Нейродегенеративные заболевания – условно выделяемая, разнородная группа относительно медленно развивающихся болезней с преимущественным поражением серого вещества центральной нервной системы, и в большинстве случаев, характеризующихся образованием аномальных клеточных и/или внеклеточных включений (депозитов) с последующей гибелью нейронов по механизму апоптоза.
К сожалению, для большинства нейродегенеративных болезней отсутствуют радикальные методы лечения, которые позволили бы полностью остановить патологический процесс и тем более обеспечить полное восстановление. Поэтому ранняя диагностика заболевания и своевременно начатое лечение играет важнейшую роль в возможности повлиять на ход заболевания и улучшить качество жизни больного.
Среди большинства существующих в настоящее время методов исследования только МРТ способна помочь клиницисту поставить правильный диагноз.
В числе нейродегенеративных заболеваний наиболее часто в клинической практике встречаются болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
Учитывая этот факт, для достоверной диагностики и дифференциальной диагностики данных патологических процессов в МРТ разработаны дополнительные программы, позволяющие прицельно оценить зону интереса.
Паркинсонизм представляет собой медленно прогрессирующий неврологический синдром, для которого характерны тремор покоя, мышечная ригидность и гипокинезия.
Причиной синдрома паркинсонизма могут быть церебральный атеросклероз, черепномозговые травмы, эпидемический энцефалит, токсические и метаболические нарушения, применение ряда лекарственных препаратов, опухоли (вторичный паркинсонизм).
Кроме того выделяют истинный (первичный) паркинсонизм, как следствие болезни Паркинсона.
Патогенетически при данном заболевании происходит дегенерация и гибель дофаминэргических пигментированных (меланинсодержащих) нейронов, глиоз этих ядерных групп, атрофия прилежащих частей покрышки среднего мозга, вторичная дегенерация дофаминэргических и норадреналинэргических путей. В черной субстанции определяется депонирование ионов железа в высоких концентрациях.
Именно поэтому в наших МРТ центрах для возможности точного дифференцирования истинной болезни Паркинсона и синдрома паркинсонизма, вызванного другими причинами, используются специальные программы, позволяющие прицельно изучить зону патологического процесса и оценить состояние ядер среднего мозга.
Норма (в норме определяется пониженный МРС от ретикулярной части черной субстанции (длинная тонкая стрелка) и красного ядра (толстая стрелка), слабогиперинтенсивный сигнал от компактной части ретикулярной формации, разделяющий их (тонкая короткая стрелка).
У большинства обследуемых пациентов с болезнью Паркинсона отмечается исчезновение нормального пониженного МР-сигнала от ретикулярной части черной субстанции и красных ядер.
Гибель меланинсодержащих нейронов ретикулярной части черной субстанции, повышение МРС и сглаживание границ между указанными в примере нормы 3 образованиями.
У части пациентов отмечается слияние в норме гипоинтенсивных зон в одну за счет депонирования железа в компактной и ретикулярной частях черной субстанции и красных ядрах в режиме Т2-ВИ, сопровождающееся слабым повышением МРС в Т1.
Накопление железа в среднем мозге с понижением сигнала от всех указанных образований со слиянием в одну зону гипоинтенсивного сигнала в режиме Т2-ВИ.
Данное заболевание является одной из ведущих причин деменции в современном обществе и, вследствие этого, представляет собой социально значимую проблему.
Клинически несколько чаще встречается у женщин. Проявляется прогрессирующим распадом когнитивных функций, среди которых первое место занимают нарушения памяти. Возможны острые психотические эпизоды – бред, галлюцинации, делирий. Реже встречаются гиперкинетические расстройства и синдром паркинсонизма, эписиндром.
При болезни Альцгеймера, в отличие от всех других нейродегенеративных заболеваний, максимальные изменения определяются в гиппокампах.
Именно поэтому в наших МРТ центрах используются специальные программы высокого разрешения с прицельным исследованием височных долей для максимально точного изучения состояния гиппокампов.
При этом на корональных томограммах при прицельном исследовании височных долей определяется асимметричная атрофия гиппокампов с истончением коры, расширением щелей Биша с двух сторон и височных рогов боковых желудочков. Эти изменения являются наиболее ранними. Также выявляется атрофия теменных и затылочных долей с расширением субарахноидальных пространств.
Выраженная атрофия на уровне крючка и тел гиппокампа справа с истончением коры и белого вещества и расширением височного рога и гиппокампальной щели.
