Генетика болезни альцгеймера info

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА: ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОДХОД

Е. И. Рогаев Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Центральной задачей при исследовании патогенеза сложного заболевания является идентификация первичных молекулярных нарушений.

Предполагается, что первые гистопатологические изменения (например, накопление амилоидных бляшек) при болезни Альцгеймера могут возникать задолго (за 10-20 лет) до появления первых клинических симптомов. Это, разумеется, затрудняет идентификацию первичных дефектов, ведущих к нейродегенерации. Прорывом в данной области явился генетический подход, в частности, стратегия позиционного клонирования генов.

Генетическая предрасположенность и возраст являются наиболее четко определенными факторами риска развития болезни Альцгеймера (БА).

Установлено, что болезнь Альцгеймера включает несколько генетически гетерогенных форм, объединенных общим спектром клинических и гистопатологических признаков. Обнаружено, что причиной или фактором риска развития определенных форм БА являются мутации и полиморфизм в некоторых генах человека. В докладе будут вкратце изложены последние достижения в новой области «геномики» болезни Альцгеймера, а также перспективы исследований для разработки диагностики и терапии БА на основе генетических знаний.

1. Роль генетических факторов при болезни Альцгеймера

Еще в 40-х годах была предсказано, что генетические факторы играют значительную роль в патогенезе болезни Альцгеймера как с ранним, так и с поздним началом болезни. Суммируя данные близнецового анализа, характера наследования БА в семьях и недавние результаты анализа генов, вовлеченных в болезнь Альцгеймера, можно сделать следующие выводы:

1) семейные формы с ранним началом БА (до 65, в среднем 35-55 лет) характеризуются аутосомно-доминантным наследованием. Необходимой и достаточной причиной патологии при этом является мутация в единственном гене. Число больных с такими генетическими формами БА, видимо, не превышает 10 % от всех случаев БА.

2) для семейных случаев с поздним началом БА (условно старше 65 лет) наиболее соответствующей характеру наследования является олигогенная (несколько генов) природа наследования с «главной» мутацией в одном или нескольких генах и модификационным эффектом в других генах.

3) «Спорадические» случаи также могут быть обусловлены мутациями или полиморфизмом в генах, патогенная экспрессия которых зависит от многих других генов и эпигенетических факторов.

Обнаружение и клонирование генов БА, в целом, подтверждают данную схему.

2. Гены, мутации в которых ведут к развитию болезни Альцгеймера

К настоящему времени выявлено 4 гена, мутации или вариации, которые бесспорно вызывают или являются факторами риска БА.

Мутации в гене пресенилин 1 ( PS 1, хромосома 14) вызывают наиболее распространенные ранние семейные формы БА и являются, видимо, наиболее «агрессивными» генетическими факторами. Их патологическое проявление характеризуется высокой пенетрантностью и не зависит от других факторов среды или генотипа. К настоящему времени обнаружено более 45 различных миссенс-мутаций, разбросанных по всей длине кодирующей части гена, и одна «сплайсинг» — мутация, ассоциированных с семейной БА. Две мутации гомологичного гена пресенилин 2 ( PS 2, хромосома 1) обнаружены в родословных поволжских немцев и итальянцев.

Анализ многих популяций различного этнического происхождения, в том числе русских (см. в данном сборнике), показал, что полиморфизм в гене аполипопротеина АРОЕ (аллель е4, хромосома 19) является наиболее широко распространенным фактором риска как ранних, так и поздних форм БА. Следует отметить, что в отличие от мутации в гене PS 1 наличие в генотипе индивида е4 варианта не является необходимым или достаточным условием развития БА.

Несколько мутаций в экзоне 16 и 17 у пациентов с ранней семейной БА были ранее описаны для гена предшественника амилоида (APP, хромосома 21).

Суммируя, можно сказать, что мутации в генах пресенилина 1 и 2 ответственны за 30-70 % (по подсчетам разных авторов), а мутации в гене APP менее 5 % случаев семейных форм БА с ранним началом. АРОЕ е4 является одним из факторов риска в 30-50 % всех случаев БА.

В настоящее время продолжается поиск генов, вовлеченных в развитие БА, как методами позиционного клонирования, так и прямым анализом генетической ассоциации полиморфизмов в генах-кандидатах. Для некоторых семейных форм обнаружено «предполагаемое сцепление» БА с геном (еще не идентифицированном) на хромосоме 12. За последние четыре года обнаружено не менее 12 генов, для тех или иных аллельных вариантов которых показаны ассоциации с БА (см., например, в этом сборнике Щербатых и др., Григоренко и др.). К сожалению, известные статистические недостатки метода генетической ассоциации часто не позволяют получать убедительные данные, подтверждаемые в независимых исследованиях.

3. Функции генов болезни Альцгеймера в норме и патологии. Биологическая модель

На первый взгляд, не существует очевидной функциональной или структурной связи между белковыми продуктами тех генов, мутации в которых ассоциированы с БА. Пресенилины — внутриклеточные белки со множественными трансмембранными доменами. APP — белок с одним трансмембранным доменом, локализованным на плазматической мембране. Их экспрессия происходит во всех тканях, в том числе и в нейронах. Аполипопротеин Е — белок со множественными функциями, экспрессируется в мозге, но в глиальных клетках, а не в нейронах.

Исследования клеточных моделей и трансгенных животных показывают, что мутантные формы данных генов изменяют:

1) процессинг APP и аккумуляцию наиболее нейротоксичных форм бета-амилоида;

2) вызывают повышение чувствительности клеток различного типа, в том числе нейронов, к апоптозу;

3) могут влиять на изменение внутриклеточного Са 2+ -гомеостаза и различные системы сигнальной трансдукции и окислительного стресса.

Аполипопротеин Е участвует также в процессах регенерации ЦНС при повреждениях и является фактором риска (е4 форма) при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Для выявления непосредственных молекулярных элементов, взаимодействующих с продуктами пресенилинов, APP или АРОЕ, необходимо дальнейшее развитие подходящих клеточных моделей или моделей трансгенных животных. Помимо традиционной модели трансгенной мыши (см. Григоренко и др. в данном сборнике) мы начали создание принципиально новых моделей беспозвоночных (дрозофила и моллюск) для исследования генов БА, и в частности, пресенилинов. В настоящее время клонированы ортологичные гены пресенилинов из Drosophila melanogaster (в сотрудничестве с Университетом г. Торонто) и из улитки Helix L . (неопубликованные данные). Данные модели, как предполагается, будут наиболее подходящими для идентификации элементов сигнальной трансдукции, взаимодействующих с пресенилинами.

