Амилоидные бляшки в мозге пациента с болезнью Альцгеймера (бляшки на изображении напоминают соцветия лука)
Ученые нашли способ диагностировать раннюю стадию болезни Альцгеймера по анализу крови. Исследователи продемонстрировали в статье в Nature, что соотношение фрагментов разных типов бета-амилоида в плазме крови коррелирует со степенью нейродегенерации и выраженности когнитивных нарушений пациентов.
Патогенез болезни Альцгеймера определяется постепенным накоплением в мозге агрегатов бета-амилоидного белка (Aβ), которое со временем приводит к деградации нервной ткани. Накопление бета-амилоида можно зарегистрировать задолго до того, как у человека начнет проявляться основной симптом болезни — когнитивные нарушения и деменция.
Так как современные способы терапии могут только затормозить наступление деменции, но не обратить ее, людям, входящим в группу риска (например, с генетической предрасположенностью к развитию заболевания) имело бы смысл, начиная с определенного возраста, проходить профилактические обследования. Однако простых и дешевых тестов для выявления патологических процессов в мозге в настоящее время нет. Самые надежные способы диагностики накопления амилоидных бляшек на сегодняшний день это позитронно-эмиссионная томография мозга (ПЭТ) и анализ спинно-мозговой жидкости на наличие фрагментов бета-амилоида.
Японские исследователи совместно с коллегами из Австралии разработали тест, который позволяет детектировать фрагменты бета-амилоида в плазме крови, и проверили его на двух выборках пациентов с заболеванием на разной стадии. Предыдущие попытки выявить в плазме бета-амилоид при помощи стандартного метода ELISA были безуспешны, однако авторы работы использовали иммунопреципитацию (осаждение антителами) с последующей MALDI-TOF масс-спектрометрией для количественного определения соотношения разных фрагментов амилоидного белка. Оказалось, что эти соотношения служат хорошими биомаркерами накопления бета-амилоида в мозге.
Условия диагностики ученые оптимизировали на выборке из 121 пациента отделения исследования деменции Национального центра гериатрии и геронтологии в Японии и выборке участников национального австралийского исследования биомаркеров старения (AIBL), куда вошло 252 человека. Возраст участников составлял от 60 до 90 лет, они делились на три группы — люди без когнитивных нарушений, с умеренными нарушениями, и с выраженными когнитивными нарушениями.
Накопление амилоидных бляшек в мозге у пациентов сначала детектировали при помощи ПЭТ. Кроме того, для австралийской выборки были доступны данные по анализу спинно-мозговой жидкости. Соотношение фрагментов двух различных форм амилоидного белка в плазме крови достоверно коррелировало как с данными биохимического анализа, так и с данными ПЭТ. Таким образом, анализ крови надежно отражал состояние центральной нервной системы пациентов.
Тем не менее, авторы замечают, что перед масштабным введением метода в клиническую практику требуется проделать еще много технической работы. В частности, метод нужно проверить на участниках клинических испытаний препаратов против болезни Альцгеймера, для того, чтобы понять, изменяется ли концентрация биомаркеров в плазме в ходе терапии.
Ранее ученые предлагали использовать для ранней диагностики болезни Альцгеймера лазерную офтальмоскопию, чтобы выявлять скопления бета-амилоида в сетчатке глаза. А в эксперименте на модельных мышах исследователи показали, что первые признаки заболевания сопровождаются изменением химического состава мочи.
источник
источник
Болезнь Альцгеймера представляет собой нейродегенеративное заболевание, которое проявляется слабоумием. Чаще всего болезнь Альцгеймера встречается у людей старше 65 лет, хотя не исключено её развитие и в молодом возрасте. На сегодняшний день нельзя определенно точно назвать причину развития патологии. Основной особенностью болезни Альцгеймера являются отложения белка бета-амилоида в виде бляшек и нейрофибриллярных клубков из тау-протеина в тканях головного мозга. Они нарушают связи между нейронами и приводят к гибели клеток.
В Юсуповской больнице работают высококвалифицированные неврологи, доктора наук, которые имеют большой опыт успешной терапии болезни Альцгеймера. Неврологи используют новейшие методы лечения, которые позволяют максимально облегчить состояние больного и улучшить качество его жизни насколько это возможно.
Несмотря на то, что в настоящее время болезнь Альцгеймера активно исследуются, современная медицина не имеет полного представления о механизме развития заболевания. Выделяют несколько теорий возникновения болезни Альцгеймера, к которым относится и тау-гипотеза.
