Длительно действующие бета агонисты при астме

В последние 10 лет β₂-агонисты длительного действий заняли ведущее место в международных стандартах лечений бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Если в первой версии Глобальной стратегии по бронхиальной астме этим препаратам отводилась роль средств второго ряда, то в новой версии GINA 2002 г. β₂-агонисты длительного действия рассматриваются как альтернатива увеличению суточных доз ингаляционных глюкокортикостероидов при недостаточном ответе больного на противовоспалительную терапию и невозможности осуществлять контроль бронхиальной астмы. При этом назначение β₂-агонистов длительного действия всегда должно предшествовать очередному повышению суточной дозы ингаляционных глюкокортикостероидов. Это связано с тем, что включение β₂-агонистов длительного действия в схему лечения ингаляционными глюкокортикостероидами неконтролируемой бронхиальной астмы эффективнее, чем просто увеличение суточной дозы ингаляционных глюкокортикостероидов в 2 раза и более. Тем не менее, продолжительная терапия β₂-агонистами длительного действия, по-видимому, не влияет на персистирующее воспаление при бронхиальной астме, в связи с чем их применение всегда должно сочетаться с назначением ингаляционных глюкокортикостероидов.

Ингаляционные β₂-агонисты длительного действия включают сальметерол и формотерол (более 12 ч). Эффект большинства ингаляционных β₂-агонистов короткого действия длится от 4-х до 6 ч. Сальметерол, как и формотерол, расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, усиливает мукоцилпарный клиренс, уменьшает сосудистую проницаемость и может влиять на высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов. Исследование биоптатов показывает, что при лечении ингаляционными β₂-агонистами длительного действия признаки хронического воспаления в дыхательных путях у больных бронхиальной астмой не нарастают, в действительности, при длительном применении этих препаратов отмечается даже небольшой противовоспалительный эффект. Кроме того, сальметерол обеспечивает также длительную (более 12 ч) защиту от факторов, приводящих к бронхоконстрикции. Формотерол является полным агонистом β₂-рецепторов, в то время как сальметерол представляет собой частичный агонист, но клиническое значение этих различий не ясно. Формотерол начинает действовать быстрее, чем сальметерол, что делает его более приемлемым как для купирования симптомов, так и для профилактики их развития, хотя его эффективность и безопасность в качестве средства неотложной помощи требует дальнейшего изучения.

Более высокую специфичность к β₂-рецепторам по сравнению с другими симпатомиметиками проявляет сальметерол (в частности сальметер, Dr. Reddy’s Laboratories). Бронхорасширяющее действие препарата проявляется через 10-20 мин после ингаляции. Объем форсированного выдоха за 1-ю с (ОФВ₁) увеличивается в течение 180 мин, а клинически значимый бронхорасширяющий эффект сохраняется в течение 12 ч. Липофильность сальметерола в 10 000 раз превышает таковую сальбутамола, что способствует быстрому проникновению препарата в мембраны клеток. Сальметерол оказывает стабилизирующее действие на тучные клетки, ингибирует высвобождение ими гистамина, уменьшает проницаемость легочных капилляров в большей степени, чем ингаляционные глюкокортикостероиды, снижает продукцию цитокинов Т-лимфоцитами, подавляет IgE-зависимый синтез TNF-α и высвобождение лейкотриена С₄ и простагландина D.

У большинства больных бронхиальной астмой удается достичь контроля симптоматики при назначении препарата по 50 мкг 2 раза в сутки. В крупном рандомизированном исследовании доказано, что прием сальметерола в течение 12 недель сопровождался увеличением пиковой скорости выдоха (ПСВ) в утренние часы на 7,1% по сравнению с исходным уровнем (р Поделитесь страницей:

источник

Каждое лекарственное средство относится к определённой фармакологической группе. Это означает, что некоторые медикаменты имеют одинаковый механизм действия, показания к применению и побочные эффекты. Одна из крупных фармакологических групп – это бета-адреномиметики. Данные препараты широко используются в лечении дыхательных и сердечно-сосудистых патологий.

Бета-адреномиметики – это группа медицинских средств, которые применяются в лечении различных заболеваний. В организме они связываются со специфическими рецепторами, находящимися в гладкой мускулатуре бронхов, матке, сердце, сосудистой ткани. Подобное взаимодействие вызывает стимуляцию бета-клеток. В результате происходит активация различных физиологических процессов. При связывании В-адреномиметиков с рецепторами стимулируется выработка таких биологических веществ, как дофамин и адреналин. Другое название данных соединений – бета-агонисты. Основные их эффекты – учащение ЧСС, повышение артериального давления и улучшение бронхиальной проводимости.

Бета-агонисты подразделяются на В1- и В2-адреномиметики. Рецепторы для этих веществ находятся во внутренних органах. При связывании с ними бета-адреномиметики приводят к активации многих процессов в организме. Выделяют следующие эффекты В-агонистов:

1. Повышение сердечного автоматизма и улучшение проводимости.
2. Учащение пульса.
3. Ускорение липолиза. При употреблении В1-адреномиметиков в крови появляются свободные жирные кислоты, которые являются продуктами распада триглицеридов.
4. Повышение артериального давления. Это действие обусловлено стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

К перечисленным изменениям в организме приводит связывание адреномиметиков с В1-рецепторами. Они расположены в сердечной мышце, сосудах, жировой ткани и юкстагломерулярном аппарате клеток почек.

В2-рецепторы находятся в бронхах, матке, скелетных мышцах, центральной нервной системе. Помимо этого, они имеются в сердце и сосудах. Бета-2-адреномиметики вызывают следующие эффекты:

1. Улучшение бронхиальной проводимости. Это действие обусловлено расслаблением гладкой мускулатуры.
2. Ускорение гликогенолиза в мышцах. В результате скелетная мускулатура быстрее и сильнее сокращается.
3. Расслабление миометрия.
4. Ускорение гликогенолиза в клетках печени. Это приводит к повышению уровня сахара в крови.
5. Учащение ЧСС.

Врачи часто назначают бета-адреномиметики. Препараты, относящиеся к этой фармакологической группе, подразделяются на коротко- и быстродействующие медикаменты. Помимо того, выделяют лекарственные средства, оказывающие избирательный эффект лишь на определенные органы. Некоторые препараты воздействуют сразу на В1- и В2-рецепторы. Наиболее известными медикаментами из группы бета-адреномиметиков являются лекарственные средства «Сальбутамол», «Фенотерол», «Допамин». В-агонисты используются в лечении пульмонологических и кардиологических заболеваний. Также некоторые из них применяются в условиях реанимационного отделения (медикамент «Добутамин»). Реже препараты этой группы используют в гинекологической практике.

Бета-адреномиметики – это фармакологическая группа, включающая большое количество медикаментов. Поэтому их подразделяют на несколько групп. Классификация В-агонистов включает:

1. Неселективные бета-адреномиметики. К данной группе относят медикаменты «Орципреналин» и «Изопреналин».
2. Селективные В1-адреномиметики. Они используются в кардиологическом и реанимационном отделениях. Представителями данной группы являются препараты «Добутамин» и «Дофамин».
3. Селективные бета-2-адреномиметики. К этой группе относят медикаменты, применяющиеся при заболеваниях дыхательной системы. В свою очередь, селективные В2-агонисты подразделяются на препараты короткого действия и лекарственные средства, имеющие длительный эффект. К первой группе относят медикаменты «Фенотерол», «Тербуталин», «Сальбутамол» и «Гексопреналин». Препараты длительного действия – это лекарственные средства «Формотерол», «Сальметерол» и «Индакатерол».

Показания к применению В-адреномиметиков зависят от вида препарата. Бета-агонисты неселективного действия в настоящее время практически не используются. Ранее их применяли для лечения некоторых видов нарушения ритма, ухудшения сердечной проводимости, бронхиальной астмы. Сейчас врачи предпочитают назначать селективные В-агонисты. Их преимущество в том, что они имеют гораздо меньше побочных эффектов. Кроме того, селективные препараты удобнее в применении, так как воздействуют только на определённые органы.

