снижает этот показатель на 10-20%.

По данным S. Rogers и соавт. [32], статистически значимое улучшение в состоянии, оцениваемое по шкале ADAS-cog, было отмечено после 12 нед терапии у больных, получавших донепезил в суточной дозе 5 мг. Следует заметить, что шкала ADAS-cog наиболее часто используется при БА и рассматривается как стандарт при проведении клинических исследований эффективности терапии при этом заболевании [28]. Было также отмечено [10], что улучшение в состоянии больных коррелирует с концентрацией донепезила в сыворотке крови и степенью ингибирования ацетилхолинэстеразы в эритроцитах.

В других исследованиях, продолжительностью 12-15 нед [33] и 24 нед [7, 34], было установлено положительное влияние донепезила на когнитивную сферу и активность в повседневной жизни. У больных было отмечено уменьшение выраженности поведенческих расстройств, одновременно с этим снижалась степень психологической нагрузки на лиц, ухаживающих за ними [21]. Важность уменьшения поведенческих нарушений у пациентов с БА сомнений не вызывает, при этом на фоне терапии донепезилом отмечается существенное снижение этих расстройств [17]. Сравнительная оценка донепезила с таким центральным ингибитором ацетилхолинэстеразы, как галантамин, проведенная в 14 европейских центрах [20], показала более высокую эффективность донепезила, при том, что он вызывал побочные реакции в 2 раза реже. Сравнение донепезила с ривастигмином показало, что при практически одинаковой клинической эффективности (достоверных отличий между группами больных, получавшими эти препараты, по шкалам ADAS-cog и MMSE выявлено не было) на фоне терапии донепезилом побочные реакции возникают в 2 раза реже [41]. При этом максимально переносимой дозы препарата, которая определяет лучший эффект, удалось достичь у 87,5% больных, получавших донепезил, и лишь у 47,3% — получавших ривастигмин [41]. Однако интерпретировать эти данные необходимо с определенной осторожнностью, учитывая дизайн исследования, объем выборки, длительность наблюдения, особенности титрования дозы препарата [23]. Сравнительный анализ результатов исследований, проведенных в последнее время, свидетельствует о примерно сходной эффективности указанных ингибиторов ацетилхолинэстеразы [18, 29]. Считают, что для получения ответа на вопрос о преимуществах и недостатках отдельных препаратов необходимо проведение дополнительных сравнительных исследований.

В плацебо-контролируемом исследовании [43] продолжительностью 12 мес, проведенном в скандинавских странах, был продемонстрирован положительный эффект донепезила, который назначался в дозе 10 мг в сутки, не только на общее состояние больных, но и на когнитивный дефект. Последующее исследование продолжительностью 3 года [44] показало, что задержка в назначении донепезила при БА может приводить к снижению его положительного влияния на когнитивную сферу больных. В исследовании продолжительностью 48 мес [35] была также показана способность препарата замедлять прогрессирование БА. В одном из исследований [26] была отмечена способность донепезила при длительном назначении (в течение 1 года) снижать на 38% по сравнению с плацебо вероятность ухудшения общего состояния больных.

Положительная динамика в состоянии больных подтверждается и данными позитронной эмиссионной томо графии, свидетельствующими об увеличении активности ацетилхолинергической активности в корковых отделах головного мозга [38]. Было замечено [19], что даже в случае клинически не очень выраженного положительного эффекта в начале терапии продолжение приема донепезила может приводить к замедлению прогрессирования БА — во всяком случае, у пациентов, продолжающих принимать этот препарат, отмечены более высокие результаты по шкалам, оценивающим когнитивные функции, чем у тех больных, которые получали плацебо. В то же время существуют пациенты, не отвечающие на терапию ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Своего рода маркером таких случаев считается выраженная атрофия височных долей (по данным количественной оценки результатов КТ) [8]. В то же время снижение регионарного мозгового кровотока в правой орбитофронтальной коре является маркером лучшего эффекта от лечения донепезилом [8].

Донепезил эффективен не только при легкой и умеренной БА, но и при тяжелой стадии этого заболевания [4, 8, 12, 18, 29]. При этом отмечаются не только уменьшение исходно тяжелого когнитивного дефекта, но и улучшение общего состояния больных [4]. Фармакоэкономические исследования [13] показывают, что в случае проведения терапии донепезилом происходит уменьшение затрат на лечение со стороны ухаживающего за пациентами персонала или родственников.

Клинический эффект донепезила разнится в зависимости от того, в какой этнической группе он применяется. Так исследование, проведенное в Японии [23], показало значительную эффективность этого препарата, назначаемого даже в небольших дозах, что может быть связано с низкой частотой встречаемости гена ε4-аполипопротеина Е и различиями в активности ферментов, метаболизирующих ингибиторы ацетилхолинэстеразы (в частности, цитохрома P450 2D6) в этой популяции. В Японии препарат рекомендуется к использованию в меньших дозах, чем в других странах [10].

Рассматривая терапию центральными ингибиторами ацетилхолинэстеразы, к которым и относится донепезил, важно подчеркнуть необходимость проведения ее на постоянной основе, ибо даже так называемые лекарственные каникулы продолжительностью от 3 до 6 мес (когда пациенты препарат не получают) могут сопровождаться нарастанием как когнитивных, так и поведенческих расстройств [17, 27]. Как указывалось выше, препараты этой группы способны положительно влиять не только на некогнитивные расстройства, но и на психические нарушения [28]. В частности, на фоне приема донепезила у пациентов с умеренной/тяжелой БА уменьшается выраженность депрессии, дисфории, тревоги [14].

Донепезил не следует рассматривать как препарат, обладающий только симптоматическим эффектом. Имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о его нейропротективных свойствах. Было показано, что донепезил способен уменьшать повреждение корковых нейронов, обусловленное глутаматергической эксайтотоксичностью, а также предотвращать гибель нейронов, связанную с механизмом апоптоза [40]. Кроме того, в эксперименте была показана способность донепезила защищать корковые нейроны от токсического действия бета-амилоида [3].

У пациентов с БА на фоне терапии донепезилом происходит менее значительное уменьшение объема гиппо кампа по сравнению с больными, получающими плацебо [8, 22]. Высказывается предположение, что в основе нейропротективного эффекта при БА может лежать влияние препарата на процессы отложения бета-амилоида [22].

В настоящее время считается, что необходимы дальнейшие исследования, способные оценить влияние ингибиторов ацетилхолинэстеразы, к которым относится донепезил, на прогрессирование БА [18].

Сосудистая деменция
Сосудистые поражения головного мозга рассматриваются как вторая по частоте причина деменции у пожилых (примерно 20% всех случаев деменции) [1, 31, 36, 37]. В зависимости от критериев, которые применялись в соответствующих исследованиях, частота сосудистой деменции составляет до 50% от всех случаев деменции [24]. Считается, что в странах Западной Европы и Северной Америки соотношение БА к сосудистой деменции составляет 2:1, а в Японии и Китае сосудистая деменция отмечается почти у половины всех больных с деменцией [36]. Также имеются данные [39], свидетельствующие о большей распространенности сосудистой деменции в Швеции и Италии. Следует заметить, что, по некоторым данным [31, 39], с увеличением возраста относительный процент лиц с сосудистой деменцией среди всех форм деменции снижается, а больных БА — возрастает. Однако, рассматривая результаты эпидемиологических исследований, следует учитывать и возможность гиподиагностики сосудистой деменции, когда имеющиеся у пациентов нарушения трактуются как проявления БА [39].

Заболеваемость сосудистой деменцией составляет 6-12 случаев в год на 1000 населения старше 70 лет [16, 45]. Это состояние чаще встречается у мужчин, особенно в возрастной группе до 75 лет [37, 39]. В старческом возрасте — после 85 лет — сосудистая деменция несколько чаще встречается у женщин [31, 39]. Однако пока окончательных суждений о превалировании сосудистой деменции у мужчин или у женщин не существует [31].

В настоящее время показано, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы эффективны не только при БА, но и при сосудистой деменции [1, 9], хотя возможно, что в части случаев в эти исследования были включены пациенты не с «чистой» сосудистой деменцией, а с деменцией смешанного типа [6]. Следует заметить, что имеются немногочисленные данные, свидетельствующие о том, что для «чистой» сосудистой деменции (т.е. без сопутствующих альцгеймеровских изменений) ацетилхолинергический дефект не характерен [30]. Однако в пользу концепции ацетилхолинергического дефекта при сосудистой деменции свидетельствуют не только клинические, но и экспериментальные, и патоморфологические данные [11]. У специально выведенной линии крыс с наследственной предрасположенностью к артериальной гипертензии и инсультам (экспериментальная модель сосудистой деменции) выявляется значительное уменьшение ацетилхолина и холина в коре головного мозга, гиппокампе и ЦСЖ [11]. По данным аутопсии, у пациентов с сосудистой деменцией наблюдается ацетилхолинергический дефицит в коре, гиппокампе и стриатуме, а также снижение концентрации ацетилхолина при посмертном исследовании ЦСЖ [11]. Кроме того, подкорковые сосудистые очаги могут приводить к центральному ацетилхолинергическому дефекту даже в случае отсутствия сопутствующих альцгеймеровских изменений. Центральные холинергические структуры, сохранность которых крайне важна в осуществлении когнитивных функций, подвержены поражению в условиях ишемии, при этом атрофия гиппокампа может выявляться у пациентов с сосудистой деменцией даже при отсутствии сопутствующей БА [11].

D. Goldsmith и L. Scott [15] считают показанным назначение донепезила при сосудистой деменции. Имеющиеся данные свидетельствуют об улучшении в состоянии больных по сравнению с приемом плацебо, при этом дозировки и 5 мг и 10 мг в сутки хорошо переносятся больными [42]. Это улучшение было отмечено D. Wilhineson и соавт. [42] как по когнитивным тестам (MMSE, ADAS-cog), так и по шкалам общего впечатления о динамике состояния больного (CIBIC-plus). Важно подчеркнуть, что у включенных в это исследование больных имелись убедительные признаки сосудистого, а не первичнодегенеративного (альцгеймеровского) поражения головного мозга (наличие выраженного системного атеросклероза, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, указание на ОНМК в анамнезе, высокий балл по модифицированной шкале Хачинского, внезапное начало заболевания и его ступенеобразное прогрессирование).

