Антихолинэстеразные средства при болезни альцгеймера

Утрата когнитивных способностей, навыков, умений, а затем полная беспомощность. Это типичный прогноз для пациента с диагнозом болезнь Альцгеймера. Лечение препаратами позволяет приостановить распад личности, деменцию, улучшить состояние человека. Но на настоящем этапе развития медицины эта патология является неизлечимой.

Диагностика болезни Альцгеймера на ранних стадиях затруднена, так как процесс разрушения клеток мозга проходит неощутимо. Возможны легкие отклонения, которые окружающие и сам больной не связывают с какой-либо патологией. Постепенно когнитивные нарушения нарастают.

Особенностями лечения являются:

• хроническое течение с постепенным ухудшением;
• препараты при болезни Альцгеймера, замедляющие разрушение нейромедиаторов, не всегда действенны;
• в арсенале врачей присутствует лишь небольшое количество лекарственных средств с доказанной эффективностью;
• показана дополнительная терапия с применением ноотропов, антидепрессантов, препаратов с антиагрегантным и антитромботическим действием для предупреждения ишемического инсульта;
• успокоительные средства назначаются и родственникам пациента;
• основное лечение при болезни Альцгеймера – это паллиативный уход.

В качестве психотерапевтической помощи используется методика «Терапия воспоминаниями», сенсорная интеграция. Такие занятия дают возможность пациенту с легкой формой заболевания адаптироваться к текущему состоянию.

Лечение болезни Альцгеймера препаратами позволяет снизить продукцию отложений, разрушающих клетки головного мозга. Дополнительно показаны средства симптоматической терапии, улучшающие состояние пациента и позволяющие предупредить развитие инсульта или инфаркта.

Список лекарств при болезни Альцгеймера:

1. Антихолинэстеразная группа – активные вещества препаратов являются ингибиторами ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы. Они способствуют замедлению распада ацетилхолина.
2. Акатинол и его аналоги – блокируют разрушительное действие глутамата на ткани мозга. Это способствует укреплению памяти пациента.
3. Ноотропы – для улучшения процессов кровообращения и когнитивных функций.
4. Снотворные и седативные препараты. Успокоительные лекарственные средства показаны и родственникам, ухаживающим за пациентом с болезнью Альцгеймера.
5. Антикоагулянты, статины – для профилактики ишемического инсульта, образования тромбов и эмболов.
6. Нейролептики – при появлении признаков агрессии, психической неустойчивости, для снижения возбудимости пациента.
7. Антидепрессанты – для купирования проявлений депрессии, болей нейрогенного характера.

При Альцгеймере препараты подбираются строго индивидуально с учетом степени разрушения мозга пациента, его возраста и наличия хронических заболеваний. Практически все лекарственные средства для лечения этой патологии реализуются из аптек по рецепту.

В настоящее время учеными разработан препарат-блокатор ключевой массы белка в тканях головного мозга. Его назвали нейростатин. Основным компонентом является бексаротен, ингибирующий продукцию и накопление амилоидов, разрушающих нейроны.

Лекарственное средство доказало свою эффективность при лабораторных испытаниях на животных. В настоящее время в США проводят исследования нейростатина на добровольцах.

При тяжелой форме болезни происходит полная утрата высших нервных функций с постепенным угасанием физической активности.

Пациент не может разговаривать, двигаться, утрачивает контроль над мочеиспусканием и дефекацией. В дальнейшем – больной не в состоянии принимать пищу, акт глотания становится невозможным. Показано кормление через зонд. Но при этом пациент может проявлять агрессию в отношении окружающих. Лечение на этой стадии сводится к паллиативной помощи.

Основное лекарство от болезни Альцгеймера при тяжелой деменции – это мемантина гидрохлорид. Активное вещество является антагонистом NMDA-рецепторов. Количество препарата постепенно увеличивают. Максимально допустимая дозировка составляет 20 мг в сутки.

Лекарственное средство выписывает врач, имеющий опыт лечения этого заболевания. Прием препарата продолжается до тех пор, пока наблюдается положительная динамика при отсутствии побочных эффектов.

При тяжелой форме заболевания описаны случаи развития галлюцинаций. Возможные побочные эффекты – это головокружения, тошнота, рвота.

Пациенты с болезнью Альцгеймера напоминают маленького беспомощного ребенка. И как свидетельствует медицинская статистика, этот недуг не заканчивается летальным исходом. К смерти приводят сопутствующие патологические процессы, инфекции, инсульты и инфаркты, травмы, длительный период пребывания в лежачем положении.

Препараты сопутствующей терапии:

1. Антибиотики широкого спектра действия – для подавления бактериальных инфекций, вызывающих воспалительные процессы в легких, почках, прочих органах.
2. Антимикотики – при присоединении грибковой инвазии.
3. Стероидные противовоспалительные препараты – для купирования воспалительных процессов не бактериальной природы, таких как артрит, артроз.
4. Снотворные – для нормализации сна, снижения уровня беспокойства.

• Препараты, препятствующие повышению густоты и свертываемости крови. Применение антиагрегантов при болезни Альцгеймера позволяет предупредить развитие ишемического инсульта, так как такое нарушение кровоснабжения ускоряет прогрессирование заболевания, ухудшает прогноз и может закончиться летальным исходом.

Препаратом выбора является аспирин и лекарственные формы на его основе.

• Антидепрессанты – для снижения уровня тревожности, купирования болей неврологического характера, нормализации сна. Врач назначит Амитриптилин, Миасер, Флуоксетин или их аналоги.
• Нейролептики – препараты для подавления повышенной тревожности, купирования приступов агрессии, асоциального поведения. Типичным представителем является Галоперидол.

Эти лекарственные средства используются симптоматически. Они не предназначены для постоянного приема.

• Противосудорожные препараты при появлении судорог, эпилептических припадков («Лирика», «Карбамазепин»).

На любой стадии болезни Альцгеймера показано назначение витаминов группы В в таблетированной или инъекционной форме, аскорбиновой кислоты для повышения уровня иммунной защиты.

Ответственность за состояние и лечение пациента несут его родственники. При этом заболевании государство не предоставляет бесплатные условия для пребывания больного в специализированных медицинских учреждениях.

Памятка для родственников:

1. Четко придерживайтесь распорядка дня. Это позволит пациенту чувствовать себя уверенно.
2. Поощряйте самостоятельность в отношении отправлений естественных надобностей. Пусть дверь в туалет будет открыта.
3. Дайте возможность больному заниматься любимым делом.
4. Говорите четко, короткими предложениями. Старайтесь обратить внимание на себя при помощи прикосновений.
5. Не допускайте ситуаций, при которых возможно агрессивное поведение пациента.
6. Сохраняйте спокойствие даже во время приступа агрессии. Старайтесь держаться на некотором расстоянии, так как приближение больной считает угрозой для себя.
7. При развитии бреда, психоза не спорьте с пациентом. Необходимость защищать свои взгляды может спровоцировать агрессивное поведение.
8. В карман одежды положите записку с данными больного – фамилия, имя, адрес, координаты ближайших родственников. В этом состоянии пациенты склонны к бродяжничеству.
9. Установите сложные замки на двери и окна, перекрывайте газ, если оставляете пациента без присмотра.
10. Установите в ванной комнате устройства, облегчающие принятие гигиенических процедур. Это поручни, нескользящие коврики.

Лекарство от болезни Альцгеймера на современном этапе развития науки не разработано. Но выпускаются препараты последнего поколения, позволяющие затормозить процесс разрушения тканей головного мозга, улучшить состояние жизни пациента и облегчить родственникам уход за ним.

Стоимость их различна – от дорогих до бюджетных вариантов. Но подобрать медикаментозную терапию может только врач, опираясь на результаты обследования пациента и его реакцию на проводимое лечение.

источник

Физостигмин (эзерин**), неостигмина метил- сульфат (прозерин * ), пиридостигмина бромид (калимин * ), ривастигмина гидротартрат (экселон * ), галантамина гидробромид* (реминил*, нивалин*), донепезил (арисепт*), эдрофоний** (тензилон**).