Таким образом появление МРТ диагностики с применением специальных программ для прицельного исследования зон интереса значительно облегчило диагностику нейродегенеративных заболеваний и позволило клиницистам ставить правильный диагноз в более ранние стадии заболевания, своевременно назначать необходимые препараты, а значит улучшить прогноз заболевания и качество жизни пациента.
источник
Что такое болезнь Альцгеймера? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Полякова Т. А., невролога со стажем в 10 лет.
Болезнь Альцгеймера — это хроническое нейродегенеративное заболевание, с медленным началом и значительным ухудшением с течением времени. В 70% случаев болезнь Альцгеймера приводит к деменции.
Заболевание на данный момент изучено плохо. Предполагается, что в 70% случаев болезнь Альцгеймера объясняется генетическими причинами, среди других факторов риска — черепно-мозговые травмы, депрессия, эндокринные заболевания в анамнезе (гипотиреоз), эстрогенная недостаточность у женщин. Исследования последних лет показывают, что усиливают предрасположенность к болезни Альцгеймера гипертония, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет, метаболический синдром, инсулинорезистентность, заболевания сердца, а также наличие в истории болезни инсульта. [1] В развитых странах болезнь Альцгеймера является одним из наиболее дорогостоящих заболеваний. В России затраты на содержание больных деменцией составляют 74,8 млрд рублей в год. [2]
Начальные симптомы болезни Альцгеймера часто ошибочно принимаются за нормальные признаки старения.
Кратковременная потеря памяти — наиболее распространенный ранний симптом, который выражается в том, что больному трудно запоминать последние события. В трети случаев заболевание можно распознать по изменениям поведения.
По мере усугубления болезни возникают следующие симптомы:
- проблемы с речью;
- дезориентация;
- перепады настроения;
- потеря мотивации;
- снижение критики;
- проблемы с самообслуживанием и поведенческие расстройства.
- больные не в состоянии вспомнить нужное слово, и им приходится заменять его другим (парафазии), однако они хорошо повторяют сказанное.
- со временем возникают затруднения при назывании предметов (аномии).
- уже на ранней стадии возникают трудности с пониманием сложных грамматических структур (семантическая афазия), к которому затем присоединяется отчуждение смысла слова. [3]
Существуют отличительные патоморфологические признаки болезни Альцгеймера: амилоидные (сенильные) бляшки — это внеклеточные отложения в виде скопления фрагмента белка, называемые бета-амилоидом; нейрофибриллярные клубочки — скрученные микроскопические нити тау-белка внутриклеточной локализации. Происходит потеря связи между клетками мозга, ответственными за память, обучение и общение. Эти соединения, или синапсы, передают информацию из клетки в клетку. Важная роль в патогенезе принадлежит воспалительному процессу, связанному с активацией микроглии, которая инициируется накоплением амилоида. [1]
Макроскопически выявляется диффузная атрофия головного мозга с уменьшением объёма извилин и расширением боковых борозд, наиболее выраженная в височно-теменной области.
У значительной части больных цереброваскулярная патология может инициировать или усиливать дегенеративный процесс, связанный с отложением амилоида или другими характерными для заболевания изменениями.
Типичный фенотип болезни Альцгеймера — сочетание выраженных мнестических нарушений гиппокампального типа с акустико-мнестической афазией, зрительно-пространственными нарушениями и апраксией. [3]
Три атипичных фенотипа болезни Альцгеймера (неамнестических):
- с ведущим афатическим дефектом (логопенический вариант первичной прогрессирующей афазии);
- с доминирующими зрительно-пространственными нарушениями (задняя корковая афазия);
- преимущественно с дизрегуляторными нарушениями (лобный вариант болезни Альцгеймера).
Заболевание также подразделяется на формы с ранним началом, зачастую с положительным семейным анамнезом (до 65 лет) и поздним началом (старше 65 лет). Они отличаются патогенезом, генетическими факторами и разной скоростью прогрессирования.
Три стадии болезни Альцгеймера:
Первая: больные обслуживают себя сами, но им нужна помощь для решения финансовых вопросов, приготовления пищи и т. д.
Вторая: зависимость от посторонней помощи растет — больные не способны самостоятельно одеться, осуществить гигиенические процедуры, долго оставаться дома без присмотра.
Третья: больные не могут выполнить ни одно из привычных повседневных действий без помощи других людей.
Переход от одной стадии к другой коррелирует со снижением оценки по MMSE (Краткая шкала психического статуса), которая является надежным инструментом для отслеживания динамики заболевания.