С открытием генов пресенилинов остается открытым вопрос: является ли верной «центральная догма бета-амилоида», т. е. бета-амилоид как главная биохимическая причина БА. С одной стороны, показано, что мутации в генах PS 1 и PS 2 и АРОЕ е4 способствуют образованию наиболее «амилоидогенной» формы бета-амилоида. С другой стороны, больные с некоторыми мутациями в генах пресенилинах характеризуются накоплением лишь «диффузных» непатогенных форм амилоидных бляшек. Мутации (Р163Н и H 163 R ) в гене пресенилина 1 способствуют также отложению другого белка — приона (РгР). Наконец, установлено, что подкорковая деменция с множественными инсультами ( CADASIL ) вызывается мутациями в гене Notch 3. В систему Notch -сигнальной трансдукции вовлечен и продукт гена пресенилина. Таким образом, возможно, нарушение системы сигнальной трансдукции в позднем или даже раннем развитии центральной нервной системы может являться фактором ведущим к БА.

Перспективы генной диагностики и терапии

Для проведения генной диагностики БА необходимо: выяснение распространенности мутаций (например, в генах пресенилинов) не только в семейных, но и в спорадических случаях БА и других деменций в разных популяциях; поиск новых генов (например, на хромосоме 12), полиморфизмы в которых являются факторами риска БА или протектирующими факторами при БА.

Уже в настоящее время представляется перспективным тестирование на мутации гена пресенилина 1 у пациентов и родственников в семьях с ранним началом БА. Обнаружение мутации в эволюционно-консервативном сайте пресенилина 1 позволяет, по существу, однозначно предсказать развитие болезни до 60 лет (и наиболее вероятно в возрасте 35-55 лет).

Модели клеточных линий и животных, содержащих трансгенные мутантные формы генов БА, позволят тестировать различные лекарства и молекулы, влияющие на клеточные механизмы

2) апоптоза (програмированной клеточной смерти)

3) сигнальной трансдукции в данных системах.

Это дает надежды на создание лекарственных препаратов, имеющих не симптоматический эффект, а влияющих на первичные молекулярные нарушения при БА.

источник

Когда гены сводят с ума
Марина Муравьёва, STRF.ru

До сих пор не создан препарат, который бы излечивал пациентов от болезни Альцгеймера, а не только улучшал их состояние. Не существует и эффективной технологии для быстрой диагностики болезни. Новые подходы к решению этих задач пытаются применить русские учёные под руководством ведущего генетика Евгения Рогаева.

Болезнь Альцгеймера – настоящее бедствие современности, этот недуг находится на четвёртом месте среди естественных причин смерти. И если в России масштабы проблемы пока недооцениваются (нет даже примерной статистики больных), то в европейских странах ей уделяется самое пристальное внимание. К 60-ти годам патология встречается у 3-6 процентов людей, а к 80-ти у 25-30 процентов. Существует и ранняя форма заболевания, проявляющаяся в возрасте от 30 до 50 лет. Известен даже 25-летний больной со старческим слабоумием. Среди первых симптомов болезни – забывание недавних событий или неспособность совершать привычные действия, например, самостоятельно одеваться. Болезнь неуклонно прогрессирует: человек теряет память, способность к логическому мышлению, эмоциональную стабильность.

Генетические или социальные факторы определяют развитие болезни Альцгеймера – долгое время учёные не могли дать на этот вопрос однозначного ответа. 14 лет назад Евгению Рогаеву вместе с коллегами из Канады впервые в мире удалось обнаружить особые гены, ответственные за развитие этой болезни. Результаты исследований были опубликованы в журнале «Nature»: за прошедшие после открытия годы эта работа остаётся самой цитируемой в области нейронаук. Сегодня профессор Рогаев руководит тремя лабораториями – в Научном центре психического здоровья РАМН, Институте общей генетики им. Н.И.Вавилова РАН и в Массачусетском технологическом институте (MIT).

Открытию предшествовала многолетняя работа по разработке подходов к поиску генов заболеваний, начатая Евгением Рогаевым ещё в середине 1980-х годов. Исследования проводились при поддержке РФФИ, Роснауки, зарубежных организаций. В первую очередь разрабатывалась технология, позволяющая с точностью определять расположение нужных генов в хромосоме, – позже она получила название позиционного клонирования и картирования генов.

«Преимущество этой технологии заключается в том, что не нужно строить никаких гипотез или теорий о том, какие именно молекулы участвуют в развитии заболевания, – говорит Евгений Рогаев. – Мы не опирались на предыдущее знание, иначе бы не смогли определить гены болезни Альцгеймера. Проверяя сцепление гена с маркёрами всех хромосом, выявляются участки генома, которые наследуются вместе с патологией. Таким способом можно найти любой ген, даже если о его положении и функциях ничего неизвестно».

В ходе исследований, к которым были привлечены семьи больных из разных стран мира (США, России, Италии, Германии и других), учёные установили, что у 50-70% пациентов с диагнозом «ранняя семейная болезнь Альцгеймера» нарушена работа гена на 14-й хромосоме. Мутации этого гена, названного «пресенилином-1» или «предстарческим», вызывают заболевание к 30-60 годам, в течение 5-7 лет у пациента резко ухудшается память и происходит полная деградация личности. Никакие условия среды и внешние факторы не могут предотвратить или остановить болезнь.

Позднее учёные выяснили, что развитие старческого слабоумия связано и с мутациями в других генах, в частности, пресенилине-2, который располагается на первой хромосоме. Нарушение его структуры встречается гораздо реже: в первой работе Рогаева (с соавторами) по описанию этого гена мутация была обнаружена в семьях из российских немцев, живущих в Поволжье, и в итальянцеской семье. В дальнейшем редкие мутации в гене пресенилина 2 удалось обнаружить и во многих других популяциях.

На сегодняшний день выявлено четыре гена, мутации и вариации которых бесспорно вызывают патологию или являются факторами риска болезни Альцгеймера.

Загадки необычного фермента

Когда были обнаружены гены–пресенилины, учёные ничего не знали об их функциях. Предполагалось, что они кодируют некий белок, пронизывающий мембрану нейронов в нескольких местах. Но каков механизм его действия, было неизвестно. В ходе дальнейших исследований оказалось, что пресенилины расщепляют белок амилоидного предшественника, образуя труднорастворимый фрагмент – бета-амилоид 42, который при патологии накапливается в нейронах в виде бляшек. Полученные результаты поначалу обнадёжили учёных: раз главный патологический признак болезни Альцгеймера – это наличие в мозге амилоидных бляшек, значит, достаточно подавить действие белка, который их образует, и болезнь будет побеждена.

«Но, увы, не всё так просто, – признаёт Евгений Рогаев. – Очевидно, что пресенилин предназначен вовсе не для создания бляшек. О важности его действия свидетельствовали эксперименты на животных: когда у мышей «выключали» гены пресенилинов, то они почти сразу умирали от геморрагического инсульта или других нарушений, например, неправильного развития скелета. Позже выяснилось, что этот белок – необычный фермент, расщепляющий другие белки внутри мембран, в частности, рецепторы, что ранее считалось нонсенсом в связи с отсутствием там водной среды. Интересно, что такое необычное расщепление ведёт к ещё одному неизвестному ранее механизму передачи сигналов внутрь клетки посредством включения и выключения генов. Оказалось, что внутриклеточный кусочек рецептора, образовавшийся в результате расщепления, попадает в ядро клетки, где регулирует активность некоторых генов. В результате, помимо обнаружения «генов болезни» Альцгеймера удалось открыть ещё и принципиально новый механизм протеолиза (расщепления белков) и внутриклеточных сигналов (сигнальной трансдукции) в клетках. А вот образование бляшек оказалось побочным эффектом работы фермента».