По данным Кохрановского обзора [25], который основывался на результатах применения донепезила в течение 24 нед в дозах от 5 до 10 мг в сутки в сравнении с плацебо, у 1219 больных с возможной или вероятной сосудистой деменцией на фоне терапии этим препаратом отмечены лучшие результаты в когнитивной сфере по шкалам ADAS-Cog и MMSE. При этом использование более высоких доз донепезила приводило к более значительному улучшению по шкале CDR (Clinical Dementia Rating), а также увеличению активности больных в повседневной жизни.

Таким образом, существующие в настоящее время данные свидетельствуют о важности коррекции центрального ацетилхолинергического дефекта у пациентов с деменцией как при БА, так и вследствие сосудисто-мозговой недостаточности. Одним из таких препаратов является донепезил (алзепил). В настоящее время показана способность этого препарата действовать не только симптоматически, улучшая когнитивные и поведенческие функции у пациентов с БА, но и влиять на механизмы развития этого заболевания. Препарат характеризуется хорошей переносимостью.

источник

25 июня 2007 года. Данные, полученные по нескольким направлениям исследований, в частности, при анализе экспрессии генов в посмертных тканях, говорят о том, что дефициты ГАМК-нейротрансмиссии тесно связаны с патофизиологией шизофрении. Три недавно вышедших публикации подкрепляют эту идею.

Наиболее свежее из этих исследований, за авторством Френсин Бенес (Francine Benes) из Госпиталя McLean, Belmont, Massachusetts, опубликовано в PNAS 12 июня. В работе описываются специфичные для шизофрении и биполярного расстройства паттерны экспрессии генов, связанных с ГАМК-синтезирующим ферментом GAD67, в субрегионах и различных слоях гиппокампа. Исследователи предполагают, что информация о подобных эндофенотипах, различных по зональной экспрессии, может помочь различить разные корни, ведущие к схожей ГАМК-связанной дисфункции при шизофрении и биполярном расстройстве.

В одном из двух более ранних исследований, опубликованном в онлайн-выпуске Molecular Psychiatry от 1 мая, Рихард Страуб (Richard Straub) с коллегами из NIMH также делают упор на GAD67. Они сообщают, что некоторые наследуемые генетические полиморфизмы кодирующего фермент гена чаще обнаруживаются у больных шизофренией и их родственников. Эти результаты говорят о том, что изменение уровней ГАМК может быть частью болезни; также есть намек на то, что генетические вариации, затрагивающие допаминергическую нейротрансмиссию, способны усиливать патологию.

Еще одна публикация, вышедшая в Molecular Psychiatry, посвящена исследованию расширенного набора генов, кодирующих белки, связанные с биологическими механизмами ГАМК, особенно в дорсолатеральном префронтальном кортексе (DLPFC). Исследование проведено в Университете Питтсбурга, штат Пеннсильвания, под руководством Дэвида Льюиса. Первый автор Таканори Хашимото и коллеги сообщают о том, что при шизофрении изменены гены, связанные с синтезом ГАМК, гены, кодирующие определенные нейромодуляторы, а также гены некоторых субъединиц рецептора GABA-A. Такой «шизофренический» ГАМК-транскриптом направляет внимание на специфические субпопуляции ГАМКергических нейронов в DLPFC и поднимает вопрос о возможном воздействии болезни на ГАМК-сигналы в пирамидальных нейронах DLPFC.

Что случилось с 5′-окончанием гена GAD?

Свидетельства ГАМКергической дисфункции при шизофрении многофакторны (сжатое описание было дано во введении к публикации Straub et al.; см. также Akbarian and Huang, 2006), и несколько исследований были посвящены изучению генетических вариаций гена GAD1, кодирующего фермент GAD67, в попытке обьяснить нарушения, с неоднозначными результатами (см. запись в генетической базе данных по шизофрении). В своей работе, Страуб и коллеги сфокусировались на генетических вариациях, способных повлиять на производство GAD67, в особенности на однонуклеотидных полиморфизмах (SNP) поблизости от промотора, или «включателя-выключателя», этого гена. Они генотипировали 19 полиморфизмов из двух независимых банков данных, содержащих информацию от тройках «родители-ребенок». Данные первой базы, составленной по результатам исследования, проведенного клиническим отделением заболеваний мозга NIMH, были получены от различных этнических групп (но в основном от американцев европейского происхождения). В этой базе было выявлено три SNP, значительно ассоциированных с шизофренией, но только у лиц женского пола. В отличие от этой базы, наборы данных NIMH Genetics Initiative (только от американоевропейских семей) предоставили шесть различных SNP, значительно ассоциированных с шизофренией у лиц женского пола, но вдобавок и шесть SNP, ассоциированных с болезнью у лиц мужского пола.

Ожидается, что генетический компонент шизофрении окажется сложным, зависящим от вариации многочисленных генов, поэтому исследователи решили углубиться в данные и найти вариации GAD1, более типичные для лиц с генетическими вариациями COMT, уже известного гена-кандидата. Показателен один полиморфизм гена COMT, при котором на позиции 158 в структуре фермента метионин заменен валином. Валин-изоформа более активна, и, как предполагается, усиливает предрасположенность к шизофрении, способствуя ускоренной деградации допамина. В связи с этим интересно то, что Страуб с коллегами, стратифицировав данные по генотипу COMT, обнаружили дополнительные SNP GAD1, ассоциированные с заболеванием – восемь из 19 полиморфизмов GAD1 показали позитивную ассоциацию с шизофренией в семьях с генотипом Val/Val.

Каким образом эти однонуклеотидные полиморфизмы GAD1 могут увеличивать риск заболевания? Учитывая то, что они расположены поблизости от регуляторной зоны гена, они могут влиять на транскрипцию и уровни GAD67. Чтобы проверить эту догадку, исследователи проанализировали экспрессию GAD1 в посмертных образцах тканей мозга. Они обнаружили, что один из SNP ассоциирован с пониженными уровнями мРНК GAD1 в дорсолатеральном префронтальном кортексе. Неясно, как другие SNP могут влиять на ген GAD1 или на предрасположенность к шизофрении, но авторы установили ассоциацию генотипа с когнитивными показателями. Проанализировав 15 различных нейрокогнитивных фенотипов, они обнаружили, что 11 из них ассоциированы по крайней мере с одним из 19 SNP, причем корреляция была как позитивная, так и негативная. Также оказалось, что один из трех проверенных SNP ассоциируется с повышенной активацией DLPFC в одном из когнитивных тестов с использованием fMRI.

Хашимото с коллегами более широко рассмотрели экспрессию ГАМК-связанных генов, используя специальные ДНК-матрицы, детектирующие 85 различных ГАМК-связанных мРНК, включая те, что кодируют GAD и другие белки, вовлеченные в процесс синтеза, захвата, деградации и связывания ГАМК. Исследователи использовали матрицы для сравнения профилей экспрессии генов в DLPFC у 14 скончавшихся пациентов с контрольными тканями подходящих по возрасту и полу людей, не страдавших шизофренией.

Исследователи сообщают, что экспрессия 10 из 85 генов значительно отличалась в тканях мозга пациентов. Все десять генов были сильнее экспрессированы в контрольных, «здоровых», образцах. Данные гены кодируют белки трех типов: нейропептиды, выделяемые ГАМК-нейронами; субъединицы ГАМК рецептора, и пресинаптические регуляторы ГАМК. Последние включают GAD67 – уровни мРНК этого фермента в образцах пациентов были приблизительно на 33 процента ниже.

Исследователи сообщают, что наибольшая разница была обнаружена в экспрессии нейропептида соматостатина (SST), чье содержание в образцах мозга больных шизофренией оказалось ниже в 1.6 раза. Экспрессия двух других нейропептидов, холецистокинина (CCK) и нейропептида Y (NPY) была также ниже в этих образцах. Исследователи подтвердили полученные на матрицах данные с помощью real-time quantitative PCR и гибридизации in situ в расширенной когорте из 23 пар.

За изменениями экспрессии гена GAD67 близко следовала экспрессия SST, NPY, и CCK. Поскольку ГАМКергические нейроны, экспрессирующие CCK, формируют субпопуляцию отдельную от тех, что экспрессируют одновременно SST и NPY, Хашимото с коллегами предположили, что связанные с шизофренией дефициты ГАМКергической трансмиссии могут затрагивать две отдельные популяции клеток. Указанные две популяции также отличаются от парвальбумин-содержащих ГАМКергических клеток, о которых поступали сообщения из лаборатории Дэвида Льюиса (эти клетки при шизофрении содержат сниженное количество парвальбумина, а GAD67 выявить не удается совсем. См. обзор в Lewis et al., 2005)

Исследователи также сообщают, что экспрессия дельта-субъединицы рецептора ГАМК-А снижена у пациентов – как на экстрасинаптических, так и на синаптических рецепторах. Они делают вывод, что патофизиология DLPFC при шизофрении отличается не только изменениями нейротрансмиссии ГАМК, но и изменениями в экстрасинаптических ГАМК-рецепторах. Это наводит на мысль, пишут авторы, что при шизофрении снижена как «синаптическая (фазовая) так и экстрасинаптическая (тоническая) способность к ингибированию. в дендритак пирамидальных клеток».

Два пути ведут к ГАМК-дисфункции?

В своей статье в PNAS Бенес и коллеги описывают продолжение своих исследований ГАМКергической дисфункции в лимбических кортикальных структурах, таких как гиппокамп и передняя часть поясной извилины. Они делают упор на сравнение ГАМКергических нарушений при шизофрении и биполярном расстройстве (см. обзор в Benes and Berretta, 2001). На этот раз для анализа посмертных тканей они избрали целевой подход, изолируя микроскопические образцы гиппокампа с помощью лазерной захватывающей микродиссекции (laser-capture microdissection). После изолирования было проведено профилирование экспрессии генов для обнаружения изменений в сети белков, связанных с GAD67 – ферментом, чье содержание снижено в гиппокампе при обоих заболеваниях, как показали предыдущие исследования. В качестве объектов для забора тканей гиппокампа выступили три группы скончавшихся – семеро были больны шизофренией, семеро – биполярным расстройством, и семеро не страдали от этих заболеваний.