Ранее было выявлено, что развитие болезни Альцгеймера сопровождается образованием амилоидных бляшек в головном мозге. Данная аномалия фиксировалась во время диагностики больных. Однако у некоторых пациентов с большим количеством амилоидных бляшек в головном мозге не было никаких клинических проявлений болезни Альцгеймера. Это дало повод заподозрить, что существует еще одна структура, которая влияет на развитие болезни.
Исследования показали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера также присутствуют нейрофибриллярные клубки – аномальное соединение тау-протеина. В норме тау-протеин участвует в формировании микротрубочек – важного элемента клеток. У пациентов с болезнью Альцгеймера происходит чрезмерное накопление тау-протеина, к которому присоединяются фосфатные группы. Из-за них протеин не растворяется и остается в нейронах виде клубков.
Наличие амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков обнаруживается у пожилых людей, что считается нормальным признаком старения. У пациентов с болезнью Альцгеймера данных структур будет намного больше. Чаще всего в начале развития заболевания бляшки и клубки тау-протеина формируются в областях мозга, которые отвечают за память и обучение. В дальнейшем они распространяются на другие участки мозга. Нейрофибриллярные клубки тау-протеина блокируют связи между клетками головного мозга и нарушают их активность, важную для функционирования клеток.
Наличие тау-протеина в клетках головного мозга является диагностическим фактором для определения болезни Альцгеймера. Коварство заболевания заключается в том, что его очень трудно диагностировать на ранних стадиях. В начале заболевания у пациента могут не проявляться в значительной мере когнитивные нарушения, хотя процесс нейродегенерации уже идет. Если при обследовании у пациента выявляют амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки тау-протеина, появляется основание устанавливать диагноз «болезнь Альцгеймера».
Для определения биомаркеров тау-протеина проводят исследование спинномозговой жидкости. При наличии болезни Альцгеймера показатели общего тау-протеина в спинномозговой жидкости будут значительно превышать норму. Показатель является критерием для постановки диагноза, даже если симптоматически болезнь еще не дает о себе знать. Увеличение количества общего тау-протеина будет говорить о прогрессировании заболевания.
Другим методом определения тау-протеина является позитронно-эмиссионная томография. Во время диагностики в организм пациента вводят специальный препарат, который вступает во взаимодействие с белком. Препарат выступает в роли своеобразного маячка, с помощью которого можно отслеживать изменения в клетках головного мозга. Позитронно-эмиссионная томография позволяет одновременно оценить и наличие амилоидных бляшек. Таким образом, оба ключевых компонента для постановки диагноза складываются в одну картину.
Для правильной и своевременной постановки диагноза следует обращаться только к квалифицированному неврологу, который знаком с современными методами диагностики. В Юсуповской больнице представлена качественная специализированная аппаратурой от мировых производителей, с помощью которой неврологи больницы могут провести диагностику любой сложности. В клинике выполняют разнообразные исследования: от стандартных лабораторных анализов до позитронно-эмиссионной томографии и фармакогенетических исследований.
Открытие тау-протеина играет важную роль в лечении болезни Альцгеймера. Сегодня не существует способа полностью избавить человека от патологии. Все методы терапии направлены на снижение симптомов и улучшение качества жизни пациента. Данные о нейрофибриллярных клубках тау-протеина позволяют ученым создавать новые медикаменты для лечения пациентов.
Для терапии болезни Альцгеймера применяют препараты, улучшающие работу клеток головного мозга и замедляющие когнитивные нарушения. В качестве успокоительных используют седативные средства и антидепрессанты. К лекарственной терапии дополнительно назначают немедикаментозные процедуры: лечебная физкультура, массажи, физиотерапия, психотерапия и другие методики.
Лечение пациента может проходить в комфортном стационаре Юсуповской больницы или на дому. Все будет зависеть от состояния пациента и его пожеланий (или его близких в случае, когда пациент не может принимать рациональные решения). В стационаре круглосуточно предоставляется профессиональное медицинское обслуживание, постоянный контроль лечащего невролога за состоянием пациента. Для лечения больного на дому его родственники (или те люди, которые будут осуществлять уход) получают детальную инструкцию проведения терапии. В случае необходимости можно получить консультацию доктора удаленно, по телефону. Важно полностью соблюдать рекомендации врача и регулярно посещать невролога для оценки результатов терапии. Родственники пациента могут получить психологическую поддержку специалистов и научиться основам правильного ухода за пациентами с болезнью Альцгеймера.
Обратиться за помощью, записаться на прием и получить консультацию специалистов можно по телефону Юсуповской больницы.