Ацетилхолинэстераза имеет два активных центра: анионный и эстеразный. Положительно заряженный четвертичный атом азота в молекуле ацетилхолина связывается с анионным центром, а углерод карбонильной группы — с эстеразным центром. В результате происходит гидролиз ацетилхолина с образованием холина и ацетилированного фермента (ковалентно связанного с ацетильной группой). Отщепление ацетильной группы и, как следствие, восстановление активности ацетилхолинэстеразы происходит очень быстро. Весь процесс гидролиза ацетилхолина занимает порядка 100-150 мксек.

Многие антихолинэстеразные вещества (физостигмин, неостигмин, пиридостигмин, ривастигмин и некоторые другие) являются эфирами карбаминовой кислоты (карбаматы). Эти вещества подобно ацетилхолину связываются как с анионным, так и с эстеразным центрами ацетилхолинэстеразы и подвергаются гидролизу, при этом ацетилхолинэстераза оказывается ковалентно связанной с карбамоильной группой. Гидролиз этой более прочной связи происходит медленнее — от 30 мин до нескольких часов. В основном препараты этой группы ингибируют ацетилхолинэстеразу в течение 3-6 ч. Другие обратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы (эдрофоний ** , галантамин, донепезил) связываются посредством нековалентных связей только с одним центром фермента и препятствуют его взаимодействию с ацетилхолином. Эдрофоний ** связывается с анионным центром ацетилхолинэстеразы при участии непрочных электростатических и водородных связей. Этот комплекс существует 5-10 мин, поэтому эдрофоний ** оказывает кратковременное антихолинэстеразное действие. Кроме того, эдрофоний ** — полярное гидрофильное соединение (четвертичный амин), быстро выводится из организма. Донепезил и галантамин обладают большим сродством к ферменту и действуют намного продолжительнее. Эти вещества, в отличие от

эдрофония ** , являются третичными аминами и проникают через гематоэнцефалический барьер в ткани мозга.

Неостигмин — синтетическое соединение, содержащее четвертичный атом азота, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Обладает выраженной антихолинэстеразной активностью, усиливая и удлиняя действие ацетилхолина преимущественно в периферических холинергических синапсах. При применении неостигмина преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатической иннервации. Неостигмин вызывает сужение зрачков (вследствие сокращения круговой мышцы радужки), что приводит к понижению внутриглазного давления (открывается угол передней камеры глаза и облегчается отток внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал). Одновремннно развивается спазм аккомодации (вследствие сокращения цилиарной мышцы расслабляется циннова связка — хрусталик становится более выпуклым и глаз устанавливается на ближнюю точку видения). Неостигмин вызывает брадикардию и замедление атриовентрикулярной проводимости, повышает тонус бронхов, тонус и моторику ЖКТ, тонус и сократительную активность мочевого пузыря, матки, секрецию экзокринных желез. Из эффектов, связанных со стимуляцией Н-холинорецепторов, отмечают облегчение нервно-мышечной передачи.

В клинической практике в основном используют стимулирующее действие неостигмина на тонус скелетных мышц и тонус гладких мышц ЖКТ и мочевого пузыря.

Основные показания к применению неостигмина:

• миастения (аутоиммунное заболевание, при котором образуются антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц, вследствие чего уменьшается их количество; проявляется мышечной слабостью и повышенной утомляемостью скелетных мышц, в тяжелых случаях возможно нарушение дыхания из-за ослабления сократимости дыхательных мышц), препарат назначают внутрь, под кожу и внутримышечно, при миастеническом кризе — внутривенно;

• послеоперационная атония кишечника и мочевого пузыря, препарат вводят внутрь, под кожу или внутримышечно;

• в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного типа действия для снятия остаточного нервно-мышечного блока, вводят внутривенно.

Неостигмин, будучи полярным гидрофильным соединением, после приема внутрь плохо всасывается из ЖКТ (дозы для приема внутрь в 30 раз превышают дозы для парентерального введения), действует непро- должительно (2-3 ч). Побочные эффекты неостигмина в основном связаны со стимуляцией М-холинорецепторов: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, брадикардия, снижение АД, повышение тонуса бронхов. Стимуляция Н-холинорецепторов вызывает подергивание скелетных мышц. При передозировке препарата наряду с усилением симптомов, связанных со стимуляцией парасимпатической системы, возможно усиление симптомов миастении вследствие нарушения нервно-мышечной передачи (холинергический криз). Препарат противопоказан при эпилепсии, болезни Паркинсона, стенокардии, нарушениях проводящей системы сердца, бронхиальной астме, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и других заболеваниях, при которых усиление парасимпатических влияний на органы и ткани нежелательно.

Пиридостигмин — также четвертичное аммониевое соединение, не проникает через ГЭБ, действует подобно неостигмину, но более продолжительно (около 6 ч). В основном его применяют при лечении миастении, а также при атонии кишечника и мочевого пузыря, назначают внутрь и парентерально. По сравнению с неостигмином обладает менее выраженным мускариноподобным действием. Побочные эффекты и противопоказания аналогичны таковым для неостигмина. При передозировке пиридостигмина возможен холинергический криз.

Другой длительно действующий препарат, применяемый при миастении, — амбенония хлорид (оксазил * ), оказывает эффект продолжительностью до 10 ч, принимают внутрь. Амбеноний является четвертичным аммониевым соединением, не проникает через ГЭБ.

Эдрофоний ** — короткодействующий препарат (продолжительность действия 5-15 мин), являясь четвертичным амином, оказывает в основном периферическое действие. Применяют для диагностики миастении, вводят внутривенно (эффект наступает через 30-60 сек). Повышение тонуса скелетных мышц после введения препарата является признаком заболевания.

Эдрофоний** также используют для диагностики холинергического криза, вызываемого передозировкой антихолинэстеразных средств при лечении миастении. При передозировке антихолинэстеразных средств (неостигмина, пиридостигмина) вместо ожидаемого улучшения состояния отмечают мышечную слабость, связанную с чрезмерной деполяризацией постсинаптической мембраны, что препятствует передаче возбуждения в нервно-мышечных синапсах (деполяриза- ционный блок). В такой ситуации введение эдрофония ** не вызывает повышения тонуса скелетных мышц и может даже усилить мышечную слабость (благодаря небольшой продолжительности действия препарата этот эффект исчезает быстро).

Эдрофоний ** применяют также в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего типа действия.

Физостигмин — алкалоид калабарских бобов, произрастающих в Западной Африке, был первым антихолинэстеразным веществом, который стали применять в медицинской практике. Поскольку физостигмин по структуре является третичным амином и поэтому хорошо проникает через ГЭБ, его можно использовать как антидот при отравлении холиноблокаторами, проникающими в ЦНС (например, атропином). Растворы физостигмина иногда используют в глазной практике при глаукоме как миотическое средство, облегчающее отток внутриглазной жидкости.

Кроме того, физостигмин послужил прототипом для создания средств, используемых при лечении болезни Альцгеймера. Это заболевание характеризуется прогрессирующей потерей памяти и развитием слабоумия, что связывают с атрофией нейронов коры и подкорковых структур мозга, в том числе подкорковых холинергических нейронов. При этом отмечают снижение концентрации ацетилхолина в тканях мозга, что явилось основанием для использования антихолинэстеразных средств.

Сам физостигмин в настоящее время при болезни Альцгеймера не применяют по причине непродолжительного действия и выраженных побочных эффектов, связанных со стимуляцией периферических холинорецепторов. Препарат т а к р и н ** (когнекс ** ), ранее рекомендованный к применению при болезни Альцгеймера, в настоящее время имеет ограниченное использование, так как обладает многими побочными эффектами, наиболее серьезное из которых — нарушение функции печени.