Задача исследования белков-пресенилинов по-прежнему актуальна, учёным необходимо выяснить, как следует воздействовать на эти молекулы, чтобы они подавляли своё действие в отношении предшественника бета-амилоида, но сохраняли активность к другим белкам. Если этого удастся добиться, то исследователям откроются новые возможности для разработки лекарств от болезни Альцгеймера. Для научного коллектива профессора Рогаева это одно из ключевых направлений работы, наряду с генетической диагностикой старческого слабоумия.

Основная проблема диагностики старческого слабоумия связана с тем, что далеко не у всех пациентов встречаются явные генетические формы болезни. Хотя, по утверждению Евгения Рогаева, предрасположенность всё-таки имеется. Некоторое время назад учёные провели исследования представителей российской популяции, в результате чего смогли дать ответ на один из ключевых вопросов: генетические или социальные факторы определяют развитие болезни. Оказалось, что основную роль играют нарушения в генах.

Помимо мутаций в пресенелинах, стопроцентно вызывающих старческое слабоумие, есть гены с неполной пенетрантностью, то есть их нарушения могут и приводить, и не приводить к болезни. Это касается в первую очередь генов аполипопротеина Е (сокращённо ApoE). Например, один из вариантов ApoE гена, называемый эпсилон 4, встречается у людей с болезнью Альцгеймера в 3-5 раз чаще, чем у здоровых. Тем не менее, к старческому слабоумию он приводит не всегда, а служит лишь фактором риска. Учёные из лаборатории профессора Рогаева в настоящее время ведут поиск таких генов с менее выраженным влиянием на развитие болезни.

Ещё одно направление исследований связано с выявлением универсального для всех больных физиологического фактора, по которому можно детектировать заболевание до его клинических проявлений. Недавно в сотрудничестве с Н. Пономарёвой были проведены первые исследования, в которых участвовали люди с гаплотипом эпсилон 4 гена ApoE. Их подвергали оксидативному стрессу (заставляли очень глубоко дышать), после чего делали энцефалограмму.

Было установлено, что у людей, которые имели в семье больных старческим слабоумием, сильно изменялись амплитуды определённых волн. Причём проявлялось это уже за 20 лет до предполагаемого развития у них болезни, то есть в возрасте 30-40 лет.

«Вполне вероятно, что энцефалографический показатель может служить неким физиологическим маркёром для детектирования болезни, – говорит Евгений Рогаев. – В том числе и для людей, которые не имеют явных генетических факторов патологии».

В планах учёных разработка технологии молекулярной диагностики болезни Альцгеймера и её внедрение в практику клинических учреждений в виде диагностических наборов.

Лечиться, чтобы не заболеть

Над созданием лекарств от болезни Альцгеймера работают десятки учёных во всём мире, в развитых странах на эти разработки выделяются миллионы долларов. Но пока в этих исследованиях не удалось достичь серьёзных успехов: препараты способны только улучшать самочувствие больного, но не излечивать его.

Существующие лекарства воздействуют на различные системы: холинергические (отвечающие за передачу нервного импульса), глутаматэргические (за процессы обучения и память), а также нейротрофические факторы (способствующие росту и выживанию клеток головного мозга). Например, самые распространённые препараты, воздействующие на холинергические системы, базируются на том, что при болезни Альцгеймера гибнут ацетилхолиновые, или холинергические рецепторы (как правило, это нейроны височных долей мозга). Лекарства воздействуют на фермент холинэстеразу, приводящий к деградации нейротрансмиттеров. Если такой фермент инактивировать, то ацетилхолина (передатчика сигналов нейрона) станет больше, улучшится передача сигналов и, следовательно, память. Исходя из этого механизма действия, ясно, что болезнь, связанная с гибелью нейронов, не лечится. По существу улучшается работа оставшейся системы на химическом и биохимическом, но не на клеточном уровне. Нейроны не восстанавливаются, их дальнейшая гибель не предотвращается, работа головного мозга не улучшается. То есть это симптоматическое лечение.

«К сожалению, сегодня преобладает редукционистская биология и медицина, – отмечает Евгений Рогаев. – Исследователи обычно выбирают какую-то структуру, молекулу или клетку и пытаются её исследовать в ограниченной модели. На уровне всего организма с учётом различных факторов при создании лекарств пока работать затруднительно. Тем не менее, мы пытаемся использовать системный подход и хотим разработать препарат, который будет воздействовать на первопричину болезни Альцгеймера, а не на последствия, когда уже невозможно восстановить погибшие нейроны и удалить образовавшиеся бляшки».

Для создания таких лекарств учёные изучают работу мутантных генов на специально полученных культурах клеток (в американской лаборатории Рогаева создана клеточная модель болезни Альцгеймера) и трансгенных животных. По предварительным прогнозам, на разработку лекарства может уйти несколько лет.

Прямая речь
Евгений Рогаев:
«Развитие науки в США основано на жёсткой конкурентной основе. Когда проводится конкурсный отбор (а он как правило – реальный) на должность «заведующего лабораторией и профессора» в университете, первый критерий: может ли этот человек обеспечить деньгами свою работу, способен ли он конкурировать в грантовских системах? А второе – это связанные вещи, – уровень его научных публикаций, его достижений».
«Когда речь заходит о возвращении российских учёных из-за границы, то не надо ничего изобретать. Есть общемировая практика, опыт Японии, Китая. Нужно создавать хорошие условия для работы и жизни. Должны быть специальные программы – но не только для возвращающихся, а для всех, на конкурсной основе. По приоритетным темам. Пусть все имеют доступ для участия в них, пусть конкурируют и побеждают сильнейшие».

источник

До недавних пор биохимические механизмы, лежащие в основе почти всех нейродегенеративных болезней с началом во взрослом возрасте, были полностью неясными. Одно из наиболее частых таких заболеваний — болезнь Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера обычно проявляется на шестом-девятом десятке лет, но есть моногенные формы, часто дебютирующие раньше, иногда даже на третьем десятилетии жизни.

Клинические проявления болезни Альцгеймера характеризуются прогрессирующим ухудшением памяти и высших корковых функций, например аргументации, а также поведенческими изменениями. Эти аномалии отражают вырождение нейронов в специфических областях коры мозга и гиппокампе.

Болезнь Альцгеймера поражает около 1,4% лиц в развитых странах и вызывает за год только в Соединенных Штатах 100 000 смертей.

Родственники пациентов с болезнью Альцгеймера первой степени родства имеют 38% риска развития болезни к 85-летнему возрасту. Следовательно, оказывается, что большинство случаев с семейным накоплением имеет сложный генетический вклад. Этот вклад может создаваться одним или более независимо действующих неполно пенетрантных генов, несколькими взаимодействующими генами или некоторой комбинацией генетических и средовых факторов.

