Деменция затрагивает не только самого больного, но и его близких Какие виды слабоумия существуют? Деменция – это общий термин для клинических синдромов, которые сопровождаются потерей умственных способностей, таких как мышление, запоминание и ориентация в пространстве. К ним относят БА, сосудистую деменцию (СД), болезнь Пика, лобно-височную деменцию (ЛВД) и другие формы слабоумия. Болезнь Альцгеймера Наиболее распространенной формой слабоумия является БА. Около 60% всех деменций вызвано БА. Заболевание вызывается нарушениями баланса глутамата, ацетилхолина и бета-амилоидных бляшек в некоторых областях головного мозга. При БА важно лечить нарушенный нейромедиаторный баланс с помощью ингибиторов специфических ферментов или белков-транспортеров (например, мемантина). Сосудистая деменция СД может возникнуть из-за нарушений кровообращения в мозге.
- Деменции может быть несколько видов, включая сосудистую деменцию, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона.
- Симптомы могут отличаться на ранней стадии. Болезнь Альцгеймера развивается очень медленно, в течение нескольких лет, а некоторые виды деменции быстро.
Причем не обязательно в старческом (сенильном) возрасте, то есть после 70-75 лет. Существует и пре-сенильная деменция, развивающаяся в возрасте 40-60 лет.
Esther Heerema, MSW Как болезнь Альцгеймера, так и сосудистая деменция (иногда именуемая «сосудистым когнитивным снижением») являются разными типами деменции. У них есть несколько сходных симптомов и особенностей, однако есть также и некоторые четкие различия.
Болезнь Альцгеймера: В то время как познавательные способности могут несколько измениться с началом заболевания, способность человека думать и использовать свою память уменьшается все-таки постепенно с течением времени. При болезни Альцгеймера, как правило, в анамнезе нет указаний на внезапные изменения в когнитивной сфере (в течение одного дня).
Нарушения запоминания и воспроизведения воспоминаний являются типичными на ранних этапах развития болезни Альцгеймера. Ходьба и физические движения Сосудистая деменция: Часто сопровождается физическими проблемами.
Например, если Ваш близкий человек перенес инсульт, скорее всего, у него появились ограничения подвижности одной стороны тела.
Разница между БА и СД «хорошо» звучит в теории, однако в реальности все выглядит иначе. Многие больные не страдают от чистой формы одной из двух деменций. Зачастую две формы слабоумия присутствуют одновременно. СД редко встречается без морфофункциональных изменений, похожих на БА.
В результате клинические снимки могут значительно затруднять дифференциальную диагностику расстройств. Основные отличия БА от ЛВД Несмотря на некоторые сходства, существуют также различия между БА и ЛВД.
В то время как БА обычно возникает у больных старше 70 лет, ЛВД часто появляется раньше – в 50-60 лет. ЛВД прогрессирует быстрее, чем БА. БА редко бывает наследственной, тогда как ЛВД в 50% случаев передается по наследству. Отличительной чертой БА является расстройство кратковременной памяти. Однако в синдроме болезни Пика нарушения памяти возникают редко.
И деменция, и болезнь Альцгеймера связаны с возрастными изменениями головного мозга и имеют ряд сходных черт. Так, деменция характеризуется постепенным когнитивным угасанием, включая память, скорость мышления, остроту ума, языковые способности, понимание и суждение. Риск развития деменции растет с возрастом, также как и болезни Альцгеймера, но в список факторов риска этого заболевания необходимо еще включить наследственность, образ жизни и травмы головы. Кроме того, первым признаком болезни Альцгеймера считается ослабление функций памяти, однако есть ряд и других характерных симптомов: спутанность сознания, трудности в принятии решения, галлюцинации, проблемы с речью и личностные изменения. При всей схожести симптоматики все-таки следует их различать. Сейчас мы расскажем вам, как, но сначала предлагаем посмотреть небольшой ролик на эту тему:
- Болезнь Альцгеймера приводит к деменции.
Невропатолог не найдет изменений в неврологическом статусе или назовет эти изменения «дисциркуляторной энцефалопатией» или «цереброваскулярной болезнью» и назначит неэффективные при сенильной деменции сосудистые препараты и(или) ноотропы «для памяти». Сомневаюсь и в эффективности посещения психиатра. И это при том, что существуют лекарства, которые способны если не остановить развитие деменции на ранней ее стадии, то значительно ее притормозить. Таким образом, в случае с сенильной деменцией, как и со многими другими проблемами в нашей медицине, остается справедливым лозунг: «спасение утопающих – дело рук самих утопающих». Как же спастись от сенильной деменции (болезни Альцгеймера)? Для начала немного информации о сущности болезни.