Показания к назначению В1-адреномиметиков:

1. Острая сердечная недостаточность.
2. Шок любой этиологии.
3. Коллапс.
4. Декомпенсированные пороки сердца.
5. Редко – ишемическая болезнь сердца тяжёлой степени.

В2-агонисты назначают при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни лёгких. В большинстве случаев эти препараты применяются в виде аэрозолей. Иногда медикамент «Фенотерол» используют в гинекологической практике для замедления родовой деятельности и профилактики выкидыша. В этом случае препарат вводят внутривенно.

Следует помнить, что лекарственные средства группы бета-адреномиметиков имеют ряд противопоказаний и побочных действий. Особенно это касается неселективных В-агонистов. Побочные эффекты этих медикаментов – это развитие гипергликемии, тремора конечностей, нарушений ритма сердца, возбуждения центральной нервной системы и т. д. Бета-1-агонисты относятся к сильнодействующим лекарственным средствам, поэтому используются лишь в случаях острой необходимости. Они противопоказаны пациентам, имеющим в анамнезе такие патологии: желудочковая аритмия, субаортальный стеноз, феохромоцитома. Также их нельзя применять при тампонаде сердца.

В2-агонисты противопоказаны в следующих случаях:

1. Непереносимость бета-адреномиметиков.
2. Беременность, осложнённая кровотечением, отслойкой плаценты, угрозой прерывания.
3. Дети, не достигшие 2 лет.
4. Воспалительные процессы в миокарде, нарушения ритма.
5. Сахарный диабет.
6. Стеноз аорты.
7. Артериальная гипертензия.
8. Острая недостаточность сердца.
9. Тиреотоксикоз.

Препарат «Сальбутамол» относится к В2-агонистам короткого действия. Он применяется при синдроме бронхообструкции. Чаще всего используется в аэрозолях по 1-2 дозе (0,1-0,2 мг). Детям предпочтительно делать ингаляции через небулайзер. Также существует таблетированная форма препарата. Дозировка для взрослых составляет 6-16 мг в сутки.

Медикамент используется в качестве монотерапии при легкой степени бронхиальной астмы. Если у пациента средняя или тяжелая стадия заболевания, применяются пролонгированные лекарственные средства (бета-адреномиметики длительного действия). Они являются базисной терапией при бронхиальной астме. Для быстрого купирования приступа удушья используют препарат «Сальбутамол». Цена медикамента составляет от 50 до 160 рублей в зависимости от производителя и дозы, содержащейся во флаконе.

источник

Вероятно, не существует астматика, который бы не использовал бронхорасширяющие препараты, а именно бета-2-агонисты короткого действия (сальбутамол или фенотерол). Как правило, один из этих ингаляторов первым назначается при постановке диагноза бронхиальной астмы и обязательно присутствует в аптечке в дальнейшем. Казалось бы, с ними всё ясно, как с таблицей умножения, но всё же несколько вопросов надо прояснить.

Бета-2-агонисты — это группа лекарственных средств, стимулирующих бета-2-адренорецепторы клеток дыхательных путей (в физиологических условиях эти рецепторы отвечают на гормон адреналин). Для удобства будем называть их бета-агонистами (без двойки) или просто бронхорасширителями.

Эти препараты не только расширяют бронхи (основной эффект), но также тормозят выделение веществ, участвующих в воспалительном процессе в бронхах, и облегчают отделение мокроты. В настоящее время бета-агонисты являются наиболее мощными и быстродействующими бронхорасширяющими препаратами.

Бета-агонисты подразделяют на препараты короткого действия (4-6 часов — сальбутамол, фенотерол, тербуталин и кленбутерол) и длительного действия (около 12 часов — формотерол и салметерол). Все бета-2-агонисты короткого действия (а также формотерол) оказывают быстрый эффект — в течение 1-3 минут после ингаляции, и поэтому именно они используются для быстрого снятия симптомов бронхоспазма.

Обычно, и это совершенно правильно, большое внимание уделяется обучению пациента адекватной технике ингаляции. Но существуют ли другие сложные вопросы в использовании этих распространенных препаратов?

Следует ли принимать бета-2-агонисты короткого действия регулярно? Современные руководства по лечению бронхиальной астмы рекомендуют использовать данные препараты только по потребности (когда развиваются приступ или начальные симптомы бронхоспазма).

При регулярном приеме этих бронхорасширителей не было выявлено увеличения выраженности симптомов, частоты обострений или нежелательных явлений по сравнению с использованием их по потребности, однако и пользы от регулярного приема обнаружено не было. Кроме того, существует вероятность, что при хроническом приеме этих лекарств может снижаться чувствительность рецепторов и уменьшаться выраженность эффекта.

Плановое применение бета-агонистов короткого действия рекомендовано только для профилактики бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой, — ингаляцию следует провести за 15 минут до предполагаемой нагрузки.

Существуют ли ограничения в применении бета-агонистов по потребности? Если мы обратимся к описанию препарата сальбутамол в Регистре лекарственных средств России, то увидим, что рекомендуется использовать не более 12 доз из дозированного аэрозольного или порошкового ингалятора в сутки. Аналогичные ограничения имеются и для фенотерола.

Таким образом, верхний предел суточной дозы определен медицинскими нормативными документами (хотя при лечении обострения врач может назначить и значительно большие дозы — через небулайзер), а высокая потребность в приеме бета-агонистов короткого действия — повод для немедленного обращения за медицинской помощью.

Надо ли применять бета-агонисты короткого действия при нормальном самочувствии? Так как мы уже договорились использовать эти ингаляторы только при появлении симптомов, то ответ очевиден: если симптомов нет, то и применять не нужно.

Отдельно хотелось бы обсудить следующую ситуацию. Нередко пациенты вдыхают бета-агонисты короткого действия перед использованием гормонального ингалятора, «чтобы лучше в бронхи долетело». При стабильном состоянии, правильной технике ингаляции и адекватно подобранном типе ингалятора в этом нет никакой необходимости.

Итак, возможный диапазон использования бета-агонистов короткого действия колеблется от 0 до 12 вдохов в сутки. Не вызывает сомнений, что потребность в этих препаратах отражает степень контроля бронхиальной астмы: чем лучше астма контролируется, тем меньше эпизодов бронхоспазма и тем меньше необходимость в бронхорасширяющих лекарствах.

Что при астме «хорошо» и что при астме «плохо»?» Хорошо» (обозначаемое понятием «полный контроль бронхиальной астмы») — это потребность в бронхолитиках короткого действия не чаще 2 раз в неделю, всё остальное означает недостаточный контроль и относится к категории «плохо». Возможно ли достичь полного контроля? Конечно, можно — при условии выполнения всех рекомендаций компетентного доктора.

Что означает возрастание потребности в бета-агонистах короткого действия? Растущее, особенно ежедневное, применение этих препаратов указывает на потерю контроля над бронхиальной астмой и требует обращения за медицинской помощью. Бывает, что это можно сделать в плановом порядке, но иногда время не ждет.

Когда нужно немедленно обратиться к врачу? Увеличившаяся потребность в бронхорасширяющих препаратах, а также ослабление их эффекта или сокращение его длительности может свидетельствовать о развивающемся обострении бронхиальной астмы. Обострение характеризуется нарастающей одышкой, кашлем, появлением свистящих хрипов, заложенности в грудной клетке (в различных сочетаниях).

Для ранней диагностики надвигающегося обострения полезно регулярно измерять пиковую скорость выдоха (ПСВ) при помощи пикфлоуметра: снижение ПСВ на 20-30% или ее выраженные колебания в течение суток могут говорить о начале обострения. Если возросшая потребность в бета-агонистах короткого действия сопровождается падением ПСВ и симптомами обострения, надо немедленно обратиться за медицинской помощью.

