Можно ли глицин при астме

Бронхиальная астма как нейрогенное воспалительное пароксизмальное заболевание с двухкомпонентным патогенетическим механизмом.

Научное обоснование высокой эффективности антиконвульсантов при лечении бронхиальной астмы.

Мы предполагаем, что бронхиальная астма является нейрогенным пароксизмальным воспалительным заболеванием с двухкомпонентным патогенетическим механизмом, имеющим в определенной степени сходные патогенетические механизмы с эпилепсией и другими пароксизмальными неэпилептическими заболеваниями — как воспалительными, так и невоспалительными: тригеминальной невралгией, мигренью, аффективно-респираторными пароксизмами. Существует множество факторов, прямо или косвенно подтверждающих это. Исходя из этого, мы с большой эффективностью (75-80%) применили антиконвульсанты как монотерапевтическое средство для лечения бронхиальной астмы (Lomia et al, 2004; 2005).

Основной текст.

Согласно совместному определению Всемирной Организации Здравоохранения и Национального Института Сердца, Крови и Легких США, «бронхиальная астма – хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором играют роль множество клеток, в частности – тучные клетки, эозинофилы и Т-лимфоциты. У восприимчивых лиц это воспаление вызывает повторяющиеся эпизоды хрипов, одышки, стеснения в груди, и кашля, особенно ночью и/или рано утром. Эти симптомы обычно связаны с широко распространенным, но изменчивым сужением дыхательных путей, которое по крайней мере частично обратимо, самопроизвольно или с лечением. Воспаление также вызывает сопутствующий рост реактивности дыхательных путей на различные стимулы». (Global Initiative for Asthma, 1995).

Некоторые известные авторы даже полагают, что причина астмы большей частью неизвестна, и неясно даже, является ли астма болезнью с одной причиной, или она представляет собой комплекс симптомов со многими причинами (Reed, 1985).

Мы полагаем, что бронхиальная астма – это заболевание, имеющее схожие патогенетические механизмы с эпилепсией и другими нейрогенными пароксизмальными и/или воспалительными заболеваниями: невралгией тройничного нерва, мигренью, аффективно-респираторными пароксизмами. Это подтверждается следующими соображениями:

1) Как бронхиальная астма, так и эпилепсия являются болезнями гиперреактивности с пароксизмальным характером клинических проявлений. Обе болезно относятся к группе болезней с наследственной предрасположенностью, при которых реализация конституционной аномалии во многом зависит от воздействия дополнительных факторов.

2) Согласно непрямой теории патогенеза астматического бронхоспазма (Leff, 1982), в развитии и реализации синдрома повышенной реактивности дыхательных путей (бронхов) важное место принадлежит центральной нервной системе (Gold et al., 1972; Nadel, 1973; Empey et al., 1976; Leff, 1982). Так, существуют модели получения экспираторного бронхоспазма путём раздражения некоторых церебральных структур, а также показана возможность фармакологической коррекции такого бронхоспазма нейротропными веществами (Хаунина, 1961; Пеккер, Жаугашева, 1973; Пеккер, Жаугашева, Балханова, 1975; Жаугашева, 1975, 1976).

3) У одних и тех же взрослых больных бронхиальная астма очень редко сочетается с одновременно текущей шизофренией или шизофренией в анамнезе (Ehrentheil, 1957; Dobrzanski, 1970), что сходно с хорошо известным клиническим антагонизмом эпилептических припадков и шизофренических психозов (Meduna, 1937). В случае сочетания бронхиальной астмы и шизофрении обострение шизофрении сопровождается нивелированием симптомов бронхиальной астмы и наоборот (Funkenstein, 1950; Lemke, 1992).

4) У детей, больных бронхиальной астмой, эпилепсия или судорожные синдромы наблюдаются или наблюдались ранее в анамнезе в 2 – 6,5 раз чаще, чем среди всей детской популяции (Иванова, 1987; 1989). Существуют определённые корреляты изменения концентрации нейроактивного метаболита триптофана кинуренина в биологических жидкостях у детей с эпилепсией и бронхиальной астмой (Иванова и др., 1988). В то же время, у детей с сочетанием бронхиальной астмы и эпилепсии применение антиконвульсантов ведёт к значительному уменьшению симптомов как эпилепсии, так и астмы (Будзин, Иванова, 1987; Иванова, 1987). Иванова с соавторами (1988) полагает, что бронхообструктивный и судорожный синдром могут иметь единый патогенетический механизм.

5) Одним из наиболее характерных и обязательных клинических признаков бронхиальной астмы является бронхоспазм и одышка с преимущественным затруднением выдоха. Вдох при этом гораздо менее затронут или не затронут совсем (Guyton, 1991). Этот признак настолько характерен для бронхиальной астмы, что его используют для дифференциальной диагностики бронхиальной астмы со многими другими патологическими состояниями дыхательных путей (Mathow, 1981; Виноградов, 1987). В то же время, существуют и другие патологические состояния дыхательных путей – синие и бледные у детей, при которых одним из ведущих симптомов является пароксизмальная задержка дыхания на вдохе, точнее – временная невозможность именно выдоха. Высокий тонус блуждающего нерва и высокий уровень вагусных рефлексов являются причиной этих состояний (Коровин, 1984; Huttenlocher, 1987). Но считается, что эти патологические состояния дыхательных путей имеют патогенетические взаимосвязи с эпилепсией и судорожными состояниями (Шанько, 1993), и наилучшим лечением этой патологии считается применение атропина и антиконвульсантов. При этом у 3,6% детей с аффективно-респираторными пароксизмами в дальнейшем развивается эпилепсия, что в 7,2 раза больше частоты эпилепсии среди остальной популяции (Ehle, Homan, 1980; Zielinski, 1988 ; Шанько, 1993). По данным некоторых авторов, у детей с аффективно-респираторными приступами эпилепсия развивается в 12% случаев (Ратнер, 1995). По другим данным, среди 700 больных эпилепсией аффективно-респираторные пароксизмы (приступы, припадки) наблюдались в анамнезе у 49 пациентов (Харитонов, 1990).

По нашим наблюдениям, примерно у 25% детей с астмой были в анамнезе аффективно-респираторные пароксизмы, что примерно в 4-6 раза больше показателей по детской популяции в целом (Шанько, 1993б). Исходя из этих данных, можно предположить, что бронхиальная астма, эпилепсия и аффективно-респираторные пароксизмы (приступы, припадки) имеют определённую патогенетическую общность.

6) Как при бронхиальной астме (Global Initiative for asthma, 1995), так и при эпилепсии (Карлов, 1990), гипервентиляция часто провоцирует возникновение астматических приступов или судорожных проявлений соответственно. Некоторые другие факторы – такие, как эмоции, резкие запахи, метеорологические факторы, эндокринные факторы – с той или иной частотой могут провоцировать приступы как эпилепсии (Биниауришвили, 1985), так и бронхиальной астмы (Федосеев, Хлопотова, 1988; Global Initiative for Asthma, 1995).

7) В большинстве случаев эпилепсия начинается в возрасте до 16-24-х лет ?(Fry, 1974; Brain, Walton, 1977; Сараджишвили и др., 1986; Goldensohn et al., 1989; Карлов, 1990). Следующий, менее выраженный пик заболеваемости отмечается в возрасте выше 40-50-ти лет (Fry, 1974; Brain, Walton, 1977; Карлов, 1990). Это очень напоминает возрастную эпидемиологическую картину при бронхиальной астме: более чем в половине случаев бронхиальная астма начинается в детском возрасте (Fry, 1974; Чучалин, 1985, de Marco et al., 2002, Sears et al, 2003), следующий, менее выраженный пик болезни приходится на возраст после 35-40-ка лет (Fry, 1974; Федосеев, Хлопотова, 1988; de Marco et al., 2002, Sears et al, 2003). Как судорожная готовность (Биниауришвили и др., 1985; Бадалян, Голубева, 1985), так и гиперреактивность бронхов (O’Connor et al., 1986) значительно уменьшаются после 16-летнего возраста.

Исходя из этих соображений, бронхиальную астму можно рассматривать как патологическое состояние с пароксизмальными клиническими проявлениями; приступ бронхиальной астмы можно рассматривать как состояние, частично и условно подобное (по определённой и весьма условной аналогии с Clinical and electroencephalographical classification of epileptic seizures (Commission, 1981)) простому парциальному припадку с вегето-висцеральным проявлением в виде тонической судороги гладкой мускулатуры бронхов преимущественно на выдохе, вызываемой преимущественно рефлекторно (аллергия дыхательных путей, полипы носовой полости, дыхание холодным и сухим воздухом, запахи и т.д.) или психогенно (эмоциогенно).

Можно считать, что рефлексы с поверхности бронхов, а в некоторых случаях и из других мест, или психогенные факторы вследствие пониженного порога возбудимости соответствующих отделов центральной нервной системы вызывают центрально индуцированный нейрогенный (вагусный и не только вагусный) пароксизмальный бронхоспазм, т.е. особую специфическую парциальную висцеральную, рефлекторно или психогенно индуцированную тоническую судорогу бронхов с характерным затруднением преимущественно выдоха. Очень часто этому спазму сопутствует нейрогенное воспаление воздухоносных путей. Этот спазм (рефлекторный или психогенный) может быть вызван действием аллергена и вызванным им воспалением, резким запахом, холодным воздухом, эмоциональным фактором, физической нагрузкой, сигналами с интерорецепторов других органов и т.д. Данная судорога бронхов, как правило, носит парциальный характер, т.е. за редчайшим исключениями никогда не происходит распространение судорог на другие группы мышц, не наблюдается их генерализация и нарушение сознания, что, вероятно, предотвращается аномально повышенным тонусом блуждающего нерва при астме. Подобно эпилептическому статусу, может развиться и астматический статус.

