Холиномиметик при болезни альцгеймера

Болезнь Альцгеймера остаётся наиболее распространённой причиной деменции, обуславливающей 60–70% случаев во всей Европе 1 . Данное заболевание в два раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин, возможно потому, что у женщин большая продолжительность жизни. Болезнь Альцгеймера диагностируется примерно у 4% людей в возрасте от 65 до 74 лет и у 30% — старше 85 лет. Ожидается, что распространенность заболевания в индустриально развитых странах будет расти в связи с ростом пожилого населения.

На сегодняшний день определены 6 стадий кортикальной деструкции 2 . Стадии I и II характеризуются наличием нейрофибриллярных изменений, преимущественно в трансэнторхинальной области, в то время как при стадиях III и IV поражения в значительной степени захватывают трансэнторхинальную и энторхинальную области. Разрушение области новой коры наблюдается в течение V и VI стадий. Прогрессирующая кортикальная патология коррелирует с постепенным ухудшением клинической картины.

Болезнь Альцгеймера характеризуется прогрессивным снижением когнитивных функций, ухудшением мнестических процессов (запоминание и забывание), снижением зрительно-пространственного ориентирования. Болезнь Альцгеймера сказывается на словарном запасе, осознанном восприятии, чтении, решении проблем, пластичности и праксисе.

1. Fratiglioni L, с соавторами Incidence of dementia and major subtypes in Europe: A collaborative study of population-based cohorts. Neurologic Diseases in the Elderly Research Group. Neurology 2000;54(Suppl 5):S10–5.

2. Whitwell JL, с соавторами 3D maps from multiple MRI illustrate changing atrophy patterns as subjects progress from mild cognitive impairment to Alzheimer’s disease. Brain 2007 г.;130:1777–86.

Основными задачами лечения деменции являются улучшение когнитивных функций, поддержание функциональной активности, а также снижение выраженности поведенческих нарушений. Выбор терапии зависит от индивидуальных клинических симптомов каждого конкретного пациента, от наличия сопутствующих заболеваний, переносимости лекарственных средств и ряда других параметров.
Выделяют несколько классов лекарственных препаратов:

1 группа – холинергические препараты (ривастигмин, донепезил, галантамин);

2 группа – препараты, взаимодействующие с NMDA–рецепторами (мемантин);

3 группа – ноотропные препараты, нейропротекторные лекарственные средства, блокаторы кальциевых каналов, препараты, влияющие на амилоидогенез, иммуномодулирующие препараты итд.

В случае возникновения у больных эмоционально–аффективных и психотических реакций врач может назначить соответствующую сопутствующую терапию. При этом необходимо учитывать совместимость препаратов, а также вероятность развития нежелательных явлений, таких, например, как паркинсонизм, акатизия, дискинезия.
Следует соблюдать осторожность при назначении нейролептиков (антипсихотиков) пациентам с деменцией, так как при деменции с тельцами Леви, которая имеет схожую клиническую картину с болезнью Альцгеймера, использование антипсихотиков противопоказано и может привести к резкому ухудшению состояния.

Форма выпуска, состав и упаковка

Мемантин memantine
(MEMANTINE)

¹Рейтинг Зенова – рейтинг стран-производителей (от 04.15г) на основании статистики поломок, используемого в фарминдустрии оборудования для перемещения жидкостей и газов (мембранные насосы, насосы для агрессивных сред и пр.).

Ингибиторы холинэстераз представляют собой группу препаратов, направленных на ингибирование ферментов, разрушающих ацетилхолин в синаптической щели*. В соответствии с механизмами их действия различают 2 класса ингибиторов холинэстераз:

I класс – ингибиторы ацетилхолинэстеразы (Реминил (галантамин), Арисепт (донепезил)

II класс – ингибиторы ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы (Экселон (ривастигмин).

В 2007 г. оперативная рабочая группа Европейской федерации неврологических обществ (EFNS) разработала рекомендации по диагностике и лечению болезни Альцгеймера и других видов деменции. Данные руководства EFNS основаны на результатах отчётов исследователей, мета-анализов, систематических обзоров, а также широкого клинического опыта.
Ингибиторы холинэстеразы (ривастигмин, галантамин, донепецил) должны стать препаратами терапии деменции первой линии, применяемыми сразу же после постановки диагноза «деменция альцгеймеровского типа».
По мнению рабочей группы EFNS лечение ингибиторами холинэстеразы также может назначаться пациентам с деменцией при болезни Паркинсона или при деменции с тельцами Леви. Однако было отмечено, что эффективность при данных заболеваниях была показана только для ривастигмина**.
По состоянию на июнь 2008 ривастигмин оставался единственным препаратов, который был одобрен регуляторными органами для лечения деменции при болезни Паркинсона.

* синаптическая щель — пространство между мембранами пре- и постсинаптической клетки, через которое должен диффундировать медиатор (в данном случае, ацетилхолин).
** Waldemar G, с соавторами Recommendations for the diagnosis and management of Alzheimer’s disease and other disorders associated with dementia: EFNS guideline. Eur J Neurol 2007 г.;14:e1–26.

1. Гинкго билоба
2. Противовоспалительные средства
3. Ноотропы
4. Селегилин
5. Эстроген
6. Витамин E
7. Cтатины

источник

Медико-химические подходы к направленному поиску препаратов для лечения и предупреждения болезни альцгеймера

МЕДИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К НАПРАВЛЕННОМУ ПОИСКУ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Институт физиологически активных веществ РАН, 142432 Черноголовка, Московская область. Факс: 095-913-2113. Электронная почта: bachurin@ipac.ac.ru

В обзоре проведен анализ и обоснование с позиций медицинской химии принципов направленного поиска препаратов, разрабатываемых для лечения и предупреждения болезни Альцгеймера и родственных нейродегенеративных расстройств. Проведена систематизация имеющихся данных о биохимических и структурных закономерностях взаимодействия физиологически активных веществ с биологическим аппаратом нервной системы, участвующим в развитии болезни Альцгеймера и сходных патологий. Основное внимание при этом уделено холинмиметическому, антиамилоидному и антиметаболическим направлениям исследований на основании результатов, опубликованных в научной литературе за последние 3-4 года и данных по клиническим испытаниям препаратов, приведенным в интернете по состоянию на конец 2000 г.

Ключевые слова: амилоид, болезнь Альцгеймера, нейропротекторы, стимуляторы когнитивных функций.

ВВЕДЕНИЕ. Среди широкого спектра различных нейродегенеративных заболеваний (НЗ) особое место по своему негативному значению для общества играет болезнь Альцгеймера (БА). Характерной особенностью БА является постепенное неуклонное прогрессирование расстройств памяти и высших корковых функций вплоть до полного распада интеллекта и психической деятельности [1]. БА является наиболее распространенной формой деменций в пожилом возрасте и поражает от 3% лиц в возрасте 65 лет до 30-35% в возрасте старше 85 лет, что составляет в целом более 20 млн. человек во всем мире [2]. Имеющиеся статистические данные дают основание считать БА, наряду с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями, одной из наиболее серьезных медицинских проблем в развитых странах. Проблема старческого слабоумия является крайне актуальной также и для нашей страны. Так, проведенные в НЦПЗ РАМН эпидемиологические исследования показали, что 4,5% (более 70 тыс. чел.) московского населения в возрасте 60 и старше лет страдают деменцией альцгеймеровского типа, причем у 1,8% обследованных (более 30 тыс. чел.) выявлены выраженные и тяжелые, т.е. требующие постороннего ухода и надзора, формы слабоумия. Экстраполяция полученных данных на население старших возрастов России в целом позволяет говорить о том, что уже в настоящее время общая численность больных, страдающих болезнью Альцгеймера, в России приближается к 1,4 млн. человек [3].

В настоящее время для лечения БА используется около десяти препаратов, большая часть которых имеет выраженное холиномиметическое действие. Основной фармакологический эффект этих соединений направлен на улучшение когнитивных способностей, сниженных при БА за счет гипофункции холинэргической нейромедиаторной системы, а их нейропротективные свойства выражены довольно слабо. Вместе с тем, особый интерес в настоящее время уделяется подходам, которые опираются на представления о молекулярных механизмах развития БА, и позволяют направленно создавать препараты, сочетающие в себе когнитивно-стимулирующие и нейропротекторные свойства [4].