источник
Если предположение исследователей верно, то амилоидный белок Aβ приобретает очень драматичный ореол: будучи предназначен для защиты нервных клеток от инфекции, при определённых условиях он сам становится хуже любой заразы.
Болезнь Альцгеймера — основную форму старческого слабоумия — связывают с небольшим белком Aβ (β-амилоидом), нерастворимые отложения которого в нервной ткани оказывают разрушительный эффект на высшую нервную деятельность. β-Амилоид образуется вследствие ферментативного расщепления гликопротеина APP, в норме всегда присутствующего в мембранах нейронов и других клеток. Нормальная физиологическая роль ни этого белка, ни его метаболита Aβ до недавнего времени была неизвестна. Исследователи из Массачусетского госпиталя нашли возможную функцию белка Aβ в норме. Обнаружено, что синтетические аналоги Aβ и препараты височной доли мозговой ткани альцгеймеровских больных обладают мощной антимикробной активностью, а животные с нарушенным синтезом Aβ страдают сниженным иммунитетом. Всё это позволяет предположить, что белок Aβ — часть системы врождённого иммунитета в нервной системе человека.
Рисунок 1. Августа Д., пациентка Алоиса Альцгеймера (в честь которого БА получила своё название), 1901 г.
Болезнь Альцгеймера (БА) считается бичом развитых стран, поскольку с увеличением продолжительности жизни вероятность развития этого вида старческой деменции возрастает многократно. Хотя механизм развития заболевания в общих чертах установлен, эффективного лечения, способного противостоять деградации нервной ткани и вследствие этого деградации самой личности больного, пока не существует. Амилоидная гипотеза, объясняющая причины возникновения БА, говорит, что первым этапом развития заболевания является повышенная продукция амилоидного белка Aβ (или β-амилоида), в определённых условиях (прежде всего, в высокой концентрации) претерпевающего конформационную перестройку: в его структуре начинают преобладать β-тяжи (кстати, отсюда и пошло название). «Перерождённый» Aβ, подобно прионам, образует нитевидные амилоидные агрегаты — нерастворимые жёсткие фибриллы больших размеров, обладающие токсическим действием и в прямом смысле разрушающие мозг. Кроме того, амилоидная форма Aβ конвертирует «нормальный» растворимый белок в токсичную конформацию.
Кстати, амилоидная форма Aβ становится токсичной ещё до полимеризации в фибриллы: токсический эффект появляется на стадии сферических агрегатов, построенных уже из «вредных» белковых молекул с повышенным содержанием β-структур [1]. Между прочим, недавно обнаружена прямая связь концентрации белкá Aβ в спинномозговой жидкости с циркадным ритмом и недосыпанием, которое может быть одним из факторов развития болезни Альцгеймера [2].
β-Амилоид образуется в результате протеолитического расщепления предшественника — мембранного гликопротеида APP (также обозначают ПБА — предшественник β-амилоида). В процессе участвуют два фермента — β- и γ-секретазы, — которые «выщепляют» β-амилоид (белок длиной 40 или 42 аминокислотных остатка) из состава предшественника и секретируют его во внеклеточную область. До недавнего времени нормальная физиологическая роль β-амилоида была неизвестна, и его можно было воспринимать как горький молекулярный курьёз, часто приводящий собственный организм к такому тяжёлому последствию, как болезнь Альцгеймера.
Американские исследователи из Массачусетского госпиталя, похоже, наконец-то установили нормальную функцию Aβ: скорее всего, он имеет отношение к врождённому иммунитету [3]. «Многие годы считалось, что β-амилоид — не более чем молекулярный мусор, весьма не безвредный, впрочем. Наши результаты говорят, что этот белок — нормальный компонент системы врождённого иммунитета мозга, — говорит Рудольф Танзи (Rudolph Tanzi), один из авторов работы. — В частности, факторы, „включающие“ врождённый иммунитет — не только инфекция, но и травма или инсульт, — способствуют развитию болезни Альцгеймера и отложению Aβ в мозгу» [4].
Рисунок 2. Интеллектуальная активность, в том числе увлечение игрой в шахматы, и регулярное общение коррелируют со сниженным риском развития болезни Альцгеймера, по данным эпидемиологических исследований, однако причинно-следственная связь пока не доказана
Этому открытию предшествовало наблюдение, что Aβ во многом напоминает антимикробные пептиды (АМП) [5], являющиеся основой врождённого иммунитета большинства многоклеточных организмов, — в частности, пептид LL-37 человека, относящийся к группе кателицидинов. Кроме них, у человека есть ещё две группы АМП, участвующих в формировании врождённого антибактериального иммунитета, — дефензины и гистатины. От антител (лежащих в основе приобретённого, или специфического, иммунитета) их отличает то, что они могут действовать в нервной ткани и в мозгу, куда антитела «не добираются», и защищают человека от, например, менингита и нейрокандидоза. Ещё одна мишень действия этих пептидов — это вирусы и даже раковые клетки.