Когда требуется плановая консультация врача? Применение бета-агонистов короткого действия более 2 раз в неделю требует плановой консультации врача (за исключением ситуаций, когда нужна немедленная помощь). Стоит учесть, что для достижения контроля бронхиальной астмы должно пройти не менее 2-3 месяцев непрерывного лечения, то есть через 2 недели от начала лечения не следует считать контроль недостаточным.

До консультации с врачом постарайтесь обратить внимание на наличие провоцирующих факторов — типичных ситуаций, в которых у вас возникает потребность в бронхорасширяющем ингаляторе (контакт с животными, уборка в доме, посещение библиотеки), и по возможности устраните эти ситуации. Если явных провоцирующих факторов нет или они не могут быть устранены, надо обсудить с врачом увеличение объема терапии.

источник

Медикаментозные препараты могут препятствовать возникновению симптомов бронхиальной астмы или облегчать их. Они также могут предупредить осложнения и помочь при возникновении критической ситуации. Какими лекарственными препаратами пользуются при лечении бронхиальной астмы?

Существует две главные группы препаратов для лечения бронхиальной астмы:

К первой группе относятся препараты длительного лечения. Если их регулярно применять, то они уменьшают симптомы астмы и снижают предрасположенность дыхательных путей к воспалению (т.е. уменьшают внутренний фактор появления астмы). Если регулярно применять препараты длительного действия, увеличивается вероятность того, что приступы кашля будут появляться реже, как днем, так и ночью, повседневная деятельность человека не будет нарушена, а значения максимальных скоростей выдоха будут соответствовать норме. Кроме того, больной будет реже применять сильные препараты для оказания неотложной помощи.

Кортизон — препарат длительного действия для лечения бронхиальной астмы

Наиболее эффективный препарат длительного действия — Кортизон. Кортизон – это гормон коры надпочечников у человека, который регулирует защитную систему организма. Он может предотвращать воспалительные процессы или ослаблять воспалительные реакции.

Кортизон не оказывает быстрого действия, как это делают спазмолитические и бронхорасширяющие средства, поэтому он относится к препарату длительного действия.

Есть другие биологически активные средства, которые можно комбинировать с Кортизоном, если эффективности его самого не хватает. Однако Кортизон остается наиболее важным препаратом для медикаментозного лечения астмы.

Кортизон можно комбинировать с бета-агонистами длительного действия, Монтелукастом, Теофиллином и Омализумабом

Ингаляционный Кортизон

Часто пациенты вдыхают Кортизон в виде спрея или порошка (ингаляционный Кортизон).

Организм лучше переносит ингаляционный Кортизон, нежели в виде таблеток, поскольку ингаляционный Кортизон воздействует преимущественно на дыхательные пути. Кортизон в виде таблеток распределяется через кровеносную систему по всему организму, и поэтому он воздействует не только на необходимое место.

При ингаляции препарата можно применять меньшие дозы в отличие от таблеток. Также побочные эффекты препарата при ингаляции являются меньшими по сравнению с таблетизированными его формами.

Возможные побочные эффекты от ингаляционного Кортизона:

• охриплость;
• грибковое поражение слизистой оболочки рта (другое название молочница).

Можно избежать нежелательного побочного эффекта, а именно молочницы, если после применения ингаляционного Кортизона почистить зубы. В случае если пациент не может этого сделать, достаточно прополоскать рот или что-то съесть.

Вероятность возникновения одного из упомянутых побочных эффектов зависит, в основном, от количества принимаемого препарата

При тяжелой форме астмы – Кортизон в таблетках

При очень тяжелой форме астмы или в особенных ситуациях необходимо временно принимать таблетки Кортизона.

Таблетки Кортизона следует регулярно использовать только в случае тяжелой стадии. Т.е. только тогда, когда нет возможности терапии симптомов при помощи других способов лечения. При применении таблеток Кортизона следует проконсультироваться у пульмонолога или педиатра, для детей.

Возможные побочные эффекты от Кортизона в таблетках.

При долговременном приеме Кортизона может возникнуть:

• увеличение веса и повышение уровня сахара в крови (Кортизон также действует на уровень сахара, жира, белка);
• декальцификация кости (например, остеопороз) и нарушение уровня минералов;
• при длительном лечении кожа становится более тонкой, и кровотечение возникает при несущественных повреждениях.

Нужно обязательно обсудить с врачом возможные побочные эффекты.

Бета-агонисты длительного действия

Некоторым людям одного лишь Кортизона для долгосрочного уменьшения симптомов не хватает. Врачебные положения рекомендательного характера советуют таким пациентам применять дополнительный ингаляционный препарат, бета-агонист длительного действия. Бета-агонисты длительного действия — это одна из групп препаратов Бета-адреномиметиков

Многие исследования показали, что при использовании только бета-агонистов длительного действия повышается риск возникновения астматического приступа, который может угрожать жизни пациента. Поэтому в любом случае нужно применять бета-агонисты длительного действия вместе с ингаляционным Кортизоном

Могут появиться побочные эффекты такие, как тахикардия, судороги, беспокойство и бессонница.

Другие препараты длительного действия

Наряду с упомянутыми средствами, такими как Кортизон и бета-агонисты, можно использовать для длительного лечения также Монтелукаст, Теофиллин и Омализумаб.

Монтелукаст – это препарат длительного действия в виде таблеток. Рекомендуется принимать его лишь в комбинации с другими препаратами длительного действия. К побочным эффектам относятся, к примеру, боли в животе и головные боли.

Теофиллин – применяется в виде таблеток и капсул. Он используется в комбинации с другими препаратами длительного действия. При приеме этого препарата следует тщательно контролировать его уровень в крови, для того чтобы понять принимается ли правильная доза. Если его уровень в крови повышен, то все чаще проявляются такие побочные эффекты, как головная боль, бессонница, тошнота, рвота, диарея и нарушение сердечного ритма. При значительном повышении уровня крови могут возникнуть кровотечения в желудочно-кишечном тракте и приступы судорог.

Омализумаб вводится под кожу шприцом. Его используют только в случаях наличия тяжелой аллергической астмы. Его следует применять только тогда, когда, несмотря на регулярное использование бета-агонистов длительного действия и ингаляционного Кортизона, на протяжении года возникает все больше тяжелых приступов астмы. Возможные побочные эффекты: реакция на месте введения шприца, такие как боль или отечность, головные боли и аллергические реакции на препарат.

Ко второй группе лекарств при бронхиальной астме относятся препараты, которые используются только при необходимости. Их так и называют — препараты по необходимости или лекарства короткого действия. После их применения бронхи быстро расширяются, но, как правило, этот эффект не длится долго. Их можно использовать в определенных ситуациях и при возникновении неотложных случаев.

Если применять препараты по необходимости слишком часто, могут возникнуть побочные эффекты: тахикардия, дрожь, кашель, беспокойство и бессонница.

Если Вы или Ваш ребенок имеете легкую форму болезни, и астматические симптомы проявляются очень редко, Вы можете не применять препараты длительного действия, а вместо них использовать препарат по необходимости в определенных редких ситуациях. Под „редкими ситуациями“ понимается использование препарата по необходимости не чаще 2 раз в неделю.

Есть, конечно, ситуации, когда препараты по необходимости применяются очень часто. Такие ситуации возникают, если препарат длительного действия не применяется регулярно, а также такая ситуация указывает на необходимость назначения терапии с применением препаратов длительного действия. Частое использование препаратов по необходимости может быть признаком неподходящего лечения.

Бета-агонисты короткого действия

Наиболее часто в качестве препаратов быстрой терапии используют бета-агонисты. Бета-агонисты – это группа биологически активных веществ. Полное название этой группы препаратов – Бета-адреномиметики. При возникновении симптомов бета-агонисты способны оказать быстрое воздействие и облегчить их. Эффект от действия бета-агонистов виден сразу (они применяются в виде спрея или порошка).