Полученные находки подчеркивают ценность метода лазерной захватывающей микродиссекции. Хотя при анализе всего гиппокампа в целом не было обнаружено разницы в экспрессии GAD67 у больных шизофренией по сравнению с контрольными образцами, а в образцах больных биполярным расстройством было обнаружено лишь 1.8-кратное снижение экспрессии, значительные различия открылись при микроскопическом исследовании. В зонах CA2 и CA3, особенно во втором верхнем слое — stratum oriens, где располагаются ГАМКергические нейроны, исследователи обнаружили почти 10-кратное снижение экспрессии GAD67 у больных биполярным расстройством. Разница у больных шизофренией – почти в три раза меньше – оказалась не столь драматична в слое stratum oriens, и была аналогична степени снижения экспрессии в более глубоких слоях гиппокампа (stratum radiatum и stratum pyramidale) при обоих заболеваниях. В зоне CA1 было лишь одно отличие от здоровых образцов: в группе больных шизофренией, но не в биполярной, экспрессия GAD67 в stratum oriens оказалась снижена втрое.

источник

Глютамат натрия — это натриевая соль глютаминовой кислоты. Сама глютаминовая кислота — это одна из аминокислот, из которых состоят белки нашего тела. И те белки, которые мы едим. И натриевая соль глютаминовой кислоты есть в мясе, рыбе, овощах, сыре и многих других продуктах. Так что вещество это — родное для организма
(С)интернеты

Глутаминовая кислота (глутамат) — особые указания
Особые указания, побочные действия и противопоказания: возможны преходящие побочные эффекты: рвота, жидкий стул, возбуждение; не применять при лихорадочных состояниях, повышенной возбудимости, острых психотических реакциях, выраженных заболеваниях печени, почек, желудочно-кишечного тракта, кроветворных органов

Существует пять моногенных моделей ожирения у мышей: тучные (ob), диабетические (db), agouti (желтые), бочкообразные (tub) и жирные. Были клонированы патологические в этих моделях гены. Тучные/лептиновые мыши. Ob мышь — модель ожирения, впервые описанная в 1950 г. Тучный фенотип передается аутосомно-рециссивным методом. Парабиоти-ческие эксперименты предположили, что нормальная мышь становится тучной при питании через трубочку, питании глютаматом натрия (ГН), или повреждении вент-ромедиальных гипоталамических ядер, ведущем к выработке гуморального сигнала, снижающего питание у парабиотического партнера.

Цитата:
Вещества, активирующие глютаматэргические структуры мозга.

Глютамат представляет собой аминокислоту, в высокой концентрации содержащуюся в структурах центральной нервной системы. Она образуется путем аминирования -кетоглютаровой кислотыв малых количествах, глютамат возбуждает нейроны спинного мозга, коры головного мозга, мозжечка и других структур ЦНС млекопитающих. Установлено, что вещество является нейромедиатором, выделяющимся в специальных синаптических структурах и взаимодействующим с глютамат-чувствительными рецепторами постсинаптических мембран.
Деполяризация постсинаптической мембраны, развивающаяся после действия глютамата на рецепторы, связана с увеличением её проницаемости для ионов натрия. Глютаматергические рецепторы активируются также такими веществами как аспарагиновая кислота, N-метил-D-аспарагиновая кислота (NMDA), -амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоаозолпроп ионовая кислота (АМПК) и др. Эти возбуждающие аминокислоты не способны проникать через гематоэнцефалический барьер, но вызывают судорожный синдром при их внутрицеребральном введении экспериментальным животным.
Токсические проявления системного действия глютамата в больших дозах у млекопитающих — это судороги (крысы, кошки) и рвота (собаки, обезьяны). У людей картину отравления глютаматом называют «синдром китайского ресторана» (поскольку в этих заведениях подают пищу богатую глютаматом), она характеризуется болями и ощущением жжения в верхней половине тела, возбуждением.
Существуют многочисленные данные, подтверждающие участие ГАМК в механизмах пресинаптического и, резистентного к глицину, постсинаптического торможения. ГАМК — нейромедиатор в тормозных синапсах, как позвоночных, так и беспозвоночных животных. ГАМК вызывает гиперполяризацию возбудимой мембраны, что сопровождается формированием ингибиторного пстсинаптического потенциала (ИПСП). Установлено, что в основе этого действия лежит усиление проницаемости возбудимых мембран для ионов хлора.
ГАМК образуется из глютамата под влиянием пиридоксальфосфат-зависимого энзима глютаматдекарбоксилазы (ДГК) (рисунок 6). ДГК — цитоплазматический энзим, широко представленный в структурах мозга, содержащих ГАМК в высокой концентрации. Источником глютамата является цикл Кребса.

Глутамат способен также стимулировать мобилизацию ионов Са2+ из внутриклеточного пула (в первую очередь, из эндоплазматического ретикулума), активируя метаботропные рецепторы I типа, связанные через G-белок с фосфолипазой С (ФЛС), обеспечивающей гидролиз фосфоинозитида (ФИ) с образованием инозитол-3-фосфата (И3Ф). Функционирование рецептор-канальных комплексов в значительной степени зависит от уровня ПОЛ мембран. В клетке ионы Са2+ способны активировать ряд ферментов (протеазы, липазы, нуклеазы) способствующих некрозу клетки, а также захватываться митохондриями, что инициирует накопление различных форм ОСРМ (радикалы О2-* ,ОН*, NO*) в клетке. При возрастании уровня кальция в митохондриях выше некоторого критического значения происходит открытие митохондриальных пор (МП), приводящее к массированному выходу Са2+ из митохондрий, а также стимуляция выхода белков, инициирующих процессы апоптоза.

Цитата:
Апоптоз (греч опадание листьев) — явление программируемой клеточной смерти, сопровождаемой набором характерных цитологических признаков (маркеров апоптоза) и молекулярных процессов, имеющих различия у одноклеточных и многоклеточных организмов.

Если же концентрация [Са2+]с начинает превышать некоторый пороговый уровень, то согласно гипотезе Николса, которая была сформулирована для описания эксайтотоксического действия глутамата [69], но, очевидно, может быть развита и на нейротоксическое действие АРb, происходит следующее: значительный избыток [Са2+]с приводит к накоплению кальция в митохондриях и массированному образованию СРМ, которые вызывают деградацию кальциевой АТФазы. Это, в свою очередь, снижает способность клеточной мембраны на выведение ионов кальция и приводит к дальнейшему увеличению [Са2+]с и росту его концентрации в митохондриях. Стремительное увеличение концентрации кальция приводит к деполяризации мембран митохондрий и необратимому открытию МП, что сопровождается выходом из митохондрий ионов кальция и ряда высокомолекулярных соединений, в частности, активаторов каспаз: цитохрома С и фактора Apef-1. Именно этот процесс считается предопределяющим дальнейшую смерть клетки.

Большое значение в патогенезе болезни Альцгеймера придается нейротрасмиттерным нарушениям, в первую очередь ацетилхолинэргическому дефициту. При этом заболевании отмечаются дегенеративные изменения, сопровождающиеся гибелью нейронов в базальном ядре Мейнерта, которое является источником обширной холинергической иннервации коры головного мозга. В последние годы удалось выяснить основные патофизиологические механизмы возникновения деменций. Так, было выяснено, что наряду с нарушениями в холинергической системе решающую роль играют нарушения в глутаматергической системе (Greenamyre, Young, 1989). Глутамат является важнейшим возбуждающим нейротрасмиттрером в ЦНС. Глутаматергическая нейротрансмиссия является основой для нормальной синаптической трансмиссии, образования долговременной памяти и развития синаптической пластичности головного мозга. Если данная нейротрасмиссия нарушается, могут возникнуть нейродегенеративные заболевания, такие как деменция, болезнь Паркинсона или хорея Гентингтона (рис.1). Так, хронически высвобождающийся глутамат действует эксайтотоксически, обуславливает приток кальция через NMDA-рецептор, что нарушает гомеостаз кальция и вызывает структурное поражений нейрона и гибель кортикальных и субкортикальных нейронов, что в конечном итоге ведет к деменции (Kornhuber, Weller, 1996).

Journal of Nutrition. 2000;130:1049S-1052S.

Supplement
The Safety Evaluation of Monosodium Glutamate, Ronald Walker and John R. Lupien*
School of Biological Sciences, University of Surrey, Guildford GU2 5XH, Surrey, UK and *Food and Nutrition Division, FAO, 00100 Roma, Italy

L-Glutamic acid and its ammonium, calcium, monosodium and potassium salts were evaluated by the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA) in 1988. The Committee noted that intestinal and hepatic metabolism results in elevation of levels in systemic circulation only after extremely high doses given by gavage (>30mg/kg body weight).
Ingestion of monosodium glutamate (MSG) was not associated with elevated levels in maternal milk, and glutamate did not readily pass the placental barrier. Human infants metabolized glutamate similarly to adults. Conventional toxicity studies using dietary administration of MSG in several species did not reveal any specific toxic or carcinogenic effects nor were there any adverse outcomes in reproduction and teratology studies. Attention was paid to central nervous system lesions produced in several species after parenteral administration of MSG or as a consequence of very high doses by gavage

Технологические рекомендации
Глютамат натрия используется как интенсификатор, усиливающий вкус основного продукта. Данная добавка широко используется при производстве концентратов супов, соусов, консервов. Она применяется при изготовлении блюд из мяса, рыбы, птицы, овощей, бобовых, усиливая их природные вкусовые особенности. Вкус глютамата натрия специфический «мясной» ощущается при концентрации от 0,03% и более.
Количество глютамата натрия при производстве колбасных изделий, продуктов из свинины, говядины, баранины, конины, полуфабрикатов и др. составляет 0,05-0,15% к массе сырья.

Или, в среднем 1 грамм на килограмм так называемого мяса.