Схожесть некоторых физико-химических и биологических свойств β-амилоида и пептида LL-37 подтолкнула учёных изучить антимикробную активность Aβ, которой никто ранее не занимался. Результаты превзошли ожидания: синтетические аналоги Aβ40 и Aβ42 ингибировали развитие восьми из 15 исследованных микроорганизмов с активностью, равной или даже превышающей активность LL-37. Среди микроорганизмов, ингибируемых амилоидом, — грибок Candida albicans, кишечная палочка E. coli, три разновидности стафилококка, внутриклеточная паразитическая бактерия листерия и другие.
Чтобы удостовериться в том, что токсичность для бактерий не является следствием реактивов белковой химии, которые могли остаться после очистки белкóв, в следующем эксперименте изучили способность препарата ткани височной доли мозга (а именно там сильнее всего депонируется амилоид) ингибировать рост грибка Candida; в качестве контроля использовали препараты ткани не болевших пациентов того же возраста, а также образцы из других участков мозга, в которых не наблюдается существенных отложений Aβ. (Поскольку исследование проводилось в крупной больнице, недостатка в материале для исследования — мозговой ткани умерших пациентов — не было.) Эксперимент полностью подтвердил гипотезу, и, более того, антитела к β-амилоиду возвращали грибок «к жизни», подтверждая, что это именно белок Aβ ингибировал рост микроорганизмов.
Кроме того, оказалось, что трансгенные мыши с инактивированным геном одной из секретаз, генерирующих белок Aβ, сильнее подвержены влиянию различных патогенов; то же самое можно сказать и про людей, в ходе клинических испытаний получавших препарат, снижающий уровень Aβ42. Кстати, уменьшение концентрации хорошо изученного АМП LL-37 тоже увеличивает заболеваемость, но и чрезмерно высокая его доза не хороша, потому что приводит к отложению бляшек, подобных атеросклеротическим. Склонность к образованию фибрилл, подобных амилоидным, есть и у других АМП: хорошо известный антимикробный белок лактоферрин образует нерастворимые агрегаты при желатинозной дистрофии роговицы.
Изучение действия β-амилоада на бактерии показало, что он связывается с мембранами микроорганизмов, несмотря на то, что, по сравнению с подавляющим большинством АМП, имеет отрицательный, а не положительный заряд, — то есть, одного знака с мембранами бактерий. Возможно, эта на первый взгляд невыгодная организация необходима для преодоления специальных защитных систем бактерий, нейтрализующих катионные (положительно заряженные) пептиды. Ещё одним тяжело объяснимым качеством Aβ является его токсичность по отношению к собственным клеткам, что и приводит в ряде случаев к серьёзным расстройствам. Одно из возможных объяснений этому — что β-амилоид является также «оружием» против раковых клеток своего организма, но, даже если это и так, никаких подробностей процесса пока не известно, так же как и не известно толком, что вызывает повышение его продукции при БА.
Рисунок 3. Чарлтон Хестон и Рональд Рейган на встрече в Белом Доме, 1981 год. Оба к концу жизни заболели болезнью Альцгеймера.
«Необходимо выяснить, что же запускает врождённый иммунитет, к которому принадлежит альцгеймеровский пептид, в пожилом возрасте, и какие гены управляют этими процессами, — говорит Роберт Муар (Robert Moir), другой руководитель исследования. — Если удастся это установить, мы сможем разработать варианты предотвращения этой ненужной активации или даже научиться управлять ей» [4].
источник
Экология потребления. Здоровье: Хотя болезнь Альцгеймера активно исследуют на протяжении многих лет, механизмы ее возникновения остаются неясными.
Хотя болезнь Альцгеймера активно исследуют на протяжении многих лет, механизмы ее возникновения остаются неясными.
Обычно появление основных симптомов болезни связывали с отложениями в головном мозге белка бета-амилоида – так называемыми амилоидными бляшками.
Авторы нового исследования полагают, что ключевую роль играют другие образования, которые обнаруживаются в мозге больных – нейрофибриллярные клубки, состоящие из тау-белка. Хотя пока среди ученых нет единства по поводу сравнительного вклада бета-амилоида и тау-белка в развитие болезни, полученные результаты, возможно, помогут разработке новых препаратов для ее лечения.