Они быстро расширяют бронхи, но не воздействуют на постоянную чувствительность дыхательных путей к воспалению. Если Вы будете слишком часто применять спрей, то могут возникнуть побочные эффекты.

Возможные побочные эффекты: тахикардия, дрожь, беспокойство и бессонница.

У небольшой группы пациентов симптомы проявляются только при нагрузках, например, во время занятий спортом. Эти пациенты могут обговорить с врачом, стоит ли им применять ингаляционный бета-адреномиметик перед началом занятий. Таким образом, можно предупредить проявление симптомов, которые возникают в такой ситуации.

источник

Исходя из патогенеза бронхиальной астмы, в борьбе с астматическими проявлениями применяют бронхорасширяющие средства и противовоспалительные препараты.

Адреномиметики при бронхиальной астме быстро снимают симптомы удушья. Следует помнить, что все бронхолитики обладают симптоматическим действием.

То, насколько часто они используются, будет индикатором эффективности основной, базисной терапии.

Итак, адреномиметики — обширная группа лекарственных средств, оказывающих стимулирующее воздействие на адренорецепторы. Адренорецепторы локализуются во всех тканях организма — они встроены в клеточные мембраны, представляют собой особые белковые молекулы.

Эффект адреномиметиков определяется воздействием на рецепторы, что приводит к определенным метаболическим изменениям. В итоге может возникать спазм или расширение сосудов и т. д.

Адреномиметики оказывают стимулирующее воздействие на адренорецепторы, подобное действию адреналина и норадреналина. Когда молекула агониста соединяется с рецептором на поверхности клетки, происходит взаимодействие с регуляторным белком.

Этот белок способствует активации особого фермента, стимулирующего синтез аденозинмонофосфата — вещества, участвующего в передаче сигналов в клетке. Вследствие этого в клетке происходят определенные химические процессы, в результате которых изменяется концентрация кальция.

На этот процесс реагирует гладкая мускулатура различных органов, расслабляясь или сокращаясь.

Эффект действия препаратов зависит от типа рецепторов, на которые осуществляется воздействие.

Хотя адренорецепторы бывают 5 типов, мы остановимся только на бета1- и бета2-адренорецепторах, раз речь идет об астме.

Итак, бета1-адренорецепторы локализованы в сердце, и их стимулирование приводит к увеличению ЧСС, повышению артериального давления. Также они находятся в почках.

Бета-2-адренорецепторы локализуются в бронхах, скелетной мускулатуре, сосудах, сердце и других органах. Эффектом их стимуляции будет расслабление гладкой мускулатуры бронхов, снятие спазма, расширение просвета бронхиального дерева.

При астме адреномиметики оказывают симптоматический эффект и используются для купирования и предотвращения приступов.

Адреномиметики, применяемые при бронхиальной астме, разделяются на селективные и неселективные. Первые характеризуются тем, что воздействуют только на бета2-рецепторы, а вторые и на бета1, и на бета2.

При бронхиальной астме бета-агонисты должны воздействовать именно на бронхиальные бета2-рецепторы. Бета2-адреномиметики бывают длительного и короткого действия. Первые обладают пролонгированным эффектом и помогают предупредить ночные приступы, а вторые применяют в качестве средств против обострения астмы.

Следует обратить внимание на то, что адреномиметики, будь то селективные или неселективные, используют только по назначению врача. Если речь идет о адреномиметиках короткого действия, то это экстренные средства, которые ни в коем случае не следует применять бесконтрольно.

Они дают хороший терапевтический эффект, однако могут вызывать побочные явления – аритмию, гипертонический криз или гипотонию и многое другое. Пациентам с сахарным диабетом, артериальной гипертензией, атеросклерозом сосудов головного мозга, заболеваниями щитовидной железы применять такие средства рекомендуется с осторожностью, в той дозе и с той частотой, которую определил врач.

Бета-адреномиметики при бронхиальной астме используются как селективные, так и неселективные. Назначаются селективные адреномиметики короткого действия в форме аэрозоля, что позволяет быстро снять симптомы бронхиальной астмы.

Если ребенок не может в силу возраста использовать ингалятор, применяют специальные приборы для распыления лекарственного раствора — небулайзеры. Дозы препаратов для ингаляции при помощи небулайзера выше.

В больших дозах могут активировать бета1-адренорецепторы, альфа-адренорецепторы в сосудах. Неселективные возбуждают эти рецепторы в любых дозах. С этим связаны побочные эффекты — повышение артериального давления, увеличение ЧСС.

Некоторые селективные антагонисты бета-адренорецепторов:

Как было отмечено выше, бета-адренометики при бронхиальной астме применяют в комбинации с глюкокортикоидами и другими средствами. К средствам длительного действия относят, например, формотерол.

Длительный эффект связан с накоплением вещества в мембранах гладкомышечных клеток. При комбинации с глюкокортикоидами усиливают эффект гормонов, позволяют снизить их дозировку и, соответственно, уменьшить побочные эффекты при использовании для предотвращения ночных приступов, а также проявлений астмы физического напряжения.

Эти препараты не могут использоваться для монотерапии и в качестве экстренных средств для купирования удушья. Также следует избегать резкой отмены таких препаратов.

При применении оптимальных доз адреномиметиков короткого действия бета1-адренорецепторы миокарда практически не стимулируются.

В эту группу входят следующие препараты:

При приступе удушья адреномиметики короткого действия быстро купируют обострение — при ингаляционном введении эффект наблюдается уже спустя четыре минуты и длится на протяжении нескольких часов. Также они применяются для предупреждения проявлений астмы физического усилия.

Препараты этой группы не подходят для профилактического лечения — это средства экстренной помощи, которые действуют непродолжительное время. При частом использовании их эффективность может уменьшиться. Регулярное применение сальбутамола приводит к учащению приступов астмы физического усилия и увеличивает выраженность воспаления.

Для правильного введения лекарства при помощи ингалятора необходимы соответствующие навыки. В противном случае в бронхиальное дерево попадет меньше лекарства, чем требуется.

Неселективные адреномиметики при бронхиальной астме
Стимулируют бета1-, бета2-, альфа-адренергические рецепторы. При бронхиальной астме применяют следующие неселективные адреномиметики:

Как было отмечено выше, неселективные адреномиметики оказывают активное воздействие на сердечно-сосудистую систему даже в небольших дозах, провоцируют повышение артериального давления.

Важно, что для поддержания нормального качества жизни оптимален ступенчатый подход к использованию препаратов, который предполагает повышение доз и увеличение количества приемов по мере усугубления заболевания. Главная цель — контролировать астму, принимая минимальные дозы лекарств.

Если состояние пациента ухудшается, доза и частота приема увеличивается. Если астма хорошо поддается контролю, то доза и частота приема уменьшается. Чтобы перейти с одной ступени на другую, необходимо хорошо контролировать заболевание в течение определенного времени.

Цель лечения — поддерживать нормальное качество жизни, сохранять привычную физическую активность.

Прогноз бронхиальной астмы во многом зависит от того, выполняет ли пациент все предписания, которые касаются как схемы приема препаратов, так и общих правил, знания различий между препаратами базисной и неотложной терапии, профилактических мер.

Даже в период ремиссии в дыхательных путях сохраняется воспалительный процесс, но это не означает, что достичь хорошего самочувствия невозможно. Не стоит надеяться лишь на лекарственные средства: необходимо исключать контакты с аллергенами, соблюдать элиминационные диеты и в целом бережно относиться к своему здоровью.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва

Терапия бронхиальной астмы (БА) может быть условно разделена на два основных направления. Первое – симптоматическая терапия, быстро и эффективно купирующая бронхоспазм, ведущий клинический симптом БА. Второе – противовоспалительная терапия, способствующая модификации главного патогенетического механизма заболевания, а именно, воспаления слизистой дыхательных путей (ДП) [1].