Как известно, основными нейропатологическими характеристиками БА считается наличие характерных сенильных бляшек (СБ), связанных с бета-амилоидным пептидом, нейрофибриллярных филаментов (НФ), а также выраженная дегенерация нейронов преимущественно в области гиппокампа и базальных ядер Мейнарта. В плане нейромедиаторной специфичности БА характеризуется выраженной деградацией холинэргической системы и нарушением функций ряда других нейромедиаторных систем, в частности, глутаматэргической и серотонинэргической.

В соответствии с выявленными морфологическими и биохимическими характеристиками этой патологии стратегия поиска препаратов для лечения БА может быть представлена следующими основными направлениями:

• холиномиметические средства, направленные на прямую компенсацию гипофункций холинэргической системы при БА;
• препараты, действующие на процессы образования и свойства бета-амилоидного пептида;
• препараты, защищающие нервные клетки от токсических метаболитов, образующихся в ходе нейродегенеративных процессов;
• препараты, активирующие другие нейромедиаторные системы и опосредованно компенсирующие дефицит холинэргических функций;
• препараты, действующие на процесс образования НФ;
• противовоспалительные препараты, действие которых направлено на купирование негативного ответа нервных клеток на патологический процесс.

В рамках данной работы предпринята попытка анализа и медико-химического обоснования принципов направленного поиска препаратов, разрабатываемых для лечения и предупреждения БА и сходных нейродегенеративных расстройств на основе систематизации имеющихся данных о биохимических и структурных закономерностях взаимодействия физиологически активных веществ с биологическим аппаратом нервной системы, участвующим в развитии подобных патологий (в англо-язычной литературе по медицинской химии этот подход получил название «mechanism-based approach»). При этом главное внимание уделено холинмиметическому, антиамилоидному и антиметаболическим направлениям исследований на основании результатов, опубликованных в научной литературе за последние 3-4 года и данных по клиническим испытаниям препаратов, приведенным в Интернете по состоянию на 01.11.2000 на сайте http://www.alzforum.org/members/research/drugs/index.html

1. Холиномиметические средства для лечения БА

Холинэргическая гипотеза патогенеза БА, сформулированная около 20 лет назад [5], опирается в основном на следующие экспериментальные наблюдения: наличие существенного дефицита маркеров холинэргических нейронов в лимбической и височно-теменной областях коры большого мозга больных БА; значительный когнитивно-стимулирующий эффект у многих холиномиметических препаратов; частичная компенсация гипофункции холинэргической системы при интрацеребральной трансплантации фетальных холинэргических клеток. В соответствии с этой гипотезой для лечения БА, в первую очередь, для улучшения когнитивных функций у больных БА к настоящему времени предложен целый спектр подходов основной целью которых является компенсация, тем или иным путем, дефицита активности холинэргической нейромедиаторной системы в ЦНС (рис. 1).

Основные мишени и агенты холиномиметической терапии БА.
Обозначения: АХ — ацетилхолин; АХЭ — ацетилхолинэстераза; ВАХЗ — система высокоаффинного захвата холина; Н3-ГР — подтип Н3 гистаминовых рецепторов; М1ХР — подтип М1-мускариновых холинорецепторов; М2ХР — подтип М2-мускариновых холинорецепторов; Н-ХР — никотиновые холинорецепторы (подтип 7a4b)

1.1. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ)

Ингибиторы холинэстераз (ИХЭ) являются исторически первой и наиболее развитой группой препаратов, предложенных для лечения БА. В рамках классических представлений о роли АХЭ в нейромедиаторной передаче считается, что основной эффект ИХЭ связан с увеличением времени действия и концентрации нейромедиатора ацетилхолина (АХ) в межсинаптическом пространстве, за счет чего потенциируется активация холинэргических рецепторов, сниженная при патологии типа БА.

Эффективность действия ИХЭ зависит, однако, от целостности пресинаптических нейронов и, очевидно, будет снижаться на более глубоких стадиях заболевания, когда общее количество терминалей холинэргических нейронов резко снижается.

Препараты первого поколения ИХЭ, такие как физостигмин (Physostigmine), такрин (Tacrine или Cognex) или амиридин, разработанный в России в ГИАП и ВНЦБАВ (в настоящее время производится в Японии фирмой Nikken под названием NIK-247) неселективно ингибировали АХЭ по отношению к другому ферменту этой группы — бутирилхолинэстеразе (БуХЭ) и проявляли низкую органоспецифичность. Помимо ингибирования холинэстераз (ХЭ) амиридин и такрин блокируют калиевую и в меньшей степени натриевую проницаемость мембран, обладают м-холиномиметическим и седативным эффектом. Клинический эффект этих препаратов является умеренным (такрин, к примеру, улучшал память и когнитивные функции только у 20-30% больных БА) и проявляется медленно. Побочные эффекты, в частности, гепатотоксичность у этих препаратов достаточно явно выражены и в значительной степени определяют ограничение их применения. Вместе с тем, гепатотоксичность и седативные свойства у амиридина выражены слабее, чем у такрина, что делает его более перспективным в плане хронического применения.

Один из применяемых подходов к улучшению переносимости препаратов класса ИХЭ предполагает увеличение селективности ингибирования АХЭ по отношению к БуХЭ, что должно понижать периферическую токсичность этих соединений. Эти принципы были реализованы при разработке препаратов ИХЭ второго поколения, таких как арисепт (Aricept, Memac или Donepezil), предложенный фирмами Pfizer и Eisai, препарат галантамин (Galanthamine), фирмы Jenssen, или эптастигмин (Epastigmine), фирмы Mediolanum, проявляющих выраженную селективность по отношению к АХЭ.

Другой подход, успешно воплощенный фирмой Novartis на препарате экселон (Exelon, Rivastigmine, ENA 713), заключается в создании веществ с выраженной региоселективностью, обеспечивающей селективное ингибирование АХЭ мозга по сравнению с переферическими формами холинэстераз. Все эти препараты переносятся существенно лучше чем такрин и проявляют наибольшую эффективность на ранних и умеренных стадиях БА. Альтернативой этой стратегии может считаться разработка ИХЭ с оптимальной фармакокинетикой. Практически это может быть реализовано путем создания «про-лекарств», медленно высвобождающих в кровь активный компонент за счет чего достигается «мягкое», но длительное ингибирование ХЭ. Примером такого лекарства может служить препарат метрифонат (Metrifonate), разработанный фирмой Байер, представляющий собой про-форму ингибитора АХЭ — диметил-2,2-дихлорвинилфосфата, а также новая форма препарата физостигмин, отличающаяся медленной фармакокинетикой высвобождения активного компонента («sustained-release»), предложенная фирмой Synaton Forest Laboratories.

Наряду с синтетическими ИХЭ для лечения БА предложен препарат гуперзин А (Huperzine A), представляющий растительный алкалоид, применяемый в китайской медицине в качестве жаропонижающего средства.

Несмотря на то, что ИХЭ второго поколения имеют существенные различия в специфичности, они проявляют близкий спектр побочных эффектов. Это дает основание предположить, что селективность ингбирования ХЭ не является определяющим условием в переносимости препаратов ИХЭ. Очевидно, что принципиальным лимитирующим фактором на пути создания оптимальных лекарств этого класса служит сама мишень их действия – фермент АХЭ, ингибирование которого в значительной степени определяет нежелательные токсические и депрессивные эффекты подобных препаратов.

На рис. 2 приведены структурные формулы некоторых из перечисленных ИХЭ.

Структуры некоторых ингибиторов АХЭ, предлагаемых для лечения БА.

Помимо «классического» холиномиметического действия ИХЭ, реализующегося в стимулировании когнитивных функций за счет компенсации холинодефицита в ЦНС, в последние годы получены результаты, позволяющие считать, что ИХЭ способны влиять на процессы амилоидоза при БА. Как правило, это связывают с тем, что ингибирование АХЭ приводит к дополнительной активации мускариновых холинорецепторов, участвующих в процессинге белка-предшественника амилоидного пептида, инициирующего каскад нейродегенеративных процессов в мозге (подробно об этом будет говориться далее). В ряде работ было также показано, что АХЭ может влиять на трансформацию бета-амилоидного пептида в токсическую — агрегированную форму [6]. Аналогичные соображения высказывались об участии БуХЭ в процессе образования компактных форм амилоидных бляшек в мозге больных БА [7]. Таким образом, помимо прямого холиномиметического действия, ингибирование ХЭ может нести нейропротекторный компонент, что представляет несомненный интерес с точки зрения разработки комплексных средств для лечения БА.