Да, и последнее: конечно же проститутки из FDA нарисовали какое то «исследование», в котором доказали, что все что я пишу — неправда. Конечно же, потому что та же FDA постановила, что для глутамата натрия ПДК не существует: Monosodium glutamate (MSG) has been allocated an »ADI not specified». Можно только удивляться, насколько живуч человек — у животных уже lessions появляются, а человек может годами питаться такой дрянью. И, как убеждают торговцы говнопищей, которая без обманки для мозга имеет вкус туалетной бумаги, глутамат полезен. Да-да, он полезен. Ведь он содержится в тканях человека, как кстати и алкоголь содержится в очень малых количествах в крови человека, давно уже пора производителям огненной воды взять на вооружение лозунг глутаматчиков — «водка полезна! Век живи — век бухай».
Такое возможно только в одном случае — если никакой эволюции не было, а человека отдельно от всех зверей создал Бог. Ну или на крайняк завезли марсиане.

источник

1.4. Болезнь Альцгеймера. Разновидности заболевания и их основные проявления. Связь болезни Альцгеймера с холинергической медиаторной системой.

Болезнь Альцгеймера относится к неизлечимым нейропсихическим заболеваниям, при которых наряду с нарушением поведенческих реакций наблюдается расстройство функций сознания. Встречается оно довольно часто и является наиболее известной причиной деменции — прогрессирующего угасания интеллектуальных функций, которая приводит к потере способности себя обслуживать. В большинстве случаев болезнь Альцгеймера не имеет генетической зависимости. Обычно она развивается в возрасте старше 65 лет, хотя может встречаться и раньше, и длится от 2 до 20 лет. Первым симптомом является потеря памяти. Заболевание неумолимо прогрессирует и заканчивается полнейшей беспомощностью.

Основным патоморфологическим признаком является дегенеративный процесс, характеризующийся потерей клеток в некоторых участках мозга (в частности, в корковом слое и гиппокампе). Многочисленные исследования направлены на выяснение причин болезни Альцгеймера. Внимание ученых привлек амилоидный -протеин (АП), основной компонент амилоидных бляшек, чрезвычайно характерных для этого заболевания. Термин «амилоидный» относится к широкой группе внеклеточных скоплений белка, обнаруженных при многих заболеваниях. Амилоидные белки, подобно крахмалу, обычно окрашиваются йодом в синий цвет, за что и получили своё название. Согласно одной гипотезе (амилоидного каскада) накопление АП вызывает патологические изменения в мозге людей с болезнью Альцгеймера. Другие изменения, наблюдающиеся при этом заболевании, такие как нейрофибриллярные клубки и изменения сосудов, являются вторичными. АП образуется из своего предшественника, названного «предшественником амилоидного белка» (ПАБ). Ген белка-предшественника локализован в 21 хромосоме, близко к месту, изменяющемуся при синдроме Дауна (трисомия 21). Наверно, поэтому больные синдромом Дауна, которые дожили до 50 летнего возраста, часто поражаются болезнью Альцгеймера.

ПАБ — это трансмембранный белок, состоящий из 770 аминокислотных остатков. АП — пептид, состоящий из 39-42 аминокислот, который отщепляется в результате протеолиза от С-конца ПАБ. Он то и образует нерастворимое внеклеточное скопление. Расщепление ПАБ могут катализировать две различные протеазы. В результате действия одной из них, получившей название секретаза, образуется растворимый фрагмент, содержащий в своем составе только часть АП (рис.18.12). Вторая является лизосомальной протеазой, в результате её действия образуется фрагмент, содержащий полную последовательность АП. Предполагается, что именно этот фрагмент накапливается во внеклеточном пространстве и приводит к формированию гистопатологических признаков, присущих болезни Альцгеймера.

Гипотеза амилоидного каскада

ПАБ может подвергаться превращению двумя путями. Первый включает секретазу, действие которой приводит к образованию пептидов, которые не содержат полную аминокислотную последовательность амилоидного -протеина (АР). Эти пептиды раствориы в воде и не осаждаются с образованием амилоида. В соответствии со вторым путем действие эндосомальных-лизосомальных протеаз(ы) приводит к образованию амилоидного-белка или пептидов, содержащих его полную аминокислотную последовательность в своем составе. Такие пептиды выпадают в осадок с образованием амилоида. Предполагается, что это приводит к формированию нейрофибриллярных клубочков и смерти клетки.

В некоторых случаях болезни Альцгеймера, особенно с ранним началом заболевания, были обнаружены мутации на С-конце ПАБ. Белковые фрагменты, которые образовываются в результате таких мутаций, содержат в своем составе АП. Однако роль этих фрагментов до настоящего времени неясна.

Второй часть гипотезы амилоидного каскада в развитии болезни Альцгеймера основывается на том, что АП и фрагменты, содержащие этот белок, прямо или косвенно являются нейротоксичными веществами. Замечено, что в нейронах в присутствии АП может увеличиваться внутриклеточная концентрация Са2+. Уровень же Са2+ способен оказывать регуляторное влияние на активность некоторых протеинкиназ, которые катализируют фосфорилирование tau-белка. Таким образом, повышение уровня Са2+ может привести к гиперфосфорилированию tau и образованию спаренных спирализованных нитей, характерных для нейрофибриллярных клубочков.

Гипотетическая схема последовательности событий, вовлекаемых в развитие некоторых случаев болезни Альцгеймера

Мутации гена ПАБ обнаружены только в небольшом количестве случаев этого заболевания, поэтому равновероятно существование и других патогенетических механизмов.

Гипотеза зачастую хороша не тем, что она правильная, а тем, что она стимулирует дальнейшие исследования. В частности, ключевым моментом, требующим в дальнейшем выяснения, является ответ на вопрос, первично ли накопление АП в развитии болезни Альцгеймера или это вторичное событие, которое развивается вследствие неизвестных ещё более ранних явлений? Существуют и другие гипотезы происхождения этого заболевания, которые представляются менее вероятными на сегодняшний день. Так, было замечено, что в составе бляшек при болезни Альцгеймера часто содержится повышенное количество алюминия. Это позволило предположить, что одной из причин заболевания является увеличенное поступление его в организм с пищей. Одновременно возник вопрос, в действительности ли увеличенное отложение алюминия в бляшках вызывает болезнь Альцгеймера или уже поврежденные каким-то другим процессом клетки приобретают способность усиленно поглощать алюминий? Ответа на этот вопрос на сегодняшний день нет. С другой стороны, в ткани мозга людей, умерших от болезни Альцгеймера, часто обнаруживается существенное снижение ацетилхолина и других нейромедиаторов, однако эти изменения представляются вторичными, возникшими вследствие повреждения клеток при этом заболевании.

С раскрытием механизмов развития болезни Альцгеймера связывают разработку эффективных тестов его диагностики и лечения. К примеру, большое значение могли бы иметь соединения, которые бы ингибировали образование АП или делали бы его растворимым в воде. В настоящее время точный дигноз болезни Альцгеймера чаще ставится на аутопсии при обнаружении характерных бляшек. Перспективной представляется разработка теста, основанного на определении количества ПАБ в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) с помощью специфических моноклональных антител. Считают, что в ЦСЖ людей, страдающих этим заболеванием, его уровень существенно (

в 3 раза) ниже, чем у здоровых людей. В настоящее время нет специфической лекарственной терапии болезни Альцгеймера, хотя все более и более реальной становится возможность с помощью препаратов влиять на накопление АП в тканях. Такой перспективой, в частности, обладает выделенный из мозга фактор роста нервов. В некоторых областях мозга больных его количество снижено. Сейчас изучается терапевтический эффект от его использования у экспериментальных животных, у которых хирургическим путем была вызвана нейрональная дегенерация.

1.5. Шизофрения. Наследственная предрасположенность, основные проявления и биохимические основы шизофрении. Рассогласованность в работе основных нейромедиаторных систем как основа психических нарушений при шизофрении.

Шизофренические расстройства относятся к умственным расстройствам. Для них характерна психотическая симптоматика, отражающая изменения со стороны мышления, чувств и поведения. Причина или причины шизофрении на сегодняшний день неизвестны.

Проведенные генетические исследования показали большое значение генетического фактора в происхождении шизофрении. К примеру, вероятность развития шизофрении у ребенка, у которого оба родителя имеют это заболевание, составляет 39%. Среди монозиготных близнецов заболеваемость шизофренией совпадает в 47% случаев. Однако неизвестно, является ли шизофрения моногенным, полигенным или многофакторным состоянием.

Поиск генов, ответственных за развитие этого заболевания, привел к противоречивым результатам. Сначала было обнаружено, что соответствующий локус находится на 5 хромосоме. Однако эти данные не нашли подтверждения в последующих исследованиях, и вопрос остается открытым.

Структурные изменения в мозге больных шизофренией

В мозге многих больных шизофренией обнаруживаются изменения в медиальной лобной доле (парагиппокампальная извилина, гиппокамп и миндалина). Эти зоны участвуют в сборе и обработке информации из коры.

Дофаминовая гипотеза происхождения шизофрении

В различные периоды времени возникали биохимические теории, в соответствии с которыми в возникновении шизофрении участвовали ацетилхолин, -аминомасляная кислота (ГАМК), норадреналин, опиаты, пептиды и другие молекулы. Однако в последние 30 лет наибольшее внимание приковано к дофамину. В начале 50-х годов, сразу после успешного начала использования неролептиков (антипсихотиков) для лечения психозов, в том числе шизофрении, было замечено, что у шизофреников в ходе такой терапии развивается паркинсонизм. Подобные наблюдения навели на мысль о том, что нейролептики снижают уровень дофамина в организме. Эти и другие факты подтверждали участие дофамина в развитии шизофрении (табл. 18.10). В соответствии с гипотезой происхождения шизофрении эту патологию рассматривают как проявление гипердофаминергии. Противоположно, болезнь Паркинсона может рассматриваться как состояние гиподофаминергии.

Аргументы в пользу дофаминергической гипотезы происхождения шизофрении

Нейролептики (антипсихотики) часто вызывают паркинсонизм, что привело к заключению об их способности снижать уровень дофамина.

Действие нейролептиков направлено на снижение биологической активности дофамина в мезолимбических дофаминовых нейронах.

Другие лекарственные препараты (в частности, L-ДОФА, амфетамин), которые оказывают дофамин-миметическое действие на его метаболизм, вызывают симптомы шизофрении.

Длительное лечение нейролептиками приводит к снижению уровня гомованилиновой кислоты в цереброспинальной жидкости и улучшению клинического состояния больных.