Продолжительность жизни людей с болезнью Альцгеймера после установления диагноза обычно колеблется от трех до десяти лет. Более четырнадцати лет после установления диагноза живут менее 3% больных. Уменьшение выживаемости связано с тяжелыми когнитивными нарушениями, снижением уровня физической активности, частыми падениями и нарушениями в неврологическом статусе. Сопутствующие соматические заболевания также влияют на продолжительность и качество жизни при болезни Альцгеймера. Пневмония и обезвоживание — наиболее частые непосредственные причины смерти, вызванной болезнью Альцгеймера. Кроме того, чем старше возраст, тем выше общий возраст выживаемости. У мужчин прогноз менее благоприятен по сравнению с женщинами.
Трудности ранней диагностики болезни Альцгеймера во многом объясняются «маскированным» характером заболевания в этот период, когда отсутствуют явные внешние признаки деменции. Для постановки диагноза, определения тактики ведения пациента необходимо выявить характер и выраженность когнитивных нарушений. Основной метод оценки когнитивных функций — нейропсихологическое обследование, которое проводит врач, обученный данным методам исследования. В некоторых странах практикуется обследование больных их родственниками с помощью известных шкал для оценки когнитивных функций.
Молекулярная диагностика на ранней стадии заболевания также создаёт перспективы для раннего назначения лечения. Определение биомаркеров в плазме является менее инвазивной альтернативой для диагностики болезни Альцгеймера. Биомаркеры классифицируются на биомаркеры накопления амилоида и биомаркеры нейродегенерации. Основные биомаркеры отражают патологию амилоида (внеклеточное накопление Aβ1-40/1-42) или внутриклеточные включения нейрофибриллярных клубочков (гиперфосфорилированного тау). [4] [5]
Согласно рекомендациям 4-го Канадского консенсуса по диагностике и лечению деменции и рациональному использованию биомаркеров для диагностики болезни Альцгеймера и других деменций (CCCDTD4, 2011): [6]
1. Определение биомаркеров цереброспинальной жидкости не рекомендуются для диагностики болезни Альцгеймера с типичной клинической картиной (2А уровень);
2. Исследование биомаркеров не рекомендуется для скрининга здоровых людей с целью оценки риска развития болезни Альцгеймера в будущем (уровень 1В);
3.Биомаркеры цереброспинальной жидкости можно рассматривать в особых случаях, когда есть атипичные признаки или диагностические трудности при дифференциальной диагностике лобного варианта болезни Альцгеймера от лобно-височной деменции, а также случаи первично прогрессирующей афазии как следствие болезни Альцгеймера или лобно-височной дегенерации (уровень 2В).
Современные методы нейровизуализации позволяют расширить диагностические возможности прижизненной диагностики болезни Альцгеймера. В тоже время структурные изменения по данным магнитно-резонансной томографии являются более прогностически значимыми для дальнейших изменений в когнитивной сфере, чем биомаркеры цереброспинальной жидкости. По данным магнитно-резонансной томографии, признаки цереброваскулярного заболевания, такие как лейкоареоз и множественные подкорковые лакунарные инфаркты, чаще наблюдаются у пациентов с болезнью Альцгеймера, чем в контрольной группе. [7] Асимметричная атрофия медиальных отделов височной доли также не исключает сосудистую деменцию.
Описана смешанная модель патогенеза болезни Альцгеймера, которая предполагает взаимодействие церебральной амилоидной ангиопатии с сосудистыми факторами на ранних стадиях патологического процесса. Предполагается, что синергия между накоплением амилоида и цереброваскулярной патологией может инициировать дальнейшую дисфункцию нейронов и нейродегенерацию. [8] В этом отношении церебральные микрокровоизлияния, выявляемые в режиме Т2 градиентного эхо на магнитно-резонансной томографии, являются дополнительным и доступным диагностическим маркером, повышающим диагностическую значимость лейкоареоза и свидетельствующим в пользу церебральной амилоидной ангиопатии или гипертонической микроангиопатиии, особенно в случаях смешанной патологии и тяжелого когнитивного дефицита.
Локализация церебральных микрокровоизлияний является дифференциально-диагностическим признаком ведущего патологического процесса. В случае болезни Альцгеймера наблюдается корковая локализация микрокровоизлияний, в случае дисциркуляторной энцефалопатии или сосудистой деменции будут визуализироваться микрокровоизлияния в глубинных отделах мозга. [9] [10]
Одним из наиболее перспективных методов диагностики болезни Альцгеймера является позитронно-эмиссионная томография с лигандом, который связывается с амилоидом (PiB), однако накопление амилоида и захват соответствующего лиганда нарастают на стадии умеренных когнитивных нарушений, но после конверсии в деменцию дальнейшего накопления не происходит. [11]
Болезнь Альцгеймера пока не поддается лечению. Но благодаря группе новых препаратов и симптоматическому лечению можно сделать так, что снижение интеллекта больных будет более постепенным. В России зарегистрированы все современные антидементные препараты. Более того, они вошли в список жизненно важных лекарственных средств. Их всего четыре, и они прежде всего от болезни Альцгеймера, но нередко применяются и при деменциях другого происхождения.