1.2. Лиганды мускариновых холинорецепторов (мХР)

Изначально основным стимулом поиска средств для лечения БА в ряду лигандов мХР являлись те же посылки, что и в случае с ИХЭ — необходимость компенсировать дефицит холинэргической иннервации, характерный для данной патологии. Вместе с тем необходимо отметить, что данные о количестве и свойствах мХР при БА достаточно противоречивы и простое «возмещение» сниженной активности холинорецепторной системы не позволяет объяснить нейропротекторную активность лигандов мХР. К настоящему времени достоверно установлено, что мХР участвуют в процессах регуляции процессинга белка-предшественника бета-амилоида (АРР), в связи с чем возникает новый аспект положительного действия агонистов этих рецепторов на ранних стадиях БА [8]. Механизм подобного нейропротекторного действия агонистов мХР можно представить следующим образом. Известно, что все холинорецепторы осуществляют свои эффекты через G-белки, при этом М1, М3 и М5 подтипы мХР стимулируют гидролиз фосфоинозитида (ФИ) через активацию фосфолипазы С (ФЛС), тогда как М2 и М4 подтипы ХР участвуют в ингибировании аденилатциклазной активности. В то же время, G-белок-связанные рецепторы на мембране нейронов регулируют процесс расщепления белка-предшественника бета-амилоида (АРР). Можно считать, что активация М1 подтипа ХР приводит к ФЛС-катализируемому гидролизу фосфоинозитида с образованием диацилглицерола, который активирует протеинкиназу С (ПКС), обеспечивающую фосфорилирование АРР, что является триггером процессинга АРР с выделением секретируемой формы амилоидного пептида. Таким образом, опосредованная через мХР активация фосфорилирования АРР приводит к увеличению секретируемой (трофической) формы амилоида и, что особенно важно, к снижению образования бета-формы амилоида. Гипоактивность мХР, либо разобщение в функционировании комплекса мХР/G-белок ведет к дезактивации ФКС, нарушению фосфорилирования АРР и увеличению выхода патологической формы амилоидного белка.

В ранних работах по исследованию когнитивно-стимулирующих свойств полных агонистов мХР отмечалась их относительно слабая терапевтическая эффективность вследствии низкой биодоступности и наличие целого ряда побочных эффектов. В настоящее время принято считать, что нежелательное побочное действие полных агонистов мХР связано со стимуляцией периферических М2 и М3 подтипов мХР. В этой связи, и с учетом ранее сделанных замечаний о протекторном аспекте действия лигандов мХР, наиболее перспективными представляются специфические агонисты М1 подтипа мХР, который преобладает в ЦНС, а также вещества сочетающие свойства агонистов М1 и антагонистов М2 подтипа ХР [9].

Положительное отличие агонистов мХР от ИХЭ заключается в том, что эффективность их действия не зависит от степени деградации пресинаптических терминалей холинэргических нейронов. Необходимо отметить также, что агонисты мХР оказывают значительно большее влияние на некогнитивные симптомы БА, чем ИХЭ.

Принципиальное ограничение эффективности действия этого класса препаратов связано с участием мХР в активации экспрессии гена АХЭ, что приводит к формированию отрицательной обратной связи в холинэргической нейромедиаторной передаче [10].

К числу наиболее хорошо исследованных препаратов этого класса относятся следующие соединения:

• ксаномелин (Xanomeline, Eli Lilly) — селективный агонист M1 и M4 подтипов мХР, который в форме препарата кожно-резорбтивного действия находится на 2-й фазе клинических испытаний.
• производные хинуклидина: препарат AF102B и его аналоги, разработанные в группе A. Fisher, а также препарат SB 202026 (Sabcomeline или Memric), являющиеся частичными агонистами М1 подтипа ХР

Все эти соединения показали хорошие результаты на различных моделях БА и находились на 3-й фазе клинических испытаний на больных БА. Однако по данным приведенным в Интерненте на ноябрь 2000г. их дальнейшие исследования приостановлены.

Структуры перспективных лигандов мХР приведены на рис. 3.

Структуры лигандов ХР, проходящие испытания в качестве средств для лечения БА.

1.3. Лиганды никотиновых холинорецепторов (нХР)

Как известно, никотиновые холинорецептры (нХР) представляют собой подгруппу холинорецепторов, непосредствено связанную с хемоуправляемыми ионными каналами и играющую важную роль в обеспечении когнитивных процессов в мозге. нХР мозга подразделяются на два класса — альфа (по крайней мере 6 подтипов: a2-a7) и бета (b2-b4). Как правило, нейрональные нХР состоят из двух альфа-субъединиц и трех бета-субъединиц, формирующих канал-образующий пентамерный комплекс.

Исключение составляет лишь a7 подтип нХР, участвующий в регуляции кальциевого гомеостаза в нейронах и играющий значительную роль в процессах обучения и памяти. По данным авторадиографии и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у больных БА отмечено существенное падение общего числа связывающих участков нХР, которое сильно варьирует по различным областям мозга и достигает 70% в области коры. Важно, что снижение содержания нХР отмечается уже на ранних стадиях БА, вероятно, еще до развития необратимых нейродегенеративных процессов в мозге [11]. Хотя взаимосвязь между состоянием нХР и развитием БА отмечалась уже давно, конкретные успехи в определении стратегии поиска средств для лечения БА в ряду лигандов нХР были достигнуты лишь в последние годы [12]. В частности, в опытах на культуре клеток было обнаружено, что хроническое воздействие агонистами нХР приводит к увеличению числа связывающих участков по типу «upregulation» и коррелирует с аффинностью агонистов. Особенно перспективными с точки зрения фармакологического воздействия являются, очевидно, специфические агонисты a7 и a4b2 подтипов нХР. Так, установлено, что ряд селективных агонистов a7-нХР проявляют выраженные когнитивно-стимулирующие свойства на моделях деменции типа БА в опытах на животных. В ряде работ было показано, что активация a7 и a4b2 подтипов АХР позволяет защитить нейроны от токсического действия бета-амилоида, а также иксайтотоксичности глутамата [13]. В то же время необходимо отметить, что конкретных примеров препаратов, предложенных для лечения БА на основе лигандов нХР, известно очень мало. В частности, можно привести вещество АВТ418, являющееся селективным агонистом a4b2 нХР (компания Abbott), проходившим клинические испытания 2-й фазы на больных БА, и ряд его аналогов (А-98284, А-85380, А-84543), находящихся на стадиях лабораторных испытаний.

Прошел предварительную регистрацию в качестве средства для лечения БА препарат нефирацетам (Nefiracetam, Translon), когнитивно-стимулирующий эффект которого связывают с активацией нХР, стимуляцией активности холин-ацетилтрансферазы, а также способностью к быстрому (при субмикромолярных) и долговременному (при микромолярных концентрациях) угнетению АХ-вызванных токов. В качестве потенциальных средств для лечения БА заявлен известный агонист нХР анабазин, а также алкалоид эпибатин, выделяемый из кожи ядовитой южноамериканской лягушки и ряд его производных. По данным экспериментов на культуре клеток препараты класса ИХЭ такрин и арисепт, а также некоторые эстрогены снижают токсичность бета-амилоида в опытах in vitro по механизму активации нАХР. Структуры некоторых отмеченных лигандов нХР приведены на рис. 3.

Принципиальным ограничением, которое может возникнуть при разработке терапевтических средств на основе лигандов нХР, является быстрая десенситизация рецепторов при действии агонистов нХР.

1.4. Средства, влияющие на синтез и релиз ацетилхолина (АХ)

Важным направлением работ в области создания холиномиметических препаратов, компенсирующих дефицит холинэргической системы является поиск соединений, способных стимулировать синтез и релиз ацетилхолина. По механизму действия эти вещества можно условно разделить на две группы.

1.4.1. Биохимические предшественники АХ

В основе холиномиметического действия подобных препаратов лежит увеличение пула предшественника АХ — холина. К числу веществ с таким механизмом когнитивно-стимулирующего действия можно отнести экзогенный холин, лецитин, фосфатидилхолин. Наиболее известным препаратом этой группы является глиатилин (Gliatilin, фирма Italfarmaco, или Brezal фирмы Sandoz), разрешенный к применению в России. Иногда к этой группе относят препарат ALCAR (ацетил-L-карнитин, фирмы Sigma-Tau), который в настоящее время находится на 3-ей фазе клинических испытаний на больных БА. Ацетил-L-карнитин однако не является истиным предшественником АХ, а действует скорее как слабый агонист ХР, но, самое главное, способствует нормализации метаболизма липидов, и стабилизирует работу митохондрий.