Выраженность антипсихотического действия большинства нейролептиков коррелирует с их связыванием с D2 рецепторами.

При анализе трупного материала и результатов позитронной томографии отмечено, что в мозге больных шизофренией увеличена плотность D2 рецепторов.

Результаты биохимических исследований относительно выяснения роли дофамина в патогенезе шизофрении можно разделить на три группы.

1) Определение количества дофамина в ткани мозга. Большинство исследователей обнаружили его увеличение, хотя полученные ими данные значительно варьировали.

2) Определение метаболитов дофамина в ткани мозга и биологических жидкостях. Особое внимание было уделено гомованилиновой кислоте как наиболее важному метаболиту у человека. У больных шизофренией её уровень оказался существенно повышенным, он снижался в ходе лекарственной терапии. Однако данные опять значительно варьировали.

3) Определение дофаминовых (D) рецепторов. Количество D2 рецепторов увеличено в мозге при шизофрении. Важным обстоятельством явилось установление зависимости между выраженностью антипсихотического действия нейролептиков и их способностью конкурировать in vitro с дофамином за связывание с D2 рецепторами.

Получив такие данные, неудивительно, что усилия исследователей сосредоточились на дофаминовых рецепторах. Благодаря технологии клонирования генов, удалось обнаружить их 5 различных классов. Все они являются трансмембранными белками — гликопротеинами, сопряженными с G-белками. Рецепторы D2, D3 и D4 очень похожи между собой.

Все эти данные позволили несколько изменить первоначальную гипотезу. В настоящее время полагают, что для шизофрении характерно нарушение дофаминергической активности, которое не всегда сводится к её увеличению. В некоторых областях мозга дофаминергическая активность действительно может быть повышена, тогда как в других она в это же время снижена. Следует иметь в виду, что в развитии шизофрении могут принимать участие и другие нейромедиаторы, например, серотонин, самостоятельно или путем взаимодействия с дофаминергическими системами.

источник

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Опасная форма деменции – это болезнь Альцгеймера. Рассмотрим методы лечения нейродегенеративной патологии, новые препараты и профилактические методики.

Болезнь получила свое название по имени немецкого психиатра Алоиса Альцгеймера, который занимался нейробиологическими исследованиями и разрабатывал методы лечения поражений головного мозга. В 1906 году Алоис описал данное расстройство, которому больше подвержены люди после 50 лет. На сегодняшний день болезнь диагностирована более чем у 46 млн. человек в мире и по прогнозам ученых, эта цифра увеличиться в 3-5 раз в ближайшие 30 лет.

Точная причина развития патологии неизвестна, но существует ряд факторов риска, которые запускают дегенеративные изменения в головном мозге:

• Пожилой возраст.
• Наследственная предрасположенность.
• Женский пол (женщины болеют чаще чем мужчины).
• Генетические мутации.
• Когнитивные нарушения.
• Заболевания сердечно-сосудистой системы.
• Черепно-мозговые травмы.
• Тяжелые эмоциональные потрясения, депрессия.
• Низкий уровень образования и отсутствие интеллектуальной деятельности.
• Заболевания органов дыхания, вызывающие кислородное голодание.
• Эндокринные патологии: сахарный диабет, ожирение.
• Малоподвижный образ жизни.
• Вредный привычки: алкоголизм, курение, злоупотребление кофеином.
• Высокое артериальное давление.

Поражение нервной системы с потерей функций памяти, речи и мышления протекает с такой симптоматикой:

• Трудности с запоминанием недавних событий, забывчивость.
• Депрессия, тревожное состояние, повышенное беспокойство.
• Безразличное отношение к окружающим людям и предметам.
• Бредовые идеи и галлюцинации.
• Нарушение ориентации в пространстве.
• Неспособность узнавать близких людей.
• Судорожные припадки.

По мере прогрессирования, патология приводит к потере интеллектуальных навыков, делая пациента неприспособленным для жизни в социуме.

Лечение болезни Альцгеймера направлено на устранение факторов, способствующих ее развитию. При прогрессирующих формах деменции, полное восстановление невозможно. Пациентам назначают симптоматическую терапию и различные корректирующие методики.

Проведенные исследования указывают на то, что нейродегенеративная патология неизлечима. Препараты при болезни Альцгеймера представляют собой паллиативные меры для облегчения состояния больного. Медикаментозная терапия состоит преимущественно из лекарств, которые повышают уровень ацетилхолина в мозге, замедляя прогрессирование болезни. Также пациентам назначаются средства подавляющие психозы и снижающие уровень агрессии.

Рассмотрим основные группы лекарств, применяемых при поражении нервной системы с потерей функций памяти, речи и мышления:

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Активный компонент в данной фармакологической группе – это ацетилхолин. Вещество отвечает за процесс запоминания. При Альцгеймере повышается активность холинэстеразы. Данный фермент разрушает ацетилхолин и вызывает проблемы с памятью. Лекарственные средства замедляют уничтожение ацетилхолина, предупреждая прогрессирование болезни.

Ингибитор ацетил- и бутирилхолинэстеразы. Способствует холинэргической передаче, замедляет деградацию ацетилхолина, который высвобождается из холинэргических нейронов с ненарушенной функцией. Облегчает недостаточность когнитивной функции при болезни Альцгеймера и Паркинсона. Активный компонент – ривастигмина гидротартрат.

• Показания к применению: симптоматическое лечение деменции, болезнь Альцгеймера легкой и умеренной степени, идиопатическая болезнь Паркинсона.
• Способ применения: перорально, начальная дозировка – 1,5 мг дважды в сутки. При хорошей переносимости препарата, дозировку увеличивают в два раза. Курс лечения подбирается индивидуально для каждого пациента.
• Противопоказания: непереносимость компонентов медикамента, контактный аллергический дерматит в анамнезе.
• Передозировка: расстройства со стороны ЖКТ, тошнота, рвота и диарея, брадикардия, бронхоспазмы, непроизвольное мочеиспускание и дефекация, слезотечения, гипотония, мышечная слабость. При сильной передозировке следует принять Атропин в дозе 30 мг/кг.
• Побочные реакции: тошнота, рвота, повышенная возбудимость, нарушения сна, депрессивное состояние, агрессия, галлюцинации, головные боли и головокружение, стенокардия, аритмия, анорексия, повышенная потливость, кожные аллергические реакции, тремор.

Форма выпуска: твердые капсулы для приема внутрь по 1,5 и 3 мг активного компонента.

Селективный, конкурентный ингибитор ацетилхолинэстеразы с обратимыми свойствами и активным компонентом – галантамин. Стимулирует никотиновые рецепторы, повышая чувствительность постсинаптической мембраны к ацетилхолину. Восстанавливает нервно-мышечную проводимость и облегчает проведение возбуждения в синапсе. Повышает тонус гладкой мускулатуры, усиливает секрецию потовых и пищеварительных желез. Улучшает когнитивные функции при болезни Альцгеймера.

• Показания к применению: таблетки назначают при умеренной или легкой деменции альцгеймеровского типа, полиомиелите, миопатии, прогрессирующей мышечной дистрофии, неврите, радикулите, ДЦП. Раствор для инъекций применяется при травматических повреждениях нервной системы, заболевания спинного мозга, полиневрите, идиопатическом парезе лицевого нерва, миопатии, заболеваниях периферической нервной системы.
• Способ применения: таблетки принимают по 5-10 мг 3-4 раза в сутки после еды, продолжительность лечения 4-5 недель. Дозировка раствора для инъекций зависит от метода введения и возраста пациента, поэтому определяется лечащим врачом.
• Противопоказания: гиперчувствительность к компонентам препарата, бронхиальная астма, стенокардия, эпилепсия, атриовентрикулярная блокада, брадикардия, артериальная гипертензия, гиперкинез, хроническая сердечная недостаточность, тяжелые почечные и печеночные нарушения, обструктивная болезнь легких, механическая кишечная непроходимость. Возраста пациентов до 9 лет, беременность и лактация.
• Побочные действия: изменение артериального давления, ортостатическая гипотензия, сердечная недостаточность, отеки, суправентрикулярная тахикардия, брадикардия, ишемия, инфаркт миокарда. Расстройства со стороны ЖКТ, мышечные спазмы и слабость, лихорадочное состояние. Тремор, инфекции мочевыделительной системы, заторможенность сознания, кожные аллергические реакции.
• Передозировка: угнетение сознания, судорожные припадки, усиление выраженности побочных реакций, мышечная слабость в сочетании с гиперсекрецией желез слизистой трахеи, бронхоспазмы. Для лечения показано промывание желудка и дальнейшая симптоматическая терапия.

Препарат имеет две формы выпуска: таблетки для перорального применения и раствор для инъекций.

Ингибирует холинэстеразу и блокирует калиевые каналы клеточных мембран. Обладает антихолинэстеразномыми свойствами, улучшает передачу импульсов в ЦНС и в головном мозге. Повышает тонус гладкой мускулатуры, улучшает память и стимулирует центральную нервную систему. Также обладает слабовыраженным седативным эффектом, устраняет аритмию, стимулирует секрецию слюнных желез. В состав лекарства входит активный компонент – ипидакрин.

• Показания к применению: неврит, миастения, нарушения памяти различной этиологии, комплексное лечение рассеянного склероза, нарушение мозгового кровообращения, полиневрит, полинейропатия, бульбарные параличи и парезы, черепно-мозговые травмы.
• Способ применения и дозировку определяет лечащий врач, индивидуально для каждого пациента. Как правило, лекарство принимают по 1/2-1 таблетке 1-3 раза в сутки или парентерально по 1 капсуле 1-2 раза в день. Продолжительность терапии 1-2 месяца.
• Побочные действия: головные боли и головокружение, повышенное слюноотделение, кожные аллергические реакции. Тошнота, рвота, диарея, бронхоспазмы, гиперсаливация. При появлении вышеперечисленных реакций необходимо снизить дозировку или прекратить лечение на 1-2 дня. В особо тяжелых случаях назначаются препараты-аналоги.
• Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата, бронхиальная астма, поражения вестибулярного аппарата, стенокардия, брадикардия, беременность и лактация, язвенные и эрозивные поражения ЖКТ, пациенты младше 14 лет.
• Передозировка характеризуется развитием состояния холинэргического криза. На этом фоне появляются бронхоспазмы, усиленная секреция желез, неконтролируемая дефекация и мочеиспускание, рвота, брадикардия, снижение артериального давления. Судороги, повышенная сонливость, общая слабость, тревожность. В качестве антидота рекомендуется принимать Атропина сульфат.