Терапия бронхиальной астмы (БА) может быть условно разделена на два основных направления. Первое – симптоматическая терапия, быстро и эффективно купирующая бронхоспазм, ведущий клинический симптом БА. Второе – противовоспалительная терапия, способствующая модификации главного патогенетического механизма заболевания, а именно, воспаления слизистой дыхательных путей (ДП) [1].

Центральное место среди средств симптоматического контроля БА, очевидно, занимают b ₂–агонисты, характеризующиеся выраженной бронхолитической активностью (и бронхопротективным действием) и минимальным числом нежелательных побочных явлений при их правильном использовании.

Краткая история b ₂ –агонистов

История применения b –агонистов в XX веке – это последовательная разработка и внедрение в клиническую практику лекарственных средств со все более возрастающей b ₂–адренергической селективностью и увеличивающейся продолжительностью действия.

Впервые симпатомиметик адреналин (эпинефрин) был использован в лечении больных БА в 1900 г. [2]. Поначалу адреналин широко применялся как в инъекционной форме, так и в виде ингаляций. Однако неудовлетворенность врачей кратковременностью действия (1–1,5 ч), большим количеством негативных побочных эффектов препарата явилась стимулом к дальнейшему поиску более «привлекательных» лекарственных средств.

В 1940 г. появился изопротеренол – синтетический катехоламин. Он разрушался в печени так же быстро, как и адреналин (при участии фермента катехол–о–метилтрансферазы – КОМТ), и поэтому характеризовался небольшой продолжительностью действия (1–1,5 ч), а образующиеся в результате биотрансформации изопротеренола метаболиты (метоксипреналин) обладали b –адреноблокирующим действием. В то же время изопротеренол был свободен от таких нежелательных явлений, присущих адреналину, как головная боль, задержка мочи, артериальная гипертензия и др. Изучение фармакологических свойств изопротеренола привело к установлению гетерогенности адренорецепторов [3]. По отношению к последним адреналин оказался универсальным прямым a – b –агонистом, а изопротеренол – первым короткодействующим неселективным b –агонистом [2].

Первым селективным b ₂–агонистом стал появившийся в 1970 г. сальбутамол, характеризовавшийся минимальной и клинически незначимой активностью в отношении a – и b ₁–рецепторов. Он по праву приобрел статус «золотого стандарта» в ряду b ₂–агонистов. За сальбутамолом последовало внедрение в клиническую практику других b ₂–агонистов (тербуталин, фенотерол и др.). Эти препараты оказались столь же эффективны в качестве бронхолитиков, как и неселективные b –агонисты, поскольку бронхолитический эффект симпатомиметиков реализуется только через b ₂–адренорецепторы. Вместе с тем b ₂–агонисты демонстрируют существенно менее выраженное стимулирующее воздействие на сердце (батмотропное, дромотропное, хронотропное) по сравнению с b ₁– b ₂–агонистом изопротеренолом [4].

Некоторые различия в селективности b ₂–агонистов не имеют серьезного клинического значения. Большая частота нежелательных кардиоваскулярных эффектов при приеме фенотерола (по сравнению с сальбутамолом и тербуталином) может быть объяснена большей эффективной дозой препарата и, отчасти, более быстрой системной абсорбцией. У новых препаратов сохранилось быстродействие (наступление эффекта в первые 3–5 минут после ингаляции), характерное для всех предшествующих b –агонистов при заметном увеличении продолжительности их действия до 4–6 часов (менее выраженном при тяжелой БА). Это улучшало возможности контроля за симптомами БА в течение дня, но «не спасало» от ночных приступов [4,5].

Появившаяся возможность приема отдельных b ₂–агонистов внутрь (сальбутамол, тербуталин, формотерол, бамбутерол) в некоторой степени решала проблему контроля ночных приступов БА. Однако необходимость принимать значительно более высокие дозы (почти в 20 раз больше, чем при ингаляционном применении) способствовала появлению нежелательных явлений, связанных со стимуляцией a – и b ₁–адренорецепторов. Кроме того, была выявлена и более низкая терапевтическая эффективность этих препаратов [5].

Значительно изменило возможности терапии БА появление пролонгированных ингаляционных b ₂–агонистов – сальметерола и формотерола. Первым появился на рынке сальметерол – высокоселективный b ₂–агонист, демонстрирующий продолжительность действия, по крайней мере, в течение 12 часов, но с медленным началом действия. Вскоре к нему «присоединился» формотерол, также являющийся высокоселективным b ₂–агонистом с 12–часовым действием, но со скоростью развития бронходилатационного эффекта, аналогичной таковой сальбутамола [4]. Уже в первые годы применения пролонгированных b ₂–агонистов было отмечено, что они способствуют урежению обострений БА, уменьшению количества госпитализаций, а также снижению потребности в ингаляционных кортикостероидах (ИГКС).

Наиболее эффективным путем введения лекарственных препаратов при БА, в том числе и b ₂–агонистов, признан ингаляционный. Важными преимуществами этого пути являются возможность непосредственной доставки лекарственных препаратов к органу–мишени (что в значительной степени обеспечивает быстродействие бронходилататоров) и минимизация нежелательных эффектов. Из известных в настоящее время средств доставки наиболее часто используются дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), реже дозированные порошковые ингаляторы (ДПИ) и небулайзеры. Пероральные b ₂–агонисты в виде таблеток или сиропов применяются крайне редко, главным образом как дополнительное средство при частых ночных симптомах БА или высокой потребности в ингаляционных короткодействующих b ₂–агонистах у больных, получающих высокие дозы ИГКС (эквивалентные 1000 мкг беклометазона в сутки и более) [1,6,7].

Механизмы действия b ₂ –агонистов

b ₂–агонисты вызывают бронходилатацию в первую очередь в результате непосредственной стимуляции b ₂–адренорецепторов гладких мышц ДП. Доказательства этого механизма были получены как in vitro (при воздействии изопротеренола происходило расслабление бронхов человека и отрезков легочной ткани), так и in vivo (быстрое падение сопротивления ДП после ингаляций бронхолитика) [8].

Стимуляция b –адренорецепторов приводит к активации аденилатциклазы, образущей комплекс с G–протеином (рис.1), под воздействием которого повышается содержание внутриклеточного циклического аденозин–3,5–монофосфата (цАМФ). Последнее приводит к активации специфической киназы (протеинкиназы А), которая фосфорилирует некоторые внутриклеточные белки, в результате чего происходит снижение внутриклеточной концентрации кальция (активное его «перекачивание» из клетки во внеклеточное пространство), тормозится гидролиз фосфоинозитида, ингибируются киназы легких цепей миозина и, наконец, «открываются» большие кальций–активируемые калиевые каналы, обусловливающие реполяризацию (расслабление) гладкомышечных клеток и секвестрацию кальция во внеклеточное депо. Нужно сказать, что b ₂–агонисты могут связываться с калиевыми каналами и непосредственно вызывать релаксацию гладкомышечных клеток независимо от повышения внутриклеточной концентрации цАМФ [5,9].

Рис.1. Молекулярные механизмы, участвующие в бронходилатационном эффекте b ₂-агонистов [5] (объяснения в тексте). К_Са — большой кальцийактивируемый калиевый канал; АТФ — аденозинтрифосфат; цАМФ — циклический аденозин-3,5-моносфат

b ₂–агонисты рассматриваются как функциональные антагонисты, обусловливающие обратное развитие бронхоконстрикции вне зависимости от имевшего место констрикторного воздействия. Это обстоятельство представляется чрезвычайно важным, поскольку многие медиаторы (медиаторы воспаления и нейротрансмиттеры) обладают бронхоконстрикторным действием.