1.4.2. Стимуляторы релиза ацетилхолина

Стимулирование релиза ацетилхолина может осуществляться по разным механизмам. В качестве примера можно отметить действие препарата линопидина (Linopirdine, DuP 996), который проходил 3-ю фазу клинических испытаний. Как было показано, механизм АХ-высвобождающего действия линопидина предусматривает селективное ингибирование М-типа калиевых каналов на пресинаптических окончаниях холинэргических нейронов при микромолярных концентрациях и неселективное ингибирование ряда других типов потенциал-управляемых кальций-зависимых каналов при высоких концентрациях [14]. Другой механизм стимуляции высвобождения АХ реализуют антагонисты Н3 гистаминовых рецепторов (Н3-ГР) – одного из подтипов ГР, локализованного на пресинаптических терминалях гистамин- и негистаминэргических нейронов в центральной и периферической нервной системе. Так, селективные антагонисты Н3-ГР ряда 4-замещенных производных имидазола: тиоперамин (Thioperamine) и клобенпропит (Clobenpropit), разработанные фирмой Glaxo Wellcome, а также препарат GT-2016 фирмы Gliatech, проявили высокие когнитивно-стимулирующие свойства в преклинических испытаниях на животных моделях деменции. Хорошие результаты в предварительных испытаниях проявили также ряд других производных имдазола, в частности вещества Iodoproxyfan и UCL-1390 фирмы INSERM а также препарат AQ-0145, синтезированный совместно фирмой Green Cross и Университетом Tohoku (Япония).

Альтернативой рецептор-управляемому релизу АХЭ является механизм стимуляции его выброса за счет усиления захвата пресинаптическими терминалями эндогенного холина, образующегося за счет ферментативного разложения АХ под действием АХЭ. Среди препаратов этого плана наибольшие успехи были получены при испытаниях вещества МКС-231 (фирма Mitsubishi Chemical), которое является активатором системы высокоаффинного захвата холина — ключевого звена в ресинтезе АХ.

На рис. 4 приведены структуры некоторых препаратов, отмеченных в этом разделе.

Структуры соединений, влияющих на синтез и релиз АХ.

2. Фармакологические подходы к терапии БА, основанные на представлениях о роли бета-амилоида в патогенезе БА

В ряду многочисленных предположений об этиопатогенезе БА особое место занимает гипотеза о ключевой роли бета-амилоидного пептида (бета-амилоида, АРb) в развитии нейродегенеративных процессов при БА [15]. За последние 10 лет в литературе накоплен огромный фактический материал по различным аспектам бета-амилоидного каскада. И хотя до настоящего времени многие вопросы в этой области остаются не решенными, в целом анти-амилоидная стратегия поиска новых препаратов и способов коррекции БА рассматривается как наиболее перспективная и обоснованная [16, 17].

В соответствии с современными представлениями о патогенезе БА ключевым звеном развития нейродегенеративных процессов в мозге представляется образование патологической формы амилоидного пептида (АР) из белка предшественника (АРР). В «нормальных условиях» АР секретируется преимущественно в растворимой форме (sAPPa) в результате действия a-протеаз и несет трофические функции. С возрастом, либо при наличии мутаций в гене АРР происходит изменение механизма расщепления этого белка, приводящее к снижению уровня sAPPa и образованию бета-формы пептида (APb) под действием b- и g-протеаз. Известно, что APb может образовываться в нескольких формах, отличающихся по числу аминокислотных остатков, а именно: APb40, APb42, APb43. Дальнейшая агрегация АРb приводит к образованию нерастворимых (компактных форм) фибрилл, участвующих в формировании сенильных бляшек. Считается, что пептиды APb42 и APb43 способны оказывать токсические эффекты на нейроны будучи как в растворимом, так и в агрегированном состоянии, в отличие от пептида APb40, который может проявлять нейротоксическое действие только в агрегированной форме [18].

Что касается конкретных механизмов нейродегенерации, вызванной бета-амилоидом, то обычно отмечают нарушение кальциевого гомеостаза, усиление окислительного стресса, потенциацию токсичности возбуждающих нейромедиаторных аминокислот (ВАК), а также инициирование процессов апоптоза.

В соответствии с предполагаемым механизмом образования и действия АРb в настоящее время активно рассматривается целый спектр подходов к предупреждению и коррекции развития АРb-вызванной нейродегенерации клеток. Ниже проводится краткая систематизация основных групп потенциальных и уже используемых препаратов для лечения деменции типа-БА, по их месту действия в амилоидном каскаде.

источник

Болезнь Альцгеймера (пресенильная и сенильная деменция альцгеймеровского типа) — прогрессирующая и необратимая потеря интеллекта, памяти и навыков практической деятельности, приводящая к существенным нарушениям адаптации в семье и обществе. Впервые описана в 1907г. немецким неврологом Алоисом Альцгеймером (1864 — 1915).

Этим заболеванием страдают не менее 20 % лиц старше 80 лет, оно занимает четвертое место среди причин смерти пожилых людей.

Болезнь Альцгеймера начинается в возрасте 45-65 лет. Ее дебют медленный, плавный, течение — неуклонно прогрессирующее. Первые симптомы — ослабление краткосрочной памяти, затрудненное осмысление чужой речи, нечеткое произношение, ошибки при чтении, письме, счете, неловкость движений. В течение нескольких лет почти полностью опустошаются запасы знаний и умений, развиваются интеллектуальная беспомощность, амнезия и депрессия, утрачивается способность к жизненно необходимым действиям. Больные как бы разучиваются вставать, садиться, ходить. Они молча лежат, не меняя положения.

Продолжительность жизни пациентов с болезнью Альцгеймера от момента установления диагноза составляет 6 — 12 лет, варьируя от 2 до 20 лет. Смерть наступает от осложнений неподвижности — аспирационной пневмонии или эмболии легочной артерии.

При патоморфологическом исследовании головного мозга определяются типичные нарушения: сниженное количество синапсов, гибель нейронов, глиальная воспалительная реакция, внутриклеточные нейрофибриллярные клубки и околососудистые сенильные бляшки, состоящие из Р-амилоида. Наиболее ранние и грубые изменения локализуются в медиобазальных отделах лобных долей («эторинальная кора»), в дальнейшем патологический процесс распространяется на гиппокамп, амигдалу и ассоциативные отделы височных и теменных долей. Меньше повреждается зрительная кора.

Этиология болезни Альцгеймера неизвестна. Заболевание носит спорадический или реже — семейный характер. Возможно, имеются этиологически различные формы деменции альцгеймеровского типа с совпадающими патогенетическими механизмами и клиникой.

Наибольшее значение в патогенезе болезни Альцгеймера придается развитию холинергического дефицита в коре больших полушарий и гиппокампе. В этих структурах снижается активность ацетилхолина вследствие ингибирования ацетилхолинтрансферазы, нарушения нейронального захвата холина, исчезновения значительного числа М₁-холинорецепторов. Тела поврежденных нейронов находятся в базальном ядре Мейнерта(substantia innominate), обеспечивающем обширную холинергическую иннервацию коры больших полушарий и гиппокампа. На поздних этапах болезни могут оказаться разрушенными около 90% холинергических нейронов, присоединяется дефицит дофамина, серотонина, глутаминовой кислоты, нейропептидов и факторов роста нервов.

К настоящему времени идентифицировано четыре генных локуса, мутации или аллельные варианты которых связаны с болезнью Альцгеймера. Мутациям подвергаются гены, кодирующие синтез предшественника амилоида, аполипопротеина Е, пресенилинов-1 и 2. Для реализации генетической предрасположенности необходимо воздействие внешних неблагоприятных факторов (старение, гипоксия при нарушениях мозгового кровообращения, повторные легкие черепно-мозговые травмы).