Причины вторичной деменции могут включать нарушения обмена веществ, щитовидной железы, недостаток витамина B12, алкоголизм или другие хронические отравления, инфекционные заболевания, такие как менингит, СПИД или заболевание Крейтцфельдта-Якоба. Своевременная терапия основных болезней может привести к полной регрессии когнитивных нарушений.
При гиповитаминозе добавление в рацион питания витамина В12 восстанавливает нормальное функционирование головного мозга. Излечение от инфекционного расстройства может привести к полной редукции всех симптомов умственной ограниченности. Устранение нейроэндокринных нарушений гормональными препаратами может улучшить в значительной степени состояние больных, страдающих от неврологической дисфункции.
И, если доживет, ухаживать за больным, который уже не может передвигаться, самостоятельно принимать пищу и удерживать мочу. В 2000 г. в мире выявлено около 20 млн. больных деменций, а в 2020 г. их количество может возрасти до 41 млн, а в 2040 г. до 81 млн. Понятно, что это рост обусловлен увеличением продолжительности жизни. В цивилизованных странах экономисты подсчитывают, во сколько деменция обходится обществу.
Так, в Англии имеется 270 тыс. чел., страдающих болезнью Альцгеймера, на содержание и лечение каждого государство тратит около 100 фунтов в день. На Украине и в России никто этих денег не считает, потому что государство не содержит хосписов и специальных домов престарелых для больных деменцией.
источник
Болезнь Альцгеймера — это нейродистрофическая деменция с малозаметным началом в пожилом и старческом возрасте с прогрессированием расстройств памяти и высших корковых функций с тотальным распадом интеллекта и психической деятельности. Сознание при этом не утрачено и не изменено вплоть до смерти. Существует много научных изысканий по поводу того, что такое нейродистрофический процесс в мозгу. Но если упростить сущность болезни, то нейродистрофия – это старение мозга. Точнее, один из худших вариантов старения мозга. По крайней мере, такому определению соответствует теория ретрогенеза. Не буду излагать суть этой теории словесно – она представлена на рисунке внизу: Чей мозг может так «плохо стареть» и можно ли предотвратить такое старение? Типичная болезнь Альцгеймера, начинающаяся после 65 лет, не является наследственным заболеванием.
Сосудистая деменция и болезнь Альцгеймера отличаются тем, что при поражении сосудов когнитивные нарушения могут длительное время сохраняться стабильными, а затем происходит как будто очередной скачок с ухудшением состояния. При болезни Альцгеймера можно видеть постоянное ухудшение. Деменция с тельцами Леви Одной из сходных с болезнью Альцгеймера патологией является деменция с тельцами Леви.
Она считается второй по частоте причиной, после Альцгеймера, деменции. Их часто путают, но для Леви характерны нарушения сна, зрительные галлюцинации, мышечная ригидность, которая сходна с таковой у больных паркинсонизмом.Конечно, на поздних стадиях болезни Альцгеймера у пациентов тоже могут быть галлюцинации, но они не так распространены, как при деменции с тельцами Леви, и появляются уже на поздних стадиях процесса.
Возможно атипичное течение заболевания — например, при более значительном вовлечении в патологический процесс левого полушария в клинической картине доминируют речевые расстройства, при диспропорциональном вовлечении правого полушария — зрительно-пространственные нарушения. В редких случаях болезнь Альцгеймера может протекать с преимущественной атрофией задних отделов головного мозга, клинически это проявляется сочетанием мнестических расстройств с корковыми нарушениями зрения. К особенностям этого варианта заболевания следует отнести более молодой возраст начала заболевания и относительную сохранность личности.
Продолжительность жизни пациентов с болезнью Альцгеймера с момента постановки диагноза в среднем составляет 6 лет, но может варьировать от 2 до 20 лет.