К таким средствам относятся:
- ингибиторы холинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин)
- блокаторы NMDA-глутаматных рецепторов (акатинол-мемантин).
С целью лечения сопутствующих расстройств используются также антидепрессанты и нейролептики.
Существуют и нелекарственные методы воздействия — тренировки интеллектуальных функций. Нейропсихологическая реабилитация позволяет стимулировать к развитию новых нейронный сетей, обучая рабочие нервные клетки.
С увеличением осведомлённости общества о деменции будет расти и потребность в помощи по уходу, понадобятся значительные затраты для её организации. Пока же преобладает в основном неформальная помощь в семьях. Усилия по улучшению качества и доступности помощи потребуют вложений в меры первичной профилактики, и возможно, это позволит контролировать «эпидемии» деменций в разных регионах мира. В качестве основных мишеней первичной профилактики рассматриваются улучшение образования и устранение сосудистых факторов риска.
На сегодняшний день одной из основных целей профилактики является создание различных новых форм внебольничной помощи пациентам пожилого и старческого возраста с целью улучшения диагностики когнитивных нарушений разной степени тяжести, более раннее выявление заболеваний. С такой целью в развитых странах созданы клиники памяти, Альцгеймеровские центры. [2] В России также работают кабинеты памяти, научно-исследовательские центры по изучению расстройств памяти, запущены социальные интернет-проекты, например, memini.ru. Большое значение имеют «школы для родственников», так как родственники остаются один на один с этой болезнью и часто не знают, что надо делать.
Человек с деменцией обращен в прошлое. Больных надо аккуратно «тормошить» и в интеллектуальном плане, и в двигательном. Неподвижность плохо влияет на мозг. Лучший способ сохранить разум, это, как ни странно, даже не интеллектуальная деятельность, а двигательная активность. Именно в этом случае в мозге создаются условия, которые способствуют образованию новых связей между нейронами и укреплению мозгового резерва, что впоследствии противодействует развитию деменции.
источник
Что такое нейродегенеративные заболевания?
Заболевания нервной системы с потерей важнейшихфункций
Нейродегенеративные заболевания характеризуются поражениями нервной системы, вызывающими когнитивное расстройство, сопровождаемое изменениями в поведении и работе организма. В этой статье вы узнаете больше об этих болезнях: какова классификация нейрокогнитивных заболеваний, их признаки и симптомы, характеристики, последствия, лечение и другую полезную информацию.
Что такое нейродегенеративные заболевания? Нейродегенеративные заболевания – тип заболеваний,
особым образом вредящих нервной системе: они вызывают гибель нейронов и, как следствие, дегенерацию нервной ткани. В зависимости от вида заболевания это приводит к тем или иным нейропсихологическим расстройствам. Существуют различные виды нейродегенеративных заболеваний, для каждого из которых характерны определённые симптомы. В этой статье мы расскажем о таких, как:
Болезнь Альцгеймера
Болезнь Паркинсона (идиопатический синдром паркинсонизма, дрожательный паралич, паркинсонизм)
Рассеянный склероз
Болезнь Гентингтона (синдром Гентингтона, хорея Гентингтона или Хантингтона)
Какова причина возникновения нейродегенеративного заболевания? В настоящее время точная причина неизвестна. Однако было доказано значение генетического фактора и среды в патогенезе данных болезней. Кроме того, исследованиями было подтверждено, что с возрастом риск возникновения нейродегенеративного заболевания увеличивается.
Нейродегенеративные заболевания: что это такое, симптомы, предупреждение и лечение
У людей, страдающих болезнью Паркинсона (БП), кроме характерных для болезни симптомов, таких как тремор или замедленность движений, существует риск развития когнитивных нарушений, значительно затрудняющих их повседневную жизнь. Узнайте, присутствует ли риск развития этого расстройства с помощью инновационного нейропсихологического теста CogniFit на болезнь Паркинсона.