Исходя из вышеприведённых соображений, мы полагаем, что, согласно нашему концептуальному определению:

Бронхиальная астма – это болезнь с двухкомпонентным патогенетическим механизмом: 1) множественным триггерным, и 2) генераторным – центральным пароксизмальным нейрогенным механизмом бронхоспазма и соопутствующего воспаления.

Под воздействием триггерных факторов запускается центральный нейрогенный генераторный пароксизмальный воспалительный механизм, и патологический процесс проявляется: 1) возникновением периодического спазма бронхиальной гладкомышечной мускулатуры, индуцированого центральными структурами вегетативной парасимпатической и другими отделами нервной системы, и 2) сопутствующим нейрогенным воспалением.

Действие генераторного компонента приводит к поддержанию и стабилизации триггерных факторов. Это проявляется в дополнительном нейрогенном индуцировании и поддержании хронического воспаления бронхов, а также в повышении реактивности генераторных пароксизмальных механизмов, что ведёт к появлению новых, вторичных триггерных факторов, могущих вызвать приступ или обострение течения астмы – так называемой “астматизации” патологического состояния (Fuchs, 1981), Этот процесс в определённой степени сходен с появлением новых вторичных фокусов эпилептической активности при длительном течении эпилепсии.

Таким образом, налицо существование порочного круга: триггерные факторы индуцируют активность генераторного фактора, и наоборот. Именно это является механизмом существования бронхиальной астмы как хронической патологии. Генерализации пароксизмальной активности при бронхиальной астме препятствует повышенный тонус блуждающего нерва.

Конституциональное предрасположение к развитию нейрогенного генераторного механизма необходимо для развития бронхиальной астмы. Излечить астму можно, лишь блокировав действие нейрогенного пароксизмального генераторного механизма.

Наличие синдрома гиперреактивности бронхов, скрытого бронхоспазма, отёка и хронического воспаления дыхательных путей можно рассматривать как индуцированную с участием центрального нейрогенного генераторного механизма повышенную астматическую готовность, являющуюся определённым аналогом повышенной судорожной готовности при эпилепсии, а астматический статус можно рассматривать в качестве определённого аналога эпилептического статуса. Ослабление действия как триггерного, так и генераторного центрального нейрогенного пароксизмального компонента ведёт к нивелированию клинической картины болезни. Часто точно определить сущность триггерных факторов в конкретных случаях бывает практически невозможно, особенно при их многообразии, что затрудняет воздействие на них медикаментозным или иным путём, поэтому более оправдано терапевтическое воздействие на генераторный пароксизмальный фактор – путём применения некоторых антиконвульсантов, что и было с успехом применено нами.

Примерный список возможных триггерных факторов и механизмов: аллергия и аллергическое воспаление в дыхательных путях, инфекции дыхательных путей, патологические изменения в верхних дыхательных путях (преимущественно в носоглотке: аденоиды, хроническое воспаление и др.) и придаточных пазух носа, физическая нагрузка, гипервентиляция, дыхание сухим или холодным воздухом, психогенные факторы, резкие запахи, вдыхание раздражающих веществ, метеорологические факторы, аллергические процессы вне дыхательных путей, ирритация рецепторов внутренних органов, эндокринные сдвиги, введение в организм нестероидных антивоспалительных веществ и др.

Если не все, но всё-таки многие триггерные факторы достаточно хорошо известны, то точная локализация структур, участвующих в генерации центральных нейрогенных генераторных механизмов при астме нам неизвестна: это, несомненно, система блуждающего нерва, и весьма вероятно участие в процессе центральных надсегментарных структур автономной парасимпатической нервной системы, лимбической системы, некоторых структур гипоталамуса, а также некоторых других отделов центральной нервной системы, связанных с ними.

Тот факт, что при бронхиальной астме практически никогда не происходит генерализации пароксизмальной активности, можно объяснить аномально повышенным тонусом блуждающего нерва при этой болезни, что скорее всего и препятствует распространению пароксизмальной активности на другие отделы центральной нервной системы: известно, что стимуляция блуждающего нерва в последние годы успешно применяется для лечения случаев эпилепсии, плохо поддающейся фармакотерапии (Schachter, Saper, 1998).

Всё это, по нашему мнению, объясняет высокую эффективность применения некоторых антиконвульсантов для лечения бронхиальной астмы, при котором не только предотвращается появление эпизодов клинической манифестации болезни – приступов экспираторной одышки и кашля, но при достаточной длительности лечения происходит уменьшение выраженности скрытого бронхоспазма и хронического воспаления дыхательных путей вплоть до полного их исчезновения. При прерывании лечения происходит возвращение к состоянию, наблюдаемому до лечения. Полное излечение возможно только при многолетнем приёме антиконвульсантов: вероятно, что сроки приёма антиконвульсантов до полного излечения индивидуальны, как и при эпилепсии.

Возможно, эффективность антиконвульсантов при бронхиальной астме обусловлена не только действием на центральном, но и на местном уровне: возможным уменьшением под их воздействием чувствительности местных нервных окончаний, местным антивоспалительным действием – в том числе и угнетением аксон-рефлексов, которые некоторые авторы считают одним из механизмов нейрогенного воспаления (Riboux, 1993); ингибирующим воздействием антиконвульсантов на выделение нейропептидов из аксональных окончаний в бронхиальных стенках, ослаблением нейро-мышечной передачи на периферии, непосредственным расслабляющим действием некоторых антиконвульсантов на гладкую мускулатуру и их способностью ингибировать посттетаническую деполяризацию. Надо учитывать ещё один немаловажный фактор: антиконвульсанты могут уменьшать концентрацию различных иммуноглобулинов в крови и снижать активность иммунокомпетентных клеток, посредством чего может оказываться прямое воздействие на интимные иммунологические механизмы бронхиальной астмы (Basaran et al., 1994; Callenbach et al, 2003).

До сих пор у больных бронхиальной астмой лечение проводилось по двум главным направлениям: 1) воздействие на факторы, вызывающие аллергическую реакцию и на различные звенья патогенеза аллергической реакции и 2) воздействие на периферические рецепторы, расположенные в просвете бронхов. Оба эти направления в сущности предусматривали воздействие на триггерные факторы.

Мы предлагаем 3-е направление в лечении бронхиальной астмы: воздействие на активность генераторного нейрогенного пароксизмального механизма астматических приступов с помощью некоторых антиконвульсантов, что ведёт к предотвращению приступов болезни и что открывает новые горизонты в лечении бронхиальной астмы.

Бронхиальная астма не является единственной болезнью, имеющей патогенетические механизмы, определённым образом сходные с патогенетическими механизмами эпилепсии. Как болезнь гиперреактивности с пароксизмальным характером клинических проявлений, определённое патогенетическое сходство с эпилепсией имеет также невралгия тройничного нерва (Карлов и др., 1983; Крыжановский и др., 1992; Pagni, 1993). Считается, что пароксизмальные приступы боли при тригеминальной невралгии возникают из-за наличия в стволовом ядре тройничного нерва пейсмекерного механизма, подобного эпилептическому (Pagni, 1993), который запускается слабой тактильной стимуляцией триггерных зон, сенсорными факторами (звуковое, световое, тактильное, термическое или холодовое воздействие), психоэмоциональными факторами и т.д. Часто больные отмечают наличие своеобразной парестетической ауры, предшествующей приступу (Гречко и др., 1985). Кроме ядра тройничного нерва, в генерации болевых пароксизмов предполагается участие и других вышележащих отделов ЦНС (Крыжановский, 1980).

По мнению ряда авторов, в основе высокой эффективности противосудорожных препаратов при невралгии тройничного нерва лежит общность некоторых патогенетических механизмов тригеминальной невралгии и эпилепсии (Карлов, Савицкая, 1976; Крыжановский, 1980). Как и в случае бронхиальной астмы, имеет место нейрогенное воспаление, в котором участвуют нейропептиды (Strittmatter et al, 1997).

Аналогичное сходство с эпилепсией имеет и мигрень. Мигрень также является болезнью гиперреактивности с пароксизмальным характером клинических проявлений. Общность некоторых патогенетических механизмов мигрени и эпилепсии признаётся многими авторами (Donnet, Bartolomei, 1997; Terwindt et al., 1998). При мигрени часто наблюдается аура, может развиться мигренозный статус. В генезе пароксизмов мигрени участвуют центральные структуры нервной системы (Шток, 1987). Приступ мигрени может усиливаться звуковыми, световыми раздражителями, запахами, психоэмоциональными факторами и т.д. Как в случаях бронхиальной астмы и тригеминальной невралгии, большую роль в патогенезе мигрени играет нейрогенное воспаление, в механизме которого важную роль играют нейропептиды (Hardebo, 1992). Кроме того, известно, что у больных астмой мигрень встречается чаще, чем среди остального контингента и наоборот (Chen, Leviton, 1990), а у больных мигренью эпилепсия встречается чаще, чем среди других людей и наоборот (Alberca, 1998).

Интересно, что целый ряд нейроактивных медиаторов и биологически активных соединений одинаково действуют в направлении провоцирования, или наоборот, ингибирования приступов астмы, эпилепсии, мигрени и невралгии тройничного нерва.

Так, например, ГАМК и её агонисты препятствуют развитию астматических атак (Dicpinigaitis, 1999), эпилептических припадков (Snodgrass, 1992; Karceski et al, 2005), мигрени (Spina, Perigi, 2004) и тригеминальной невралгии (Spina, Perigi, 2004).