При болезни Альцгеймера в сосудах коры больших полушарий накапливаются патологические белки — β—амилоид и аномальный аполипопротеинЕ е4.β-Амилоид (полипептид из 42-43 аминокислот) образуется из гликопротеина-предшественника 14 . Присоединяя две дополнительные аминокислоты при участии аминопептидазы,β—амилоид переходит из растворимой формы в фибриллярную. Фибриллы в составе сенильных бляшек ингибируют ацетилхолинтрансферазу и облегчают открытие кальциевых каналов. Перегрузка нейронов ионами кальция повышает энергозатраты и стимулирует свободно-радикальные процессы. Кроме того,β—амилоид, вызывая воспалительную реакцию микроглии и астроцитов, увеличивает выделение цитокинов и активирует комплемент. Сенильные бляшки с высоким содержанием комплемента обнаруживаются в головном мозге только при болезни Альцгеймера и не встречаются при других типах деменции.

Аполипопротеин Е — белок нейроглии с множественными функциями. Он участвует в регенерации нервной ткани, компенсаторном холинергическом синаптогенезе. Аномальный аполипопротеин Е е4 препятствует реализации функций нормального аполипопротеина. Вероятность заболевания болезнью Альцгеймера в 18 раз возрастает у людей, носящих гетеро- и гомозиготные формы аполипопротеинаЕ е4.

Внутриклеточные нейрофибриллярные клубки из парноскрученных филамент представляют собой измененные микротубулы цитоскелета. Они состоят из гиперфосфорилированного τ-протеина и образуются при регенерации дендритов и формировании новых синапсов, нестабильны, быстро разрушаются, ускоряя гибель нейронов. Формирование нейрофибриллярных клубков является патогенетически более значимым процессом, приводящим к гибели нейронов, чем амилоидогенез.

Значительный вклад в цепь патологических событий, характерных для болезни Альцгеймера, вносят возрастные изменения — нарушения метаболизма глюкозы, внутриклеточный ацидоз, активация свободнорадикальных процессов, включая перекисное окисление липидов, деструкция нейрональных мембран. В частности, эти нарушения способствуют избыточной продукции β-амилоида.

Для лечения болезни Альцгеймера применяют лекарственные средства, воздействующие на патогенез нейродегенеративного процесса (стимуляторы холинергической, глутаматергической, серотонинергической передачи, антиамилоидные средства), а также на последствия дисфункции нейронов (нейропротекторы; препараты, улучшающие мозговое кровообращение, противовоспалительные средства).

Лекарственные средства, влияющие на медиаторные процессы

Традиционно фармакотерапию болезни Альцгеймера проводят с помощью лекарственных средств, усиливающих холинергическую передачу в ЦНС. В группе предшественников ацетилхолина лечебное действие оказывает ХОЛИНА АЛЬФОСЦЕРАТ (ГЛИАТИЛИН). Холина хлорид и фосфатидилхолин (лецитин) неэффективны.

Холина альфосцерат превращается в головном мозге в метаболически активную форму — фосфорилхолин, участвующий в синтезе ацетилхолина и фосфатидилхолина. Он способствует обогащению мембран фосфолипидами и гликолипидами, улучшает биоэнергетику нейронов и мозговой кровоток. При лечении холина альфосцератом в течение 6 мес. у больных улучшаются когнитивные функции, слабее этот препарат восстанавливает практические навыки. Биодоступность холина альфосцерата при приеме внутрь составляет 88 %, концентрация в головном мозге достигает 45 % от концентрации в крови. 85 % принятой дозы удаляется легкими в виде углекислого газа, остальное количество выводится с мочой и желчью.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы вызывают накопление ацетилхолина, замедляя его гидролиз. Антихолинэстеразные средства обратимого действия ТАКРИН и АМИРИДИН (НЕЙРОМИДИН) уменьшают расстройства памяти, мышления и поведения на начальных стадиях заболевания, замедляют прогрессирование слабоумия. Биодоступность такрина составляет всего 5 %, поэтому препарат принимают внутрь в большой дозе 3 — 4 раза в сутки. Его побочное действие — диспепсические расстройства (у 16% больных) и рост активности печеночных ферментов в крови (у 25 — 40 %). Лечение такрином проводят под контролем активности аланинаминотрансферазы.

Амиридин дополнительно блокирует калиевые каналы пресинаптической мембраны, что облегчает деполяризацию и освобождение ацетилхолина, увеличивает число М₁-холинорецепторов. Он имеет высокую биодоступность, не обладает гепатотоксичностью. При применении амиридина у части больных возникают головокружение, тошнота, боль в животе, блокада ножки пучка Гиса, повышается судорожная готовность.

Среди новых антихолинэстеразных средств для лечения болезни Альцгеймера — обратимые блокаторы донепезил (арисепт), велнакрин, эптастигмин, ривастигмин и необратимый блокатор длительного действия метрифонат. РИВАСТИГМИН (ЭКСЕЛОН) избирательно медленно блокирует изофермент G₁ ацетилхолинэстеразы в коре больших полушарий и гипоталамусе (на 40 % в течение 24 ч), тормозит протеолиз предшественника β-амилоида. Этот препарат отличается высокой терапевтической эффективностью и хорошей переносимостью даже при приеме в больших дозах пациентами с умеренно-тяжелой деменцией и сопутствующей соматической патологией. Ривастигмин после применения в течение 12 нед. улучшает память на текущие события, ориентацию в календарном времени, концентрацию внимания, целенаправленную двигательную деятельность, навыки самообслуживания и активность в повседневной жизни (покупка продуктов, приготовление пищи, своевременный прием лекарств, пользование телефоном, бытовой техникой, поддержание контактов в обществе, ведение переписки, возобновление увлечений). Наибольшая терапевтическая эффективность ривастигмина регистрируется при умеренной стадии болезни Альцгеймера, хотя клиническое улучшение наступает и в тяжелой стадии.

Биодоступность ривастигмина составляет 36 %, связь с белками крови — 40 %, период полуэлиминации — 1 ч. Он подвергается гидролизу холинэстеразой с образованием малоактивного метаболита, выводимого почками. Дозозависимые побочные эффекты, легкие или умеренные по выраженности и ограниченные по продолжительности, проявляются астенией, головной болью, головокружением, тошнотой, диареей. Нежелательное действие ривастигмина можно уменьшить медленным повышением его дозы (каждые 4 нед.).

Ингибитор МАО типа В СЕЛЕГИЛИН (ДЕПРЕНИЛ, КОГНИТИВ, НИАР, ЮМЕКС) улучшает краткосрочную память, способность к обучению, физическую активность, ослабляет тревожность и депрессию, уменьшает возрастные изменения в гиппокампе. При болезни Альцгеймера селегилин не только снижает активность МАО и вызывает накопление дофамина, но также защищает нейроны от повреждающего влияния свободных радикалов, стимулирует в глиальных астроцитах синтез факторов роста нервов.

Исследования последних лет свидетельствуют о вовлечении в патогенез болезни Альцгеймера глутаматергических синапсов. Для ее лечения успешно применяется МЕМАНТИН (АКАТИНОЛ МЕМАНТИН) — низкоаффинный неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов и агонист АМРА-рецепторов глутаминовой кислоты. Блокада NMDA-рецепторов устраняет эксайтотоксический эффект, активация АМРА-рецепторов сопровождается улучшением обучения и памяти. При приеме в течение от 2 мес. до 1 года мемантин оказывает положительное влияние на интеллектуальные функции, ослабляет эмоциональные и двигательные нарушения. Поведение больных становится более организованным и мотивированным. Помимо болезни Альцгеймера мемантин применяется при болезни Паркинсона, детском церебральном параличе, последствиях инсульта.

источник

Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва

Смешанная деменция возникает в результате двух или нескольких одновременно развивающихся патологических процессов. В данной статье рассматривается наиболее частая форма смешанной деменции, возникающая в результате сочетания болезни Альцгеймера и цереброваскулярного заболевания; предлагаются критерии диагностики смешанной деменции, обсуждаются рациональные подходы к лечению.
Ключевые слова: смешанная деменция, сосудистая деменция, болезнь Альцгеймера, диагностика, лечение.

Сведения об авторе:
Левин Олег Семенович – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неврологии ГБОУ ДПО РМАПО, член исполнительного комитета Европейской секции Movement Disorders Society, Член Правления Всероссийского общества неврологов, член Президиума Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений

Neurology Department, Russian Medicine Academy of Postgraduate Training, Moscow

Mixed dementia results from two or several simultaneous pathological processes. This article discusses the most common form of mixed dementia, resulting from a combination of Alzheimer’s disease and cerebrovascular disease, proposes diagnostic criteria for mixed dementia, and discusses rational approaches to treatment.
Keywords: mixed dementia, vascular dementia, Alzheimer’s disease, diagnostics, treatment.