В результате воздействия на b –адренорецепторы, локализующиеся в различных отделах ДП (табл. 1), выявляются дополнительные эффекты b ₂–агонистов, которые объясняют возможность профилактического использования препаратов. В их числе угнетение высвобождения медиаторов из клеток воспаления, уменьшение проницаемости капилляров (предотвращение развития отека слизистой бронхов), угнетение холинергической передачи (уменьшение холинергической рефлекторной бронхоконстрикции), модуляция продукции слизи подслизистыми железами и, следовательно, оптимизация мукоцилиарного клиренса (рис. 2).

Рис. 2. Прямой и непрямой бронходилатационный эффект b ₂-агонистов [5] (объяснения в тексте). Э — эозинофил; ТК — тучная клетка; ХН — холинергический нерв; ГмК — гладкомышечная клетка

Согласно микрокинетической диффузионной теории G.Andersen [10], продолжительность и время начала действия b ₂–агонистов связаны с их физико–химическими свойствами (в первую очередь липофильностью/гидрофильностью молекулы) и особенностями механизма действия. Сальбутамол – гидрофильное соединение. Попадая в водную среду внеклеточного пространства, он быстро проникает в «сердцевину» рецептора и после прекращения связи с ним удаляется путем диффузии (рис. 3). Сальметерол, созданный на основе сальбутамола, высоко липофильный препарат, быстро проникает в мембраны клеток дыхательных путей, выполняющих функцию депо, и затем медленно диффундирует через мембрану рецептора, обусловливая его длительную активацию и более позднее начало действия. Липофильность формотерола меньше, чем у сальметерола, поэтому он образует депо в плазматической мембране, откуда диффундирует во внеклеточную среду и затем одновременно связывается с b –адренорецептором и липидами, что обусловливает и быстроту наступления эффекта, и увеличение его продолжительности [7] (рис. 3). Продолжительный эффект сальметерола и формотерола объясняется их способностью длительное время находиться в бислое клеточных мембран гладкомышечных клеток в непосредственной близости от b ₂–адренорецепторов и взаимодействовать с последними.

Рис. 3. Механизм действия b ₂-агонистов [10] (объяснения в тексте)

При исследовании in vitro спазмированная мышца расслабляется быстрее при добавлении формотерола, нежели сальметерола. Это подтверждает то, что сальметерол является частичным агонистом b ₂–рецепторов относительно формотерола [5].

Селективные b ₂–агонисты представляют из себя рацемические смеси (50:50) двух оптических изомеров – R и S. Установлено, что фармакологическая активность R–изомеров в 20–100 раз выше, чем S–изомеров. Показано, что R–изомер сальбутамола проявляет свойства бронхолитика. [11] В то же время S–изомер проявляет прямо противоположные свойства: провоспалительное действие, увеличение гиперреактивности ДП, усиление бронхоспазма, кроме того, он значительно медленнее метаболизируется. Недавно был создан новый препарат, содержащий только R–изомер (левалбутерол). Он существует пока только в растворе для небулайзеров и имеет лучший терапевтический эффект, чем рацемический сальбутамол [12], так как эквивалентный эффект левалбутерол демонстрирует в дозе, равной 25% рацемической смеси (нет противодействующего S–изомера, уменьшено и количество нежелательных явлений) [12,13].

Селективность b ₂ –агонистов

Цель применения селективных b ₂–агонистов состоит в том, чтобы обеспечить бронходилатацию и при этом избежать нежелательных явлений, индуцируемых стимуляцией a – и b ₁–рецепторов. В большинстве случаев умеренное применение b ₂–агонистов не ведет к развитию нежелательных эффектов. Однако селективность не может полностью устранить риск их развития, и тому есть несколько объяснений.

Прежде всего, селективность к b ₂–адренорецепторам всегда относительна и дозозависима. Незначительная активация a – и b ₁–адренорецепторов, незаметная при обычных среднетерапевтических дозах, становится клинически значимой при увеличении дозы препарата или частоты его приема в течение дня. Дозозависимый эффект b ₂–агонистов необходимо учитывать при лечении обострений БА, особенно жизнеугрожающих состояний, когда повторные ингаляции в течение короткого времени (нескольких часов) в 5–10 раз превышают допустимую суточную дозу. [2, 5]

b ₂–рецепторы широко представлены в ДП (табл. 1). Плотность их увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов, а у больных БА плотность b ₂–рецепторов в дыхательных путях выше, чем у здоровых. Многочисленные b ₂–адренорецепторы найдены на поверхности тучных клеток, нейтрофилов, эозинофилов, лимфоцитов [14]. И в то же время b ₂–рецепторы находят в разнообразных тканях и органах, особенно в левом желудочке, где они составляют 14% всех b –адренорецепторов, и в правом предсердии – 26% всех b –адренорецепторов [11]. Стимуляция этих рецепторов может привести к развитию нежелательных явлений, включая тахикардию, трепетание предсердий и ишемию миокарда. Стимуляция b ₂–рецепторов скелетных мышц может вызвать мышечный тремор. Активация больших калиевых каналов может способствовать развитию гипокалиемии и, как следствие этого – удлинению интервала QT и нарушениям сердечного ритма, в т.ч. фатальным. При системном введении больших доз препаратов могут наблюдаться метаболические эффекты (увеличение уровня свободных жирных кислот в сыворотке крови, инсулина, глюкозы, пирувата и лактата) [5].

При стимуляции сосудистых b ₂–рецепторов развивается вазодилатация и возможно снижение диастолического артериального давления. Особенно выражены нежелательные кардиальные эффекты в условиях тяжелой гипоксии во время обострений БА – увеличение венозного возврата (особенно в положении ортопноэ) может вызвать развитие синдрома Bezold–Jarisch с последующей остановкой сердца [15].

Связь между b ₂ –агонистами и воспалением в ДП

В связи с широким использованием b ₂–агонистов короткого действия, а также внедрением в клиническую практику пролонгированных ингаляционных b ₂–агонистов стал особенно актуальным вопрос о том, обладают ли эти препараты противовоспалительным действием. Несомненно, противовоспалительным эффектом b ₂–агонистов, способствующим модификации острого воспаления бронхов, можно считать угнетение высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток и уменьшение проницаемости капилляров. В то же время при биопсии слизистой бронхов больных БА, регулярно принимающих b ₂–агонисты, было установлено, что число клеток воспаления, в т.ч. и активированных (макрофаги, эозинофилы, лимфоциты) не уменьшается [5, 16].

При этом теоретически регулярный прием b ₂–агонистов может даже привести к усугублению воспаления в ДП. Так, обусловливаемая b ₂–агонистами бронходилатация позволяет осуществить более глубокий вдох, результатом чего может стать более массивная экспозиция аллергенов.

Кроме того, регулярное применение b ₂–агонистов может маскировать развивающееся обострение, тем самым задерживая начало или усиление истинной противовоспалительной терапии.

Потенциальный риск использования b ₂ –агонистов

Частое регулярное применение ингаляционных b ₂–агонистов может привести к развитию толерантности (десенситизации) к ним. Накопление цАМФ способствует переходу рецептора в неактивное состояние. Чрезмерно интенсивная стимуляция b –адренорецепторов способствует развитию десенситизации (уменьшению чувствительности рецепторов в результате разобщения рецептора с G–протеином и аденилатциклазой) [14]. При сохранении избыточной стимуляции уменьшается число рецепторов на поверхности клетки («down»–регуляция). Нужно отметить, что b –рецепторы гладких мышц ДП имеют довольно значительный резерв и поэтому они более устойчивы к десенситизации, чем рецепторы нереспираторных зон (например, скелетной мускулатуры или регулирующие метаболизм). Установлено, что у здоровых лиц быстро развивается толерантность к высоким дозам сальбутамола, а к фенотеролу и тербуталину – нет. Вместе с тем у больных БА толерантность к бронхолитическому эффекту b ₂–агонистов появляется редко, гораздо чаще развивается толерантность к их бронхопротективному действию.