Галантамин (реминил*), ривастигмин и донепе- з и л , применяемые при болезни Альцгеймера, имеют определенные преимущества. Эти вещества, в особенности ривастигмин, в меньшей степени ингибируют ацетилхолинэстеразу периферических тканей (скелетных мышц, внутренних органов), чем ацетилхолинэстеразу мозга, и поэтому вызывают менее выраженные побочные эффекты, связанные со стимуляцией периферических холинорецепторов. Кроме того, они не обладают характерной для такрина * гепатотоксичностью. Препараты оказывают продолжительное антихолинэстеразное действие (донепезил назначают 1 раз, а галантамин и ривастигмин — 2 раза в сутки). Курсовое применение этих препаратов способствует улучшению памяти (когнитивных функций) и частично снижает другие проявления болезни Альцгеймера. Среди побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту, диарею, бессонницу.

Галантамин (нивалин*), кроме того, назначают при параличах скелетных мышц, связанных с нарушениями ЦНС, например при остаточных явлениях после перенесенного полиомиелита, при спастических формах церебрального паралича. Кроме того, препарат используют при атонии кишечника и мочевого пузыря, при миастении, вводят подкожно. Препарат также применяют как антагонист курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного типа действия, вводят внутривенно.

При передозировке антихолинэстеразных средств обратимого действия применяют М-холиноблокаторы (например, атропин).

Дата добавления: 2015-11-05 ; просмотров: 577 | Нарушение авторских прав

источник

Опубликовано в журнале, Современная терапия в психиатрии и неврологии, №2, 2013 Е.Е. Васенина 1 , Н.А. Трусова 1 , О.А. Ганькина 2 , О.С.Левин 1
1 Российская медицинская академия последипломного образования, Москва
2 Городская клиническая больница № 24, Москва

Болезнь Алъцгеймера (БА) является самой частой причиной деменции лиц пожилого возраста. При БА в контролируемых исследованиях доказана эффективность ингибиторов холинэстеразы (галантамин, донепезил, ривастигмин) и модулятора глутаматных рецепторов NMDA-muna мемантина. Однако возможности монотерапии ограничены, в связи с этим встает вопрос о необходимости комбинации препаратов с различным механизмом действия, что может не только усиливать (потенцировать) их клинический эффект, но и способствовать лучшей переносимости лечения.

Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, комбинированная терапия, ингибиторы холинэстеразы, мемантин, церебролизин, донепезил.

Combination therapy of alzheimer’s disease

E.E. Vasenina, N.A. Trusova, O.A. Gankina, O.C. Levin
Russian medical Academy of postgraduate education, Moscow
City clinical hospital № 24, Moscow

Alzheimer’s disease (ad) is the most common cause of dementia elderly. When BA in controlled trials have proved the effectiveness of cholinesterase inhibitors (galantamine, donepezil, rivastigmine) and the modulator glutamate receptors NMDA-type of memantine. However, the possibility of monotherapy are limited, this raises the question about the necessity of a combination of drugs with different mechanisms of action that can not only amplify (potenzirovti) their clinical effect, but to contribute to a better tolerance of the treatment.

Keywords: Alzheimer’s disease, combined therapy, inhibitors of cholinesterase, memantine, Cerebrolysin, donepezil.

Болезнь Альцгеймера (БА) является самой частой причиной деменции в развитых странах. БА — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, ключевым симптомом которого является снижение эпизодической памяти, часто сопровождаемое нарушением ориентации, высших корковых функций (такими как афазия, агнозия и апраксия), а также поведенческими и аффективными нарушениями, которые в конечном итоге неизбежно приводят к утрате бытовой независимости [1-3]. По данным эпидемиологических исследований, в мире будет около 25 млн больных БА, причем данная цифра неуклонно растет и к 2050-му г. может достичь 114 млн. В связи с этим некоторые специалисты называют данную ситуацию «эпидемией XXI века».

Патоморфологические изменения, характерные для БА, включают постепенную утрату нервных клеток и связей между ними, отложение в межклеточном пространстве токсичного бета-амилоида, формирующего амилоидные (сенильные) бляшки, а также интранейрональные нейрофибриллярные клубочки, основным компонентом которых является гиперфосфорилированный тау-протеин. Вторичные патогенетические процессы (нарушение выработки клеткой энергетических субстанций, воспалительные изменения, окислительный стресс, снижение вазореактивности, эксцитотоксичность и т. д.) играют важную вторичную роль и могут служить мишенью для поиска новых лекарственных средств [2].

В патогенезе БА важная роль принадлежит также нарушению функции нескольких нейротрансмиттерных систем, основные из которых — холинергическая, глутаматергическая и катехоламинергическая — тесно ассоциированы с процессами обучения и памяти [3].

К сожалению, на сегодняшний день нет средств, способных доказательно приостановить или хотя бы замедлить дегенерацию и гибель предрасположенных к патологическому процессу групп клеток. В связи с этим основной целью современной фармакотерапии БА является скорее симптоматический эффект, заключающийся в замедлении скорости когнитивного снижения, уменьшении степени выраженности поведенческих, аффективных и психотических нарушений, а также в уменьшении нагрузки на ухаживающих лиц.

В лечении БА используются две основные группы препаратов: ингибиторы холинэстеразы (ИХЭ): донепезил, ривастигмин и галантамин, а также модулятор глутаматных рецепторов NMDA-типа мемантин.

Дефицит холинергической системы вследствие дегенерации ядра Мейнерта объясняет развитие таких симптомов, как нарушение внимания, возбуждение, спутанность, психотические расстройства, апатия, условно обозначаемых как гипохолинергический синдром [2]. На ранней стадии развития деменции при БА симптомы холинергического дефицита могут преобладать, поэтому эффективность ингибиторов холинэстеразы (ИХЭ), которые способны улучшить холинергическую передачу за счет увеличения количества ацетилхолина в синаптической щели, относительно выше, что позволяет рассматривать их как препараты выбора на стадии легкой и умеренной деменции [9, 25]. ИХЭ применяются для лечения БА уже более 10 лет, и их эффективность доказана в многочисленных контролируемых международных исследованиях. Согласно существующим в Северной Америке и Европейском союзе рекомендациям по лечению деменции, ИХЭ показаны главным образом для лечения больных с легкой и умеренной степенью деменции при БА, а донепезил в дозе 23 мг одобрен FDA США для лечения пациентов с тяжелой степенью деменции [9, 32, 34].

Три ИХЭ, применяемые в настоящее время в клинической практике, отличаются по механизму действия. Донепезил является селективным обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы. Ривастигмин блокирует как ацетил-, так и бутирил-холинэстеразу, однако клинические преимущества его дополнительного действия остаются неясными.

Галантамин, помимо ингибирования ацетилхолинэстеразы, способен также изменять структуру никотиновых рецепторов (аллостерическая модуляция), повышая их чувствительность и восприимчивость к ацетилхолину, однако транслируется ли это в дополнительный лечебный эффект, также неясно. Сравнительных исследований ИХЭ проведено недостаточно, однако мета-анализ имеющихся данных показывает, что эффективность и безопасность всех трех ИХЭ у пациентов с БА в целом сопоставима. Однако в некоторых небольших сравнительных исследованиях показана большая эффективность одного из ИХЭ по отношению к другому. Так, в 12-недельном исследовании Jones R.W. с соавт. донепезил в большей степени влиял на когнитивные функции по сравнению с галантамином. В некоторых исследованиях также отмечено меньшее количество побочных реакций при применении донепезила в сравнении с другими ИХЭ, однако этот результат не всегда воспроизводился в других клинических испытаниях [13]. В целом, на фоне приема ИХЭ замедляется скорость когнитивного снижения, а в некоторых случаях отмечается существенное, хотя и временное, улучшение нейропсихологического статуса, которое может сопровождаться улучшением повседневной активности, уменьшением выраженности или задержкой развития поведенческих и психотических нарушений, которые в наибольшей степени затрудняют уход за больными [24, 25].

У отдельного пациента может быть более эффективен или безопасен тот или иной препарат, при этом подбор препарата облегчается наличием разных лекарственных форм, а также различной фармакокинетикой ИХЭ. Так, например, донепезил с длительным периодом полувыведения (до 70 часов) позволяет назначать препарат один раз в сутки на ночь, что обеспечивает удобство его применения.