От 7 до 10% пациентов имеют моногенную высокопенетрантную форму болезни Альцгеймера, наследуемую по аутосомно-доминантному типу. В 1990-е годы обнаружено четыре гена, связанных с болезнью Альцгеймера. Мутации в трех из них, кодирующих бета-АРР, пресенилин 1 и пресенилин 2, ведут к аутосомно-доминантной болезни Альцгеймера. Четвертый ген, АРОЕ, кодирует АроЕ, белковый компонент нескольких плазменных липопротеинов.

Мутации в АРОЕ не связаны с моногенными формами болезни Альцгеймера. Аллель е4 АРОЕ несколько увеличивает восприимчивость к несемейной болезни Альцгеймера и влияет на возраст начала, по крайней мере, при некоторых моногенных формах.

Идентификация четырех генов, связанных с болезнью Альцгеймера, позволила проникнуть не только в патогенез моногенных форм болезни Альцгеймера, но так же, как это часто бывает в медицинской генетике, в механизмы, лежащие в основе более частой формы несемейной или «спорадической» болезни Альцгеймера. На самом деле, в центре патогенеза болезни Альцгеймера оказался избыток одного продукта протеолиза бета-АРР, названного А-бета-пептидом, и в настоящее время экспериментально подтверждено, что белки бета-АРР, пресенилин 1 и 2 вместе непосредственно участвуют в патогенезе болезни Альцгеймера.

Наиболее важные патологические аномалии при болезни Альцгеймера — накопление в мозге двух фибриллярных белков, А-бета и белка тау. Пептид А-бета образуется из большего белка бета-АРР и обнаруживается во внеклеточном амилоиде или сенильных бляшках во внеклеточном пространстве мозга при болезни Альцгеймера.

Амилоидные бляшки, кроме пептида А-бета, содержат и другие белки, особенно АроЕ. Тау-белок — микротубулярный, обильно экспрессирующий в нейронах мозга. Гиперфосфорилированные формы тау-белка формируют нейрофибриллярные клубки, обнаруживаемые при болезни Альцгеймера, в отличие от внеклеточных амилоидных бляшек, внутри нейронов.

Тау-белок в норме обеспечивает сборку и устойчивость микротрубочек, эта функция уменьшается при фосфорилировании. Хотя образование клубков нейрофибрилл оказалось одной из причин гибели нейронов при болезни Альцгеймера, мутации в гене тау-белка связаны не с болезнью Альцгеймера, а с другим аутосомно-доминантным заболеванием, лобновисочной деменцией.

Бета-АРР — трансмембранный белок, подвергающийся трем различным видам протеолиза, в зависимости от относительной активности трех разных протеаз: а- и бета-секретаз — поверхностных клеточных протеаз; и у-секретазы — атипичной протеазы, расщепляющей мембранные белки в трансмембранных областях. Преобладающая судьба приблизительно 90% бета-АРР — расщепление а-секретазой, что предотвращает образование А-бета-пептида, так как а-секретаза расщепляет белок внутри него.

Оставшиеся приблизительно 10% бета-АРР расщепляются бета- и у-секретазами, формируя или нетоксичный пептид А-бета-40, или пептид А-бета-42, обладающий нейротоксичностью. Пептид А-бета-42 считают нейротоксичным, поскольку он более склонен к формированию нейрофибрилл, чем его аналог А-бета-40, признак, делающий болезнь Альцгеймера конформационной болезнью, подобно недостаточности а1-антитрипсина.

В норме образуется небольшое количество пептида А-бета-42; факторы, определяющие, будет ли белок расщепляться у-секретазой с образованием А-бета-40 или А-бета-42, не определены. При моногенной болезни Альцгеймера вследствие миссенс-замен в гене, кодирующем бета-АРР, тем не менее, несколько мутаций в гене бета-АРР избирательно увеличивают образование пептида А-бета-42. Это увеличение приводит к накоплению нейротоксичного А-бета-42 — основе патогенеза всех форм болезни Алыдгеймера, как моногенных так и спорадических.

Эта модель подтверждается тем, что пациенты с синдрома Дауна, имеющие три копии гена бета-АРР (расположенного в хромосоме 21), обычно имеют нейропатологические изменения болезни Альцгеймера уже в 40-летнем возрасте. Кроме того, мутации в генах пресенилина 1 и 2 также ведут к повышенному образованию А-бета-42. Примечательно, что в сыворотке больных с мутациями в генах бета-АРР, пресенилина 1 и 2 количество нейротоксичного пептида А-бета-42 повышается, и в культивируемых клетках экспрессия мутантных генов бета-АРР, пресенилина 1 и 2 увеличивает относительное образование пептида А-бета-42 в 2-10 раз.

Гены, кодирующие пресенилин 1 и пресенилин 2, обнаружены стратегией позиционного клонирования в семьях с аутосомно-доминантной формой болезни Альцгеймера. Пресенилин 1 необходим для расщепления у-секретазой производных бета-АРР. На самом деле, существуют подтверждения того, что пресенилин 1 — важный белковый кофактор у-секретазы.

Мутации в пресенилине 1 связаны с болезнью Альцгеймера через до сих пор неясный механизм, увеличивающий образование пептида А-бета-42. Белок пресенилин 2 имеет на 60% идентичную последовательность аминокислот с пресенилином 1, что указывает на их общие функции. Основное различие между мутациями в гене пресенилина 1 и 2 в том, что возраст начала во втором случае более вариабелен (пресенилин 1 — от 35 до 60 лет; пресенилин 2 — от 40 до 85 лет), в одной семье бессимптомный восьмидесятилетний носитель мутации в гене пресенилина 2 передал болезнь своему потомству. Эта разница частично зависит от числа е4 аллелей АРОЕ у носителей мутации в гене пресенилина 2; два е4 аллеля приводят к более раннему возрасту начала, чем один аллель, также обусловливающий более раннее начало по сравнению с другими аллелями АРОЕ.

Один аллель гена АРОЕ, е4 аллель, — основной фактор риска развития болезни Альцгеймера. Роль АРОЕ как основного локуса восприимчивости к болезни Альцгеймера была доказана четырьмя независимыми способами: анализом сцепления в семьях с накоплением болезни Альцгеймера с поздним началом, сильной ассоциацией аллеля е4 с болезнью Альцгеймера по сравнению с группой контроля, открытием того, что белок АроЕ — компонент амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера, и обнаружением факта, что АроЕ связан с пептидом А-бета.

Белок АроЕ имеет три частых формы, кодируемые соответствующими аллелями АРОЕ. Аллель е4 значительно преобладает среди пациентов с болезнью Альцгеймера (40% по сравнению с 15% в общей популяции) и связан с ранним началом болезни (для гомозигот по аллелю е4 возраст начала болезни Альцгеймера на 10-15 лет меньше, чем в общей популяции). Кроме того, отношение между аллелем е4 и болезнью дозозависимое; две копии е4 связаны с более ранним началом (средний возраст начала до 70 лет), чем одна копия (средний возраст начала после 70 лет). В отличие от этого, е2 аллель имеет защитный эффект и соответственно чаще встречается у пожилых, незатронутых болезнью Альцгеймера.