Скопления амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера были открыты уже довольно давно. Они обнаруживались как при посмертном исследовании мозговой ткани, так и у живых больных – при помощи позитронно-эмиссионной томографии. Для этого в организм вводят радиоактивный изотоп, который образует соединение с интересующим веществом (в данном случае – с бета-амилоидом). Когда скопления целевого вещества оказываются “помечены”, их распределение в организме отслеживают по гамма-квантам, возникающим при позитронном распаде.
Но тут же возникала загадка: медикам было известно немало случаев, когда у пациентов, мозг которых был полон амилоидных бляшек, не было никаких признаков болезни Альцгеймера. Число таких людей в некоторых исследованиях достигало 30 %. Данный факт заставил ученых подозревать, что другая аномальная белковая структура – нейрофибриллярные клубки из тау-белка может быть фактором, важным для развития болезни.
Обычно тау-белок в организме участвует в образовании микротрубочек – важного элемента цитоплазматической структуры клеток. Но у пациентов с болезнью Альцгеймера, а также после черепно-мозговых травм обнаруживаются скопления тау-белка, к молекулам которого присоединено большое количество фосфатных групп. Из-за них белок переходит в нерастворимую форму, и его клубок остается прикрепленным к нейронам головного мозга.
Влияние нейрофибриллярных клубков на здоровье до конца не изучено. До недавнего времени единственным методом исследования, доступным в данном случае, было измерение уровня тау-белка в ткани головного мозга после смерти больного или же у живого пациента в спинномозговой жидкости. Позитронно-эмиссионная томография не могла помочь, так как не располагала радиоизотопами, которые подходили бы для того, чтобы пометить тау-белок в организме.
Теперь эта проблема решена и соответствующие препараты найдены.
Поэтому невролог Бо Ансес (Beau M. Ances) и его коллеги из Университета Вашингтона в Сент-Луисе смогли впервые провести исследование распределения нейрофибриллярных клубков в головном мозге у живых пациентов. Одновременно они использовали и радиопрепарат для отображения бета-амилоида. Таким образом, ученые получили картину одновременного распределения в мозге двух связанных с болезнью Альцгеймера белков.
В исследовании участвовали десять пациентов с легкой степенью болезни Альцгеймера и 36 здоровых. Как показали ученые, чем больше у человека отложений тау-белка в височной доле мозга, тем сильнее у него проявляются нарушения памяти и внимания, характерные для болезни Альцгеймера.
Аналогичного соотношения для бета-амилоида не обнаружилось. Исследователи пришли к выводу, что позитронно-эмиссионную томографию, направленную на обнаружение амилоида, можно использовать для выявления самых ранних стадий болезни Альцгеймера. Тогда как тот же метод, но с использованием веществ, нацеленных на тау-белок, будет эффективен при выявлении перехода от ранних, несимптоматических стадий к легкой степени болезни Альцгеймера.
Бо Ансес подозревает, что решающим в развитии болезни становится совместное влияние на нервную ткань скоплений амилоида и тау-белка. Пока в мозге накапливаются только амилоидные бляшки, он еще в состоянии частично компенсировать их воздействие, но появление нейрофибриллярных клубков становится ключевым фактором, и симптомы болезни начинают нарастать.
Одновременно ученые проверили содержание тау-белка в спинномозговой жидкости участников исследования и обнаружили корреляцию его уровня с количеством тау-белка в височной доли головного мозга. Следовательно, анализ спинномозговой жидкости может служить методом диагностики.
Пока удалось отметить связь уровня тау-белка с симптомами болезни Альцгеймера в один момент времени. Как отмечает, комментируя результаты данного исследования, невропатолог Педро Роза-Нето из Университета Макгилла в Монреале, в будущем еще предстоит определить, существует ли связь изменения содержания тау-белка в мозге с нарастанием симптомов с течением времени. Бо Ансес говорит, что подобные исследования уже ведутся, и выражает надежду, что со временем исследователи смогут определять стратегию лечения болезни Альцгеймера, основываясь на том, какова биохимическая ситуация в мозге пациента в конкретный момент. опубликовано econet.ru
Понравилась статья? Тогда поддержи нас, жми:
источник
Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Макроскопические изменения при болезни Альцгеймера включают диффузную атрофию мозга с уменьшением объема извилин и расширением борозд. При патогистологическом исследовании у больных с болезнью Альцгеймера выявляются сенильные бляшки, нейрофибриллярные клубочки и снижение численности нейронов. Подобные изменения возможны и при нормальном старении мозга, однако для болезни Альцгеймера характерны их количественная выраженность и локализация, которые имеют диагностическое значение.