Лечение ИХЭ обычно начинают сразу после установления диагноза деменции, при этом производят постепенное титрование дозы для улучшения переносимости [9, 10, 32]. Как положительные терапевтические, так и побочные эффекты при применении ИХЭ носят дозозависимый характер, при этом на разных стадиях деменции терапевтический эффект может быть достигнут применением различных доз. Спектр побочных эффектов ИХЭ включает реакции со стороны желудочно-кишечного тракта: тошноту, рвоту, диарею, а также брадикардию за счет влияния на блуждающий нерв [2, 24].

Тем не менее лечебный эффект принимаемого препарата может быть усилен не только за счет увеличения дозы, которое зачастую невозможно из-за появления побочных эффектов, но и путем комбинации с препаратами, имеющими иной механизм действия, которые не только способны потенцировать положительный клинический эффект, но и снизить количество побочных эффектов [5,10, 18, 21, 34].

Наиболее часто в лечении деменции комбинируют ИХЭ и мемантин, модулирующий активность глутаматергической системы. Глутамат является наиболее распространенным возбуждающим медиатором центральной нервной системы [31, 33]. Опосредуя свое действие через ионотропные и метаботропные рецепторы, глутамат инициирует долговременные изменения функциональной активности нейронов, с которыми связаны процессы обучения и памяти [31, 33]. Однако чрезмерная активация глутаматергических N-метил-D-аспартат (NMDA) рецепторов при сосудистых и нейродегенеративных заболеваниях может приводить к гибели клеток путем активации каскада патологических реакций (эксцитотоксичность) [33]. Нейродегенеративные изменения, затрагивающие глутаматергические пути в гиппокампе и прилежащих к нему областях, коррелируют со снижением памяти и познавательной деятельности.

Токсическое действие глутамата способствует накоплению β-амилоида в головном мозге, а активация NMDA-рецепторов способствует патологическому фосфорилированию тау-протеина, основного компонента нейрофибриллярных клубочков [15, 33]. Исходя из этого, глутаматергическая система является важной мишенью в терапии БА.

Мемантин является селективным неконкурентным блокатором NMDA-рецепторов, который может предупреждать эксайтотоксическую активацию рецепторов, не блокируя при этом их сигнальные функции. Как показывают клинические исследования, наиболее заметно активность препарата проявляется на стадии умеренной и тяжелой деменции, однако его положительный эффект возможен и на стадии легкой деменции — при неэффективности или непереносимости ИХЭ [33].

Длительный период полувыведения (70 часов) позволяет принимать препарат один раз в сутки. Анализ результатов трех плацебо-контролируемых исследований по лечению умеренной и тяжелой стадии БА показал способность мемантина уменьшать выраженность когнитивных, поведенческих нарушений, повышать уровень повседневной активности, а также показывать благоприятное общее клиническое впечатление, а объединенные данные трех исследований у больных с легкой и умеренной стадией БА показали эффективность препарата в когнитивной сфере, а также способность производить благоприятное общее клиническое впечатление [31, 33]. Во всех исследованиях отмечена хорошая переносимость и сопоставимый с плацебо уровень безопасности. Также было отмечено, что мемантин способствует снижению уровня депрессии и тревоги [33].

Добавление мемантина к ранее назначенному донепезилу повышает эффективность терапии, но при этом безопасно для пациентов с БА [14, 19, 26]. Это показано в двух крупных 24-недельных плацебо-контролируемых исследованиях. В первое исследование было включено 404 пациента с умеренной и тяжелой стадией БА, которым к стабильно принимаемому донепезилу был добавлен мемантин в дозе 20 мг в сутки [28]. При переводе на комбинированную терапию отмечено улучшение в когнитивной, функциональной, поведенческой сферах, а также улучшение по общей шкале клинического впечатления [28].

Во второе исследование были включены 433 человека с легкой и умеренной степенью тяжести деменции. Исходно пациенты находились на терапии разными ИХЭ (донепезил, галантамин и ривастигмин), к которым в последующем присоединяли мемантин в дозе 20 мг/сут. Положительный эффект по сравнению с плацебо был получен только в сфере когнитивных нарушений [21]. И в том и в другом исследовании была продемонстрирована хорошая переносимость больными комбинации мемантина и ИХЭ. Мета-анализ результатов этих двух исследований, в которые из ИХЭ был включен только донепезил, показал, что комбинация донепезила и мемантина приводит к полноценному улучшению в трех основных сферах клинической структуры деменции (когнитивной, функциональной, поведенческой), а также благоприятному общему клиническому впечатлению только у пациентов с умеренной и тяжелой степенью тяжести БА (MMSE от 5 до 19 баллов) [5]. При этом разницы между основной группой и плацебо по спектру и частоте побочных эффектов получено не было.

Усиление лечебного эффекта при комбинировании ИХЭ и мемантина неоднократно поддерживалось когортными исследованиями [10, 11, 18, 22, 26, 30]. Однако в недавно проведенном 52-недельном плацебо-контролируемом исследовании DOMINO-AD эффективность комбинации ИХЭ и мемантина была поставлена под сомнение [16]. На фоне перевода на комбинированную терапию получено улучшение когнитивных функций, которое не достигало степени статистической достоверности по сравнению с монотерапией ИХЭ [16,17].

Еще одним направлением влечении БА является применение препаратов с нейротрофическим действием. Наиболее убедительно этот эффект показан у церебролизина, который представляет собой комплекс низкомолекулярных нейропептидов, хорошо проникающих через гематоэнцефалический барьер [4, 6, 20, 23]

Эффективность церебролизина у больных с легкой и умеренной степенью тяжести БА показана в нескольких контролируемых исследованиях [4, 6, 20, 23]. Причем положительное влияние было отмечено не только на состояние когнитивных функций, но также в отношении поведенческих расстройств и повседневной активности. В 28-недельном плацебо-контролируемом исследовании было отмечено, что положительный эффект применения 30 мл церебролизина в течение 20 дней у пациентов с БА сохраняется на протяжении как минимум трех месяцев [23].

Комбинирование церебролизина и донепезила по данным 28-недельного плацебо-контролируемого исследования привело к более значительному улучшению по шкале общего клинического впечатления. Следует отметить, что в первые 3-4 месяца наблюдения пациенты, получавшие донепезил (в качестве монотерапии или в комбинации с церебролизином), показали более значимое улучшение по оценкам основных когнитивных шкал [34].

При этом пациенты, которые получали церебролизин, при меньшем эффекте в первые 4 месяца к концу исследования оказались сопоставимыми с группой донепезила за счет стойкости полученных результатов как в когнитивной, так и в поведенческой и аффективной сферах. По результатам данного исследования улучшение по шкале общего клинического впечатления при применении 10 мл церебролизина внутривенно достигало статистической значимости и не противоречило данным ранее проведенных исследований [4, 6, 20, 23]. В группе комбинированной терапии показатели улучшения как по шкалам общего клинического впечатления, так и по основным шкалам для оценки когнитивных нарушений были выше, чем в группах больных, получавших монотерапию и, что особенно важно, данная динамика оказалась стойкой на протяжении всего исследования (38,8% на 16-й неделе и 37,3% на 28-й), в то время как при применении церебролизина процент общего улучшения составил 43,8% на 16-й неделе с последующим снижением до 31,3% на 28-й неделе, а в группе донепезила данный процент уменьшился с 28,8 до 21,2%. [34] Это позволяет сделать вывод о целесообразности комбинации препаратов для получения более стойких результатов и о возможности долгосрочного синергического действия церебролизина и ИХЭ.

Более того, в группе комбинированной терапии отмечался аналогичный процент нежелательных явлений и при монотерапии церебролизином (1,5%), что косвенно свидетельствует о том, что применение церебролизина улучшает переносимость ИХЭ и способствует снижению побочных эффектов препаратов из этой группы [34].

Таким образом, при одинаковой эффективности монотерапии 10 мл церебролизина и 10 мг донепезила, показанной в этом исследовании, применение сочетания двух препаратов способствовало более благоприятной динамике в отношении когнитивных функций, поведенческих нарушений, а также по общему клиническому впечатлению. Комбинация с церебролизином позволила уменьшить количество нежелательных явлений и улучшить переносимость ИХЭ.