Глицин препятствуeт развитию астматических атак (Fogarty et al, 2004), эпилептических припадков (Liu et al, 1990), и тригеминальной невралгии (Megdiatov et al, 1991).

Таурин препятствуeт развитию астматических атак (Cortijo et al, 2001), эпилептических припадков (Birdsall, 1998), и мигрени (Martinez, 1993).

Дофамин препятствуeт развитию астматических атак (Cabezas, 2003) и эпилептических припадков (Starr, 1996).

Циклический аденозин-монофосфат (цАМФ) препятствуeт развитию астматических атак (Hidi , 2000) и эпилептических припадков (Ferrendelli, 1983).

Кинуренины способствуют развитию астматических атак (Иванова и др., 1988), эпилептических припадков (Лапин, 2004), мигрени (Velling et al, 2003) и тригеминальной невралгии (Knyihar-Csillik 2004).

Глутаматы способствуют развитию астматических атак (Allen et Al, 1987, Mazzone, Canning, 2002, GINA 2004), эпилептических припадков (Meldrum, 1994; Chapman, 1998), мигрени (Peres et al, 2004).

Цитокины способствуют развитию астматических атак (GINA, 2004), эпилептических припадков (Vezzani et al, 2004), мигрени (Reuter et al, 2001; GINA, 2004)

Субстанция P способствует развитию астматических атак (Tomaki et al, 1995), эпилептических припадков (Liu et al, 1999), мигрени (De Vane, 2001) и тригеминальной невралгии (De Vane, 2001).

Лейкотриены способствуют развитию астматических атак (GINA, 2004), эпилептических припадков (Bhaduri et al, 1995) и мигрени (Al-Waili, 2000).

Простагландины способствуют развитию астматических атак (GINA, 2004), эпилептических припадков (Bhardu et al, 1995), и мигрени (Bic et al, 1998).

Ацетилхолин способствует развитию астматических атак (Popa, 1986) эпилептических приступов (Сергиенко и др., 1979) и тригеминальной невралгии (Lundblad et al, 1983).

Конечно, есть и различия в действии некоторых биологически активных веществ при бронхиальной астме, эпилепсии, мигрени и невралгии тройничного нерва. Но это и неудивительно: все эти болезни являются хоть и в определённой степени родственными, но всё-же различными патологическими состояниями. К тому же, различий в действии биологически активных веществ при этих болезнях значительно меньше, чем сходств.

По нашему мнению, бронхиальную астму, мигрень и невралгию тройничного нерва можно выделить в особую группу пароксизмальных нейрогенных воспалительных заболеваний, имеющих определённые сходные патогенетические механизмы с эпилепсией. Воздействовать на эти патологические состояния с целью их излечения можно как на местном триггерном периферическом или гуморальном уровне в некоторых случаях специфически эффективными для данных патологий самыми различными препаратами (например, нестероидные антивоспалительные препараты при мигрени или невралгии тройничного нерва могут уменьшить интенсивность приступа, но при бронхиальной астме они – наоборот, способны спровоцировать его; бета-адреномиметики способны купировать приступ астмы, но бета-адреноблокаторы способны купировать приступ мигрени), так и на уровне их центральных нейрогенных пароксизмальных механизмов: при бронхиальной астме, мигрени (Wauquier, 1986; Ziegler, 1987; Shelton, Connelly, 1996) и тригеминальной невралгии (Dalessio, 1987) предварительный приём антиконвульсантов значительно уменьшает частоту и выраженность приступов всех этих заболеваний вплоть до полного исчезновения.

Бадалян Л.О, Голубева Е.Л. Судороги. В кн.: «Большая медицинская энциклопедия», том 24, стр. 348 – 352. Москва, изд. «Советская Энциклопедия», 1985.

Биниауришвили Р.Г., Вейн А.М., Гафуров Б.Г., Рахимджанов А.Р. Эпилепсия и функциональное состояние мозга. Ташкент, “Медицина” УзССР, 1985, 240 с.

Будзин В.В, Иванова Н.А. Клинико-энцефалографические проявления и лечение эпилепсии у детей, страдающих бронхиальной астмой. В кн.: Современные принципы лечения детей, больных рецидивирующими и хроническими бронхолёгочными заболеваниями. Л., 1987, С. 92-95.

Виноградов А.В. Дифференциальная диагностика внутренних болезней. Москва, “Медицина”, 1987, 592 с.

Гречко В.Е., Васин Н.Я., Минакова Е.И., Михайлов С.С. Тройничный нерв. В кн.: “Большая медицинская энциклопедия”

Жаугашева С.К. Фармакология экспериментального бронхоспазма. Здравоохранение Казахстана, 1975, № 3, с. 64-66.

Жаугашева С.К. О влиянии галидора на экспериментальный бронхоспазм. Фармакология и токсикология, 1976, № 1, с. 50-53.

Иванова Н.А. Эпилепсия в структуре сопутствующих заболеваний бронхиальной астмы у детей и вопросы комплексной терапии. В кн.: Современные принципы лечения детей, больных рецидивирующими и хроническими бронхолёгочными заболеваниями. Л., 1987, С. 89-91.

Иванова Н.А. Психоневрологические нарушения у детей, больных бронхиальной астмой. Вопросы охраны материнства и детства, 1989, № 5, С. 57-60.

Иванова Н.А, Рыжов И.В., Будзин В.В., Никитина З.С. Повышение концентрации кинуренина в сыворотке крови у детей, больных эпилепсией и бронхиальной астмой. Журн. невропатол. и психиатр. им. Корсакова, 1988, № 6, с. 21-24.

Карлов В.А. Эпилепсия. М., “Медицина”, 1990, 336 с.

Карлов В.А., Савицкая О.Н.. Невралгия тройничного нерва. Журн. невропатол. и психиатр., 1976, № 6, С. 822-826.

Карлов В.А., Полянцев В.А., Петренко С.Е., Вилков В.Г. Зрительные вызванные потенциалы у больных невралгией тройничного нерва. Журн. невропатол. и психиатр. им. Корсакова, 1983, т.83, с. 692-696.

Коровин А.М. Судорожные состояния у детей. М., “Медицина”, 1984, 224 с.

Крыжановский Г.Д. Детерминантные структуры в патологии нервной системы. Москва, “Медицина”, 1980, 360 с.

Крыжановский Г.Н., Решетняк В.К., Игонькина С.И., Зинкевич В.А. Эпилептиформная активность в соматосенсорной области коры у крыс с тригеминальной невралгией. Бюлл. экспер. биол. и мед., 1992, т. 114, № 8, с. 126-128.

Лапин И.П. Стресс. Тревога, Депрессия. Алкоголизм. Эпилепсия (Нейрокинурениновые механизмы и новые подходы к лечению). ДЕАН, 2004.

Пеккер И.Л., Жаугашева С.К. Новые экспериментальные данные о влиянии мезоксифлурана на бронхиальныю проходимость у кошек. В кн.: Патология органов дыхания. Л., 1973, с. 55-56.

Пеккер И.Л., Жаугашева С.К., Балханова С.А. Влияние некоторых лекарственных препаратов на бронхиальную проходимость в эксперименте и клинике. В кн.: Патология органов дыхания. Л., 1975, с. 41-44.

Ратнер А.Ю. Родовые повреждения нервной системы. Изд. Казанского Университета, 1985.

Сараджишвили П.М., Бибилеишвили Ш.И., Габашвили В.М, Алексеева Г.В, Земская А.Г., Моргунов В.А., Тиганов А.С, Шумский Н.Г, Скворцов И.А. Эпилепсия. В кн.: “Большая медицинская энциклопедия”, том 28, стр. 291-305. Москва, изд. “Советская Энциклопедия”, 1996.

Сергиенко НГ, Гонсалес-Кеведо А, Гонсалес Н, Симон-и-Канон Л, Марин Г. Роль системы ацетилхолин-холинэстеразы в развитии эпилепсии. Журн. невропатол. и психиатр. им. Корсакова, 1979; 79(6): 698-704.

Сокольский Г.И. Ученое о грудных болезнях. М., 1838.

Федосеев Г.Б., Хлопотова Г.П. Бронхиальная астма. Л., “Медицина”, 1988, 272 с.

Харитонов Р.А., Рябинин М.В., Кельин Л.Л. Аффективно-респираторные приступы (клиника, патогенез и реабилитация). Журн. невропатол. и психиатр. им. Корсакова, 1990, № 6, с. 5-10.

Хаунина Р.А. Влиание некоторых веществ на бронхоспазм центрального происхождения. В кн.: Исследования по фармакологии ретикулярной формации и синаптической передачи. Л., 1961, с. 205-210.

Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. Москва, “Медицина”, 1985, 160 с.

Шанько Г.Г. Респираторные аффективные пароксизмы. В кн.: Энциклопедия детского невролога. Минск, “Беларуская Энцыклапедыя”, 1993а, с. 405-406.

Шанько Г.Г. Эпилепсия. В кн.: Энциклопедия детского невролога. Минск, “Беларуская Энцыклапедыя”, 1993б, с. 538-546.

Alberca R. Epilepsy and migraine. [Review] [Spanish] Revista de Neurologia. (150):251-5, 1998 Feb.

Allen DH, Delohery J, Baker G. Monosodium L-glutamate-induced asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 1987: 80: 530–537.