Форма выпуска: таблетки по 10 шт. в блистере по 5 блистеров в упаковке и ампулы для в/м и п/к введения по 1 мл раствора.

Лекарственное средство с активным компонентом ривастигмин. Селективно ингибирует бутирил- и ацетилхолинэстеразу в ЦНС. Оказывает положительный эффект при нарушениях когнитивных функций, которые вызваны дефицитом ацетилхолина.

• Показания к применению: альцгеймеровская деменция умеренной или слабо выраженной формы, болезнь Паркинсона.
• Способ применения: перорально 2 раза в день. Капсулы принимают, запивая водой, а раствор в неразбавленном виде. Средняя начальная доза составляет 1,5 мг два раза в сутки, постепенно ее увеличивают до 6 мг. Максимальная суточная дозировка 12 мг. Продолжительность лечения определяется лечащим врачом, индивидуально для каждого пациента.
• Побочные действия: тошнота, рвота, снижение массы тела, инфекционные поражения мочевыводящих путей, тремор конечностей, головные боли и галлюцинации, судороги, повышенная сонливость. Расстройства со стороны ЖКТ, тахикардия, брадикардия, повышение артериального давления.
• Противопоказания: гиперчувствительность к компонентам препарата, тяжелые нарушения функции печени, нарушения сердечной проводимости, обструкция мочевыводящих путей, бронхиальная астма, педиатрическая практика, беременность и лактация.
• Передозировка: тошнота, рвота, диарея, артериальная гипертензия, обморочное состояние, галлюцинации. Для лечения показана симптоматическая терапия. В качестве антидота можно применять Скопаламин.

Форма выпуска: капсулы по 14, 28, 56 или 112 штук в упаковке, а также раствор по 50 мл во флаконе.

Селективный и обратимый блокатор ацетилхолинэстеразы в головном мозге. Предупреждает распад ацетилхолина, который отвечает за передачу нервных импульсов в ЦНС. В состав каждой капсулы препарата входит – донепезила гидрохлорид. Обладает ноотропным, церебровазодилатирующим, антигипоксическим и психостимулирующим действием.

• Показания к применению: устранение симптомов деменции легкой и средней тяжести, болезнь Альцгеймера, снижение интенсивности нарушения когнитивных функций. Препарат устраняет непроизвольные повторяющиеся движения, способствует нормализации поведения больного, устраняет галлюцинации, снижает степень равнодушия и безразличия к происходящему вокруг.
• Способ применения: таблетки принимают раз в сутки в одно и то же время, желательно перед сном. Начальная дозировка составляет 5 мг в день, но постепенно ее повышают до 10 мг.
• Побочные действия: нарушение сна, головные боли и головокружение, эпилептические припадки, экстрапирамидные припадки, постоянное ощущение усталости, снижение частоты сердечных сокращений. Нарушение носового дыхания и ринит, отсутствие аппетита, диспепсические расстройства, тошнота. Кожные аллергические реакции, мышечные судороги, непроизвольное мочеиспускание.
• Противопоказания: индивидуальная непереносимость активного компонента препарата, беременность и лактация, детский возраст пациентов.
• Передозировка: тошнота, рвота, повышенное слюноотделение, снижение артериального давления и частоты сердечных сокращений, угнетение дыхания, гипергидроз, судороги, миопатия. Лечение симптоматическое. В качестве антидотов рекомендуется применять антихолинергические средства из группы третичных аминов, к примеру Атропин.

Альмер доступен в форме таблеток, покрытых оболочкой и диспергирующих в ротовой полости.

[9], [10]

Болезнь Альцгеймера протекает с высоким накоплением глутамата, который нарушает работу коры головного мозга. Лекарственные препараты на основе ингибиторов глутамата облегчают течение болезни, увеличивая срок, в течение которого больной способен самостоятельно себя обслуживать.

В состав препарата входит действующее вещество – мемантина гидрохлорид. Активный компонент относится к NMDA-рецепторам. Он влияет на глутаматергическую систему обмена в клетках головного мозга. Блокирует кальциевые каналы, регулирует транспорт ионов во внутриклеточное пространство и нормализует мембранный потенциал. Активирует процесс передачи нервных импульсов, увеличивает степень мозговой активности и улучшает когнитивные показатели. Способствует повышению физической активности, нормализует поведенческие реакции.

• Показания к применению: деменция на фоне болезни Альцгеймера, деменция неуточненного генеза, сосудистая деменция, смешанная деменция.
• Способ применения: перорально во время еды, дозировка и курс лечения определяются индивидуально для каждого пациента. Лечение начинают с минимальной дозировки, постепенно увеличивая ее до максимальных значений – 30 мг в сутки.
• Побочные действия: повышенная утомляемость, головные боли, тромбоэмболия, сонливость, галлюцинации, артериальная гипертензия, спутанность сознания, панкреатит, грибковые инфекции. Судороги, сердечная недостаточность, тошнота и рвота, отдышка, венозный тромбоз, психотические реакции.
• Противопоказания: индивидуальная непереносимость компонентов препарата, беременность и лактация, педиатрическая практика, тяжелая почечная недостаточность. С осторожностью препарат назначается при тиреотоксикозе, эпилепсии, инфаркте миокарда и судорожном синдроме в анамнезе.
• Передозировка проявляется усилением побочных реакций. Для лечения используют симптоматическую терапию, принимают сорбенты, вызывают искусственную рвоту.

Акатинол мемантин имеет таблетированную форму выпуска в различной дозировке.

Допаминергическое средство, производное адамантана. Содержит активный компонент – амантадина гидрохлорид 100 мг. Обладает антихолинергической активностью, улучшает основные симптомы деменции и болезни Паркинсона.

• Показания к применению: нейродегенеративные патологии, деменция, болезнь Паркинсона, симптоматический паркинсонизм, вирус гриппа А.
• Способ применения: перорально, во время еды в первой половине дня. Начальная дозировка составляет 100 мг в сутки, в дальнейшем она может быть увеличена до 300 мг в день, разделенных на несколько приемов.
• Противопоказания: гиперчувствительность к компонентам препарата, нарушение и спутанность сознания, рефрактерная эпилепсия, делириозный синдром, беременность и лактация.
• Побочные реакции: острый психоз, нервно-мышечные нарушения, дезориентация в пространстве, помутнение зрения, двигательное беспокойство, судороги, зрительные галлюцинации, отек легких, дыхательная недостаточность, нарушение функции почек, задержка мочи. Передозировка имеет схожие признаки. Специфического антидота нет, для лечения показана симптоматическая терапия.

Форма выпуска: капсулы с кишечнорастворимой оболочкой по 10 шт. в блистере по 5 блистеров в упаковке.

Антиаритмическое и противосудорожное средство. Предупреждает прохождение ионов натрия через мембраны вставочных нейронов полисинаптических путей. Понижает ритмическую активность нейронов и процесс иррадиации возбуждения эктопического очага.

Препарат применяется при эпилептических и судорожных припадках, желудочковой экстрасистолии. Начальная дозировка 100 мг 1-3 раза в сутки. Курс лечения определяет лечащий врач. Средство противопоказано при почечно-печеночной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, кахексии.

Побочные реакции и передозировка проявляются такими симптомами: головные боли и головокружение, тремор, лихорадочное состояние, тошнота и диарея, кожные аллергические реакции. Лечение симптоматическое с обязательной коррекцией дозировки.

Блокатор натриевых каналов, соединение бензотиазола. Предупреждает пресинаптическое высвобождение глутамата и снижает уровень нейротрансмиттера во внеклеточном пространстве головного мозга. Тормозит глутамат-индуцированную нейротоксичность оксида азота. Оказывает выраженное нейропротекторное действие при острой фокальной ишемии мозга.

Для уменьшения симптомов болезни Альцгеймера принимают по 10 мг в сутки в течение недели с дальнейшим увеличением дозировки. Курс лечения индивидуален для каждого пациента. Побочные реакции проявляются преходящим удлинением интервала QT на ЭКГ. Препарат относится к числу экспериментальных.

Ингибитор транспорта аденозина, активирует пресинаптические альфа1-рецепторы, которые напрямую связаны с натриевыми и кальциевыми каналами. Обуславливает торможение пресинаптических ионных каналов и высвобождение нейротрансмиттеров. Улучшает метаболизм глюкозы в области поражения головного мозга.

Медикамент относится к экспериментальным в лечении деменции. Дозировка и продолжительность лечения определяются лечащим врачом, отдельно для каждого пациента. Побочные эффекты проявляются артериальной гипотонией и снижением сократительной способности миокарда.

Нейродегенеративная патология протекает с депрессивным состоянием и расстройствами сна. Для устранения и минимизации данных симптомов, применяют нейролептики и транквилизаторы. Первые борются с психопатическим состоянием больного, а вторые оказывают умеренное успокаивающее действие.

Ноотропное лекарственное средство с действующим веществом – фенибут 250 мг. Относится к производным ГАМК и фенилэтиоамина. Применяется как антианамнестик и антигипоксант. Обладает транквилизаторными свойствами, нормализует сон, уменьшает страх и состояние тревожности. Улучшает работоспособность и физическую активность.

• Показания к применению: тревожно-невропатические состояния, психопатия, астения, неврозы, нервные расстройства у детей, сенильные расстройства у пациентов пожилого возраста. Назначается перед сложными диагностическими процедурами и операциями. Эффективен в комплексном лечении абстинентных состояний, болезни Меньера, патологий вестибулярного аппарата, остеохондроза, когнитивных расстройств и нарушений памяти.
• Способ применения: как правило, терапевтическая доза составляет 250-500 мг два-три раза в сутки. Максимальная дневная дозировка не должна превышать 750 мг, а для пациентов старше 60 лет – 500 мг.
• Побочные действия: тошнота, сонливость, слабость.
• Противопоказания: аллергические реакции на компоненты препарата, беременность и лактация.
• Передозировка: тошнота, недостаточность печени, сонливость, гипотензия. Для лечения показано промывание желудка, прием сорбентов и дальнейшая симптоматическая терапия.