Дополнительным аргументом в пользу комбинированной терапии является возможность сложения нейропротективного потенциала противодементных препаратов разного типа. В частности, согласно экспериментальным данным на животных моделях показано, что мемантин может тормозить аномальное фосфорилирование тау-протеина и образование нейрофибриллярных клубочков, а донепезил и другие ИХЭ способны защищать культуры клеток от токсического действия амилоида, повреждающего действия свободных радикалов [27]. Церебролизин же в эксперименте продемонстрировал возможность сохранения холинергических структур от нейродегенеративного процесса. Холинотропный эффект церебролизина может объяснять его основные положительные эффекты при БА, а также потенцирование клинического действия при назначении совместно с препаратами группы ИХЭ. Основная цель назначения нейротрофической терапии на примере церебролизина может заключаться в продлении холинергического действия на более длительный период времени и замедлении прогрессирования заболевания [34].

Лечение БА предпочтительнее начинать с ИХЭ, учитывая наиболее значительный эффект этой группы препаратов у пациентов с легкой и умеренной деменцией при БА. Абсолютным противопоказанием является брадиаритмия менее 50 ударов в минуту в случае неустановленного кардиостимулятора — тогда препаратом выбора является мемантин, доза которого постепенно титруется с начальной дозы 5 мг до 20 мг в сутки однократно утром. Для каждого препарата из группы ИХЭ также необходима постепенная титрация до средней терапевтической (целевой) дозы.

Таблица. Схемы титрации дозы ИХЭ

При развитии побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея) и отсутствии эффекта параллельно назначаемого прокинетика (домперидон) возможна замена на другой препарат из группы ИХЭ с предпочтением препаратов суточного действия либо замена ИХЭ на мемантин.

При нежелательных явлениях со стороны сердечно-сосудистой системы, особенно при развитии брадикардии, не выявляемой ранее, также рекомендован перевод на препарат из группы модуляторов глутаматных рецепторов — мемантин. Оценить эффективность приема возможно только через 6 месяцев, так как действие препарата проявляется постепенно. Если состояние пациента стабилизировалось, то его оставляют на монотерапии дальше. При отсутствии стабилизации и ухудшении состояния больного возможна замена на другой ИХЭ либо перевод на комбинированную терапию ИХЭ с мемантином.

Назначение курсового приема церебролизина возможно с момента установки диагноза до поздних стадий заболеваний. Ограничение составляют пациенты с выраженными психотическими нарушения ми. Особое внимание эта группа препаратов заслуживает в лечении продромальной стадии БА, когда когнитивные нарушения еще не достигают степени деменции, так как доказательная база применения мемантина и ИХЭ у таких пациентов практически отсутствует. Особенностью применения церебролизина является то, что препарат не только способствует улучшению состояния когнитивной сферы, но также потенцирует положительные эффекты ИХЭ, способствует пролонгированию эффектов и уменьшению побочных реакций. Церебролизин назначают по 10-30 мл внутривенно до 20 инфузий 2 раза в год (возможно чаще).

Хорошая переносимость церебролизина и мемантина, доказанная безопасность и переносимость их совместного использования с ИХЭ с потенцированием положительных и снижением отрицательных эффектов позволяет рекомендовать применение сочетания трех групп препаратов в лечении пациентов с БА.

источник

✓ Статья проверена доктором

Болезнь Альцгеймера – это нейродегенеративное расстройство, одно из проявлений старческой деменции. В редких случаях болезнь может выявляться в молодом возрасте, но основная масса пациентов (более 92 %) – пожилые люди старше 60 лет. Заболевание было названо в честь ученого врача Алоиса Альцгеймера, впервые подробно описавшего его симптоматику и выявившего особенности клинического течения у различных возрастных групп в 1907 году. Механизм развития патологии полностью не изучен, но установлено, что большинство необратимых процессов протекает на фоне дегенерации нейронов.

Вылечить болезнь Альцгеймера полностью невозможно. Лечение направлено на поддержание и сохранение основных функций головного мозга, улучшения мозгового кровообращения и снижения проявлений заболеваний. Большинство препаратов способствуют улучшению памяти, устранению эмоциональной лабильности (частых перепадов настроения) и облегчению социальной адаптации у пациентов с резко прогрессирующими формами заболевания.

Препараты для лечения болезни Альцгеймера

Основная группа препаратов, используемых для лечения различных форм болезни Альцгеймера, – это ингибиторы холинэстеразы. Холинэстераза – это фермент из группы карбоновых кислот, необходимый для расщепления холина (витаминоподобного вещества, являющегося важнейшим строительным материалом тканей и клеток головного мозга). Препараты данной группы имеют серьезные противопоказания и могут вызывать побочные эффекты, поэтому принимать их нужно только по назначению врача строго в назначенной врачом дозировке.

Ниже перечислены основные лекарственные средства, использующиеся для комплексного лечения болезни Альцгеймера, а также дана краткая характеристика и инструкцию по применению.

Один из самых эффективных и часто назначаемых препаратов из группы блокаторов ферментов, расщепляющих холин. Средство выпускается в трех лекарственных формах:

• капсулы для приема внутрь (1600-2300 рублей);
• раствор для внутреннего применения (1500-2200 рублей);
• трансдермальная терапевтическая система (3400-3900 рублей) – пластыри и пленки с дозированным нанесением действующего вещества для его абсорбции через кожу.

Препарат Экселон в форме пластыря

Действующее вещество «Экселона» — ривастигмин – используется для лечения деменции при болезни Альцгеймера, а также болезни Паркинсона (медленно прогрессирующего неврологического расстройства, сопровождающегося так называемым «дрожательным параличом»). «Экселон» больным может назначаться в любой форме, но при отсутствии возможности круглосуточного ухода за больным со стороны родственников или близких людей предпочтение отдается трансдермальным формам, потому что пероральные лекарства такие больные обычно забывают принять.

Режим дозирования зависит от степени тяжести заболевания, возраста больного, имеющейся симптоматики и других факторов. При невозможности постоянного наблюдения за пациентом его помещают в психоневрологический стационар, так как эффективность терапии и состояние больного должны постоянно контролироваться. Начинать лечение рекомендуется с дозировки 4,6 мг/сут с постепенным увеличением до 9,5 мг/сут. Интервал между изменением режима дозирования не должен составлять менее недель.

Симптомы болезни Альцгеймера

Важно! При тяжелой и прогрессирующей деменции дозировка может быть увеличена до 13,3 мг/сут.

«Арисепт» на основе донепезила гидрохлорида считается единственным лекарственным препаратом, который подходит для лечения всех форм болезни Альцгеймера, а также синдрома деменции, являющегося клиническим проявлением некоторых неврологических расстройств.

Средство выпускается в форме таблеток и раствора для внутреннего применения, имеет немного противопоказаний и подходит для лечения пациентов любого возраста за исключением детей и беременных женщин. Дозировка подбирается индивидуально, а ее корректировка зависит от результативности терапии и общего состояния больного. Начинать терапию нужно с 5 мг 1 раз в день (вечером перед сном). При необходимости увеличения суточной дозировки до максимально возможной дозы (10 мг) интервал между коррекцией режима дозирования должен составлять не менее 1 месяца.

Несмотря на то, что «Арисепт» считается одним из наиболее безопасных лекарств данной группы, на фоне его использования могут возникнуть нежелательные побочные эффекты, например:

• тошнота и рвота;
• нарушение сна;
• судорожный синдром;
• замедление сердечного ритма;
• головная боль и головокружение (не исключена вероятность обморока);
• расстройства стула и пищеварения;
• повышенная слабость и быстрая утомляемость.

Аналоги препарата и их стоимость приведены в таблице.

Важно! Прекращать лечение, менять дозировку и схему приема можно только под присмотром врача из-за высокого риска ухудшения самочувствия и возникновения побочных эффектов со стороны центральной нервной системы.