Механизмы, лежащие в основе данных эффектов, неизвестны, но полиморфные варианты АроЕ могут влиять на процессинг бета-АРР и плотность амилоидных отложений в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Например, мыши без АроЕ имеют выраженное снижение депонирования пептида А-бета, получаемого из мутантного гена бета-АРР, связанного с семейной формой болезни Альцгеймера. Предполагают и другие механизмы, например измененный ответ на повреждение, так как ген АРОЕ управляется в мозге в процессе повреждения и восстановления. Важно иметь в виду, что е4 аллель АроЕ неоднозначно связан с повышенным риском болезни Альцгеймера. Таким образом, носители аллелей е4 имеют плохие неврологические результаты после черепно-мозговых травм, инсультов и других неврологических нарушений.

Хотя носители е4 аллеля АРОЕ имеют четко повышенный риск развития болезни Альцгеймера, к настоящему времени скрининг на присутствие этого аллеля у здоровых индивидуумов нецелесообразен; такое тестирование имеет высокие цифры ложноположительных и ложноотрицательных ответов и приводит к неопределенным оценкам риска болезни Альцгеймера.

Другие гены болезни Альцгеймера. Статистический анализ показывает, что риск болезни Альцгеймера могут значительно изменять еще 4-8 генов. Сущность их неясна. Кроме того, исследования типа случай-контроль при болезни Альцгеймера указывают на длинный список возможных генов (>100), но лишь несколько из них получили подтверждение при повторном анализе, и их роль в генетическом определении риска при болезни Альцгеймера остается неизвестной.

источник

Опубликовано сб, 22/07/2017 — 12:02

Болезнь Альцгеймера (AD) — прогрессирующее заболевание, поражающее главным образом лиц пожилого возраста и проявляющееся нарушениями в когнитивной сфере , снижением памяти и , в конечном, итоге, более ранней смертью.

Несмотря на то, что в принципе факторы риска возникновения болезни Альцгеймера и , в частности, гены — кандидаты, обусловливающее ее развитие, сегодня известны многочисленные программы генетических исследований популярны в разных странах мира. В последние годы , новые технологии молекулярно — генетических исследований, например, такие , как полногеномный анализ ассоциаций ( GWAS) , позволяют выявлять ассоциации раннее неизвестных копий числа вариаций ( CNVs) при болезни Альцгеймера. Большое количество генетических исследований затрудняет клиническую интерпретацию полученных данных, как для врачей , так и для генетиков. Оценка и интерпретация результатов исследований здесь нередко приводит к конфликтам интересов, в частности, по вопросу имплицирования CNVs при болезни Альцгеймера.

Современная классификация болезни Альцгеймера предполагает наличие двух ее типов , зависящих от возраста дебюта этого психоневрологического расстройства: раннее начало (early-onset — EOAD), которое приходится на возраст моложе 65 лет составляет меньше чем 5% всех случаев и поздний дебют ( late-onset — LOAD) с началом болезни старше 65 лет, которая достаточно распространена и имеет оценку наследования в пределах от 58% до 79%. Наличие случаев болезни Альцгеймера в анамнезе семьи является вторым по величине фактором риска для этой болезни, и этот факт характерен , как для EOAD, так и для LOAD.

Приблизительно в 13% семейных случаев EOAD болезнь наследуется по аутосомно — доминатному варианту с полной пенетрантностью (по крайней мере, три случая в трех поколениях) и является следствием мутаций в трех генах: APP ( амилоидный предшественник протеина) крахмалистый предшествующий белок, хромосома 21q21), PSEN1 (пресенилин-1, хромосома.14q24), и PSEN2 (пресенилин -2, хромосома.1q42). Ген APP кодирует трансмембранный белок AβPP, который может расщепляться различными клеточными протеазами: α-, β-, и γ- секретазами. PSEN1 и PSEN2 кодируют важные составляющие комплекса γ- секретазы.

В целом, Менделевская форма болезни представляет собой очень редкий вариант и наблюдается лишь в небольшом проценте случаев болезни Альцгеймера ( менее 1%).

Большинство случаев, вероятно, является следствием комбинации не наследственных факторов и генетической «уязвимости». Для LOAD в настоящее время не выявлены гены — кандидаты , которые, вероятно, являются разнородными и многофакторными. Самый большой известный фактор риска представляет собой сам процесс старения. Другие потенциальные не генетические факторы риска включают в себя: пол, травмы головного мозга , сахарный диабет, курение сигарет и потребление алкоголя. Эпигенетические механизмы, такие как патолологическая ДНК , метилирование и модификация гистона, могут также повышать риск возникновения болезни Альцгеймера.

Главным геном, вовлеченным в процес восприимчивости к болезни Альцгеймера считается APOE локализованный на хромосоме 19q13.2 и кодирующий белок APOE, выявляемый в сенильных бляшках, сосудах мозга и NFTs ( intracellular neurofibrillary tangles — внутриклеточных нейрофибриллярных клубках). APOE влияет на формирование бляшек в нейронах у мышей и связывает Aβ in vitro. Аллель APOEɛ4 признается сегодня самым сильным генетическим фактором риска для LOAD в геннном «дозо — зависимом» материале, что было показано в исследованиях ассоциаций полного генома (GWAS) ( мета — анализ , Lambert et al., 2013) и подтверждено случаями генетического анализа ранних случаев дебюта болезни Альцгеймера. Однако этот полиморфизм объясняет менее, чем половину генеетических вариаций риска возникновения болезни Альцгеймера , присутстви ɛ4 аллелей не достаточно само по себе для развития этой болезни. Эти доказательства предполагают существование дополнительных генетических факторов риска, что было показано последними большими GWAS (также см. http://www.alzgene.org/ для полного списка генов-кандидатов). Несколько обзоров генетики болезни Альцгеймера также доступны в интернете.

Недавние исследования показали, что дупликации или делеции фрагментов ДНК, известные в литературе , копии числа вариаций (CNVs), могут играть роль в неизвестных сегодня факторов наследования болезни Альцгеймера. Отметим, что CNVs способны вызвать , как нормальные, так и патологенные генетические вариации, модулировать экспрессию гена, изменять структуру последнего и приводить к значительным вариациям фенотипа. Кроме того, некоторые CNVs, оказывают влияния на активность ферментов , метаболизирующих препараты и формирующие тот или иной ответ на лекарственные средства.