Под смешанной обычно понимают деменцию, возникающую в результате двух или нескольких одновременно развивающихся патологических процессов. В последние годы представления о частоте смешанной деменции значительно изменились, и некоторые специалисты рассматривают ее как самую частую форму деменции. В клинической практике это «отозвалось» явной тенденцией к гипердиагностике смешанной деменции, что нередко ведет к неадекватному лечению. В данной статье рассматривается наиболее частая форма смешанной деменции, возникающая в результате сочетания БА и цереброваскулярного заболевания, предлагаются критерии ее диагностики смешанной деменции, обсуждаются рациональные подходы к ее лечению.

Хотя чаще всего смешанной называют деменцию, возникающую при сочетании болезни Альцгеймера (БА) и цереброваскулярного заболевания, в литературе можно встретить примеры и других вариантов смешанной деменции, возникающих при сочетании:

• БА с болезнью телец Леви («вариант БА с тельцами Леви»);
• болезни телец Леви с цереброваскулярным заболеванием;
• последствий черепно-мозговой травмы с цереброваскулярным или дегенеративным заболеванием и т.д. [2, 10, 12, 22, 29, 35]. У некоторых пациентов возможно сочетание не двух, а трех патологических процессов, например, БА, нейродегенерации с формированием телец Леви и цереброваскулярного заболевания.

Болезнь Альцгеймера и цереброваскулярное заболевание

Точная распространенность смешанной деменции неизвестна. Согласно патоморфологическим данным, смешанная деменция может составлять от 6 до 60% случаев деменции [29, 23]. Согласно J.Schneider и соавт. (2008), в 38% случаев при посмертном исследовании выявляется сочетание альцгеймеровских и сосудистых изменений, в 30% случаев – деменцию можно связать с альцгеймеровскими изменениями, и лишь в 12% случаев – с изолированным сосудистым поражением мозга [35]. По данным патоморфологических исследований, не менее 50% больных с БА имеют ту или иную цереброваскулярную патологию, однако имеет ли она клиническую значимость, остается неясной. С другой стороны, около 80% больных с сосудистой деменцией имеют альцгеймеровские изменения различной выраженности [42]. Даже при деменции, развивающейся после инсульта, только около 40% случаев можно было отнести на счет сосудистого заболевания, тогда как минимум у трети больных она была обусловлена сопутствующей БА [24, 37].

Вероятность выявления смешанной патоморфологии у пациента с деменцией четко зависит от его возраста. Если в молодом и среднем возрасте могут преобладать «чистые» формы заболеваний, то деменция, начавшаяся в сенильном возрасте, особенно часто имеет смешанную природу [21].

Столь частое сочетание БА и цереброваскулярного заболевания может объясняться различным образом. Прежде всего, общностью факторов риска – артериальная гипертензия, мерцательная аритмия, гиперлипидемия, сахарный диабет, метаболический синдром, избыточная масса тела, курение и, возможно, гипергомоцистеинемия предрасполагают к развитию не только сосудистого поражения мозга, но и БА (хотя при БА латентный период их действия может быть существенно выше) [4, 16]. Эпидемиологические исследования также показывают, что у больных БА повышена частота инсульта и другой цереброваскулярной патологии, тогда как у больных с цереброваскулярным заболеванием повышен риск БА [5, 11, 31].

Взаимоотношения сосудистого и дегенеративного процессов

Дегенеративные и сосудистые изменения могут:

• не вступать во взаимодействие, если один или оба компонента оказываются асимптомными;
• оказывать аддитивное действие (клиническая картина становится итогом суммации проявлений обоих процессов);
• оказывать синергическое действие (проявление одного патологического процесса усиливает проявления другого, либо оба процесса взаимно усиливают проявления друг друга);
• оказывать конкурирующее действие (симптоматика одного патологического процесса «маскирует» проявление другого патологического процесса).

У пожилых людей, не страдающих деменцией, часто встречаются асимптомные микроваскулярные изменения и некоторые альцгеймеровские изменения, например, сенильные бляшки, связанные с отложением амилоида. В связи с этим даже констатация наличия сосудистых и дегенеративных изменений при патоморфологическом исследовании сама по себе, по-видимому, еще не дает оснований для диагностики смешанной деменции. Оба компонента должны иметь клиническую значимость, о чем может свидетельствовать их выраженность, локализация, связь с клиническими проявлениями [23]. Согласно R.Kalaria и соавт. (2004), смешанную деменцию следует констатировать при наличии, по меньшей мере, трех инфарктов мозга и нейрофибриллярных клубочков, распространение которых соответствует как минимум четвертой стадии по Брааку – начиная с этой стадии, характеризующейся вовлечением лимбических структур, дегенеративный процесс клинически проявляется деменцией [23]. K.Jellinger (2010) на основании патоморфологического обследования более тысячи пациентов с деменцией, пришил к выводу, что у пациентов с БА значительно чаще встречаются цереброваскулярные изменения, чем при деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона. Более того, при БА они, по-видимому, существенно не влияют на уровень когнитивного снижения (за исключением случаев тяжелого мультифокального сосудистого поражения мозга) [22].

С другой стороны, смешанную деменцию можно диагностировать патоморфологически в том случае, когда сосудистые поражения и альцгеймеровские изменения в своем количественном выражении недостаточны, чтобы вызывать деменцию, и только их взаимодействием можно объяснить развитие выраженных когнитивных нарушений [10]. Важность взаимодействия дегенеративных и сосудистых процессов была показана в ряде исследований, определивших, что стойкость когнитивных нарушений после инсульта в большей степени зависит от выраженности церебральной атрофии, нежели от размеров или локализации инфаркта [24, 37]. Описаны случаи, когда инсульт лишь способствовал выявлению субклинически протекавшего до этого дегенеративного заболевания – суммарный объем поражения в этом случае преодолевал порог клинического проявления деменции.

В других случаях дегенеративные и сосудистые процессы могут вызывать поражение одних и тех же нейронных кругов, но на разных уровнях, инфаркты в этом случае обычно локализуются в стратегических зонах мозга. Так, сосудистое поражение дорсомедиальной области таламуса, связанной с холинергическими нейронами переднебазальных отделов, и в первую очередь с ядром Мейнерта, может усугублять дефект у больных с субклинически развивающейся БА. Хотя, при чистых поражениях таламуса дефект бывает относительно ограниченным и связанным преимущественно с нарушением внимания [34].

Современные представления о механизмах развития БА и сосудистой деменции позволяют предполагать, что взаимодействие между сосудистым и дегенеративным процессами выходит за рамки аддитивного эффекта и приобретает характер синергизма за счет взаимодействия на уровне промежуточных звеньев патогенеза. В результате цереброваскулярное заболевание и БА могут формировать своего рода порочный круг, основными патогенетическими звеньями которого являются: снижение реактивности микрососудов (наблюдаемое как при цереброваскулярной патологии, так и, в меньшей степени, при БА), ишемия, нейрогенное воспаление, нарушение клиренса и накопление бета-амилоида, который, с одной стороны, инициирует нарушение метаболизма тау-протеина с формированием в нейронах нейрофибриллярных клубочков, а, с другой стороны, приводит к усугублению микроваскулярных нарушений [9, 18]. Указанный порочный круг предопределяет более обширное поражение мозгового вещества при смешанной деменции [19, 34, 42].

Особым вариантом смешанной деменции, по мнению ряда авторов, следует считать случаи БА, при которых имеется диффузные изменения перивентрикулярного белого вещества, которые в одних случаях могут быть связаны с сопутствующим цереброваскулярным заболеванием (например, гипертонической микроангиопатией), а в других отражать наличие церебральной амилоидной ангиопатии. И в том, и другом случае поражение мозга может быть представлено не только ишемическими изменениями, но и макро- или микрокровоизлияниями, которые могут вносить свой вклад в когнитивное снижение [20, 22]. Модель, когда один патологический процесс «маскирует» клинические проявления другого патологического процесса, отмечена у пациентов, одновременно имеющих признаки альцгеймеровского процесса и дегенерации с формированием телец Леви. У больных с сопутствующими альцгеймеровскими изменениями были менее выражены некоторые типичные клинические проявления дегенерации с тельцами Леви.

Как клинически диагностировать смешанную деменцию?