Al-Waili NS..Treatment of menstrual migraine with prostaglandin synthesis inhibitor mefenamic acid: double-blind study with placebo. Eur J Med Res. 2000 Apr 19;5(4):176-182

Basaran N, Hincal F, Kansu E, Ciger A. Humoral and cellular immune parameters in untreated and phenytoin-or carbamazepine-treated epileptic patients. Int J Immunopharmacol. 1994 Dec;16(12):1071-1077.

Besedovsky H.O., Sorkin E. Immunologic — neuroendocrine circuits: physiological approaches. In: Psychoneuroimmunology. Ed.: R. Ader. Academic Press. New York, London, Toronto, Sydney, San Francisco, 1981.

Besredka A., Steinhardt E. Du mechanisne de l’antianaphylaxie. [French]. Ann.Inst. Pasteur, 1907, 21, 384.

Bhaduri J, Hota D, Acharya SB. Role of prostaglandin synthesis inhibitors on chemically induced seizures. Indian J Exp Biol. 1995 Sep;33(9):677-81.

Bic Z, Blix GG, Hopp HP, Leslie FM. In search of the ideal treatment for migraine headache.
Med Hypotheses. 1998 Jan;50(1):1-7.

Brain, W.R., Walton J.H. Brain’s diseases of nervous system. Oxford University Press. Oxford, New York, Toronto, 1977.

Birdsall TC. Therapeutic applications of taurine. Altern Med Rev. 1998 Apr; 3(2): 128-36

Cabezas GA, Israili ZH, Velasco M. The Actions of Dopamine on the Airways. American Journal of Therapeutics. 10(6):477-486, November/December 2003.

Callenbach PM, Jol-Van Der Zijde CM, Geerts AT, Arts WF, Van Donselaar CA, Peters AC, Stroink H, Brouwer OF, Van Tol MJ. Immunoglobulins in children with epilepsy: the Dutch Study of Epilepsy in Childhood. Clin Exp Immunol. 2003 Apr;132(1):144-151.

Chapman AG. Glutamate receptors in epilepsy. Prog Brain Res.116:371-83; 1998.

Chen T.C, Leviton A. Asthma and eczema in children born to women with migraine. Archives of Neurology. 47(11):1227-30, 1990 Nov.

Chutorian A.M. Paroxysmal disorders of childhood. In: Rudolph’s Pediatrics, 19th edition. Ed. by A.M. Rudolph, J.I.M. Hoffman, C.D. Rudolph, P. Sagan. Appleton & Lange, Norwalk, Connecticut/San Mateo, California, 1991.

Comission on Clasification and Terminology of the International League against Epilepsy, 1981. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia, 1981, 22, pp.489-501.

Cortijo J, Blesa S, Martinez-Losa M, Mata M, Seda E, Santangelo F, Morcillo EJ. Effects of taurine on pulmonary responses to antigen in sensitized Brown-Norway rats. Eur J Pharmacol. 2001 Nov 9;431(1):111-7

Dalessio D.J. The major neuralgias, postinfection neuritis, and atypical facial pain. In: Wolff’s Headache and Other Head Pain, pp. 266-288. Ed.: D.J. Dalessio. Oxford University Press. NY, Oxford, 1987.

de Marco R, Locatelli F, Cerveri I, Bugiani M, Marinoni A, Giammanco G. Incidence and remission of asthma: A retrospective study of the natural history of asthma in Italy. J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 228-235.

DeVane CL. Substance P: a new era, a new role. Pharmacotherapy 2001, 21(9):1061-1069.

Dicpinigaitis PV. Effect of the GABA-agonist baclofen on bronchial responsiveness in asthmatics. Pulm Pharmacol Ther. 12(4):257-60, 1999.

Dobrzanski, T. [Problems of internal pathology in patients with psychic disorders.]. [Polish]. Warszawa, Panstwowy Zaklad Wydawniciw Lekarskich, 1970.

Donnet A. Bartolomei F. Migraine with visual aura and photosensitive epileptic seizures. Epilepsia. 38(9):1032-4, 1997 Sep.

Ehle A., Homan R. The epilepsies. In: Neurology. Ed.: R.N. Rosenberg. Grune & Stratton. New York, London, Toronto, Sydney, San Francisco, 1980.

Ehrentheil O.F. Common medical disorders rarely found in psychotic patients. Arch. Neurol. Psychiat., 1957; 77(2): 178-86.

Empey DW, Latinin L.A., Jacobs L., Gold W.M., Nadel J.A. Mechanisms of bronchial hyperreactivity in normal subjects after upper respiratory tract infection. Am. Rev. Respir. Dis., 1976; 113: 131-39.

Ferrendelli JA. Role of cyclic nucleotides in pathophysiologic mechanisms of seizures. In: Epilepsy. Eds A.Ward, S. Penry, D. Purpura. New York, 1983, p. 131-139.

Filipp G., Szentivanyi A., Mess B. Anaphylaxis and the nervous system. Acta Med. Acad. Sci. Hung., 1952, no. 3, p. 163.

Filipp G., Szentivanyi A. Die Wirkung von Hypothalamusasienes auf den anaphylaktischen Schock. [German]. Allergie und asthma, 1ps, 1957, No. 3, Bd. 23.

Fogarty A, Broadfield E, Lewis S, Lawson N, Britton J. Amino acids and asthma: a case-control study. Eur Respir J. 2004 Apr;23(4):565-8

Fromm GH, Terrence CF, Maroon JC. Trigeminal neuralgia. Current concepts regarding etiology and pathogenesis. Arch Neurol, 41:1204-1207, 1984.

Fry J. Common diseases: their nature, incidence and care. Medical and Technical Publishing Co., Ltd. Lancaster, 1974.

Fuchs E. Bronchial asthma. — Berne: Sandoz, 1981, 63 p.?

Funkenstein, D. H. Psychophysiologic relationship of asthma and urticaria to mental illness. Psychosom. Med., 1950, 12: 377-85.

Global Initiative for Asthma. National Institutes of Health. Publication no. 95-3659, 1995. Global strategy for asthma management and prevention. NHLBI/WHO workshop report.

Gold W.M., Kessler G.F., Yu DYC. Role of vagus nerves in experimental asthma in allergic dogs. J. Appl. Physiol., 1972; 33: 719-25.

Goldensohn E.S., Glaser G.H., Goldberg M.A. Epilepsy. In: Merritt’s textbook of neurology. Ed.: L.P. Rowland. Lea & Febiger. Philadelphia, 1989.

Guyton A.C. Textbook of medical physiology. W.B. Saunders Company, Harcourt Brace Jovanovich, Inc. Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo, 1991.

Hall R.N., Goldstein A.L. Neurotransmitters and the immune system. In: Psychoneuroimmunology. Ed.: R. Ader. Academic Press. New York, London, Toronto, Sydney, San Francisco, 1981.

Hardebo J.E. A cortical excitatory wave may cause both the aura and the headache of migraine. [Review] Cephalalgia. 12(2):75-80, 1992 Apr.

Hidi R, Timmermans S, Liu E, Schudt C, Dent G, Holgate ST, Djukanovic R. Phosphodiesterase and cyclic adenosine monophosphate-dependent inhibition of T-lymphocyte chemotaxis. Eur Respir J 2000; 15: 342-349

Huttenlocher P.R. The nervous system. In: Nelson textbooc of pediatrics. Ed.: R. Behrman, V.C. Vaughan. W.B. Saunders Company, Harcourt Brace Jovanovich, Inc. Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo, 1987.

Karceski S, Morrell MJ, Carpenter D. Treatment of epilepsy in adults: expert opinion, 2005. Epilepsy Behav. 2005 Sep;7 Suppl 1:1-64.

Knyihar-Csillik E, Chadaide Z, Okuno E, Krisztin-Peva B, Toldi J, Varga C, Molnar A, Csillik B, Vecsei L. Kynurenine aminotransferase in the supratentorial dura mater of the rat: effect of stimulation of the trigeminal ganglion. Exp Neurol, April 1, 2004; 186(2): 242-7.

Leff A. Pathophysiology of asthmatic bronchoconstriction. Chest, 1982, no. 1 (Suppl.), p. 135-215.

Lemke M.R. [Anti-cyclic manifestation of asthma bronchiale and schizophrenic psychosis] [German]. Fortschritte der Neurologie-Psychiatrie. 1992, 60(12): 477-80. 1992

Liu Z, Seiler N, Marescaux C, Depaulis A, Vergnes M. Potentiation of gamma-vinyl GABA (vigabatrin) effects by glycine. Eur J Pharmacol, Jun 1990; 182(1): 109-15.

Lomia M., Pruidze M., Chapichadze Z. Bronchial asthma as neurogenic paroxysmal disease — high effectiveness of carbamazepine in asthma monotherapy. Eur. Respir. J., 2004, vol. 24, suppl. 48, p. 221s.

Lomia M., Pruidze M., Chapichadze Z. Bronchial asthma as neurogenic paroxysmal inflammatory disease — high efficacy of antiepileptic drug oxcarbazepine in asthma monotherapy. Eur. Respir. J., 2005, vol. 26, suppl. 49, p. 466s.

Lundblad L, Anggard A, Lundberg JM. Effects of antidromic trigeminal nerve stimulation in relation to parasympathetic vasodilation in cat nasal mucosa. Acta Physiol Scand, September 1, 1983; 119(1): 7-13.

Maclean D., Reichlin S. Neuroendocrinology and the immune process. In: Psychoneuroimmunology. Ed.: R. Ader. Academic Press. New York, London, Toronto, Sydney, San Francisco, 1981.

Martinez F, Castillo J, Leira R, Prieto JM, Lema M, and Noya M. Taurine levels in plasma and cerebrospinal fluid in migraine patients. Headache, June 1, 1993; 33(6): 324-7.