Типы нейродегенеративных расстройств и как они проявляются
Далее мы рассмотрим указанные выше нейродегенеративные заболевания, ознакомимся с их основными характеристиками, чтобы научиться отличать их и не путать с другими схожими симптомами, а также узнаем как они проявляются:
Болезнь Альцгеймера. Ассоциация болезни Альцгеймера определяет это расстройство как нейродегенеративное заболевание, вызывающее прогрессивную потерю памяти и способности думать. Потеря памяти настолько серьёзна, что страдающий этой болезнью человек теряет способность выполнять ежедневные действия – ориентироваться в обстановке, ухаживать за собой. Основными симптомами являются: расстройства памяти, нарушающие повседневную жизнь, сложность с планированием и решением задач, невозможность выполнять привычную работу и задания, дезориентация, трудности с устной и письменной речью, утеря инициативы и изменения личности. Существуют нейропсихологические тесты, которые могут помочь обнаружить когнитивные проблемы, характерные для болезни Альцгеймера.
Болезнь Паркинсона. По данным Национального Института неврологических расстройств и сердечно-сосудистых заболеваний, эта болезнь характеризуется быстрым разрушением или гибелью нервных клеток. Основные симптомы: тремор конечностей, исчезающий во время сна; ригидность мышц (мышцы становятся напряжёнными и сокращёнными); брадикинезия (замедление движения). Всё это значительно усложняет повседневные действия (одевание, умывание, и т.д.), на которые страдающие этой болезнью затрачивают больше времени. Кроме того, возникает постуральная неустойчивость, из-за которой человек может легко упасть. Существуют клинические тесты для страдающих болезнью Паркинсона.
Рассеянный склероз. Эта болезнь затрагивает всю Центральную Нервную Систему целиком и характеризуется следующими симптомами: усталость, боли, нарушение равновесия, трудности с речью… Необходимо различать виды склероза согласно симптомам, однако наиболее часто у людей встречается рассеянный склероз в так называемой рецидивирующе-ремиттирующий форме.
Болезнь Гентингтона. Болезнь или хорея Гентингтона является наследственной. Эта болезнь легко узнаваема на продвинутой стадии: больные выполняют беспорядочные, неконтролируемые и повторяемые хореические движения (чем-то похожие на танец), сопровождаемые странными позами и выражениями лица. Кроме того, происходит ряд психологических и когнитивных нарушений, характерных для этой болезни, таких как депрессия, нарушение памяти, способности говорить и концентрации, и т.д. В результате все эти проблемы приводят к деменции. Заболевание развивается медленно, в течение 15-20 лет с момента проявления.
Излечимы ли нейродегенеративные заболевания?
Профессор Стенли Прузинер отмечает важность постоянных исследований этих болезней с целью поиска возможности их излечения. Это особенно важно с учётом того, сколько людей ими уже страдают или могут заболеть в связи с ростом общей продолжительности жизни. В настоящее время количество больных Альцгеймером превышает число страдающих рассеянным склерозом или болезнью Паркинсона.
С.Прузинер отмечает, что несмотря на то, что ещё предстоит пройти долгий путь в поисках возможного лечения нейродегенеративных заболеваний, всё же найдены некоторые зацепки, которые помогают понять природу и истоки этих сложнейших патологий. Обнаружено, что все нейродегенеративные расстройства объединяет один общий признак: нарушение правильного распада белка в организме, однако также важно отметить, что при каждой из этих болезней процессы распада белка различаются.
Учёные это понимают, однако пока неизвестно, будет ли найдено особое лекарство, способное победить эти заболевания. Многочисленные исследования указывают на лечение стволовыми клетками, однако до сих пор неизвестно каким образом можно простимулировать их к созданию связей после инъекции в мозг. Что действительно даёт надежду – ранняя диагностика заболевания, что может помочь предотвратить ухудшение и облегчить восстановление.
Благодаря исследованиям мы продвинулись на несколько шагов вперёд в диагностике неврологических заболеваний, что позволило применить полученные знания также и по отношению к нейродегенеративным расстройствам. В частности, используются такие технологии, как МРТ и позитронно-эмиссионная томография. Благодаря этим технологиям возможно выявить эти заболевания на ранних стадиях, а также обнаружить нарушения, вызванные этими болезнями.
В заключение хотелось бы отметить, что несмотря на то, что полное излечение этих патологий в настоящее время невозможно, проводятся многочисленные исследования каждой из них, что даёт надежду на то, что удастся найти способы по крайней мере притормозить развитие нейродегенеративных заболеваний.
NOELIA CHAVES CASTAÑO
Перевела с испанского Анна Иноземцева
Источник
источник
Невролог Кевин Талбот о нейродегенеративных заболеваниях, процессе старения клеток и болезни Паркинсона
В гиде On the Edge, который мы подготовили вместе с Отделом культуры и образования Посольства Великобритании в Москве, профессора из ведущих британских университетов объясняют 15 главных научных тем, которые должен понимать каждый образованный человек. Следите за новостями проекта и будьте на крае науки вместе с нами.