Смешанную деменцию принято диагностировать при одновременном выявлении клинических и/или нейровизуализационных признаков как БА, так и цереброваскулярного заболевания [32]. Однако простая констатация одновременного наличия сосудистых очагов (как ишемических, так и геморрагических) или лейкоареоза и церебральной атрофии, по данным КТ или МРТ, не может служить основанием для диагностики смешанной деменции, так как, например, инсульт может лишь сопутствовать БА, не сказываясь существенным образом на когнитивных функциях пациента. Тем более, нет оснований для ее диагностики у пациента с клиникой БА, если у того выявляются сосудистые факторы риска (например, артериальная гипертензия) или атеросклеротический стеноз сонных артерий либо имеются анамнестические указания на инсульт, не подтверждаемые данными нейровизуализации [32].

По-видимому, диагностика смешанной деменции оправдана лишь в том случае, когда, исходя из концепции одного заболевания, невозможно объяснить клиническую картину или особенности течения процесса у данного пациента.

Следует учитывать, что БА – более скрыто протекающий процесс, который не проявляется драматической картиной инсульта или легко выявляемыми специфическими изменениями на КТ и МРТ. Тем не менее, о его наличии можно судить по характерному когнитивному профилю, отражающему преимущественное вовлечение височно-теменных структур, прогрессирующему течению заболевания c характерной эволюцией нейропсихологического статуса. О возможности БА следует подумать и при наличии в семейном анамнезе указаний на это заболевание [4].

По нейропсихологическому профилю пациенты со смешанной деменцией обычно занимают промежуточное положение между пациентами с «чистой» БА и «чистой» сосудистой деменцией, но в большинстве случаев скорее ближе к пациентам с БА, нежели к пациентам с сосудистой деменцией. Таким образом, наличие «сосудистого компонента» может способствовать более раннему дебюту БА, развитию более выраженного дизрегуляторного (лобного) дефекта, однако на более позднем этапе развития именно альцгеймеровские изменения в решающей степени определяют скорость когнитивного снижения и нейропсихологический профиль [5, 12, 17, 22, 25].

В соответствие с этим находятся данные D.Lisbon и соавт. (2008), согласно которым у пациентов с обширным лейкоарезом выявляется нейропсихологический профиль, характерный для ДЭП, то есть выраженный дизрегуляторный дефект при относительной сохранности памяти (оцениваемой не по воспроизведению, а по узнаванию), тогда как для пациентов с легким лейкоареозом характерно обратное соотношение: выраженное снижение памяти при умеренном нарушении выполнения тестов, оценивающих психический контроль, что более характерно для БА [25]. Можно полагать, что развитием смешанной деменции можно объяснить феномен «альцгеймеризации» нейропсихологического профиля у части пациентов с дисциркуляторной энцефалопатии [4].

Важное диагностическое значение может иметь скорость когнитивного снижения. Уже упоминались результаты метаанализа G.Frisoni и соавт. (2007), приростом выраженности лейкоэнцефалопатии (лейкоареза) можно объяснить снижение оценки по Краткой шкале психического статуса (Mini-Mental State Examination – MMSE) в среднем на 0,28 баллов в год (для сравнения: при естественном старении оценка по MMSE в год снижается менее чем на одну тысячную балла, то есть остается практически стабильной, а при БА снижается примерно на 3 балла) [17]. Не удивительно, что по результатам проспективных исследований, смешанная деменция по скорости когнитивного снижения занимает промежуточное положение между БА, характеризующейся более высокой скоростью когнитивного снижения (2-4 балла по MMSE в год) и чисто СД (0,5–1,0 балла в год) [17].

С другой стороны, не всегда явным является и цереброваскулярный процесс, который, особенно при церебральной микроангиопатии, может протекать скрытно, без эпизодов инсульта, но, тем не менее, ускорять дебют или видоизменять течение параллельно развивающейся БА. В последнем случае нейропсихологический профиль, в целом характерный для БА, может приобретать подкорково-лобный компонент в виде нарушения внимания и регуляторных функций, замедления психической деятельности, и/или сопровождаться более ранним развитием нарушений ходьбы, постуральной неустойчивости, дизартрии, нейрогенных нарушений мочеиспускания [32, 33]. Хотя методы нейровизуализации играют ключевую роль в выявлении сосудистого компонента смешанной деменции, некоторые микроваскулярные поражения (например, корковые микроинфаркты) остаются «невидимыми» для современных методов структурной нейровизуализации и могут выявляться лишь при патоморфологическом исследовании [28, 42]. Это размывает клинико-нейровизуализационные корреляции и затрудняет выявление смешанного характера деменции. Затрудняет нозологическую диагностику деменции и существование атипичных форм БА, прежде всего ее «лобной формы», характеризующейся ранним развитием регуляторных когнитивных нарушений [41].

В клинической практике смешанную деменцию чаще всего диагностируют в 3 ситуациях. Во-первых, при быстром нарастании когнитивного дефекта после перенесенного инсульта у больного, ранее страдавшего БА. Во-вторых, при развитии прогрессирующей деменции с выраженным корковым (височно-теменным) компонентом в течение нескольких месяцев после перенесенного инсульта у исходно сохранного больного (уже упоминалось, примерно в трети случаев постинсультная деменция объясняется присоединением или ускорением развития альцгеймеровской дегенерации). В-третьих, смешанная деменция может характеризоваться параллельным развитием диффузного ишемического поражения глубинных отделов белого вещества больших полушарий и дегенерации височной доли, которые можно выявить с помощью нейровизуализации [3, 4].

Еще раз следует подчеркнуть, что основным принципом диагностики смешанной деменции должно быть соответствие между характером, степенью и локализацией нейровизуализационных изменений и клиническими (когнитивными, поведенческими, двигательными) нарушениями – с учетом установленных клинико-нейровизуализационных корреляций. Например, выраженности атрофии височно-теменной области и гиппокампа должны соответствовать определенные нарушения памяти, речи и зрительно-пространственных функций, а наличию лейкоареоза – когнитивные или двигательные нарушения подкоркового (лобно-подкоркового) типа [39]. Кроме того, важное значение имеет оценка течения: например, несоразмерная сосудистому очагу стойкость остро развившихся когнитивных нарушений также указывает на возможность смешанной деменции. Таким образом, одновременный анализ клинических и нейровизуализационных проявлений способствует диагностике «смешанной» деменции и оценке «вклада» каждого из заболеваний в итоговую клиническую картину.

Основываясь на этих данных, критерии смешанной деменции в наиболее общем виде могут быть сформулированы следующим образом:

1) Наличие когнитивного дефицита, по профилю и динамике характерного для БА, в сочетании с анамнестическими данными и/или неврологическим дефицитом, указывающими на цереброваскулярное заболевание.
И/или
2) Сочетание МРТ изменений, характерных для БА (в первую очередь атрофия гиппокампа) и СД (лейкоареоз, лакуны, инфаркты), особенно если нейровизуализационные признаки цереброваскулярного заболевания недостаточных для объяснения имеющегося у пациента когнитивного дефицита [4].

Признаки, которые могут свидетельствовать в пользу смешанной деменции, у пациентов с явной клинической картиной БА или цереброваскулярного заболевания, суммированы в таблице.

Сходный подход был предложен в 2010 году уже упоминавшейся международной группой экспертов во главе с B.Dubois [12]. Согласно ему, «смешанную БА» следует диагностировать, если типичный клинический фенотип БА одним или несколькими элементами, в том числе анамнестическими указаниями на недавний или ранее перенесенный инсульт, рано развивающиеся нарушения ходьбы или паркинсонизм, психотические нарушения или когнитивные флуктуации, достаточно выраженные нейровизуализационные признаки цереброваскулярного заболевания.

Предполагалось, что выявление биомаркеров БА и других дегенеративных деменций (например, уровня бета-амилоида и тау-протеина в ЦСЖ) в будущем позволят точнее устанавливать диагноз смешанной деменции. Однако, согласно недавним публикациям, даже при чистой сосудистой деменции возможно выявление в ЦСЖ повышенного уровня общего тау-протеина, что считалось типичным для БА. Хотя низкий уровень бета-амилоида скорее свидетельствует в пользу БА или смешанной деменции с альцгеймеровским компонентом, его дифференциально-диагностическая значимость в должной мере не оценена. Таким образом, указанные биомаркеры несомненно могут способствовать ранней диагностике БА, дифференцируя ее с возрастной нормой, однако их значимость в дифференциальной диагностике БА, сосудистой и смешанной деменции на сегодняшний день остается неясной.