CNVs представляют собой сегменты ДНК, которые варьируют от одной килобазы (kb) до нескольких мегабаз (Mb) и представляют переменное число копии по сравнению с референтным геномом. Они заключаются в делециях и дупликациях ДНК и представляют большинство преобладающих типов структурных изменений ( вариаций) в геноме человека. Делеции относительно определенных категорий генов, таких как «доза — сенситивные» ( чувствительные к дозировке ) гены, недостаточно представлены в регионах CNV и могли подвергнуться отрицательной селекции ( выборке), в то время как дупликации, менее вероятно, окажутся патогенными и часто являются объектом положительного выбора, который поддерживает эволюцию многих семейств генов , например, как те, которые кодируют иммуноглобулины, глобины и обонятельные рецепторы. CNVs могут включать один или несколько генов и распределяться неоднородным способом; на самом деле, они обнаруживаются, главным образом, впереди центромеров и теломеров, вероятно потому что у этих регионов генома есть склонность в повторяющимся сегментам ( повторам). CNVs связаны с присутствием экзонов, сегментами дупликаций, и также называются «низко копируемыми повторами» (LCRs), microRNAs и повторяющимися элементами, такими как последовательности Alu. CNVs составляют приблизительно 12% генома человека и ответственны за важную пропорцию нормальных изменений фенотипа. Они разделяются на две основных группы: текущие CNVs и единовременные ( не рекуррентные) CNVs. Текущие ( рекуррентные) CNVs возникают, вероятно, в процессе гомологичной рекомбинации между повторяющимися последовательностями во время мейоза; единовременные CNVs, напротив, часто вызываются не гомологичными (несоответственными) механизмами, которые происходят по всему геному и имеют место на сайтах гомологичных 2-15 парам оснований. . Эти ошибки могут быть или простыми, когда сегмент ДНК сокращен из его исходного положения, и, когда он присоединен к концевой части ДНК , или сложным, если сопровождается инсерцией или дупликацией или контрольных точек ДНК (DNAat). CNVs могут быть большими или маленькими: первые часто находятся в регионах, содержащих большие гомологичные повторы или «сегментальные дупликации», в то время как маленькие, CNVs появляются из-за несоответствия функционирования механизмов мутаций. CNVs может затронуть экспрессию гена и вызвать фенотипичное изменение ( вариации), изменив саму организацию генома и «дозу гена». Поэтому они способны также влиять на восприимчивость человека к болезни и ответу на препараты, которыми врачи пытаются ее лечить.

В геноме человека CNVs также классифицируют на «мягкие» CNV (нормальный геномный вариант), причем, вероятно «мягкий» CNV, вариант неопределенного значения (variant of uncertain significance — VOUS); CNV «возможной клинической релевантности» ( высоко чувствительный локус/ фактор риска/ вероятно, патогенный вариант ) и клинически релевантные CNVs ( патогенный вариант). CNVs может быть семейным или появиться «de novo» с «de novo» мутациями, представляющий собой более высокий уровень , чем однонуклеотидный уровень мутации пары оснований (single base-pair mutation rate ) и способствующий развитию спорадических геномных расстройств. CNVs часто связывают с несколькими сложными и общими расстройствами, включая заболевания нервной системы. Действительно, несколько исследований показали, что восприимчивость к раннему началу болезней , например, таким , как амиотрофический боковой склероз, болезнь Паркинсона, и болезнь Альцгеймера связана с наличием CNVs, которые также увеличивают риск появления и других болезней , таких как шизофрения, аутизм и задержка психического развития.

Методы анализа CNVs включают в себя обнаружение CNV, генотипирование CNV и анализ ассоциации CNV. Обнаружение ( детекция) CNV и генотипирование проводятся с помощью «смешанного биологического и инструментального» анализа данных , в то время как анализ ассоциации CNV может быть проведен с помощью методов анализа, специальных алкогоритмов и программного обеспечения. Мы описываем методы для обнаружения CNV и генотипирования сначала и анализа ассоциации CNV впоследствии. CNV детекция касается идентификации локусов CNV путем сравнения множества геномов. Генотипирование CNV фокусируется на обнаружении индивидуальных вариаций , обычно при сравнения их со «справочным геномом». Наиболее распространенные методы для обнаружения CNV и генотипирования могут быть классифицированы на четыре группы, основанные на сравнительной геномной гибридизации (comparative genomic hybridization — CGH), генотипирование однонуклеотидного полиморфизма (SNP) [38], следующее поколение севенирования, и квантифицированное PCR, соответственно.

Метод многократного «сравнения геномической гибридизации» (aCGH) , ранее наиболее часто использовался для детекции CNVs , но в последнее время он постепенно заменяется методами , основанными на анализе множества однонуклеотидных полиморфизмов (SNPv — arrays). Эти методы базируются на квантифицированном сравнении дифференцированно маркированного теста и нормальных справочных ( референтных ) ДНК, которые являются кo-гибридному ко множеству. Изменение интенсивности флюоресценции от локуса к локусу позволяет измерить в ДНК копии числа вариаций. Эта техника позволяет проанализировать целый геном в течении одного тестирования , но его разрешительная способность остается достаточно низкой. Несколько типоов секвенирования ДНК применяется для конструктивного анализа. Они включают в себя: бактериальные искусственные хромосомы (bacterial artificial chromosomes (BACs) ( размером 40–200 kb ), инсерции небольших клонов (1.5–4.5 kb), сДНК (cDNA) клоны (0.5–2 kb), PCR продукты генома (100 bp–1.5 kb) и олигонуклеотиды. Некоторые анализы ( множества), которые используют ВАС клоны предоставляют разные варианты «защиты генома», они не способны идентифицировать CNVs менее , чем 50 kb. Высоко — точный ( разрешающий ) анализ может .быть получен с помощью определения более коротких ДНК молекул среди множеств.

Редкие варианты CNVs выделенные при болезни Альцгеймера выглядят следующим образом: хромосома 1p36.33, ген SDF4; хромосома 1q21.1, ген NBPF10; хромосома 1q32.2, ген CR1; хромосома 2p23.3, гены SLC30A3, DNAJC5G, TRIM54 ( часть); хромосома 2q14, ген BIN1; хромосома 2q33.3-q34, ген CREB1, FAM119A; хромосома 3p11.2-3p11, гены CHMP2B, POU1F1 и др.

источник

Генетическая предрасположенность к болезни Альцгеймера. Исследование полиморфизмов в гене APOE (C112R T>C), (R158C C>T)

Не менее 3 часов после последнего приема пищи, можно пить воду без газа.

Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой неуклонно прогрессирующий дегенеративный процесс, приводящий к тотальной деменции. Атрофия коры и лимбической системы головного мозга сопровождается необратимыми нарушениями неврологических и психических функций преимущественно дефицитарного характера. При БА происходит нарастающий распад памяти, интеллекта и высших корковых функций, приводящий к тотальному слабоумию с развитием беспомощности и необходимостью ухода и постоянного наблюдения за пациентом.

Несмотря на существование многочисленных гипотез этиологии БА, истинные причины возникновения БА и деменции альцгеймеровского типа в настоящее время неизвестны. Накопленные в последние десятилетия данные разных исследований в определенной степени проясняют механизм образования специфических структурных элементов – нейритических (сенильных) бляшек и нейрофибриллярных клубков, описанных А. Альцгемером еще в 1906 г.