Mathow E. New classification of bronchial asthma. Allergol. Immunopath., 1981, 9(3):241-256.

Mazzone SB, Canning BJ. Central nervous system control of the airways: pharmacological implications. Curr Opin Pharmacol. 2(3):220-8, 2002 Jun

Meduna K. Die Konvulsionstherapie der Schizophrenia. Halle, 1937.

Megdiatov RS, Karlov VA, Savchenko IuN, Khokhlov AP. [Glycine in the treatment of trigeminal neuralgia]. Zh Nevropatol Psikhiatr Im S S Korsakova, Jan 1991; 91(4): 105-6.

Meldrum BS. The role of glutamate in epilepsy and other CNS disorders. Neurology, Nov 1994; 44: 14 — 23.

Morikawa M. Sekizawa K. Sasaki H. Inhibitory actions of cyclic AMP on neurogenic plasma extravasation in rat airways. European Journal of Pharmacology. 241(1):83-7, 1993.

Nadel J.A. Neurophysiologic aspects of asthma. In: Asthma. Physiology, immunopharmacology, and treatment. Ed. by Austen F., Lichtenstein L. N.Y, San Francisco, London. Academic Press, 1973.

O’Connor G.T., Weiss S.T., Speizer F.E. The epidemiology of asthma. In: Bronchial asthma. Ed. by Gershwin M.E. Grune aud Stratton, N.Y., 1986.

Pagni CA. The origin of tic douloureux: a unified view. Journal of Neurosurgical Sciences. 37(4):185-94, 1993 Dec.

Peres MF, Zukerman E, Senne Soares CA, Alonso EO, Santos BF, Faulhaber MH. Cerebrospinal fluid glutamate levels in chronic migraine. Cephalalgia, Sep 2004; 24(9): 735-9.

Popa V. The relationship between acetylcholine- and histamine-induced constriction of large airways in normal subjects and subjects with asthma: a possible role for postreceptor mechanisms. J Allergy Clin Immunol, Oct 1986; 78(4 Pt 1): 601-13.

Reed C.E. Allergy and asthma. In: Sodeman’s pathologic physiology. Mechanisms of disease. Ed.: W.A.Sodeman, T.A.Sodeman. W.B. Saunders Company. Philadelphia, London, Toronto, Mexico City, Rio de Janeiro, Sydney, Tokyo, Hong Kong, 1985.

Reuter U, Bolay H, Jansen-Olesen I, Chiarugi A, Del Rio MS, Letourneau R, Theoharides T, Waeber C, Moskowitz M. Delaued inflammation in rat meninges: implications for migraine pathophysiology. Brain 2001: 124, 2490-2502.

Rihoux J-P. The allergic reaction. UCB Pharmaceutical Sector — Braine-l’Alleud, Brussels, 1993.

Schachter SC. Saper CB. Vagus nerve stimulation. [Review].Epilepsia. 39(7):677-86, 1998 Jul.

Sears MR, Greene JM, Willan AR. A longitudinal, population-based, cohort study of childhood asthma followed to adulthood. N Eng J Med. 349: 1414-1422, 1999.

Shelton CE., Connelly JF. Valproic acid: a migraine prophylaxis alternative. [Review]. Annals of Pharmacotherapy. 30(7-8):865-6, 1996 Jul-Aug.

Snodgrass SR. GABA and epilepsy: their complex relationship and the evolution of our understanding. J Child Neurol. 7(1): 77-86; 1992.

Spector N.H., Korneva E.A. Neurophysiology, Immunophysiology, and neuroimmunomodulation. In: Psychoneuroimmunology. Ed.: R. Ader. Academic Press. New York, London, Toronto, Sydney, San Francisco, 1981.

Spiegel E.A., Kubo K. [Anaphylaxis and nervous system.] [German]. Zkrft.Exp. Med., 1923, 38, 458.

Spina E, Perugi G. Antiepileptic drugs: indications other than epilepsy. Epileptic Disord. 2004 Jun;6(2):57-75.

Starr MS. The role of dopamine in epilepsy. Synapse, February 1, 1996; 22(2): 159-94.

Strittmatter M., Grauer M., Isenberg E., Hamann G., Fischer C., Hoffmann KH., Blaes F., Schimrigk K. Cerebrospinal fluid neuropeptides and monoaminergic transmitters in patients with trigeminal neuralgia. Headache. 37(4):211-6, 1997 Apr.

Terwindt G.M., Ophoff R.A., Haan J., Sandkuijl L.A., Frants R.R, Ferrari M.D. Migraine, ataxia and epilepsy: a challenging spectrum of genetically determined calcium channelopathies. Dutch Migraine Genetics Research Group. [Review]. European Journal of Human Genetics. 6(4):297-307, 1998 Jul-Aug.

Tomaki M, Ichinose M, Miura M, Hirayama Y, Yamauchi H, Nakajima N, Shirato K. Elevated substance P content in induced sputum from patients with asthma and patients with chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med, 1995, 151, (3), 613-617.

Velling DA, Dodick DW, Muir JJ. Sustained-release niacin for prevention of migraine headache. Mayo Clin Proc, June 1, 2003; 78(6): 770-1.

Vezzani A, Moneta D, Richichi C, Perego C, De Simoni MG. Functional role of proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in seizures. Adv Exp Med Biol. 2004;548:123-33.

Wauquier A. Is there a common pharmacological link between migraine and epilepsy? [Review]. Functional Neurology. 1(4):515-20, 1986 Oct-Dec.

Williamson HA Jr. Schultz P. An association between acute bronchitis and asthma. Journal of Family Practice. 24(1):35-8, 1987 Jan.

источник

Последние 30 лет ознаменованы все более широким применением ноотропных средств. Термин «ноотропный препарат» (от греч. noos — мышление, разум; tropos — стремление) был предложен в 1972 г. С. Giurgea (Джурджеа) для обозначения средств, оказывающих специфическое активизирующее влияние на интегративные функции мозга, стимулирующих обучение, память и умственную деятельность, повышающих устойчивость мозга к повреждающим факторам, улучшающих кортико-субкортикальные связи. Ноотропы также называют нейрометаболическими церебропротекторами, а в англоязычной литературе нередко используется термин cognitive enhancer — «усилитель когнитивных функций».

Прототипом данной группы является пирацетам, синтезированный Strubbe (фармацевтическая фирма UCB, Бельгия) в 1963 г. и первоначально исследовавшийся в качестве антикинетического препарата. Лишь через несколько лет выяснилось, что пирацетам облегчает процессы обучения и улучшает память, но, в отличие от классических психостимуляторов, не вызывает таких побочных эффектов, как речевое и двигательное возбуждение, истощение функциональных возможностей организма при длительном применении, привыкание и пристрастие. На основании этих исследований С. Giurgea был выделен новый класс препаратов — ноотропы — в классификации психотропных средств.

Ноотропная концепция стала крупнейшим вкладом в развитие психофармакологии как в прикладном, так и фундаментальном отношении. В короткий срок было создано значительное количество препаратов, которые применяются прежде всего для коррекции нарушенных мнестических функций, а также при снижении уровня жизнедеятельности, возникающем при многих заболеваниях и экстремальных воздействиях. Ноотропы показаны и при нарушениях адаптации и умственной деятельности при старении, включая пресенильную и сенильную деменцию. Как подчеркивает M. Windish, деменция занимает особое место в перечне показаний, поскольку в индустриально развитых странах все более важной проблемой является быстрое увеличение пожилой части популяции и рост частоты заболеваний, ассоциированных с возрастом.

Кроме того, ноотропы используются при расстройствах мозгового кровообращения, интоксикациях (в том числе алкогольных), абстинентном синдроме, депривации сна, утомлении, астенических и депрессивных состояниях после черепно-мозговых травм и нейроинфекций, а также для коррекции побочных эффектов психофармакотерапии (при лечении нейролептиками, антидепрессантами, психостимуляторами). В детской практике ноотропные средства применяются для лечения церебрастении, энцефалопатии, интеллектуальной недостаточности, нарушений, формирующихся у недоношенных детей в результате внутриутробной гипоксии и других повреждающих воздействий.

Особенностью ноотропов является возможность их использования не только больными, но и здоровыми людьми в экстремальных ситуациях для снятия психического утомления, улучшения умственной работоспособности.

В целом ноотропные препараты характеризуются относительно низкой токсичностью и сравнительно нечастым развитием нежелательных эффектов. По данным О. А. Громовой, последние наблюдаются немногим более чем у 5% пациентов, но широкое применение этих препаратов требует систематизации знаний их побочного действия. Однако прежде необходимо остановиться на вопросах классификации ноотропных средств.

К ноотропам относятся многочисленные препараты с различным химическим строением и механизмами действия. Уже одно это обстоятельство затрудняет их классификацию. Кроме того, для ряда препаратов улучшение памяти является ведущим фармакологическим эффектом (их иногда относят к «истинным» ноотропам, как, например, пирацетам и его аналоги). Для большинства средств ноотропное действие является лишь одним из компонентов фармакодинамики. Так, многие ГАМК-ергические препараты наряду с ноотропным обладают анксиолитическим, седативным, противосудорожным, миорелаксирующим, антигипоксическим эффектами (предлагаются даже такие термины, как «ноотропоподобное средство», «транквилоноотроп» и т. д.). Ноотропный эффект может быть связан с улучшением мозгового кровообращения (винпоцетин, ницерголин и другие церебровазоактивные препараты). Такие поливалентные препараты иногда обозначают как «нейропротекторы».