Принципы лечения

Исходя из общих соображений лечение смешанной деменции должно быть направлено на все выявляющиеся у больного патологические процессы [43]. Даже если цереброваскулярный процесс не является ведущим фактором развития деменции, он может способствовать прогрессированию когнитивного дефекта и нуждается в коррекции в той же степени, как и при чисто сосудистой деменции. Соответственно лечение должно включать меры по коррекции сосудистых факторов риска, включая применение гипотензивных средств, статинов и т.д., предупреждение повторных ишемических эпизодов (например, антиагреганты) [4, 26, 43]. Особое значение может иметь применение статинов, которые не только способствуют нормализации липидного профиля, но и, как показывают экспериментальные данные, оказывают противовоспалительный и антитромбогенный эффект, снижаюте накопления бета-амилоида в мозге, улучшают функцию эндотелия и повышают реактивность мозговых сосудов.

Вместе с тем, серия исследований, оценивающих эффективность гипотензивных средств, статинов, аспирина у больных с уже развившейся БА дала отрицательные результаты [16, 26, 43]. Фактором риска деменции является также гипергомоцистеинемия, которую можно корригировать с помощью фолиевой кислоты, витаминов В12 и В6. Хотя роль гомоцистеина как фактора риска как сосудистой, так и дегенеративной деменции хорошо доказана, до сих пор не удается доказать, что снижение уровня гомоцистеина сопровождается уменьшением риска цереброваскулярных поражений и когнитивных нарушений. Это приводит к выводу о том, что гипергомоцистеинемия может быть скорее маркером повышенного риска деменции, чем ее причиной.

Как одну из наиболее перспективных мишеней для терапевтического воздействия при смешанной деменции можно рассматривать эндотелиальную дисфункцию, нарушающую функционирование нейроваскулярных единиц при микроваскулярной патологии. На настоящий момент в эксперименте показано, что, что статины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, а также холиномиметики способы повышать реактивность мелких сосудов и улучшать перфузию мозга, однако имеет ли этот эффект клиническое значение, остается неясным. Антиоксиданты (в частности нейрокс), которые блокируют действие свободных радикалов, образуемых вследствие ишемии, потенциально также могут увеличивать функциональную гиперемию, способствуя сопряжению нейронов и кровоснабжающих их мелких сосудов [43].

К сожалению, на данный момент, нет доказанных возможностей этиопатогенетического воздействия на дегенеративный компонент смешанной деменции, которые бы, по меньшей мере, замедляли процесс дегенерации и гибель клеток [1, 4, 36]. Несмотря на широкую популярность так называемых «вазоактивных средств», их роль в лечении смешанной деменции остается не доказанной. Их способность в долгосрочном плане улучшать перфузию мозга и прогноз заболевания вызывает серьезные сомнения. Ослабление реактивности пораженных мелких сосудов может быть серьезным препятствием на пути их лечебного эффекта.

Тем не менее, современные антидементные препараты (ингибиторы холинэстеразы и мемантин) дают возможность замедлить процесс когнитивного снижения и отсрочить развитие поведенческих нарушений и полной утраты бытовой автономии у пациентов с БА. Указанные препараты, как показывают контролируемые исследования, способны также уменьшить когнитивный дефицит, свойственный сосудистой деменции [36, 43].

Основанием для применения ингибиторов холинэстеразы при БА служит выявленный при этом заболевании дефицит холинергической системы [1]. В отношении цереброваскулярной патологии данные о состоянии холинергической системы более разноречивы [27, 28]. Как показывают некоторые исследования, дефицит холинергической системы более или менее предсказуемо обнаруживается при цереброваскулярной патологии только при наличии дополнительных альцгеймеровских изменений [7, 43]. В связи с этим, применение ингибиторов холинэстеразы у пациентов со смешанной деменции представляется перспективным.

На данный момент в контролируемых клинических испытаниях при смешанной деменции доказана эффективность ингибитора холинэстеразы галантамина, который также усиливает холинергическую передачу за счет модуляции центральных Н-холинорецепторов [13, 14]. Анализ результатов исследования ривастигмина у пациентов с сосудистой деменцией показал, что препарат был более эффективным в тех случаях, когда деменция более вероятно носила смешанный характер (у пациентов старше 75 лет, а также при наличии атрофии медиальных отделов височных долей) [7]. Однако и в этой категории больных ривастигмин скорее улучшал когнитивные функции, нежели состояние повседневной активности.

Приведенные данные подтверждают, что холинергический дефицит у пациентов с сосудистой деменцией скорее отражает наличие сопутствующего альцгеймерровского компонента. С другой стороны, в одном из более ранних исследований ривастигмина было показано, что пациенты с БА, имевшие артериальную гипертензию, лучше реагировали на препарат, чем пациенты без гипертензии, что дополнительно обосновывает применение холиномиметических средств при смешанной деменции [15].

Помимо влияния на когнитивные функции, как показывают экспериментальные данные, холиномиметики могут тормозить накопление бета-амилоида и формирование амилоидных отложений в мозге, способствующих «альцгеймеризации» когнитивных нарушений при цереброваскулярной патологии, защищать культуры клеток от токсического действия амилоида и свободных радикалов, усиливать перфузию мозга, оказывая вазодилятирующий эффект на сосуды коры головного мозга [36]. Более того, показано, что холинергические средства способны повышать реактивность мелких сосудов, усиливая феномен рабочей гиперемии, причем вазоактивный компонент их действия может быть опосредован влиянием на систему продукции оксида азота – ключевое звено регуляции тонуса сосудов [8]. Кроме того, холиномиметики могут воздействовать на еще одно промежуточное звено сосудистого и дегенеративного процесса – процесс нейровоспаления, который контролируется холинергическим путем и через повышение уровня внеклеточного (внесинаптического) ацетилхолина может быть ослаблен [36].

В двух контролируемых исследованиях продолжительностью 6 месяцев показан положительный эффект мемантина на когнитивные функции у пациентов с легкой или умеренной сосудистой деменции. В обоих исследованиях препарат лучше помогал пациентам, не имеющим макроструктурных изменений в мозге по данным нейровизуализации, что можно интерпретировать как более высокую эффективность препарата у пациентов с микроваскулярной и смешанной деменцией [30, 40].

Одним из перспективных подходов, способных повысить эффективность смешанной деменции, является применение предшественников ацетилхолина, в частности холина альфосцерата (церетона). Группа предшественников ацетилхолина, которые исторически были первыми холиномиметическими средствами, которые стали применяться при когнитивных нарушениях. Тем не менее, клинические испытания предшественников ацетилхолина первого поколения – холина и фосфатидилхолина (лецитина) – оказались безуспешными (как в виде монотерапии, так и в комбинации с ингибитором холинэстеразы). Их неэффективность, возможно, объяснялась тем, что они способствовали повышению содержания ацетилхолина в мозге, но не стимулировали его высвобождение, а также плохо проникали через гематоэнцефалический барьер.

Препараты второго поколения (в том числе холина альфосцерат) лишены этого недостатка. Холина альфосцерат, попадая в организм, расщепляется на холин и глицерофосфат. Благодаря быстрому повышению концентрации в плазме и электрической нейтральности холин, освобождаемый при распаде холина альфосцерата, проникает через гематоэнцефалический барьер и участвует в биосинтезе ацетилхолина в мозге. В результате происходит усиление холинергической активности как за счет увеличения синтеза ацетилхолина и его высвобождения.

Согласно экспериментальным данным, холина альфосцерат усиливает высвобождение ацетилхолина в гиппокампе крыс, улучшает память, нарушенную введением скополамина, восстанавливает маркеры холинергической передачи у старых крыс, оказывает нейропротекторное действие, улучшая выживаемость тканей. Наряду с препаратами некоторых других групп (серотонинергическими антидепрессантами, малыми дозами леводопы), холина альфосцерат способен стимулировать активность прогениторных клеток в гиппокампе и субвентрикулярной зоне и процессы неонейрогенеза. В контролируемых клинических испытаниях показано, что холина альфосцерат может быть полезен при постинсультной деменции, в том числе в комбинации с ингибиторами холинэстеразы и мемантина. Аналогичный подход может быть перспективен и при смешанной деменции [4].

источник