У лиц, имеющих родственников первой степени родства, страдающих БА, риск заболевания возрастает в 3,5 раза. Конкордантность по БА у дизиготных близнецов составляет 35%, а у монозиготных – более 80% . Следовательно, большинство случаев имеет сложный генетический вклад.

От 7 до 10% пациентов имеют моногенную высокопенетрантную форму болезни Альцгеймера, наследуемую по аутосомно-доминантному типу.

Общепризнанные генетически обусловленные моногенные аутосомно-доминантные формы обусловлены вариациями одного из трёх генов:

APP (amyloidprecursorprotein). Мутации гена APP вызывают изменение молекулы β-амилоида, усиленную продукцию и агрегацию аномальных пептидов в амилоидные (нейритические) бляшки.
PS1 (presenilin 1). Мутация этого гена вызывает болезнь Альцгеймера типа 3, которая наследуется аутосомно-доминантно с высокой пенетрантностью. В семьях с самой различной этнической принадлежностью выявлено более 20 мутаций гена PSEN1.
PS2 (presenilin 2), мутации в которых способствуют запуску нейродегенеративных процессов при БА с ранним началом.

Роль генов-мутантов PS1 и PS2 в гиперпродукции измененного β-амилоида также подтверждена во многих исследованиях. Мутации генов PSEN1 и PSEN2 сопровождаются повышением концентрации в плазме бета-амилоидного белка. Доказано, что мутации гена PSEN1 — самая частая причина семейной болезни Альцгеймера с ранним началом, обусловливающая 70% случаев этой относительно редкой формы. Болезнь Альцгеймера типа 3, вызванная мутацией гена PSEN1 , характеризуется более ранним началом (в среднем в 45 лет) и более быстрым прогрессированием (средняя продолжительность жизни больного 6-7 лет), чем болезнь Альцгеймера типа 4, вызванная мутацией гена PSEN2 (начало в среднем в 53 года; средняя продолжительность жизни 11 лет). При некоторых редких мутациях гена PSEN2 заболевание начинается после 70 лет.

Вариации гена APOE (apolipoproteinE) ассоциируются с деменцией альцгеймеровского типа с поздним началом. Ген АРОЕ кодирует АроЕ, белковый компонент нескольких плазменных липопротеинов. Мутации в АРОЕ не связаны с моногенными формами болезни Альцгеймера. Аллель е4 АРОЕ увеличивает восприимчивость к несемейной болезни Альцгеймера и влияет на возраст начала, по крайней мере, при некоторых моногенных формах.

E4 аллель гена АРОЕ — основной фактор риска развития болезни Альцгеймера.

Белок АроЕ имеет три частых формы, кодируемые соответствующими аллелями АРОЕ. Аллель е4 значительно преобладает среди пациентов с болезнью Альцгеймера (40% по сравнению с 15% в общей популяции) и связан с ранним началом болезни. В отличие от этого, е2 аллель имеет защитный эффект и, соответственно чаще встречается у пожилых, незатронутых болезнью Альцгеймера.

Механизмы, лежащие в основе данных эффектов, неизвестны, но полиморфные варианты АроЕ могут влиять на процессинг бета-АРР и плотность амилоидных отложений в мозге пациентов с болезнью Важно иметь в виду, что е4 аллель АроЕ неоднозначно связан с повышенным риском болезни Альцгеймера. Таким образом, носители аллелей е4 имеют неблагоприятный неврологический прогноз после черепно-мозговых травм, инсультов и других неврологических нарушений.

Клиническая значимость: Генетическая предрасположенность является четко установленным фактором риска болезни Альцгеймера. Более того, показано, что БА включает в себя несколько генетически гетерогенных форм, объединенных сходными клиническими и гистопатологическими признаками. Причиной или фактором риска развития некоторых (если не всех) форм БА являются мутации или полиморфизмы в ряде генов.

Прорывом в понимании этиологии БА явилось использование генетических подходов. При более распространенных поздних формах БА (у людей старше 65 лет) также роль генетических факторов, проявление которых, однако, зависит и от воздействий среды,также позволяет выявить группу риска пациентов с болезнью Альцгеймера для принятия возможных корректирующих мероприятий.

определение риска возникновения БА и прогноза тяжести при проявлениях деменции у пациента;
обследование родственников пациентов с диагнозом БА для выявления повышенного риска развития заболевания.

Пример результата исследования.

При необходимости по результатам исследований оформляется заключение врачом-генетиком (код услуги 181041).
Заключение врача-генетика проводится только для услуг, выполняемых в лаборатории CMD.
Врач-генетик описывает результат в течение 10 календарных дней после готовности генетического исследования.

Обращаем Ваше внимание на то, что интерпретация результатов исследований, установление диагноза, а также назначение лечения, в соответствии с Федеральным законом № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21 ноября 2011 года, должны производиться врачом соответствующей специализации.

» [«serv_cost»]=> string(4) «2470» [«cito_price»]=> NULL [«parent»]=> string(3) «392» [10]=> string(1) «1» [«limit»]=> NULL [«bmats»]=> array(1) array(3) string(1) «N» [«own_bmat»]=> string(2) «12» [«name»]=> string(22) «Кровь с ЭДТА» > > >

Биоматериал и доступные способы взятия:

Тип	В офисе
Кровь с ЭДТА

Подготовка к исследованию:

Не менее 3 часов после последнего приема пищи, можно пить воду без газа.

APP (amyloidprecursorprotein). Мутации гена APP вызывают изменение молекулы β-амилоида, усиленную продукцию и агрегацию аномальных пептидов в амилоидные (нейритические) бляшки.
PS1 (presenilin 1). Мутация этого гена вызывает болезнь Альцгеймера типа 3, которая наследуется аутосомно-доминантно с высокой пенетрантностью. В семьях с самой различной этнической принадлежностью выявлено более 20 мутаций гена PSEN1.
PS2 (presenilin 2), мутации в которых способствуют запуску нейродегенеративных процессов при БА с ранним началом.

E4 аллель гена АРОЕ — основной фактор риска развития болезни Альцгеймера.

определение риска возникновения БА и прогноза тяжести при проявлениях деменции у пациента;
обследование родственников пациентов с диагнозом БА для выявления повышенного риска развития заболевания.

Пример результата исследования.

При необходимости по результатам исследований оформляется заключение врачом-генетиком (код услуги 181041).
Заключение врача-генетика проводится только для услуг, выполняемых в лаборатории CMD.
Врач-генетик описывает результат в течение 10 календарных дней после готовности генетического исследования.

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, пользовательских данных (сведения о местоположении; тип и версия ОС; тип и версия Браузера; тип устройства и разрешение его экрана; источник откуда пришел на сайт пользователь; с какого сайта или по какой рекламе; язык ОС и Браузера; какие страницы открывает и на какие кнопки нажимает пользователь; ip-адрес) в целях функционирования сайта, проведения ретаргетинга и проведения статистических исследований и обзоров. Если вы не хотите, чтобы ваши данные обрабатывались, покиньте сайт.