[1], [2], [3], [4], [5]
При болезни Альцгеймера в головном мозге нарушается функционирование холинергических систем. Выявлена отрицательная корреляция между посмертно определенной активностью ацетилхолинтрансферазы (фермента, ответственного за синтез ацетилхолина) и тяжестью деменции, определенной с помощью специальных шкал незадолго до смерти. При болезни Альцгеймера отмечена избирательная гибель холинергических нейронов. Как у лабораторных животных, так и у человека выявлено отрицательное влияние антихолинергических средств на выполнение тестов, оценивающих память. В то же время назначение средств, усиливающих холинергическую активность, приводило к улучшению выполнения тестов у лабораторных животных и людей со структурными изменениями мозга или подвергшихся воздействию антихолинергических препаратов. Роль ослабления активности холинергических систем в патогенезе болезни Альцгеймера подтверждают и положительные результаты клинических испытаний ингибиторов холинэстеразы — фермента, обеспечивающего метаболическую деградацию ацетилхолина.
[6], [7], [8], [9], [10], [11]
Нейрохимические изменения при болезни Альцгеймера имеют сложный характер. Изменения холинергической активности могут быть потенцированы дисфункцией других нейромедиаторных систем. Клонидин, являясь агонистом пресинаптических альфа2-адренорецепторов, способен нарушать функцию лобной коры. Антагонисты альфа2-адренорецепторов (например, идазоксан) увеличивают высвобождение норадреналина, блокируя пресинаптические рецепторы. Исследования на животных показали, что ингибиторы холинэстеразы усиливают способность к обучению, а блокада пресинаптических альфа2-адренорецепторов может потенцировать этот эффект. Так, отмечено увеличение обучаемости лабораторных животных, которым вводили подпороговую дозу ингибиторов ацетилхолинэстеразы в комбинации с антагонистами альфа2-адренорецепторов. В настоящее время проводятся клинические исследования этой комбинации препаратов.
[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]
Возбуждающие аминокислоты (ВАЛ) могут играть важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера. Установлено, что апоптоз (программированная гибель клеток) может быть результатом повышенной активности глутаматергических систем мозга. Высокая концентрация глутамата и аспартата выявляется в гиппокампе, кортико-кортикальных и кортико-стриарных проекциях. Активация глутаматных рецепторов приводит к долговременному потенцированию, которое может лежать в основе формирования следов памяти. Гиперстимуляция этих рецепторов может вызывать нейротоксический эффект. Выявлены три типа ионотропных рецепторов ВAA: NMDA, АМРА икаинатные. NMDA-рецепторы, играющие важную роль в процессах памяти и обучения, могут стимулироваться глутаматом и аспартатом, при этом сама NMDA является химическим аналогом глутаминовой кислоты. Эффект стимуляции глутаматом NMDA-рецептора аллостерически модулируется рецепторными участками, взаимодействующими с полиамином и глицином. Кальциевый канал, связанный с NMDA- рецептором, блокируется ионами магния потенциал-зависимым образом. Антагонисты NMDA-рецепторов, действующие только после активации рецепторов, также имеют связывающий участок внутри ионного канала. На лабораторных животных показаны нейропротекторные свойства антагонистов как NMDA-, так и АМРА-рецепторов.
[25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]
Окисление с образованием свободных радикалов может быть ответственно, по крайней мере частично, за повреждение нейронов при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний. Предполагают, что токсический эффект В-амилоида при болезни Альцгеймера опосредован свободными радикалами. «Чистильщики» свободных радикалов и другие препараты, тормозящие окислительное повреждение нейронов (например, иммуносупрессоры, ингибирующие транскрипцию факторов, вовлеченных в нейродегенеративный процесс) в будущем могут сыграть определенную роль в лечении болезни Альцгеймера.
Кальций — химический посредник, играющий жизненно важную роль в функционировании нейронов. Более того, повреждение нейронов может быть вызвано нарушением кальциевого гомеостаза. В исследованиях, проведенных как на лабораторных животных, так и на людях, было показано, что нимодипин (но не другие блокаторы кальциевых каналов) способен улучшать память и обучаемость.