Сложно сказать, как появилось слово «нейродегенерация». Сейчас это общепринятое понятие, но, как и во всех областях науки, важно помнить, что это всего лишь слово, которое мы ввели сами. Нам нужно быть осторожными: не стоит думать, что мы поняли какое-то явление, просто назвав его. Под нейродегенерацией мы понимаем процесс, при котором нервная система развивается нормально, но в какой-то момент жизни начинает давать сбои с очень характерными симптомами. Между разными нейродегенеративными заболеваниями есть сходства, но важно понимать, что все они отдельные явления. Это нужно для понимания биологических процессов и для разработки лечения этих заболеваний. Раньше много писали об их сходствах: подразумевалось, что может существовать единый метод лечения разных форм возрастной дегенерации. Но чем больше мы узнаем, тем лучше понимаем, что это сложные заболевания, каждое со своей природой.
По своему влиянию на общество болезнь Альцгеймера является наиболее важным нейродегенеративным заболеванием. Болезнь Альцгеймера — это чрезвычайно острая проблема в области здравоохранения, которую нам нужно попытаться решить. Ее в конце XIX века описали патологоанатомы, изучавшие под микроскопом образцы тканей: вот человек, у которого при жизни была нарушена работа нервной системы, — что мы видим в его мозге? Наблюдения показали, что для таких заболеваний характерны особые скопления белков в мозге. При болезни Альцгеймера это амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки. В других болезнях есть свои характерные скопления: при болезни Паркинсона они называются «тельца Леви», а при БАС — «убиквитиновые включения». Все эти болезни объединяет то, что в клетках скапливается белок, но во всех случаях белки разные, и мы не знаем: то ли скопление белков наносит вред, то ли это защитная реакция, то ли это просто сопутствующий симптом.
Нейродегенеративные заболевания объединяет и то, что они зависят от возраста. У детей они не встречаются, за исключением очень специфических генетических заболеваний, когда мозг внезапно начинает дегенерировать, но не так, как при старении. И возникает важный вопрос: нормальное старение и нейродегенерация — это одно и то же или нет? Это сложная тема. Что мы имеем в виду под старением? Мы видим, как с течением времени ткани меняются, но есть ли процесс под названием «старение»? Существует клеточное старение — процессы, из-за которых по истечении определенного количества лет клетка уже не может регенерировать, и происходит старение. Процессы, которые влекут за собой нейродегенерацию, немного другие, однако все они пересекаются. Даже если у вас есть генетическая предрасположенность к нейродегенерации на уровне одного гена или целого комплекса генов, без старения эти дополнительные факторы не провоцируют заболевание. Так что нам нужно изучить оба этих процесса и как они пересекаются. Мы только начинаем их понимать.
В большинстве случаев мы имеем дело с классическими нейродегенеративными заболеваниями: болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и БАС. Но существует целый ряд других расстройств, которые мы определяем как нейродегенеративные. Когда ученые пытались выстроить их в одну систему, они часто классифицировали болезни по симптомам. Например, есть расстройства, которые немного похожи на болезнь Паркинсона: прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), множественная системная атрофия, кортикобазальная дегенерация, деменция с тельцами Леви. Все эти расстройства имеют некоторые признаки болезни Паркинсона, поэтому их называют общим термином «паркинсонизм». Тем не менее, хотя под микроскопом видны общие черты, у них есть и различия. Прогрессирующий надъядерный паралич при постановке диагноза часто путают с болезнью Паркинсона, но под микроскопом видно, что это таупатия. Ключевой белок в этих агрегатах — это тау-белок, и это придает ПНП сходство с болезнью Альцгеймера. То же самое и с кортикобазальной дегенерацией, тогда как множественная системная атрофия — это синуклеинопатия. В тельцах Леви при болезни Паркинсона образуется альфа-синуклеин, который также присутствует при множественной системной атрофии.
Можно оценить наследуемость этих заболеваний, основываясь на анализе белковых скоплений, но это снова затрудняет понимание. Болезнь Паркинсона зависит от генов, и часть генетических влияний хорошо изучена. Но хотя, например, множественная системная атрофия — это тоже синуклеопатия, у нас нет убедительных примеров наследования этой болезни, за исключением очень редких случаев.