Наиболее полную классификацию средств с ноотропной активностью (около 100 препаратов) приводят Т. А. Воронина и С. Б. Середенин (1998). Их основные группы представлены в таблице.

Таблица. Основные препараты с ноотропным действием

Пирролидоновые производные

Рассмотрение побочных эффектов ноотропных препаратов начнем с исторически первой группы — пирролидоновых производных, или рацетамов. Сегодня получено более 1500 веществ подобного строения, но в лечебной практике применяется лишь около 12 препаратов. Поликомпонентный механизм их действия включает не только активацию энергетического обмена, усиление синтеза РНК, белка, фосфолипидов, облегчение холинергической передачи, но и улучшение кровообращения в головном мозге.

Основным и наиболее часто применяемым представителем данной группы является пирацетам. Его побочные эффекты отмечаются редко и главным образом — у психически больных. К числу таких эффектов относятся головокружение, тремор, нервозность, повышенная раздражительность. Возможны нарушения сна — преимущественно бессонница, реже сонливость. В связи с риском нарушений сна не следует принимать пирацетам на ночь. В единичных случаях при применении пирацетама отмечается сексуальное возбуждение. Иногда имеют место диспептические явления: тошнота, рвота, диарея, боли в животе. У больных пожилого возраста изредка возможно обострение коронарной недостаточности. В подобных случаях рекомендуется уменьшить дозу или прекратить прием препарата.

Пирацетам противопоказан при острой почечной недостаточности, беременности (особенно в I триместре), кормлении грудью (на время лечения прекращают), в грудном возрасте (до 1 года). Согласно данным, обобщенным А. П. Кирющенковым и М. Л. Тараховским, Г. В. Ковалевым, влияние пирацетама и многих других ноотропных средств на плод изучено недостаточно, хотя экспериментальные данные указывают на отсутствие эмбриотоксичности и тератогенности. Очевидно, необходимы углубленные исследования, в том числе выяснение возможных отдаленных последствий длительного влияния пирацетама на внутриутробный плод. В то же время имеются указания на положительный эффект высоких доз пирацетама (до 3-10 г) при дистресс-синдроме у новорожденных (препарат вводили роженицам внутривенно).

Относительными противопоказаниями, связанными с побочными эффектами пирацетама, являются состояния психомоторного возбуждения (маниакального, гебефренного, кататонического, галлюцинаторно-параноидного, психопатического). Необходима особая осторожность при решении вопроса о назначении пирацетама пациентам с повышенной судорожной готовностью, а также при тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы с выраженной артериальной гипотензией. Имеются указания на нецелесообразность назначения препарата детям, страдающим сахарным диабетом, при наличии в анамнезе аллергических реакций на употребление фруктовых соков, эссенций и т. п. При лечении пирацетамом в гранулах рекомендуется исключать из рациона сладости.

Препараты, усиливающие холинергические процессы

В настоящее время данная группа ноотропов развивается наиболее бурно, поскольку именно с ней связан прогресс в лечении болезни Альцгеймера. Применение классических препаратов пирролидонового ряда при этом заболевании обычно приносит лишь временный эффект, вслед за которым может наступить быстро прогрессирующее снижение памяти и интеллекта. Поскольку механизмы мнестических нарушений при болезни Альцгеймера связаны в основном с дефицитом холинергической передачи в головном мозге, применение усиливающих ее препаратов приносит наибольший положительный эффект. Ведущее место сегодня занимают антихолинэстеразные препараты, а именно амиридин и такрин. Они способствуют накоплению ацетилхолина благодаря угнетению разрушающего его фермента холинэстеразы.

Амиридин обладает не только центральным, но и периферическим холинопозитивным действием. Поэтому к числу его относительно нечастых побочных эффектов относятся гиперсаливация, тошнота, рвота, усиление перистальтики, диарея, брадикардия. Кроме того, препарат может вызывать головокружение.

Противопоказан амиридин при гиперчувствительности пациента, а также при заболеваниях, когда усиление холинергической передачи связано с риском ухудшения состояния: эпилепсии, экстрапирамидных и вестибулярных расстройствах, стенокардии, брадикардии, язвенной болезни. К тому же амиридин нельзя назначать при беременности и кормлении грудью.

У такрина известно больше побочных эффектов. По частоте преобладают атаксия (дискоординация движений, неустойчивость), анорексия (потеря аппетита), спастические боли в животе, диарея, тошнота, рвота, а также гепатотоксическое действие. Реже встречаются побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (брадикардия или тахикардия, нарушения сердечного ритма, артериальная гипер- или гипотензия), гиперсаливация, ринит, потливость, кожная сыпь, отеки стоп и лодыжек, обмороки. В единичных случаях отмечаются бронхиальная обструкция (затруднение дыхания, ощущение сдавления в грудной клетке, кашель), изменения настроения и психики (агрессивность, раздражительность), экстрапирамидные расстройства (тугоподвижность и дрожание конечностей), обструкция мочевыводящих путей (затруднение мочеиспускания).

Перечень противопоказаний к назначению такрина довольно велик. Наряду с повышенной чувствительностью к данному препарату или другим производным акридина он включает бронхиальную астму, артериальную гипотензию, брадикардию, синдром слабости синусового узла, эпилепсию, травмы головы с потерей сознания, повышение внутричерепного давления (в этом случае облегчается развитие судорожного синдрома), обструкцию желудочно-кишечного тракта или мочевыводящих путей, нарушения функции печени (даже в анамнезе), болезнь Паркинсона и симптоматический паркинсонизм, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Антагонистами антихолинэстеразных средств являются м-холиноблокаторы. Однако применение последних для коррекции побочных эффектов нельзя считать оправданным, поскольку блокада холинорецепторов в головном мозге усугубляет мнестические нарушения при болезни Альцгеймера. Целесообразно подбирать такие дозы антихолинэстеразных средств, которые хорошо переносятся пациентами.

Другой подход к усилению холинергической передачи связан с увеличением синтеза медиатора ацетилхолина. Таким механизмом действия обладает глиатилин (холина альфосцерат). В организме он расщепляется на холин и глицерофосфат. Холин используется на синтез ацетилхолина, а глицерофосфат — на синтез фосфатидилхолина нейрональных мембран. В отличие от антихолинэстеразных препаратов, глиатилин почти лишен побочных эффектов. Может вызывать тошноту, связанную, по-видимому, с активацией дофаминергической передачи и при необходимости устраняемую противорвотными препаратами (метоклопрамид и др.). Крайне редко регистрируются аллергические реакции на глиатилин. Противопоказан он при индивидуальной повышенной чувствительности, не рекомендуется применять при беременности и лактации.

ГАМК-ергические препараты

Механизмы ноотропного эффекта, оказываемого ГАМК-ергическими веществами, связаны как с усилением энергетических процессов в головном мозге (активация ферментов цикла Кребса, повышение утилизации глюкозы клетками мозга), так и с улучшением церебрального кровотока, его ауторегуляции. ГАМК-ергический компонент присущ и механизму действия пирацетама, который можно рассматривать как циклический аналог ГАМК.

Гамма-аминомасляная кислота (аминалон, гаммалон) обычно переносится хорошо. Лишь иногда возможны такие побочные эффекты, как чувство жара, бессонница, тошнота, рвота, диспептические расстройства, колебания артериального давления (в первые дни лечения, связаны с вазоактивными свойствами ГАМК), повышение температуры тела. При уменьшении дозы эти явления обычно быстро проходят. Противопоказан данный препарат при гиперчувствительности к нему.

При использовании пантогама (гопантеновой кислоты) возможны аллергические реакции (ринит, конъюнктивит, кожная сыпь), исчезающие с отменой препарата. Противопоказан пантогам при тяжелых острых заболеваниях почек, а также в I триместре беременности.

При назначении пикамилона, который преимущественно интенсифицирует метаболический шунт ГАМК, возможны раздражительность, возбуждение, ощущение тревоги, головокружения, головная боль, легкая тошнота. В этих случаях нужно уменьшить дозу. Изредка встречаются аллергическая сыпь и зуд кожных покровов, требующие отмены препарата. Противопоказаниями, наряду с индивидуальной непереносимостью, являются острые и хронические заболевания почек.

Фенибут в связи с усилением тормозных ГАМК-ергических процессов может вызывать такое побочное явление, как сонливость при первых приемах. Иногда отмечаются аллергические реакции. Противопоказан при индивидуальной непереносимости, печеночной недостаточности.

Натрия оксибутират, сочетающий ноотропное, антигипоксическое, гипотермическое, седативное, снотворное, наркозное действие, оказывает побочные эффекты чаще всего при быстром внутривенном введении. Препарат способен вызывать двигательное возбуждение, судорожное подергивание конечностей и языка, известны даже случаи остановки дыхания. Поэтому необходимо медленное введение натрия оксибутирата в вену. Во время выхода из наркоза возможно двигательное и речевое возбуждение. При использовании в высоких дозах иногда вызывает тошноту и рвоту. У отдельных больных отмечается сонливость в дневное время. При длительном применении больших доз препарата может развиться гипокалиемия (корректором данного побочного эффекта являются калия хлорид, аспаркам, панангин).

Противопоказаниями к применению натрия оксибутирата являются гипокалиемия, миастения (в связи с миорелаксирующим свойством), эпилепсия, тяжелая артериальная гипертензия, эклампсия, белая горячка. Не следует назначать его при глаукоме. В связи с гипноседативным эффектом оксибутират натрия нельзя применять в дневные часы лицам, работа которых требует быстрой физической или психической реакции.