Препарат подходит для лечения деменции легкой и средней степени тяжести при болезни Альцгеймера. Действующее вещество – галантамин – подавляет активность ферментов, разрушающих холин, поэтому средство можно применять также для лечения хронических нарушений мозгового кровообращения. При необходимости препарат может назначать беременным женщинам. Во время грудного вскармливания лекарство лучше не принимать либо прекратить лактацию, так как нет данных о проникновении галантамина в грудное молоко и его воздействии на организм младенца.

Реминил подходит для лечения деменции легкой и средней степени тяжести

Принимать препарат необходимо 1 раз в день во время приема пищи. Минимальная продолжительность терапии – 4 недели.

Аналоги препарата «Реминил» и цены на них

Для комплексной терапии тяжелых неврологических расстройств при болезни Альцгеймера препаратом выбора является средство на основе мемантина гидрохлорида – противопаркинсонические таблетки «Наменда». Препарат обладает комплексным действием и позволяет добиться следующего терапевтического эффекта (даже у пациентов со стремительно прогрессирующими формами деменции):

• устранение склонности к депрессии и симптомов депрессивных расстройств;
• повышение концентрации внимания и улучшение памяти;
• снижение утомляемости;
• стабилизация психоэмоционального состояния;
• коррекция двигательных нарушений, нормализация координации.

Действующее вещество препарата – мемантин – быстро всасывается слизистыми оболочками и достигает максимальной концентрации через 2-6 часов после применения. Таблетки необходимо принимать 1 раз в день во время приема пищи. Из-за большого перечня побочных эффектов со стороны нервной системы лучше делать это в вечернее время или перед сном. Терапевтическая доза препарата составляет 5 мг.

Важно! «Наменда» противопоказана при любых нарушениях сознания, тяжелых патологиях почечной системы со снижением клиренса креатинина до 30 мл в минуту и ниже, сердечной недостаточности, а также инфаркте миокарда и эпилепсии. При необходимости препарат можно принимать беременным женщинам, но при условии регулярного наблюдения лечащего врача. На период лечения необходимо отказаться от управления транспортными средствами и работ, требующих повышенной концентрации внимания.

Использование блокаторов холинэстеразы – основа терапии, но лечение патологии должно быть комплексным, так как дегенеративные изменения в структуре нейронов приводят к появлению целого комплекса симптомов, требующих своевременной медикаментозной коррекции. Если больной не будет получать симптоматическое лечение, качество его жизни заметно снизится, что отрицательно повлияет на эффективность проводимой терапии. Примерная схема комплексного лечения любых форм болезни Альцгеймера приведена ниже.

В большинстве случаев лечение дополняется различными антидепрессантами. Их назначение показано при тревожности, необоснованном чувстве страха, панических атаках и других тяжелых симптомах депрессивного расстройства. Препараты данной группы также могут использоваться для снижения агрессивной настроенности по отношению к окружающим, но дозировку должен определять лечащий врачу, учитывая общее состояние больного и степень его опасности для себя и окружающих.

Важно! Передозировка антидепрессантами может привести к повышенной возбудимости, острой интоксикации, отравлению и даже смерти больного, поэтому эти препараты (как и любые другие) необходимо держать в местах, закрытых для свободного доступа детей и людей с нарушенной психикой.

Болезнь Альцгеймера – системное расстройство, и лечение патологии должно включать не только прием медикаментов, но и коррекцию образа жизни больного. Для улучшения кровообращения, насыщения крови кислородом и стимулирования мозговой деятельности полезны регулярные прогулки, а также физическая активность, соответствующая возрасту и возможностям пациента. Человек, осуществляющий уход за больным, должен понимать, что длительные прогулки данной группе пациентов противопоказаны из-за быстрой утомляемости, поэтому лучше выходить на улицу 2-4 раза в день на 30-40 минут.

Как ухаживать за пациентом с деменцией

Другими компонентами правильного ухода за пациентами с болезнью Альцгеймера должны быть:

• разнообразное и полноценное питание с большим содержанием витаминов, белка и минералов;
• санаторно-курортное лечение (по показаниям);
• реабилитационные мероприятия, направленные на улучшение социальной адаптации.

Болезнь Альцгеймера – тяжелая неврологическая патология, приводящая к необратимым изменениям в организме больного человека. Вылечить ее полностью невозможно, но при грамотном лечении и хорошем уходе можно остановить дегенеративные процессы и замедлить прогрессирование недуга. Родственники таких пациентов должны получить подробный инструктаж по особенностям ухода и совместной жизни с данной группой больных.

Если человек чувствует, что не в силах справиться с такой задачей, необходимо проконсультироваться с врачом о возможности помещения больного в стационар. Выходом из ситуации также может стать поиск человека для круглосуточного ухода, но он обязательно должен иметь медицинское образование и опыт ведения подобных пациентов.

источник

Антихолинэстеразные средства в неврологической практике применяются для активации процессов регенерации и реиннервации при заболеваниях периферической и центральной нервной системы

Антихолинэстеразные средства в неврологической практике применяются для активации процессов регенерации и реиннервации при заболеваниях периферической и центральной нервной системы.

Долгие годы в лечебной практике широко используется препарат «Прозерин», обладающий выраженным действием на периферические холинергические синапсы.

В конце 80-х гг. 20 века было синтезировано лекарственное средство «Амиридин» с комбинированным антихолинэстеразным эффектом. С 2002 г. препарат выпускается под торговым наименованием «Нейромидин».

Фармакологические эффекты антихолинэстеразных препаратов приводят к усилению действия ацетилхолина. Выбор препарата из группы антихолинэстеразных средств определяется его фармакологическими свойствами, длительностью действия, активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, а также побочными эффектами.

Прозерин — N-(мета-диметилкарбамоилоксифенил)-триметиламмонийметил-сульфат обладает сильной обратимой антихолинэстеразной активностью. Основой механизма его действия является ингибирование ацетилхолинэстеразы — фермента, гидролизующего медиатор ацетилхолин, которое сопровождается замедлением скорости его разрушения, накоплением и усилением действия в области холинергических синапсов с восстановлением нервно-мышечной проводимости.

В связи с наличием в молекуле Прозерина четвертичной аммониевой группы, препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает в основном влияние на периферические холинергические структуры.

Существенным отличием Нейромидина (ипидакрина) от Прозерина является способность Нейромидина блокировать калиевую проницаемость мембраны, что приводит к продлению реполяризационной фазы потенциала ее действия и повышению активности пресинаптического аксона. Этот процесс сопровождается увеличением входа ионов кальция в пресинаптическую терминаль и, как следствие, усилением выброса медиатора ацетилхолина в синаптическую щель во всех синапсах, способствуя усилению стимуляции постсинаптической клетки.

Кроме того, Нейромидин обладает эффектом обратимого ингибирования холинэстеразы в холинергических синапсах, что дополнительно увеличивает накопление нейромедиатора в синаптической щели и соответственно усиливает функциональную активность постсинаптической клетки. Однако торможение действия ацетилхолинэстеразы у Нейромидина менее выражено по сравнению с Прозерином.

Таким образом, Нейромидин стимулирует пресинаптическое нервное волокно, увеличивает выброс нейромедиатора в синаптическую щель, уменьшает разрушение медиатора ацетилхолина ферментом, повышает активность постсинаптической клетки прямым мембранным и опосредованным медиаторным воздействием, то есть действует на все звенья проведения возбуждения, в отличие от Прозерина, который уменьшает метаболизм медиатора только в холинергических синапсах.

М-холиномиметические эффекты Прозерина и Нейромидина схожи, однако активность воздействия на М-холинорецепторы у Прозерина выше.

Нейромидин обладает следующими фармакологическими эффектами: восстанавливает и стимулирует нервно-мышечную передачу, проводит импульс в периферической нервной системе, нарушенный вследствие воздействия различных факторов. Нейромидин увеличивает сократительную активность мышц под влиянием ацетилхолина и других медиаторов: адреналина, серотонина, гистамина и окситоцина, оказывая прямое воздействие на миофибриллы, в то время как Прозерин таким свойством не обладает.