Уменьшение бронхопротективного действия b ₂–агонистов при их регулярном, частом применении в равной степени касается и короткодействующих, и пролонгированных препаратов даже на фоне базисной терапии ингаляционными кортикостероидами. В то же время речь идет не о полной потере бронхопротекции, а о небольшом снижении ее первоначального уровня. H.J.van der Woude et al. [17] установили, что на фоне регулярного применения больными БА формотерола и сальметерола бронхолитический эффект последних не снижается, бронхопротективное действие оказывается выше у формотерола, но при этом значительно меньше выражено бронхолитическое действие сальбутамола.

Десенситизация развивается длительно, в течение нескольких дней или недель, в отличие от тахифилаксии, которая развивается очень быстро и не связана с функциональным состоянием рецепторов. Это обстоятельство объясняет снижение эффективности лечения и требует ограничения частоты применения b ₂–агонистов [18].

Индивидуальную вариабельность ответа на b ₂–агонисты и развития толерантности к их бронходилатирующему эффекту многие исследователи связывают с генетическим полиморфизмом генов. Ген b ₂–адренорецепторов локализуется на 5q хромосоме. Существенное влияние на течение БА и эффективность лечения оказывает изменение аминокислотной последовательности b ₂–адренорецепторов, в частности, перемещение аминокислот в 16 и 27 кодонах. Влияние полиморфизма генов не распространяется на вариабельность бронхопротективного эффекта. Справедливости ради надо отметить, что эти данные подтверждаются не во всех работах [19–22].

b ₂–агонисты и смертность больных БА

Серьезные сомнения в безопасности ингаляционных b –агонистов возникли в 60–х годах ХХ столетия, когда в ряде стран, в том числе Англии, Австралии, Новой Зеландии разразилась «эпидемия смертей» среди больных БА [23]. При этом высказывалось предположение о связи между терапией симпатомиметиками и увеличением смертности от БА. Причинно–следственные взаимоотношения между применением b –агонистов (изопротеренола) и возросшей смертностью тогда не были установлены, а по результатам ретроспективных исследований доказать их было практически невозможно. Связь же между приемом фенотерола и повышением смертности от БА в Новой Зеландии в 80–е годы удалось доказать, поскольку было установлено, что этот препарат чаще назначался в случаях фатальной БА, по сравнению с хорошо контролируемым заболеванием. Эта связь была косвенно подтверждена и снижением смертности, совпавшей с отменой широкого приема фенотерола (при общем увеличении продаж других b ₂–агонистов). В этом плане показательны результаты эпидемиологического исследования в Канаде, ставившего своей целью изучить возможную связь между частотой летальных исходов и назначаемыми лекарственными средствами [24]. Было показано, что возрастание частоты летальных исходов ассоциируется с высокодозной терапией любым из доступных ингаляционных b ₂–агонистов. Риск фатального исхода был наибольшим при применении фенотерола, однако при упорядоченном сравнении с эквивалентными дозами сальбутамола показатели смертности достоверно не отличались.

В то же время связь между высокодозной терапией b ₂–агонистами и увеличением смертности от БА надежно доказать не удается, поскольку больные с более тяжелой и плохо контролируемой БА чаще прибегают к помощи высоких доз b ₂–агонистов и, напротив, реже – к помощи эффективных противовоспалительных лекарственных средств. Кроме того, высокие дозы b ₂–агонистов маскируют признаки нарастающего фатального обострения БА [16].

Ингаляционные короткодействующие b ₂–агонисты

Не вызывает сомнений тот факт, что ингаляционные короткодействующие b ₂–агонисты являются препаратами выбора для ситуационного симптоматического контроля БА [1], а также для предупреждения развития симптомов астмы физического усилия (АФУ). Регулярное же применение ингаляционных b –агонистов может привести к утрате адекватного контроля над течением заболевания. Так, в исследовании, проведенном M.R. Sears et al. в Новой Зеландии [25], изучались бронхиальная гиперреактивность, утренняя ПСВ, ежедневные симптомы и потребность в ИГКС у пациентов, использующих b ₂–агонисты «по требованию», по сравнению с больными, применяющими фенотерол регулярно 4 раза в день. В группе больных с регулярным приемом фенотерола наблюдался плохой контроль над симптомами БА, кроме того, отмечались более частые и тяжелые обострения по сравнению с группой больных, применяющих b ₂–агонисты «по требованию» в течение полугода. У последних же наблюдались улучшение показателей функции внешнего дыхания, утренней ПСВ, снижение ответа на бронхопровокационную пробу с метахолином. Повышение гиперреактивности бронхов на фоне регулярного приема короткодействующих b ₂–агонистов, скорее всего, связано с наличием S–энантомеров в рацемической смеси препарата [26–27].

В отношении сальбутамола подобные закономерности установить не удалось, хотя, как и в случае с фенотеролом, его регулярный прием сопровождался незначительным возрастанием бронхиальной гиперреактивности. Имеются отдельные доказательства того, что регулярное применение сальбутамола сопровождается возрастанием частоты эпизодов АФУ и увеличением выраженности воспаления в ДП [5].

Короткодействующие b ₂–агонисты должны использоваться (в т.ч. и в рамках монотерапии) только «по требованию». Маловероятно, что обычно рекомендуемый режим дозирования b ₂–агонистов «по требованию» может ухудшить контроль над течением БА, однако при использовании высоких доз препарата ухудшение контроля становится реальным. Более того, многие больные становятся особенно чувствительными к агонистам при наличии полиморфизма b ₂–адренорецепторов, что обусловливает более быстрое ухудшение контроля [28]. Связь, установленная между повышением риска смерти у больных БА и применением высоких доз ингаляционных b ₂–агонистов, отражает лишь степень тяжести заболевания. Возможно также, что высокие дозы ингаляционных b ₂–агонистов оказывают вредоносное воздействие на течение БА [16]. Больные, получающие высокие дозы b ₂–агонистов (более 1,4 баллончика аэрозоля в месяц), безусловно, нуждаются в эффективной противовоспалительной терапии, в т.ч. и с целью уменьшения дозы b ₂–агонистов [28]. При увеличении потребности в бронходилататорах (чаще трех раз в неделю) показано дополнительное назначение противовоспалительных препаратов, а при употреблении b ₂–агонистов более 3–4 раз в день для купирования симптомов – увеличение их дозы.

Прием короткодействующих b ₂–агонистов с целью бронхопротекции также ограничивается «разумными пределами» (не более 3–4 раз в сутки). Бронхопротективные свойства b ₂–агонистов позволяют многим высококвалифицированным спортсменам, страдающим БА, выступать в соревнованиях международного уровня (правила позволяют использовать короткодействующие b ₂–агонисты для профилактики АФУ при условии, что заболевание врачебно верифицировано). Так, например, на Олимпийских играх 1984 г. в Лос–Анджелесе принимали участие 67 спортсменов с АФУ, из которых 41 получил медали разного достоинства [29]. Известно, что пероральные b ₂–агонисты способствуют повышению работоспособности за счет увеличения мышечной массы, белкового и липидного анаболизма, психостимуляции [30,31,32]. В исследовании С.Goubart et al. [33] было показано, что влияние ингаляционных b ₂–агонистов у здоровых спортсменов ограничивается лишь небольшой бронходилатацией, которая, впрочем, может вносить существенный вклад в улучшение дыхательной адаптации в начале нагрузки.

Пролонгированные ингаляционные b ₂–агонисты

Доступные в настоящее время пролонгированные ингаляционные b ₂–агонисты – формотерол и сальметерол оказывают свое действие в течение 12 часов с равноценным бронхолитическим эффектом. Тем не менее различия между ними есть. В первую очередь, это быстродействие формотерола (в форме ДПИ), сопоставимое со временем начала действия сальбутамола (в форме ДАИ) [34], что позволяет использовать формотерол в качестве средства скорой помощи, вместо короткодействующих b ₂–агонистов. В то же время нежелательных явлений при использовании формотерола существенно меньше, чем при применении сальбутамола [17]. Эти препараты могут использоваться в качестве монотерапии у больных с легким течением БА в качестве бронхопротекторов при АФУ. При использовании формотерола чаще 2 раз в неделю «по требованию» необходимо добавлять к лечению ИГКС.