Так что сведение всех этих заболеваний в единую систему до сих пор большая проблема. Если вы решите опереться на невропатологию, вы получите один результат, если на генетику — другой, если на клинические признаки — третий. Очевидно, что для успешного решения этой задачи нужно стать суперредукционистом и понять все эти заболевания на молекулярном уровне. Существуют новые технологии, такие как транскриптомика и протеомика, с помощью которых мы начинаем перераспределять заболевания по подтипам, основываясь на биологических характеристиках болезни и сигналах в биологических жидкостях пациентов.
С этой главной проблемой здравоохранения — болезнью Альцгеймера — сложность состоит в том, что выявлено очень мало случаев болезни Альцгеймера, вызванных мутацией одного гена. БАС намного больше связан с генетикой, чем это заболевание. Для всех этих расстройств мы можем разработать лечение, если поймем болезнь in vitro и in vivo на основе генетических форм заболевания. Пока это сделать не получается: смоделировать спорадическое заболевание крайне сложно./p>
Обычно в лабораториях мы исследуем генетическую мутацию. Возьмем для примера ген C9orf72, который может вызвать БАС и лобно-височную деменцию. Патология этих болезней похожа: под микроскопом мы видим убиквитиновые включения. Клинически они несколько различаются. Обе болезни встречаются в семьях. Так что некоторые пересечения есть, но фенотипы заболеваний различаются. Мы можем попытаться смоделировать их, используя индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, чтобы при культивировании получить моторные или кортикальные нейроны и попытаться понять транскриптомный профиль, вызванный этой мутацией. В данном случае мы имеем дело с мутацией конкретного гена. Мутация C9orf72 наблюдается у большого числа пациентов: 40% семейных случаев и до 10% всех случаев БАС вызваны мутацией C9orf72, так что это важный объект исследований. В этом случае вы можете применить антисмысловой олигонуклеотид — сейчас проходят его первые клинические испытания. Предполагается, что ген C9orf72 вызывает болезнь из-за экспансии повторяющихся участков ДНК, число которых резко увеличивается от нескольких повторений до 1000–1500, что и провоцирует болезнь. Антисмысловые олигонуклеотиды можно использовать как антагонисты РНК, производимой на этом участке. В лаборатории мы показали, что поправить клеточный фенотип реально. Возможно ли это сделать на нервной системе человека, когда болезнь уже началась, — мы узнаем через несколько лет.
Ключевая многообещающая терапевтическая разработка — идея геномного редактирования. Здесь и во многих других лабораториях по всему миру мы использовали метод геномного редактирования CRISPR/Cas9, чтобы удалить мутацию C9orf72 и исправить клетки. Это по крайней мере дает понять, что если вы сможете использовать данный метод на пациентах, то исправите мутацию. Отсюда логически вытекает следствие: неплохо бы исправить ее до того, как болезнь началась. Для большинства нейродегенеративных заболеваний показано: к тому моменту, когда пациент приходит к врачу, болезнь уже развивалась в нем на протяжении нескольких лет и большая часть внутренних резервов уже выработана. Когда мы изучали семейные случаи болезни Альцгеймера, оказалось, что ошибки фолдинга белка и скопления бета-амилоидов начинаются за 20 лет до появления проблем с памятью. У нас есть огромный когнитивный резерв.
Так что мы хотели бы начать лечение за 20 лет до того, как у пациента начнутся проблемы с памятью. Для этого нужно уметь идентифицировать болезнь и проводить безопасное лечение, чтобы не навредить пациенту, а также понять, как организовать все это экономически, потому что такое лечение стоит очень дорого.
Таким образом, даже с внешне простыми генетическими формами нейродегенеративных заболеваний есть огромные проблемы. Но большая часть заболеваний не просто генетическая, а спорадическая, то есть на ее развитие влияет генетическая предрасположенность, триггеры из окружающей среды, внутренние факторы нервной системы. Так что мы стоим перед очень сложной проблемой. Думаю, окончательно вылечить нейродегенерацию — нелегкая задача, которая будет включать в себя превентивные стратегии и коррекцию.
источник
Всё чаще в стенах медицинских учреждений звучит вопрос пациентов: «Что такое болезнь Альцгеймера?» Это дегенеративное заболевание нервной системы за последние годы приобрело масштабы эпидемии. Самым пугающим является тот факт, что болезнь Альцгеймера симптомы и признаки на начальных этапах имеет такие же, как и другие деменции. Поэтому диагностика часто запаздывает, а лечение более эффективно, если его начинают как можно раньше.
Болезнь Альцгеймера – это постоянно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое поражает головной мозг и сопровождается деменцией коркового типа. Этот тип деменции характеризуется нарушением памяти, афазией, апраксией, акалькулией и другими очаговыми расстройствами высших психических функций.