Нейромидин, в отличие от Прозерина, стимулирует проведение нервного импульса не только в нервно-мышечном синапсе, но и в ЦНС, что объясняет положительное влияние этого препарата на мнестические процессы.

Следует обратить внимание на чрезвычайно важное, хотя и умеренно выраженное свойство Нейромидина — способность блокировать натриевую проницаемость мембраны. С этим эффектом связаны его седативные и анальгетические свойства. Кроме того, препарат обладает антиаритмическим эффектом.

Прозерин и Нейромидин метаболизируются в печени, а выводятся в основном за счет почечных механизмов. В неизмененном виде выделяется 50% Прозерина и 3,7% Нейромидина, что свидетельствует об ускоренном метаболизме Нейромидина. Начальный эффект от введения Прозерина отмечается, в среднем, через 10–15 минут, а от введения Нейромидина — через 15–20 минут. Продолжительность действия Нейромидина — 3–5 часов, что связано с длительной блокадой калиевой проницаемости мембраны, а Прозерин заканчивает свое действие через 2–3 часа после его введения.

Прозерин в результате воздействия на Н-холинорецепторы приводит к значительному повышению силы сокращения скелетных мышц и благодаря этому показан к применению в первую очередь у больных с миастенией и миастеническим кризом. Также препарат используется в неврологической практике при параличах, парезах, возникающих после механических травм, остаточных явлениях перенесенного менингита, полиомиелита, энцефалита и при невропатиях.

Благодаря мускариноподобным эффектам Прозерин используется для устранения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря, изредка при слабости родовой деятельности, иногда в офтальмологической практике при открытоугольной форме глаукомы.

В связи с тем что Прозерин облегчает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях, он показан при отравлениях ганглиоблокаторами. Кроме того, Прозерин эффективен при передозировке миорелаксантов антидеполяризующего действия (мышечная слабость, угнетение дыхания).

Показания к применению Нейромидина шире, так как в его основе лежит биологически выгодная комбинация двух молекулярных эффектов (блокада калиевой проницаемости мембраны и ингибирование холинэстеразы) и он стимулирует структурные образования ЦНС. Это не только поражения периферической нервной системы: нейропатии, полинейропатии, миелополирадикулоневриты, миастения и миастенический синдром, рассеянный склероз и другие формы демиелинизирующих заболеваний нервной системы (в комплексной терапии), но и бульбарные параличи и парезы при органических поражениях ЦНС в восстановительном периоде, а также нарушения памяти, внимания, мотивации и инициативы различного генеза, дезориентация, эмоциональная лабильность при сенильной деменции, болезнь Альцгеймера и другие формы слабоумия позднего возраста, энцефалопатии травматического, сосудистого и другого генеза, сопровождающиеся не только нарушением памяти, но и двигательных функций.

Нейромидин, также как и Прозерин, используется при атонии кишечника и интоксикации антихолинергическими средствами.

Сопоставление клинического эффекта Нейромидина и Прозерина при миастении показало, что Прозерин по своему антихолинэстеразному действию значительно превосходит Нейромидин. Добиться полной компенсации двигательных расстройств у пациентов с миастенией можно, только используя Прозерин. Однако его применение ограничивает большое число побочных эффектов.

Вместе с тем отмечена эффективность Нейромидина в комплексном лечении больных миастенией и миастеническими синдромами, так как он дополняет действие Прозерина. Оба препарата улучшают передачу возбуждения в нервно-мышечном синапсе, и хотя Нейромидин слабее по антихолестеразной активности, но выигрывает в длительности действия.

Нейромидин приводит к урежению миастенических кризов, более быстрому наступлению и увеличению длительности ремиссий, повышению сократительной активности мышц, улучшению общего состояния больных.

По данным Российского миастенического центра Нейромидин продемонстрировал максимальную эффективность у пациентов с миастеническим синдромом Ламберта–Итона в отличие от Прозерина, при этом отмечено относительное снижение выраженности вегетативно-трофических нарушений.

И все же достоверным дифференциально-диагностическим тестом в диагностике острых состояний при миастении, а именно миастенических и холинергических кризах, является введение Прозерина. Проба с Прозерином при миастеническом кризе позитивная и проявляется в увеличении силы мышцы или ее полном восстановлении, а при холинергическом кризе — негативная.

Клинические исследования показали преимущества Нейромидина по сравнению с Прозерином в комплексной терапии нейропатии лицевого нерва, травматических невропатий и плексопатий. Лечение Нейромидином можно начать в дебюте заболевания, а Прозерин назначается спустя 10 дней, учитывая риск постпаралитической контрактуры. Восстановление функции мышц происходит быстрее при использовании Нейромидина. Отчетливый положительный эффект достигнут у 89,5% больных с поражением лицевой мускулатуры, у 80% пациентов с травматическими невропатиями и плексопатиями. Полное восстановление утраченной функции конечностей зарегистрировано у 40% больных. Причем активизация реиннервации больных подтверждается положительной динамикой показателей электромиографии (ЭМГ). Следует подчеркнуть, что признаков контрактуры конечностей или мимической мускулатуры ни у одного из наблюдаемых пациентов не отмечено. Несмотря на позднее назначение Прозерина, у нескольких пациентов все же наблюдалось появление патологических синкинезий на 16–22 день заболевания.

Нейромидин в лечении больных демиелинизирующими заболеваниями нервной системы (рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз) продемонстрировал положительный эффект на ранних стадиях заболевания у 40% больных. Конечно, лечебный эффект Нейромидина менее выражен, но он более длительный, чем у Прозерина. Под влиянием Нейромидина происходит восстановление проведения возбуждения в спинном мозге и периферической нервной системе, что проявляется уменьшением выраженности парезов и параличей, расстройств чувствительности, повышением силы в пораженных группах мышц.

Эффективное лечение сенсорных симптомов не зависимо от патогенеза поражения периферических нервов, обусловлено блокированием ионных каналов аксолеммы и нейрональных мембран, в основном калиевых и частично натриевых, что выгодно отличает Нейромидин от Прозерина.

Анальгетическое действие Нейромидина, блокирующего ионные каналы, достигается торможением эктопических разрядов и эфаптической передачи возбуждения в поврежденном нерве, в регенерирующих аксональных ветвлениях в результате коллатерального спраутинга, а также снижением возбудимости центральных нейронов.

Нейромидин входит в группу препаратов, используемых в качестве патогенетического лечения диабетической хронической дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии. Патогенетические механизмы диабетической полинейропатии приводят к прогрессивной потере миелинизированных волокон, в результате чего проведение нервного импульса замедляется, а во вновь образующихся в результате регенеративного спраутинга «новых» синапсах нервно-мышечная передача не эффективна. Исследование Нейромидина в лечении диабетической полинейропатии продемонстрировало уменьшение выраженности сенсорных симптомов, особенно парестезий, крампи, стреляющей боли с подтверждением результатами ЭМГ (увеличение амплитуды М-ответа).

Нейромидин в отличие от Прозерина, который фактически не проникает через гематоэнцефалический барьер, имеет способность стимулировать структурные образования ЦНС, в частности когнитивные процессы.

Когнитивные расстройства являются ведущими клиническими проявлениями хронической недостаточности мозгового кровообращения. Существует мнение, что мнестические расстройства связаны с центральным холинергическим дефицитом, а глютаматная экзайтотоксичность, возникающая при этом, является вторичной.

У пожилых людей нарушаются как пресинаптический, так и постсинаптический компоненты центральных холинергических синапсов, расположенных в коре больших полушарий и в гиппокампе, в результате чего уменьшается высвобождение ацетилхолина и снижается чувствительность к нему в пожилом возрасте.

После курса Нейромидина у пациентов с прогрессирующей сосудистой лейкоэнцефалопатией улучшалась кратковременная память, уменьшались проявления астенического синдрома, улучшались показатели когнитивных функций.

У больных сенильной деменцией альцгеймеровского типа и мультиинфарктной деменции, получавших Нейромидин, было выявлено уменьшение поведенческих нарушений, улучшение когнитивных функций, речи и социальной адаптации.