Форма выпуска: таблетки по 250 мг, по 20 шт. в упаковке.

Лекарственное средство центрального действия. Оказывает успокаивающий и снотворный эффект. Воздействует на бензодиазепиновые рецепторы, стимулирует чувствительность ГАМК-рецепторов, угнетает нейрональную активность. Действующее вещество – оксазепам. Обладает слабо выраженными противосудорожными и миорелаксирующими свойствами.

• Показания к применению: неврозы, нарушения сна, повышенная возбудимость, вегетативная лабильность, тревожность, чувство беспокойства и напряженности, беспричинный страх, хронический алкоголизм.
• Способ применения: лечение начинают с минимальной дозировки в 10 мг 2-3 раза в день. Постепенно дозу повышают до 30-50 мг в сутки. Продолжительность терапии составляет около 14-28 дней. Отмена препарата происходит с постепенным снижением дозировки.
• Побочные действия: общая слабость и сонливость, повышенная утомляемость, беспокойство, головные боли, мышечная слабость, парадоксальные реакции. Аллергические высыпания на коже, нарушение мочеиспускания, снижение либидо, атаксия. При длительном применении возможно развитие медикаментозной зависимости.
• Противопоказания: непереносимость компонентов препарата, психозы, почечная или печеночная недостаточность, алкогольная интоксикация, закрытоугольная глаукома, острая дыхательная недостаточность, состояние тяжелой депрессии. Не используется в педиатрической практике, для беременных и кормящих матерей.
• Передозировка: заторможенность работы центральной нервной системы, атаксия, гипотония, гипнотическое состояние. Лечение симптоматическое. При острой передозировке используют антидот – Флумазенил.

Форма выпуска: таблетки для перорального применения по 10 мг, по 50 шт. в упаковке.

Полипептидное лекарственное средство с тканеспецифичным воздействием на кору головного мозга. Уменьшает токсический эффект нейротропных субстанций, повышает когнитивные способности. Запускает репаративные процессы в ЦНС.

В состав препарата входит активный компонент – кортексин. Обладает противосудорожным и церебропротекторным действием, восстанавливает функциональные возможности ЦНС после стрессовых факторов. Нормализует соотношение возбуждающих и тормозящих аминокислот в головном мозге, регулирует биоэлектрическую активность.

• Показания к применению: нейроинфекции и энцефалопатии различного происхождения, нарушения мозгового кровообращения, черепно-мозговые травмы, астения, эпилепсия. Нарушения мышления, памяти и снижение способности к обучению, ДЦП. Задержка психомоторного и речевого развития.
• Способ применения: внутримышечно. Флакон препарата растворяют в 1-2 мл воды для инъекций или 0,9% растворе натрия хлорида. Лекарство вводят по 10 мг в сутки, курс лечения 5-10 дней. Дозировка для детей 5 мг в день.
• Побочные действия: реакции гиперчувствительности. Случаев передозировки не зафиксировано.
• Противопоказания: гиперчувствительность к компонентам препарата, беременность и лактация.

Форма выпуска: лиофилизированный порошок для приготовления раствора для внутримышечного введения по 10 мг во флаконе.

Высокоактивный транквилизатор с выраженным противосудорожным, миорелаксантным и снотворным действием.

• Показания к применению: невротические и неврозоподобные состояния, повышенная раздражительность, эмоциональная лабильность. Навязчивые фобии, ипохондрическое состояние, панические атаки. Лекарство может применяться в качестве седативного и противотревожного средства, а также для купирования алкогольной абстиненции.
• Способ применения: перорально по 0,25-0,5 мг 2-3 раза в сутки. Максимальная суточная доза не должна превышать 1 мг. Продолжительность лечения индивидуальна для каждого пациента.
• Побочные действия: нарушение координации движений, повышенная сонливость, головокружение, мышечная слабость.
• Противопоказания: выраженные нарушения функции почек и печени, беременность и лактация, тяжелая миастения.

Форма выпуска: таблетки по 0,5 и 1 мг в упаковке по 20 штук.

Транквилизатор бензодиазепинового ряда. Обладает успокоительным и расслабляющим эффектом. Снижает эмоциональное напряжение, тревожность и страх. Оказывает вегетостабилизирующий эффект. Потенцирует эффект нейротропных и снотворных препаратов. Обладает мягким гипноседативным и миорелаксантным действием.

• Показания к применению: неврозы, повышенная возбудимость, нервное напряжение, раздражительность, мигрень, климактерический синдром, абстинентный синдром, психическая лабильность.
• Способ применения: внутрь до еды. Начальная дозировка 5 мг 2-3 раза в сутки, постепенно ее повышают до 30-40 мг. Продолжительность лечения 1-2 месяца.
• Побочные действия: повышенная сонливость, вялость в конечностях, сухость во рту, зуд кожи. Для лечения показана коррекция суточной дозы.
• Противопоказания: острая почечная и печеночная недостаточность, беременность и лактация, тяжелая форма миастении.

Форма выпуска: таблетки и гранулы по 10 мг.

Используются для устранения состояния тревоги и апатии. Для повышения эффективности антидепрессантов, пациентам проводят курс психотерапии, валидационное лечение, сенсорную интеграцию и другие лечебные методики.

Антидепрессант, ингибитор МАО. Повышает уровень нейромедиаторных моноаминов в нервной системе. Оказывает антирезерпиновый эффект, усиливает действие фенамина.

• Показания к применению: депрессивное состояние различной этиологии, эндогенные депрессии, маниакально-депрессивный психоз. Различные формы шизофрении, сенильные и инволюционные депрессии. Депрессивное состояние при хроническом алкоголизме. Ипохондрическое состояние.
• Способ применения: внутрь после еды, внутривенно или внутримышечно. Дозировку, как и продолжительность лечения определяет лечащий врач, индивидуально для каждого пациента.
• Побочные действия: снижение артериального давления, головные боли, ощущение тяжести в голове, усиление раздражительности и тревожности. Для предупреждения данных реакций рекомендуется сочетать препарат с нейролептиками или транквилизаторами.
• Противопоказания: острые воспалительные поражения почек и печени, интоксикация медикаментами или наркотическими средствами, алкогольная абстиненция.

Форма выпуска: таблетки по 10 и 25 мг, раствор 0,25% в ампулах по 2 мл.

Антидепрессант с активным компонентом – венлафаксин. Механизм действия препарата заключается в стимулировании передачи нервных импульсов в ЦНС.

• Показания к применению: лечение и профилактика депрессивного состояния различного происхождения.
• Способ применения: перорально во время еды. Дозировку и продолжительность терапии определяет лечащий врач.
• Побочные действия: астения, повышенная утомляемость, нарушения сна, головные боли и головокружение, чрезмерная возбудимость, апатия, мышечные спазмы. Расстройства со стороны ЖКТ, кожные аллергические реакции, увеличение времени кровотечений.
• Противопоказания: непереносимость компонентов препарата, нарушения работы почек и печени, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе, тахикардия, пациенты младше 18 лет. Судорожный синдром, низкая масса тела, закрытоугольная глаукома.
• Передозировка: изменения на ЭКГ различной степени тяжести. Для лечения показано промывание желудка, стимулирование искусственной рвоты, прием абсорбентов.

Форма выпуска: таблетки по 14 штук в блистере по 2-4 блистера в упаковке.

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина. Повышает концентрацию нейромедиаторов в синаптической щели, оказывает пролонгированное антидепрессантное действие на рецепторные участки.

• Показания к применению: панические расстройства, депрессивное состояние любой этиологии и степени тяжести.
• Способ применения: перорально 1 раз в день по 10 мг, независимо от приема пищи. Стойкий лечебный эффект развивается в течение 2-4 недель с момента начала терапии.
• Побочные действия: тошнота и рвота, нарушение аппетита и сна, головные боли и головокружение, тремор, двигательные нарушения, галлюцинации, спутанность сознания, тревога, панические атаки, повышенная раздражительность. Повышенная потливость, снижение либидо, нарушение эякуляции, дерматологические реакции. Чаще всего побочные реакции развиваются на 1-2 неделе терапии, а затем постепенно снижаются.
• Противопоказания: гиперчувствительность к компонентам препарата, возраст пациентов до 15 лет, беременность и лактация. С особой осторожностью назначается при почечной недостаточности, неконтролируемой эпилепсии, склонности к кровотечениям, циррозе печени, депрессии с суицидальными попытками.
• Передозировка: сонливость, ажитация, тремор, судороги, дыхательная недостаточность, рвота. Специфического антидота нет, лечение симптоматическое.

Форма выпуска: таблетки с кишечнорастворимой оболочкой по 14, 28 штук в упаковке.

Трициклический антидепрессант с активным компонентом – тианептин натрия 12,5 мг. Повышает обратный захват серотонина нейронами гиппокампа и коры головного мозга. Повышает активность пирамидальных клеток, увеличивает скорость их регенерации.

• Показания к применению: депрессивное состояние. Препарат улучшает соматический статус при болях в области живота, головокружении, мышечных болях, учащенном сердцебиении. Положительно влияет на лечение пациентов с хронической алкогольной зависимостью.
• Способ применения: перорально по 1 таблетке 3 раза в сутки перед основными приемами пищи. Для пациентов старше 70 лет и при почечной недостаточности, суточная дозировка не должна превышать 25 мг.
• Побочные действия: боли в животе, снижение аппетита, тошнота и рвота, метеоризм, запоры, нарушения сна, головные боли и головокружение, обморочное состояние, чувство жара. Передозировка имеет схожую симптоматику. Для лечения показано промывание желудка, наблюдение за работой сердца, почек и легких.
• Противопоказания: непереносимость компонентов препарата, пациенты младше 15 лет, беременность и лактация.

Форма выпуска: таблетки с белой оболочкой, по 30 шт. в упаковке.

Трициклический антидепрессант, производное дибензоксепина. Содержит активный компонент – доксепина гидрохлорид. Обладает антидепрессивным, обезболивающим, умеренно противоязвенным и противозудным действием.