Центральный офис: 111123, Россия, Москва, ул. Новогиреевская, д.3а, метро «Шоссе Энтузиастов», «Перово»
+7 (495) 788-000-1, info@cmd-online.ru

! Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, пользовательских данных (сведения о местоположении; тип и версия ОС; тип и версия Браузера; тип устройства и разрешение его экрана; источник откуда пришел на сайт пользователь; с какого сайта или по какой рекламе; язык ОС и Браузера; какие страницы открывает и на какие кнопки нажимает пользователь; ip-адрес) в целях функционирования сайта, проведения ретаргетинга и проведения статистических исследований и обзоров. Если вы не хотите, чтобы ваши данные обрабатывались, покиньте сайт.

источник

Потомки стариков, на склоне лет пораженных болезнью Альцгеймера, задаются далеко не праздным вопросом: не грозит ли им, детям и внукам, слабоумие? Какова вероятность наследственного приобретения этого страшного заболевания?

Давайте разберемся, болезнь Альцгеймера — наследственная, генетическая или нет, заразно ли заболевание и как оно передается?

Синдром Альцгеймера – один из видов старческой деменции, причем наиболее часто встречающийся.

Статистика удостоверяет, что более 50% людей преклонного возраста в той или иной степени подвержены этому недугу. А передается ли болезнь Альцгеймера по наследству?

Генетикам удалось в процессе исследований установить, что действительно прослеживается некоторая зависимость от наследственных факторов: вероятность возникновения старческой деменции по типу болезни Альцгеймера значительно возрастает, если кто-то из близких родственников был поражен этой хворью.

В случае, когда слабоумие постигло не одного, а двух членов семьи, то данный факт должен серьезно насторожить более молодое поколение: вероятность возрастает вдвое, о чем говорят статистические данные.

Эти данные позволяют ученым утверждать, что данный недуг имеет наследственную природу, то есть является генетически обусловленной.

Заболевание поражает клетки мозга, объем которого уменьшается, что видно невооруженным глазом по результатам исследований КТ, МРТ.

Синдром Альцгеймера не относится к инфекционным, что исключает возможность инфицирования. Заразиться этой хворью нельзя: передается не заболевание, а предрасположенность к нему.

Механизм возникновения слабоумия изучен не до конца, есть масса теорий, что именно служит толчком для организма.

Обнаружение симптомов, похожих на проявления именно этого заболевания, еще не дает повода ставить самому себе такой диагноз, даже если несколько предков страдали от деменции.

В интернете можно найти тест, ответить на вопросы – это интересно и познавательно, но не дает ответа на вопрос, начала ли прогрессировать болезнь Альцгеймера.

Только специалисты, проведя ряд анализов и исследований, смогут поставить точный диагноз, ведь проявления этого недуга говорят лишь о проблемах с памятью, а подобные симптомы наблюдаются при других заболеваниях.

Например, атеросклероз тоже приводит в развитию старческой деменции, но все-же это совершенно другой недуг, требующих иных профилактических и медикаментозных мер.

Наследственность, возраст, пол как причины развития болезни Альцгеймера:

Генетика развивается все более бурными темпами, и есть полное основание утверждать, что ген, как фрагмент ДНК, действительно является носителем наследственных признаков, но передаваемых не в точном виде, а в состоянии частиц мозаики.

Это значит, что под влиянием различных факторов, формирующих потерю памяти, снижение умственных способностей, только небольшая часть генного материала, несущего склонность к развитию слабоумия, может перейти к потомку.

Если потомок занимается здоровьем тела и ума, то больные гены вполне могут претерпеть изменения и потерять львиную долю своего воздействия, то есть возможна коррекция полученных по наследству генов.

Различия генов делят на два основных типа:

Вариантивность (не несущие патологий).
Мутированный (измененные, способные навредить).

Деменция может развиться под влиянием обеих разновидностей генов, причем достаточно, что всего один ген был мутирован, чтобы человек был обречен на определенное заболевание, и это далеко не всегда слабоумие.

есть ли разница в проявлениях недуга в молодом и пожилом возрасте, у представителей разного пола;
какова продолжительность жизни больного и нужен ли уход за ним;
в чем заключается лечение, какие методы и препараты используются;
как предотвратить развитие болезни у себя и своих близких.

Что касается болезни Альцгеймера, то генетическая предрасположенность может быть обусловлена как моногенным способом, так и полигенным.

Случаи моногенной (когда поражен один ген) передачи этого заболевания крайне редки. Признаки недуга проявляются в возрасте около 30 лет.

При семейной форме этого вида поражается чаще всего один из 3-х генов:

ген белка предшественника амилоида (APP);
ген пресенилина (PSEN-1);
ген пресенилина (PSEN-2).

Интересно, что в некоторых случаях семейной формы синдрома Альцгеймера не удалось выявить того самого патологического гена, что может значить только одно: изучены не все наследственные мутации фрагментов ДНК, безусловно, что они есть, но наука их пока не все идентифицировала.

В основном этот недуг передается полигенным вариантом. Такая разновидность передачи болезни Альцгеймера напоминает калейдоскоп, когда легкий поворот меняет всю картину.

Множество измененных фрагментов ДНК могут выпасть потомку в любом сочетании, при этом не обязательно, чтобы патологии привели к развитию слабоумия. К тому же, иногда целому поколению удается избежать такого печального исхода.

Генетики сумели выделить 20 видов мутаций фрагментов ДНК, которые влияют на наследственную передачу синдрома Альцгеймера.

В отличие от моногенного варианта, этот вариант выявления измененных генов не обозначает, что человек непременно станет слабоумным.

Важно, что эти фрагменты ДНК могут усиливать свое влияние на развитие болезни, или ослаблять его, в зависимости от комбинации иных факторов – например, степени загрязненности вдыхаемого воздуха, образа жизни и пр.

При полигенной форме признаки болезни начинают проявляться после 65–летнего возраста.

Если в семье у одного из семьи – отца, матери, бабушки или дедушки была диагностирована болезнь Альцгеймера, то вероятность получить по наследству такую хворь выше, по сравнению с теми, у кого в роду таких болезней не было.

Но это не приговор, и здоровым образом жизни можно свести такую вероятность к нулю, сгладить влияние наследственных факторов.

Физическая и умственная активность, здоровое питание – вот ключи к нивелированию наследственной предрасположенности.

При наличии оснований опасаться, что генетическая предрасположенность все-же настигла, тогда имеет смысл своевременно обратиться за мед. помощью – сделать обследование, выявить стадию.

Немаловажно осознавать, что диагностика этого недуга затруднена: от первых проявлений до точной постановки диагноза может пройти с десяток лет.

источник

Генетика болезни альцгеймера info

Генетическая предрасположенность к болезни Альцгеймера. Исследование полиморфизмов в гене APOE (C112R T>C), (R158C C>T)

Добавить комментарий Отменить ответ