Следует отметить, что монотерапия пролонгированными b ₂–агонистами на регулярной основе не рекомендуется, так как до сих пор нет надежных доказательств их противовоспалительного, модифицирующего заболевание действия [35].

Есть научно обоснованные доказательства целесообразности комбинированного применения ИГКС и бронходилататоров. Кортикостероиды усиливают экспрессию b ₂–рецепторов и уменьшают потенциальную десенситизацию, в то время как пролонгированные b ₂–агонисты увеличивают чувствительность кортикостероидных рецепторов к ИГКС [36].

Проведенные к настоящему времени исследования свидетельствуют о возможности более раннего назначения пролонгированных ингаляционных b ₂–агонистов. Так, например, у больных с неадекватным контролем астмы на фоне приема 400–800 мкг ИГКС дополнительное назначение сальметерола обеспечивает более полный и адекватный контроль по сравнению с увеличением дозы ИГКС. Формотерол демонстрирует сходный эффект и одновременно способствует уменьшению частоты обострений заболевания. Эти и ряд других исследований свидетельствуют о том, что добавление пролонгированных ингаляционных b ₂–агонистов к низко–среднедозовой терапии ИГКС у больных с неадекватным контролем БА равноценно удвоению дозы стероидов [5].

В настоящее время рекомендовано использовать пролонгированные ингаляционные b ₂–агонисты только у больных, одновременно получающих ИГКС. Многообещающими представляются фиксированные комбинации, такие как сальметерол с флютиказоном (Серетид) и формотерол с будесонидом (Симбикорт). При этом отмечается лучшая комплаентность, исключается риск использования только одного из препаратов в рамках длительной терапии заболевания.

1. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert Panel Report 2: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. Bethesda, Md: National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute; April 1997. NIH publication 97–4051.

2. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. В 2–х томах. Москва: Медицина; 1991 г.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва: Медицина; 1984 г.

4. Show M. B2–agonists, from pharmacological properties to everyday clinical practice. International workshop report (based on a workshop held in London, UK February 28–29, 200)

5. Barnes P.J. b –Agonists, Anticholinergics, and Other Nonsteroid Drugs. In: Albert R., Spiro S., Jett J., editors. Comprehensive Respiratory Medicine. UK:Harcourt Publishers Limited; 2001. p.34.1–34–10

6. Updating guidelines on asthma in adults (editorial). BMJ 2001; 323:1380–1381.

7. Jonson M. b ₂–adrenoceptor agonists: optimal pharmacological profile. In: The role of b ₂–agonists in asthma management. Oxford: The Medicine Group; 1993. p. 6–8.

8. Barnes P.J. beta–adrenergic receptors and their regulation. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152:838–860.

9. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Regulation of Ca₂+ dependent K+–channel activity in tracheal myocytes by phosphorylation. Nature 1989; 341:152–154.

10. Anderson G.P. Long acting inhaled beta–adrenoceptor agonists: the comparative pharmacology of formoterol and salmeterol. Agents Actions Suppl. 1993; 43:253–269.

11. Stiles GL, Taylor S, Lefkowitz RJ. Human cardiac beta–adrenergic receptors: subtype heterogeneity delineated by direct radioligand binding. Life Sci. 1983; 33:467–473.

12. Prior JG, Cochrane GM, Raper SM, Ali C, Volans GN. Self–poisoning with oral salbutamol. BMJ. 1981; 282:1932.

13. Handley D. The asthma–like pharmacology and toxicology of (S)–isomers of beta agonists. J Allergy Clin Immunol. 1999;104: S69–S76.

14. .Jonson M., Coleman R. Mechanisms of action beta–2–adrenoceptor agonists. In: Bisse W., Holgate S., editorials. Asthma and Rhinitis. Blackwell Science; 1995. p.1278–1308.

15. Burggsaf J., Westendorp R.G.J., in’t Veen J.C.C.M et al. Cardiovascular side effects of inhaled salbutamol in hypoxic asthmatic patients. Thorax 2001; 56: 567–569.

16. Van Shayck C.P., Bijl–Hoffland I.D., Closterman S.G.M. et al. Potential masking effect on dispnoea perception by short– and long–acting b ₂–agonists in asthma. ERJ 2002; 19:240–245.

17. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Decreased bronchodilating effect of salbutamol in relieving methacholine induced moderate to severe bronchoconstriction during high dose treatment with long acting b ₂ agonists. Thorax 2001; 56: 529–535.

18. Nelson HS. Clinical experience with levalbuterol. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104:S77–S84.

19. Lipworth BJ, Hall IP, Tan S, Aziz I, Coutie W. Effects of genetic polymorphism on ex vivo and in vivo function of b ₂–adrenoceptors in asthmatic patients. Chest 1999;115:324–328.

20. Lipworth BJ, Kopelman G.H., Wheatley A.P. et al. b ₂–adrenoceptor promoter polymorphism: extended halotypes and functional effects in peripheral blood mononuclear cells. Thorax 2002; 57: 61–66.

21. Lima JJ, Thomason DB, Mohamed MH, Eberle LV, Self TH, Johnson JA. Impact of genetic polymorphisms of the b ₂–adrenergic receptor on albuterol bronchodilator pharmacodynamics. Clin Pharm Ther 1999; 65:519–525.

22. Kotani Y, Nishimura Y, Maeda H, Yokoyama M. b ₂–adrenergic receptor polymorphisms affect airway responsiveness to salbutamol in asthmatics. J Asthma 1999; 36:583–590.

23. Taylor D.R., Sears M.R., Cockroft D.W. The beta–agonist controversy. Med Clin North Am 1996; 80: 719–748.

24. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, et al. The use of beta–agonists and the risk of death and near death from asthma. N Engl J Med 1992; 326:501–506.

25. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Regular inhaled beta–agonist treatment in bronchial asthma. Lancet 1990; 336:1391–1396.

26. Handley D. The asthma–like pharmacology and toxicology of (S)–isomers of beta agonists. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104:S69–S76.

27. Nelson HS. Clinical experience with levalbuterol. J Allergy Clin Immunol 1999;104:S77–S84.

28. Liggett S.B. Polymorphisms of the b ₂–adrenergic receptor in asthma. Am J Respir Cri. Care Med 1997; 156: S 156–162.

29. Voy R.O. The US Olympic Commitee experience with exercise–induced bronchospasm. Med Sci Exerc 1986; 18:328–330.

30. Lafontan M, Berlan M, Prud’hon M. Les agonistes beta–adrenergiques. Mecanismes d’action: lipomobilisation et anabolisme. Reprod Nutr Develop 1988; 28:61–84

31. Martineau L, Horan MA, Rothwell NJ, et al. Salbutamol, a b ₂–adrenoceptor agonist, increases skeletal muscle strength in young men. Clin Sci 1992; 83: 615–621.

32. Price AH, Clissold SP. Salbutamol in the 1980s. A reappraisal of its clinical efficacy. Drugs 1989; 38: 77–122.

33. Goubault C, Perault M–C, Leleu et al. Effects of inhaled salbutamol in exercising non–asthmatic athletes Thorax 2001; 56: 675–679.

34. Seberova E, Hartman P, Veverka J, et al. Formoterol given by Turbuhaler® had a rapid onset of action as salbutamol given by pMDI. Program and abstracts of the 1999 International Conference of the American Thoracic Society; April 23–28, 1999; San Diego, California. Abstract A637.

35. Wallin A., Sandstrom T., Soderberg M. et al. The effects of regular inhaled formoterol, budesonide, and placebo on mucosal inflammation and clinical indices of mild asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158:79–86.

36. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher–dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet. 1994; 334:219–224.

источник