• Показания к применению: депрессия, когнитивные нарушения, тревожность на фоне неврозов, психозы, хроническая алкогольная зависимость. Невротические реакции с выраженными вегетативными симптомами и нарушением сна, панические состояния. Премедикация перед малоинвазивными процедурами. Комплексное лечение язвенной болезни, предменструального синдрома, хронических болей.
• Способ применения: внутрь после еды. Начальная суточная дозировка составляет 75 мг с постепенным увеличением до 300 мг, разделенных на несколько приемов. Курс лечения занимает 2-3 недели.
• Побочные действия: повышение внутриглазного давления, нарушения зрения, учащение сердечного ритма, аритмия, внутрижелудочковые блокады, снижение периферического давления. Сухость слизистых оболочек и кожных покровов, кишечная непроходимость, стоматит, задержка мочи. Нарушения сознания, учащение эпилептических припадков.
• Противопоказания: непереносимость компонентов препарата, инфаркт миокарда в анамнезе, беременность и лактация, педиатрическая практика.
• Передозировка: заторможенность сознания, атаксия, психомоторное возбуждение, повышение рефлексов, мышечная ригидность, эпилептические припадки, коматозное состояние. Для лечения показано промывание желудка, прием адсорбентов.

Форма выпуска: капсулы для приема внутрь по 10-75 мг, раствор для внутримышечных инъекций по 25, 50 мг в ампулах по 2 мл.

Кроме вышеперечисленных препаратов, при болезни Альцгеймера в обязательном порядке используют лекарства улучшающие мозговое кровообращение, аминокислоты, витамины и минералы, иммуностимуляторы.

[11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Особенности лечения нейродегенеративной патологии напрямую зависят от ее стадии и клинической симптоматики. В особо тяжелых случаях показано стационарное лечение с круглосуточным медицинским контролем.

Методы лечения болезни Альцгеймера в домашних условиях сводятся к смягчению патологических симптомов и профилактике ее дальнейшего прогрессирования. Для поддержания работы головного мозга в нормальном состоянии рекомендованы такие методики:

• Физическая активность – регулярные занятия спортом и гимнастика на ранних этапах болезни, положительно влияют на общее самочувствии и поддерживают нормальный мышечный тонус. Полезными будут массажи и водные процедуры.
• Ежедневные прогулки на свежем воздухе для поддержания здорового эмоционального фона и хорошего сна. Стресс, депрессия, хроническая усталость и недосыпание, способствуют развитию болезни.
• Интеллектуальные нагрузки – больному полезно играть в различные игры на логику, головоломки, разгадывать кроссворды и осваивать новые виды деятельности.
• Для активизации работы головного мозга рекомендованы музыкальные занятия, цвето или ароматерапия, которые воздействуют напрямую на рецепторы ЦНС.
• Психологическая помощь для коррекции негативных психологических факторов, депрессивного состояния, апатии.

Кроме вышеперечисленных рекомендаций, больному необходимо обеспечить постоянное общение с близкими людьми и правильный уход.

Для повышения эффекта лекарственных препаратов, а также в качестве вспомогательного лечебного метода при болезни Альцгеймера, могут быть использованы народные средства. В данную категорию входят различные растительные отвары и настои, диета.

Народные методы облегчают болезненную симптоматику, улучшают кровоток и питание головного мозга, снабжают организм витаминами и другими полезными компонентами. Рассмотрим самые популярные нетрадиционные способы борьбы с деменцией:

• Каждое утро на пустой желудок выпивайте стакан крепкого черного чая без сахара. Употребление напитков в состав которых входит кофеин противопоказано.
• Измельчите 5 г корня женьшеня, смешайте растение с таким же количеством лимонника. Тщательно все перемешайте и залейте 1 л кипятка. Проварите средство 15-20 минут на среднем огне, остудите и принимайте небольшими порциями в течение дня.
• Приобретите в аптеке настойку пустырника. Лекарство оказывает мягкое седативное действие, нормализует давление, уменьшает раздражительность и повышает качество ночного отдыха. Антидепрессивными свойства обладают настои из травы зверобоя и вереска.
• Добавляйте в пищу куркуму. Данная специя обладает выраженными антиоксидантными свойствами. Уменьшает выработку липофусцина, который приводит к отмиранию нервных клеток.
• Для улучшения работы головного мозга возьмите 100 г корней диоскореи кавказской. Растительное сырье следует измельчить, залить литром водки и дать настояться в темном месте в течение 10-14 дней. Затем настой нужно процедить и принимать по 1 чайной ложке 3 раза в день.
• Для поддержания иммунной системы и тонизирования всего организма, рекомендованы настои из травы эхинацеи, левзеи, элеутерококка, аралии. Растительное сырье заливают кипятком, настаивают, процеживают и принимают небольшими порциями в течение дня.

Народное лечение альцгеймеровской деменции не может выступать в качестве монотерапии. Нетрадиционные методы следует комбинировать с врачебными назначениями и только после разрешения специалиста.

Главная причина прогрессирующего поражения нервной системы с потерей функций памяти, речи и мышления – это гибель клеток головного мозга. Болезнь Альцгеймера диагностирована примерно у 7% людей 65-80 лет и у 25% после 80 лет. Количество заболевших ежегодно возрастает, а возраст пациентов становится все моложе.

Для борьбы с нейродегенеративной патологией применяют медикаментозное лечение, психологические и физиотерапевтические методики. Особое внимание уделяется питанию. Недавние исследования установили, что лечение альцгеймеровской деменции возможно с помощью голодания. Данная методика основана не на полном отказе от еды, а на снижении ее калорийности.

Ограниченное количество калорий замедляет нейродегенеративные изменения в головном мозге и влияет на грелин – гормон, регулирующие пищевое поведение. Исходя из этого, частичное уменьшение рациона позволяет не только замедлить развитие патологии, но и предупредить ее возникновение.

Питание входит в категорию факторов риска по развитию деменции. Здоровый, сбалансированный рацион поддерживает весь организм в тонусе, предупреждает сердечно-сосудистые заболевания и скачки артериального давления. В то время как нездоровая пища с повышенным содержанием холестерина, способствует сужению сосудов, повышая риск сердечного приступа, инсульта и поражения головного мозга.

Экспериментально доказано, что люди с повышенным уровнем холестерина от 240 мг/дл чаще страдают от нейропатологий. Американские ученые разработали специальную диету, которая позволяет снизить риск развития деменции на 53-30%. Питание представляет собой комплекс двух диет: для лечения гипертонии и средиземноморскую.

Диета от Альцгеймера получила название MIND и включает в себя полезные для головного мозга продукты:

• Свежие овощи, фрукты, ягоды.
• Орехи, цельные злаки, бобовые.
• Оливковое масло.
• Мясо птицы и рыбы.
• Красное вино.

• Масло и маргарин.
• Сыр.
• Выпечка и сладости.
• Красное мясо.
• Жареная пища.
• Фастфуд (быстрые углеводы).

Суточный рацион должен состоять из:

• Овощного салата с зеленью.
• 1-3 порций цельных злаков.
• Мяса птицы или рыбы.
• Перекуса орехами или 1 фруктом.
• Бокала вина.

Кроме сбалансированного рациона, необходимо уделить внимание правильной организации питания. Данный момент особо актуален для пациентов с прогрессирующей деменцией. Так как у больного может быть утрачен автоматизм в использовании столовых приборов, изменены привычные вкусовые предпочтения.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Одними из самых эффективных и популярных методов лечения многих патологий, в том числе и альцгеймеровской деменции, считаются клиники Израиля. Востребованность прохождения терапии в зарубежных медучреждениях объясняется применением современных технологий, возможностью участия в тестировании новых экспериментальных методик, а также комплексным и индивидуальным подходом.

Лечение состоит из нескольких методик, которые разбиты на определенные этапы:

1. Медикаментозная терапия – направлена на ослабление имеющихся патологических симптомов, улучшение общего состояния.
   1. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы – замедляют процесс разрушения ацетилхолина, улучшают функциональные возможности холинергической системы.
   2. Селегилины – это ингибиторы моноаминоксидазы, снижают ее уровень, повышают синтез дофамина.
   3. Нейропротекторы – чаще всего пациентам назначают препарат Мемантин, который нормализует психическую деятельность, корректирует двигательные расстройства.
   4. Нестероидные противовоспалительные препараты.
   5. Витамины и минералы.
   6. Симптоматические средства.
2. Поддерживающая терапия и компьютерные методики – физические нагрузки, диета, формирование режима отдыха, умственная деятельность, стимулирование работы памяти.
3. Электромагнитная терапия – на головной мозг воздействуют с помощью электромагнитных импульсов разной интенсивности. Это стимулирует работу органа и позволяет частично восстановить память пациента.
4. Глубокая электромагнитная стимуляция мозга – это неинвазивный метод лечения двигательных расстройств. Для воздействия на головной мозг используют специальный шлем-нейростимулятор, который оснащен электродами. Устройство подает импульсы в определенные участи мозга, отвечающие за двигательные функции.
5. Лечение стволовыми клетками – данный метод особо эффективен на ранних стадиях деменции. Клеточная терапия позволяет восстановить погибающие клетки мозга, предупредив атрофию мозговой ткани.

План лечения составляется индивидуально для каждого пациента после прохождения комплексной всесторонней диагностики. Лечением болезни Альцгеймера в Израиле занимаются такие клиники: Ассута, Сураски, Хадасса, Меир, Рамбам, Асаф-за Рофэ и другие.

Последние стадии альцгеймеровской деменции, когда утрачивается способность взаимодействовать с окружающими, контролировать свои движения и поведение имеют необратимый характер и практически не поддаются коррекции.

Патология сопровождается такой симптоматикой:

• Полная или частичная утрата речи.
• Недержание мочи и кала.
• Нарушение цикличности сна.
• Неконтролируемые приступы агрессии.
• Нарушение рефлексов: нарастающая мышечная ригидность, ослабленный глотательный рефлекс.

Пациент перестает узнавать окружающих и даже самых близких людей, поэтому нуждается в круглосуточном контроле и уходе. Для этого рекомендовано стационарное лечение. Преимущество стационара в том, что больной 24 часа в сутки находится под медицинским наблюдением. Что касается продолжительности жизни, то при тяжелых формах деменции она составляет 1-2 года. Если больной перестает самостоятельно передвигаться, то прогноз – менее месяца.

источник