Глутаматергические препараты

Глутаматергической системе принадлежит одна из важных ролей в реализации синаптической пластичности и высших интегративных функций мозга, включая процессы обучения и памяти. Поэтому она интенсивно исследуется как мишень для фармакологического воздействия. Глутамат является возбуждающим нейромедиатором, глутаматные рецепторы (в частности, NMDA-рецепторы), как свидетельствуют накапливающиеся данные, вовлечены в механизмы нарушения памяти при различных заболеваниях ЦНС.

Глицин, представляющий собой заменимую аминокислоту и влияющий на глициновый сайт NMDA-рецептора, хорошо переносится и практически лишен побочных эффектов. Данный препарат можно считать противопоказанным лишь при индивидуальной непереносимости.

Мемантин — неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов — наряду с ноотропным эффектом обладает нейропротективным действием, способен корригировать двигательные нарушения при различных поражениях головного и спинного мозга. Препарат может вызывать ряд побочных эффектов со стороны центральной нервной системы. К их числу относятся головокружение, беспокойство, в том числе двигательное, ощущение усталости, тяжести в голове. Кроме того, иногда возможна тошнота. Противопоказаниями к назначению мемантина являются спутанность сознания и тяжелые нарушения функции почек, поскольку при этом замедляется экскреция препарата.

Нейропептиды и их аналоги

Пептидергическое направление коррекции памяти также является перспективным. Разрабатывается значительное количество препаратов данной группы, многие из которых, очевидно, скоро появятся на фармацевтическом рынке. Остановимся на двух препаратах — семаксе и церебролизине.

Семакс является синтетическим аналогом адренокортикотропного гормона, однако лишен гормональной активности. Этот препарат, применяемый интраназально, проявляет ноотропное и адаптогенное действие. Препарат отличается хорошей переносимостью, сведения о его побочных эффектах отсутствуют. Противопоказан семакс при беременности, грудном вскармливании, острых психотических состояниях.

Церебролизин представляет собой комплекс нейропептидов (15%) с молекулярной массой не более 10000 дальтон, свободных аминокислот (85%) и микроэлементов (О. А. Громова, 2000), полученных из головного мозга молодых свиней. Более 20 лет он применяется как нейропротектор и ноотроп. В последнее время доказано, что нейропротекторная активность церебролизина связана в основном с пептидной фракцией. Препарат обладает мультимодальным действием — повышает интенсивность энергетического обмена, синтез белков в головном мозге, проявляет антирадикальную, мембранопротекторную и нейротрофическую активность, тормозит высвобождение возбуждающих аминокислот (глутамата), улучшает мозговой кровоток.

Церебролизин демонстрирует хорошую переносимость. Его побочные эффекты встречаются нечасто и представлены повышением температуры тела (пирогенная реакция), которая наблюдается главным образом при быстром внутривенном введении. Поэтому внутривенно вводить препарат необходимо капельным способом.

Противопоказан церебролизин при острой почечной недостаточности, в I триместре беременности, при судорожных состояниях, включая эпилепсию, аллергических диатезах. Необходимо отметить, что данный препарат является одним из немногих высокоэффективных нейропротекторов, которые можно использовать в нейропедиатрической практике и даже назначать новорожденным.

Рассматривая церебролизин, следует остановиться и на таком содержащем нейропептиды гидролизате головного мозга, как церебролизат. Последний нельзя считать аналогом церебролизина ни по составу, ни по фармакотерапевтической эффективности и безопасности. Церебролизат, получаемый из мозга взрослых коров, содержит высокомолекулярные нейропептидные фракции. Он несет потенциальную опасность в связи с возможностью переноса вируса губчатой трансмиссивной энцефалопатии коров («бешенства» коров), который вызывает у человека неизлечимое нейродегенеративное заболевание — болезнь Якоба-Крейцфельда. Церебролизат нельзя вводить в вену, а при внутримышечном введении он часто вызывает выраженное раздражение. Назначение церебролизата детям недопустимо.

Антиоксиданты и мембранопротекторы

Свободно-радикальные процессы, повреждающие мембрану нейронов, принимают участие в базисных механизмах нарушений синаптической пластичности, процессов памяти и обучения. Многие ноотропы обладают поликомпонентным механизмом действия, включающим и антирадикальные свойства. Тем не менее, особенно выраженное антиоксидантное действие оказывают такие препараты, как мексидол, меклофеноксат, пиритинол.

С 1993 г. в клинике применяется мексидол, содержащий остаток янтарной кислоты и обладающий выраженной ноотропной и нейропротекторной активностью. Наряду с антиоксидантным и мембранопротекторным действием (ингибирование процессов свободно-радикального оксиления, активация супероксиддисмутазы, липидрегулирующие свойства) он повышает интенсивность мозгового кровотока, тормозит агрегацию тромбоцитов, модулирует ГАМК-, бензодиазепин- и холинергическую передачу. Препарат характеризуется хорошей переносимостью и редкостью побочных эффектов, к которым относятся тошнота, сухость во рту, сонливость (последняя — главным образом при использовании высоких доз). Противопоказан мексидол при острых нарушениях функции печени и почек. В эксперименте не выявлено эмбриотоксического, тератогенного, мутагенного действия препарата.

Меклофеноксат (церутил) также переносится хорошо, лишь изредка вызывая нарушения сна (поэтому не рекомендуется принимать препарат позднее 16 часов), беспокойство, незначительные боли в области желудка, изжогу, повышение аппетита. В единичных случаях возможны аллергические кожные реакции. Особенностью меклофеноксата является способность обострять психотическую симптоматику (бред, галлюцинации, при которых препарат противопоказан), а также способствовать возникновению страха и тревоги. Не рекомендуется назначать препарат при выраженном состоянии беспокойства и возбуждения. Что касается беременности, то при наличии строгих показаний меклофеноксат может быть использован.

Пиритинол (пиридитол, энцефабол), являющийся удвоенной с помощью дисульфидного мостика молекулой пиридоксина (витамина В6, обладающего антигипоксическим действием), лишен витаминной активности. Он проявляет выраженные ноотропные свойства в сочетании с антидепрессивным и седативным действием, являясь малотоксичным препаратом. К сравнительно нечастым побочным явлениям относятся тошнота, головная боль, бессонница, раздражительность, у детей — психомоторное возбуждение, нарушение сна. В подобных случаях дозу препарата уменьшают, не назначают его в вечерние часы. Кроме того, в отдельных случаях возможны снижение аппетита, изменение вкуса, холестаз, повышение уровня трансаминаз, головокружение, утомляемость, лейкопения, боли в суставах, плоский лишай, кожные аллергически реакции, выпадение волос.

Противопоказан пиридитол при выраженном психомоторном возбуждении, судорожных состояниях, включая эпилепсию, выраженных нарушениях функции печени, почек. К противопоказаниям относятся также изменения состава крови (лейкопения), аутоиммунные заболевания, непереносимость фруктозы (для пероральной суспензии).

Препараты гинкго билоба

Стандартизированные экстракты реликтового голосеменного растения гинкго билоба (билобил, мемоплант, танакан и др.) содержат композицию флавоноидов, в частности аментофлавона и гинкгетина, флавоновых гликозидов, дитерпеновых лактонов и алкалоидов. Наряду с этими компонентами в исследованиях О. А. Громовой с соавт. в составе экстракта гинкго (билобила) обнаружены нейроактивные элементы — магний, медь, марганец, селен, выявлена высокая активность супероксиддисмутазы.

Эти препараты обладают комплексом ценных фармакологических свойств, оказывая антиоксидантное действие, усиливая энергетический обмен в головном мозге, повышая чувствительность м-холинорецепторов к ацетилхолину, ослабляя активацию NMDA-рецепторов, уменьшая отек головного мозга, улучшая реологические свойства крови и микроциркуляцию. Обычно экстракты гинкго, разрешенные к безрецептурному отпуску, обладают хорошей переносимостью — частота побочных эффектов, как сообщает О. А. Громова, составляет около 1,7%. Эти единичные случаи проявляются в виде самостоятельно проходящей диспепсии, еще реже — в виде головной боли и кожной аллергической сыпи.

Однако мало известен и не включен в справочники такой побочный эффект препаратов гинкго, как геморрагии. В обзоре А. В. Астаховой, обобщающем данные клинических наблюдений, приводятся случаи внутричерепных кровоизлияний и послеоперационных кровотечений после лапароскопической холецистэктомии. По-видимому, эти осложнения связаны с эффектом гинкголидов, ингибирующих фактор активации тромбоцитов и уменьшающих их агрегацию. Риск развития кровотечений возрастает у хирургических больных, которым рекомендуется прекратить прием препаратов гинкго минимум за 36 часов до операции. Очевидно, следует избегать сочетания этих препаратов с различными антитромботическими средствами (антиагрегантами, антикоагулянтами, фибринолитиками), поскольку они способны повысить риск геморрагий. Также нецелесообразно применение препаратов гинкго, в том числе в составе различных пищевых добавок, у пациентов с тромбоцитопенией, тромбоцитопатиями.

Противопоказаны препараты гинкго при индивидуальной гиперчувствительности. Не рекомендуется их назначение при беременности и лактации, а также в детском возрасте.

Блокаторы кальциевых каналов

В механизмах нарушения памяти, ишемических повреждений и апоптоза нейронов большую роль играет увеличение внутриклеточной концентрации кальция. В связи с этим блокаторы кальциевых каналов, преимущественно улучшающие мозговой кровоток и применяемые при церебральной ишемии, обладают и собственно ноотропным эффектом, механизм которого остается не до конца выясненным. Среди многочисленных «антикальциевых» препаратов наибольшую тропность к церебральным сосудам и ноотропный компонент фармакодинамики демонстрируют нимодипин и циннаризин. Сравнительно хорошая переносимость блокаторов кальциевых каналов объясняется большой широтой их терапевтического действия.