[32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]
Об участии воспалительных механизмов в патогенезе болезни Альцгеймера свидетельствуют эпидемиологические данные, обнаружение факторов воспаления в зонах нейродегенерации, а также данные, полученные in vitro и на лабораторных животных. Так, установлено, что болезнь Альцгеймера реже встречается у больных, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), а также лечащихся по поводу ревматоидного артрита. Проспективное исследование в Балтиморе (США) выявило более низкий риск развития болезни Альцгеймера у лиц, принимающих НПВС более 2 лет, по сравнению с сопоставимой по возрасту контрольной группой, причем чем длительнее они принимали НПВС, тем ниже был риск заболевания. Кроме того, удискордантных пар близнецов с риском болезни Альцгеймера применение НПВС снижало риск развития заболевания и задерживало момент его проявления.
Из маркеров воспалительного процесса в зонах нейродегенерации при болезни Альцгеймера выявляются интерлейкины ИЛ-I и ИЛ-6, активированная микроглия, Clq (ранний компонент каскада комплемента), а также реактанты острой фазы. Исследования на культурах тканей in vitro и на лабораторных животных подтверждают концепцию, что воспалительные факторы могут участвовать в патогенезе БА. Например, на модели трансгенных мышей было показано, что повышенная продукция ИЛ-6 связана с развитием нейродегенерации, а токсичность Р-амилоида усиливается с помощью Clq, который взаимодействует с ним и способствует его агрегации. В различных клеточных культурах ИЛ-2 увеличивает продукцию белка-предшественника амилоида и усиливает токсическое действие Р-амилоида 1-42.
Согласно гипотезе амилоидного каскада, предложенной Selkoe, образование амилоида — инициирующий этап в патогенезе болезни Альцгеймера. Невритические бляшки, содержащие амилоид, присутствуют при болезни Альцгеймера в тех зонах мозга, которые участвуют в процессах памяти, при этом плотность этих бляшек пропорциональна выраженности когнитивных нарушений. Более того, генетические мутации, лежащие в основе болезни Альцгеймера, связаны увеличением продукции и отложением амилоида. Кроме того, у больных с синдромом Дауна, заболевающих к 50 годам болезнью Альцгеймера, уже в раннем возрасте в мозге обнаруживаются отложения амилоида — задолго до развития других патоморфологических изменений, характерных для болезни Альцгеймера. In vitro бета-амилоид повреждает нейроны, активирует микроглию и воспалительные процессы, а блокада образования Р-амилоида предотвращает токсический эффект. У трансгенных мышей, которым пересадили мутантный человеческий ген белка-предшественника амилоида, развиваются многие из патоморфологических признаков болезни Альцгеймера. С фармакологической точки зрения, начальный этап амилоидного каскада — потенциальная мишень для терапевтического вмешательства при болезни Альцгеймера.
Нейрофибриллярные клубочки — еще один характерный патогистологический маркер болезни Альцгеймера, однако они встречаются и при ряде других нейродегенеративных заболеваниях. Клубочки состоят из парных филаментов, образованных в результате патологической агрегации тау-протеина. Преимущественно они обнаруживаются в аксонах. Патологическое фосфорилиривание тау-протеина может нарушать стабильность системы микротрубочек и участвовать в формировании клубочков. Фосфорилированный тау-протеин выявляется в гиппокампе, теменной и лобной коре, то есть в тех зонах, которые поражаются при болезни Альцгеймера. Средства, влияющие на метаболизм тау-протеина, могут защитить нейроны от разрушения, связанного с образованием клубочков.
Развитие части случаев болезни Альцгеймера связано с мутациями в генах, кодирующих пресенилин-1, пресенилин-2 и белок-предшественник амилоида. Другие генотипы, например АРОЕ-е4, сопряжены с повышенным риском развития болезни Альцгеймера. Имеются три аллеля гена аполипопротеина Е (АРОЕ), локализующегося на 19-й хромосоме: АРОЕ-е2, АРОЕ-еЗ и АРОЕ-е4. Аллель АРОЕ-е4 с повышенной частотой выявляется у пожилых людей, помещенных в учреждения по уходу. В некоторых исследованиях присутствие аллеля АРОЕ-е4 среди больных болезнью Альцгеймера с поздним началом было сопряжено с повышенным риском развития заболевания, более ранним возрастом смерти и более тяжелым течением заболевания, однако другими исследователями эти данные не были подтверждены.
источник
Человеческие антитела против патогенного белка, вызывающего болезнь Альцгеймера, уничтожают опасные белковые отложения в мозге больных.