Показатель заболеваемости при этой патологии тем выше, чем больше продолжительность жизни у людей в конкретной стране. Ведь на каждые последующие пять лет после 65-летнего возраста он увеличивается больше, чем в два раза. Так заболевание диагностируется у 6 — 11% пациентов старше 60 лет, а у людей достигших 80 — 85 лет – в 35 — 45% случаев.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сообщает, что в 2016 г. деменцией страдало близко 0,44 — 0,46% (26,6 млн человек) населения земного шара. При этом прогнозируя, что к 2030 — 2035 г. этот показатель будет не ниже 0,55 — 0,6%, а абсолютное количество заболевших возрастёт в три-четыре раза.
Болезнь Альцгеймера причины имеет до настоящего времени так и не изученные. За последние десять лет было предложено около 15 теорий развития этой патологии, но ни одна из них не отвечает на все вопросы. Болезнь Альцгеймера пока остаётся загадкой для учёных.
Мнения исследователей сходятся в одном: существуют наследственная и спорадическая формы заболевания. Медико-генетические исследования доказали наличие мутации генов, расположенных в хромосомах 1, 14, 19 и 21.
Это подтверждается тем, что при болезни Дауна, когда возникает трисомия по 21-й хромосоме (то есть у человека присутствует лишняя хромосома), болезнь Альцгеймера встречается намного чаще и имеет более раннее начало.
Генетические мутации наблюдаются и не при аутосомно-доминантном наследовании. В таком случае риск заболеть повышается в 4 — 4,5 раза у ближайших родственников пациента, а если в роду имелось более 2 случаев болезни Альцгеймера, то риск увеличивается в 40 раз.
Существует три самых распространённых гипотезы патогенеза болезни Альцгеймера, которые скорее дополняют друг друга, чем противоречат:
- холинергическая теория;
- амилоидная теория;
- теория дезинтеграции тау-белка.
Согласно холинергической теории болезнь Альцгеймера спровоцирована недостаточностью нейромедиатора ацетилхолина. Это подтверждается эффективностью антихолинэстеразных препаратов на начальных этапах заболевания. Затем в патогенезе ведущая роль переходит скоплению амилоидных и нейрофибриллярных агрегатов.
Дефицит ацетилхолина связывают с атрофическими процессами в области базальных ядер головного мозга, в частности ядра Мейнерта, нейроны которого продуцируют этот медиатор.
В конце двадцатого века была выдвинута гипотеза, в которой первопричиной развития болезни Альцгеймера был назван бета-амилоид. Гены, кодирующие данный белок, находятся в 19-й и 21-й хромосомах. В результате мутации происходит избыточный синтез амилоида, что приводит к образованию специфических агрегатов (сенильных бляшек). Также следы этого белка обнаруживаются в нейрофибриллярных клубочках и стенках мозговых сосудов.
Однако не доказано, что увеличение образования сенильных бляшек ведёт к более быстрому прогрессированию болезни. Скорее скопление амилоида приводит к запуску таупатии и апоптозу нейронов.
Не менее популярной является гипотеза, в которой рассматривается роль тау-белка в возникновении болезни Альцгеймера. Этот белок в норме находится на микротрубочках, которые представляют собой транспортную систему клетки, доставляя питательные вещества от тела нейрона к отросткам. В результате гиперфосфорилирования тау-белка происходит нарушение структуры микротрубочек и их агрегация. Это приводит к образованию нейрофибриллярных клубков, которые становятся причиной преждевременной гибели клеток.
Нейрофибриллярные агрегаты обнаруживаются не только при болезни Альцгеймера, но и при других патологиях нервной системы, сопровождающихся интеллектуально-мнестическими нарушениями (деменция с тельцами Леви, болезнь Паркинсона и т.д.), а также в процессе нормального физиологического старения.
На данном этапе исследований неизвестно, как именно бета-амилоид и тау-белок нарушают функционирование клеток. Предполагают, что эти агрегаты изменяют гомеостаз ионов кальция в клетке, что провоцирует их апоптоз.
При патоморфологическом исследовании головного мозга определяется апоптоз нейронов в коре мозга, в гиппокампе, в базальном ядре Мейнерта. Отростки «выживших» нервных клеток также подвергаются дегенеративным процессам. Возникает нарушение в структуре пре- и постсинаптических мембран.
Обычно тяжесть болезни Альцгеймера коррелирует с морфологическими изменениями в мозге – количеством сенильных бляшек, нейрофибриллярных клубочков, числом разрушенных синапсов.