Независимым фактором нарушения когнитивных функций и развития деменций является сахарный диабет. Проведенные клинические исследования позволяют рассматривать Нейромидин как препарат первой линии лечения больных сахарным диабетом с умеренными когнитивными нарушениями и деменцией.

У больных с последствиями умеренного или легкого мозгового инсульта на фоне лечения Нейромидином возрастала физическая активность, интеллектуальные функции, увеличивался объем памяти. В восстановительном периоде ишемического инсульта средней тяжести у пациентов наблюдалось значительное уменьшение степени пареза конечностей без нарастания мышечного тонуса, бульбарных параличей и парезов, регресс расстройств чувствительности, вегетативно-трофических нарушений. У 70–80% больных с сосудистыми и другими органическими поражениями головного мозга в остром и отдаленном периодах отмечался быстрый регресс нарушений памяти, внимания, праксиса, шаткости при ходьбе, уменьшение астенических явлений, улучшение сна, повышение интеллектуальных возможностей больного и его работоспособности. Почти у всех больных с афазией отмечено улучшение речевых функций.

Оба препарата производятся в таблетированной (Прозерин по 15 мг, Нейромидин по 20 мг) и ампулированной форме по 1 мл (Прозерин 0,05%, в глазной практике используется 0,5% раствор, Нейромидин 1,5% и 0,5% раствор). Прозерин выпускается также в форме порошка, гранулах (для детей). Его применяют внутрь и подкожно. Взрослым Прозерин назначают внутрь за 30 мин до еды в порошках или таблетках по 10–15 мг 2–3 раза в день, подкожно вводят по 0,5 мг (1 мл 0,05% раствора) 1–2 раза в день, в глаза по 1–2 капли 0,5 % раствора 1–4 раза в сутки.

При развитии миастенического криза у взрослых Прозерин вводят внутривенно — 0,5–1 мл 0,05% раствора, затем подкожно в дозе 1,5–2,5 мл в зависимости от веса больного. Лечение миастении Прозерином проводят длительно. При других заболеваниях курс лечения продолжается 25–30 дней; при необходимости его повторяют после 3–4-недельного перерыва.

Нейромидин используют внутрь независимо от приема пищи, подкожно и внутримышечно. При поражениях периферической нервной системы — по 20 мг 2–3 раза в день в течение 30–40 дней. Курсы лечения повторяют с перерывом 1–2 месяца. При острых невритах используют по 10–20 мг в день в течение 10–15 дней, при хронических невропатиях длительность лечения увеличивают до 20–30 дней. При необходимости курсы повторяют 2–3 раза с интервалом 2–4 недели до достижения максимального эффекта.

При миастении, миастенических синдромах, демиелинизирующих поражениях нервной системы дозу Нейромидина можно увеличить до 20–40 мг 5–6 раз в сутки. Максимальная суточная доза — 180–200 мг. Купирование миастенического криза — по 5–15 мг 1–2 раза в сутки подкожно или внутримышечно.

Наибольший эффект для стимулирования когнитивных процессов получен при использовании средних (50–60 мг/сут) и высоких доз (80–120 мг/сут) Нейромидина.

При болезни Альцгеймера и других формах слабоумия требуется индивидуальный подбор режима дозирования Нейромидина. Максимальная суточная доза может достигать 200 мг; длительность курса терапии — от 4 месяцев до 1 года. При необходимости применения высоких доз целесообразно применение 4–5 раз в сутки с интервалом 2–3 ч.

В восстановительном периоде ишемического инсульта легкой и средней тяжести используют 1,5% раствор Нейромидина внутримышечно в течение 14 дней по 1 мл в день.

При черепно-мозговой травме Нейромидин назначают от 40 мг до 120–160 мг в сутки. Курс лечения составляет 30–40 дней, 4 раза в год с интервалом месяц.

Для лечения и профилактики атонии кишечника — по 15–20 мг 2–3 раза в сутки в течение 1–2 нед.

Противопоказаниями к применению Прозерина и Нейромидина являются: гиперчувствительность, эпилепсия, экстрапирамидные нарушения с гиперкинезами, бронхиальная астма, стенокардия, выраженная брадикардия, беременность и период лактации.

Число противопоказаний и побочных эффектов у Прозерина больше по сравнению с Нейромидином, что связано с его сильной антихолинэстеразной активностью. Прозерин нельзя использовать при выраженном атеросклерозе, органических заболеваниях сердца и сосудов, тиреотоксикозе, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, перитоните, воспалительных процессах в брюшной полости, механической обструкции желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей, аденоме предстательной железы, периоде острого заболевания, интоксикации.

Следует соблюдать осторожность при использовании нейромидина у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, тиреотоксикозом, язвенной болезнью желудка, однако эти состояния не являются противопоказаниями к его применению.

При применении Прозерина возможно появление гиперсаливации, обильного потоотделения, спастического сокращения и усиления перистальтики кишечника, тошноты, рвоты, метеоризма, диареи, учащенного мочеиспускания. Кроме того, могут развиться головная боль, головокружение, слабость, потеря сознания, сонливость, миоз, нарушения зрения, артралгии, аллергические реакции вплоть до анафилаксии. Со стороны сердечно-сосудистой системы: замедление сердечного ритма, аритмии, AV-блокада, неспецифические изменения на ЭКГ, снижение артериального давления, остановка сердца. Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм, угнетение дыхания до остановки. Благодаря никотиноподобным эффектам Прозерин может вызвать тремор, спазмы и подергивание скелетной мускулатуры, включая фасцикуляции мышц языка, дизартрию, судороги.

Для снятия побочных явлений уменьшают дозу Прозерина или прекращают его прием, при необходимости вводят холинолитические препараты.

При парентеральном введении больших доз Прозерина необходимо предварительное или одновременное назначение атропина для нивелирования побочных мускариновых эффектов. При развившихся судорогах используют Сибазон.

Нейромидин, в сравнении с Прозерином, хорошо переносим, побочные эффекты возникают редко, слабо выражены и, как правило, не требуют отмены препарата, в связи со слабой антихолестеразной активностью и быстрым выведением, что препятствует кумуляции и возникновению побочных эффектов.

Кроме того, при приеме Нейромидина, в отличие от Прозерина, не наблюдается побочных эффектов, обусловленных действием на Н-холинергические синапсы, — фасцикуляции, крампи. Побочные эффекты Нейромидина связаны с активацией М-холинергических синапсов. В основном это диспептические явления (тошнота, усиление перистальтики, учащение частоты стула без диареи), которые самостоятельно регрессируют и не требуют прекращения лечения.

Появление других побочных явлений, таких как головокружение, гиперсаливация и брадикардия, кожно-аллергические реакции, требует коррекции дозы или короткого 1–2-дневного перерыва в лечении.

Для предотвращения побочных нежелательных явлений необходимо титровать препарат до лечебной дозы, чтобы организм адаптировался к усилению холинергической активности.

В связи с тем что Нейромидин может оказывать седативное действие, во время лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, в том числе и вождения автотранспорта. На время лечения следует исключить прием этанола, так как возможно усиление неблагоприятных побочных действий.

Нейромидин и прозерин, несмотря на общее антихолинэстеразное действие, являются препаратами, обладающими неоднородными фармакологическими свойствами, что обуславливает их круг применения. В связи с высокой антихолинэстеразной активностью, Прозерин обладает рядом выраженных побочных эффектов и остается препаратом выбора при миастении, миастенических кризах и демиелинизирующих заболеваниях. Нейромидин обладает более широким спектром фармакологической активности, в том числе и стимулирующим действием на структурные образования ЦНС, поэтому с успехом применяется как при лечении заболеваний периферической нервной системы, так и при органических поражениях ЦНС. Несомненным достоинством является хорошая переносимость и отсутствие выраженных побочных эффектов, что позволяет его длительно применять у пожилого контингента пациентов, страдающих многочисленными сопутствующими заболеваниями.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

З. А. Суслина, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
М. Н. Шаров, доктор медицинских наук, профессор
О. А. Степанченко, кандидат медицинских наук
МГМСУ, Москва

источник