Болезнь Альцгеймера, как и прочие нейродегенеративные заболевания, начинается из-за того, что в нервных клетках мозга появляется слишком много белковых молекул в неправильной пространственной конформации, которые из-за своей неправильности слипаются вместе и образуют нерастворимые комплексы, вредящие нейрону и, в конце концов, доводящие его до гибели. Патогенным оказывается не всякий белок; в случае болезни Альцгеймера это бета-амилоид и тау-белок, и один из характерных признаков заболевания – так называемые амилоидные бляшки, скопления бета-амилоидных пептидов, которые появляются в мозге больного. Пока ещё не вполне понятно, как именно подобные белки вредят нейронам, однако несомненно, что они действительно вредят.
Очевидно, что лекарства против нейродегенеративных болезней должны, с одной стороны, подавлять появление патогенных белков и их взаимодействие между собой, с другой – уничтожать уже сформировавшиеся отложения, то есть те самые пресловутые бляшки. Многие здесь делают ставку на иммунотерапию: антитела, специфично связывающиеся с молекулами бета-амилоида, могли бы предотвратить их слипание и спровоцировать уничтожение уже сформировавшихся амилоидных отложений. Однако до поры до времени особых прорывов тут не происходило: иммунотерапевтические методы давали в лучшем случае лишь весьма умеренный эффект. Но с антителами, полученными сотрудниками биотехнологической компании Biogen, Inc., дела обстоят совершенно иначе.
Как известно, антитела синтезируют В-лимфоциты. Джефф Севиньи (Jeff Sevigny) и его коллеги нашли среди В-лимфоцитов человека те, что производят иммуноглобулины против бета-амилоидного пептида – препарат таких антител получил название адьюканумаб (aducanumab). Эксперименты с трансгенными мышами, у которых в мозге формировались отложения из человеческого амилоида, показали, что введённые в кровь антитела проникают в мозг животных, связываются с нитчатыми амилоидными скоплениями, переводя их в растворимое состояние, и активируют клетки микроглии, которые представляют собой мозговой отдел иммунной системы. (Обычные иммунные клетки, блуждающие по нашему телу, в мозг проникнуть не могут.) Активированная микроглия начинает в буквальном смысле поглощать амилоиды, которые стали растворимыми благодаря препарату адьюканумабу.
Но это животные, к тому же трансгенные, а что же люди? Для участия в клинических испытаниях пригласили 165 пациентов в возрасте от 50 до 90 лет, у которых синдром Альцгеймера либо присутствовал в мягкой форме, либо находился в так называемом продромальном периоде, когда некоторые симптомы уже указывают на болезнь, но клинически она ещё никак не проявляется. Некоторые из участников эксперимента получали плацебо, в других же четырёх группах использовали препарат антител в разных концентрациях. Иммуноглобулины вводили раз в месяц, и таких введений было четырнадцать. По ходу дела сорок пациентов по разным причинам выбыли из исследования, так что в результате в каждой из пяти групп осталось от 21 до 32 человек. Состояние мозга оценивали с помощью позитронно-эмиссионной томографии и специального радиоактивно меченого вещества, оседавшего в амилоидных отложениях и тем самым делавшего их видимыми для томографа.
В общем и целом, как пишут авторы работы в Nature, альцгеймерические бляшки у людей заметно уменьшались, и это уменьшение даже назвали «беспрецедентным» – по сравнению с другими попытками такого рода. Исчезновение амилоидных отложений происходило тем активнее, чем выше была доза экспериментального лекарства. Некоторые когнитивные тесты показали, что у тех пациентов, которые получали препарат антител, умственные способности слабели не так быстро, как у тех, которые получали плацебо, и что тут опять же всё зависело от дозы препарата. В то же время стоит отметить, что другие тесты никаких когнитивных различий не обнаружили. С другой стороны, некоторые специалисты, в частности, Рональд Петерсен (Ronald Petersen) из Клиники Мейо, говорят, что пока не стоит придавать большое значение оценкам когнитивного состояния – чтобы они стали достоверными, нужно больше испытуемых и больше времени на исследования.
Сейчас идёт очередной этап клинических испытаний, в котором участвует больше людей. Исследователи надеются, что им удастся не только подтвердить первоначальные результаты, но и понять, что делать с побочным эффектом, который особенно заметно проявлялся у некоторых пациентов, получавших наибольшую дозу препарата – томография показала, что у них в некоторых участках мозга возникали небольшие отёки и микроскопические кровоизлияния, приводившие к головной боли. Одно из объяснений состоит в том, что амилоидные отложения порой формируются вплотную к кровеносным сосудам, и, когда эти отложения начинают растаскивать антитела, то сосуды реагируют на их работу несколько болезненно. Но, повторим, хотелось бы надеяться, что в дальнейших клинических экспериментах побочные эффекты удастся преодолеть.
источник