Эффективность нимодипина у пациентов с деменцией подтверждена как минимум в 15 контролируемых клинических испытаниях. В отличие от острой церебральной ишемии и субарахноидальных кровоизлияний, когда нимодипин используют инъекционным путем, при деменции препарат применяется в таблетках. Спектр его побочных эффектов довольно широк. По частоте лидируют снижение артериального давления (в связи с системной вазодилатацией) и головокружение. Кроме того, препарат может вызывать диспепсию, головную боль, нарушения внимания и сна, психомоторное возбуждение, ощущение жара и покраснение лица, потливость, реже — тахикардию, тромбоцитопению, ангионевротический отек и кожную сыпь.

Нимодипин противопоказан при беременности и лактации, тяжелых нарушениях функции печени, отеке головного мозга. Большой осторожности требует решение вопроса о назначении препарата пациентам с пониженным артериальным давлением, повышением внутричерепного давления. Нельзя применять нимодипин во время работы лицам, профессия которых связана с необходимостью высокой концентрации внимания (водители и др.)

Необходимо учитывать, что различные гипотензивные препараты усиливают гипотензивный эффект нимодипина, а -адреноблокаторы, кроме того, потенцируют отрицательное инотропное действие и в сочетании с нимодипином способны декомпенсировать работу сердца.

Циннаризин (стугерон) является популярным препаратом, улучшающим мозговое кровообращение и обладающим ноотропными и вестибулопротекторными свойствами, а также антигистаминной активностью. При хорошей переносимости он способен иногда вызывать такие побочные эффекты, как сухость во рту, сонливость, головная боль, экстрапирамидные нарушения, увеличение массы тела, диспепсия, холестатическая желтуха, аллергические реакции (несмотря на антигистаминное действие). У некоторых женщин при длительном лечении циннаризином имеет место полименорея, поэтому в таких случаях целесообразно отменять его в дни менструаций.

Противопоказания, за исключением индивидуальной непереносимости, не установлены. Сонливость, сухость во рту и желудочно-кишечные расстройства не требуют отмены циннаризина, обычно достаточно уменьшить дозу препарата. Поскольку циннаризин преимущественно расширяет сосуды головного мозга и мало влияет на другие сосудистые бассейны, в терапевтических дозах он практически не снижает артериальное давление, но у пациентов с выраженной гипотензией рекомендуется принимать препарат в уменьшенной дозе. По-видимому, следует осторожно подходить к назначению циннаризина больным с паркинсонизмом, поскольку есть риск усиления экстрапирамидных нарушений. При использовании препарата целесообразно избегать вождения автомобиля, поскольку возможна сонливость со снижением внимания.

Церебральные вазодилататоры

Препараты данной группы обладают различными механизмами и многогранными нейро- и психофармакологическими эффектами. Их ноотропное действие, как уже отмечалось, во многом является следствием улучшения мозгового кровообращения, хотя возможны и другие пути его реализации. Так, винпоцетин (кавинтон) способен блокировать NMDА-рецепторы, ингибировать кальциевые и натриевые каналы, угнетать фосфодиэстеразу цАМФ, увеличивать нейрофизиологический параметр long-term potentiation (долговременной потенциации), что указывает на повышение пластичности нейрональной передачи.

Винпоцетин (кавинтон), получаемый из малого барвинка, применяется уже около 30 лет. Он почти не вызывает побочных эффектов. В отличие от алкалоида барвинка девинкана, винпоцетин лишен седативного действия. Обычно при его применении сохраняется уровень бодрствования и параметры системной гемодинамики. Иногда отмечается временное снижение артериального давления в связи с вазодилатацией и барорефлекторная тахикардия. Поэтому парентеральное введение препарата противопоказано при тяжелом течении ишемической болезни сердца и нарушении сердечного ритма. Кроме того, кавинтон противопоказан при беременности. Нежелательно его сочетание с гепарином, поскольку возрастает риск кровотечений.

Применение -адреноблокатора ницерголина может сопровождаться разнообразными побочными эффектами, но их частота невелика. Необходимо отметить, что с увеличением продолжительности курса лечения они встречаются реже. Чаще других встречается эритема, ощущение жара с покраснением кожи лица, утомляемость, нарушения сна, уменьшение аппетита, тошнота, повышение кислотности желудочного сока и боли в животе (купируются антацидами), диарея. Реже отмечается ортостатическая гипотензия (в связи с риском которой после инъекционного введения ницерголина пациент должен некоторое время лежать). Возможно усиление эффектов гипотензивных препаратов, антикоагулянтов, антиагрегантов и алкоголя.

Противопоказаниями к применению ницерголина являются кровотечения, недавно перенесенный инфаркт миокарда, артериальная гипотензия, выраженная брадикардия, беременность и кормление грудью. Нельзя сочетать данный препарат с другими -адреноблокаторами, а также с -адреноблокаторами во избежание усиления неблагоприятных эффектов со стороны системы кровообращения.

Инстенон, являющийся комбинацией трех компонентов — гексобендина, этамивана и этофиллина, в последнее время привлекает внимание не только как корректор мозгового кровообращения, но и как препарат с собственно ноотропными свойствами. По сравнению с предыдущими цереброваскулярными препаратами он несколько чаще проявляет побочное действие, особенно при внутривенном введении. Частота их возникновения составляет около 4%. Возможны выраженное снижение артериального давления, тахикардия, головные боли вследствие повышения внутричерепного давления, неприятные ощущения в области сердца, гиперемия лица. Поэтому внутривенное введение должно быть только капельным и очень медленным (в течение 3 часов), а появление указанных симптомов требует прекращения инфузии. При внутримышечных инъекциях и тем более при использовании таблеток побочные эффекты проявляются реже. Необходимо учитывать способность инстенона усиливать антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты, что чревато геморрагическими осложнениями.

Препарат противопоказан при эпилепсии, повышенном внутричерепном давлении, кровоизлиянии в мозг. При беременности и лактации допустимо использовать его только по строгим показаниям.

В завершение обзора побочных эффектов наиболее часто применяемых ноотропных препаратов необходимо подчеркнуть, что их профилактика и коррекция, учет противопоказаний и неблагоприятных лекарственных взаимодействий врачами и провизорами являются важным резервом повышения безопасности фармакотерапии.

1. Астахова А. В. Побочные эффекты компонентов БАД. Предостережения в отношении их использования в пред- и послеоперационном периодах // Безопасность лекарств. Экспресс-информация.— 2002.— № 1.— С. 16-23.
2. Воронина Т. А., Середенин С. Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Экспер. и клин. фармакология.— 1998.— Т. 61, № 4.— С. 3-9.
3. Воронина Т. А., Гарибова Т. Л., Островская Р. У., Мирзоян Р. С. Поликомпонентный механизм действия новых веществ с ноотропным и нейропротективным действием // 3-я Междунар. конф. «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам».— Суздаль, 2001.— С. 41.
4. Громова О. А. Нейрометаболическая фармакотерапия / Под ред. член-корр. РАМН Е. М. Бурцева.— М., 2000. — 85 с.
5. Громова О. А., Скальный А. В., Бурцев Е. М., Авдеенко Т. В., Соловьев О. И. Структурный анализ ноотропов природного происхождения // «Человек и лекарство»: Материалы 7-го Российского конгресса.— М., 1998.— С. 330.
6. Дроговоз С. М., Страшний В. В. Фармакологiя на допомогу лiкарю, провiзору та студенту.— Харкiв, 2002.— 480 с.
7. Елинов Н. П., Громова Э. Г. Современные лекарственные препараты: справочник с рецептурой.— СПб: Изд-во «Питер», 2000.— 928 с.
8. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Вып. 1. Лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему.— М.: РЦ «Фармединфо», 1996.— 316 с.
9. Кирющенков А. П., Тараховский М. Л. Влияние лекарственных средств на плод.— М.: Медицина, 1990.— 272 с.
10. Ковалев Г. В. Ноотропные средства.— Волгоград: Ниж.-Волжск. кн. изд-во, 1990.— 368 с.
11. Компендиум 2001/2002 — лекарственные препараты / Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова.— К.: Морион, 2001.— 1536 с.
12. Лиманова О. А., Штрыголь С. Ю., Громова О. А., Андреев А. В. Цереброваскулярные, ренальные эффекты билобила и его влияние на металлолигандный гомеостаз (клинико-экспериментальное исследование) // Экспер. и клин. фармакология.— 2002.— Т. 65, № 6.— С. 28-31.
13. Машковский М. Д. Лекарственные средства.— Харьков: Торсинг, 1997.— Т. 1.— С. 108-109.
14. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств.— М., 2002.— 1520 с.
15. Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России.— М.: АстраФармСервис, 2002.— 1488 с.
16. Фармакологія: Підручник / І. С. Чекман, Н. О. Горчакова, В. А. Туманов та ін.— К.: Вища школа, 2001.— 598 с.
17. Windisch M. Cognition-Enhancing (Nootropic) Drugs. Brain mechanisms and psychotropic drugs.— New York London Tokyo, 1996.— P. 239-257.

Авторы: Штрыголь С. Ю., доктор мед. наук, профессор, Кортунова Т. В., канд. фарм. наук, доцент, Штрыголь Д. В., канд. мед. наук, Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

опубликовано 21/12/2009 14:04
обновлено 09/09/2013
— Лекарственные средства

источник