Наши специалисты Захаров Владимир Владимирович Врач-невролог, доктор медицинских наук, профессор, руководитель центра диагностики и лечения нарушений памяти Записаться на приём Старых Евгения Петровна Врач-невролог, кандидат медицинских наук Записаться на приём Петрова Елена Геннадьевна Врач-физиотерапевт, кандидат медицинских наук Записаться на приём Цены на диагностику деменции и болезни Альцгеймера Наименование услуги Стоимость Консультация врача-невролога Цена: 4500 рублей МРТ головноо мозга Цена: 8640 рублей Сеанс конгнитивного тренинга 30 минут Цена: 3000 рублей Нейропсихологическое тестирование Цена от 3500 рублей *Информация на сайте носит исключительно ознакомительный характер. Все материалы и цены, размещенные на сайте, не являются публичной офертой, определяемой положениями ст. 437 ГК РФ. Для получения точной информации обратитесь к сотрудникам клиники или посетите нашу клинику.
2. Атеросклероз – поражающее артерии заболевание, вызванное нарушением обмена веществ. Разрастание соединительной ткани или отложение солей кальция на внутренних стенках сосудов приводит к деформации просвета артерий или их облитерации (полной закупорке). Атеросклероз сосудов вызывает многие другие заболевания, например ишемическую болезнь сердца, нарушение деятельности головного мозга вследствие нарушения кровоснабжения и другие.
3.
Что такое «склероз», деменция и болезнь Альцгеймера. В зрелом возрасте мы свою рассеянность и забывчивость полушутя называем «склерозом». В действительности, реальное нарушение памяти может быть первым заметным признаком развития старческого слабоумия (сенильной деменции).
Термин «деменция» обозначает выраженное снижение уровня ранее нормального интеллекта. Термин «сенильный» переводится, как «старческий». В отличие от расхожего мнения сенильная деменция в 90 % не обусловлена «склерозом» (атеросклерозом с поражением сосудов головного мозга) . Причина другая – и называется она: «болезнь Альцгеймера».
Алонс Альцгеймер — это немецкий психиатр начала XX века, который впервые описал это заболевание. В отличие от «настоящего склероза» болезнь Альцгеймера подкрадывается незаметно – без головных болей, головокружений, «микро-» и настоящих инсультов.
Существует также заблуждение, что старческий склероз, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера – одно заболевание. На самом деле это не так. Рассеянный склероз не имеет ничего общего с деменцией при болезни Альцгеймера, а характер повреждений в головном мозге отличается. В отличие от Альцгеймера, рассеянный склероз преимущественно поражает молодых женщин, изменения мышления возникают в небольшом проценте случае и только на поздних стадиях. Какие же болезни похожи на болезнь Альцгеймера и в чём их отличие? Причиной васкулярной, или сосудистой деменции является нарушение кровообращения в ткани головного мозга. При этом образуются множественные мелкие очаги, в которых происходит гибель нервных клеток. Это состояние встречается несколько реже, чем болезнь Альцгеймера.
Что же делать? При первых признаках так называемого «склероза» надо сразу же обращаться к специалисту, а не радоваться тому, что престарелые родители еще обслуживают себя сами и не требуют помощи детей. Впрочем, не стоит рассчитывать на детей. Вы сами можете во-время выявить у себя признаки (угрозу) начинающейся деменции. К какому специалисту обратиться? А вот тут возникает проблема.
После того, как болезнь Альцгеймера поражает человека, он начинает страдать от постоянной потери памяти, непредсказуемого поведения и скачков настроения. К этому добавляются нарастающие трудности в понимании и сохранении информации. В крайних случаях возможны вспышки насилия, крайне невротическое поведение, проблемы с приемом пищи, передвижением и речью.
Хуже всего то, что болезнь Альцгеймера неизлечима. Есть мероприятия, способные облегчить и сгладить симптомы, замедлить ухудшение состояния больного и снизить нагрузку на окружающих. Болезнь Альцгеймера смертельна и длится от нескольких и до 20 лет, в зависимости от физического состояния человека и возраста на момент начала болезни. Резюме:
- Старческое слабоумие — категория, которая охватывает различные формы слабоумия, возникающие у пожилых.
Старость и ослабление умственных способностей являются печальной, но суровой реальностью для большинства людей. В этой связи болезнь Альцгеймера можно назвать, пожалуй, самым распространенным и изнурительным недугом. При этом многие не понимают, что болезнь Альцгеймера является только одной из числа тех, что объединены под общим термином “старческое слабоумие”. Старческое слабоумие можно рассматривать как всеобъемлющее определение, используемое, чтобы указать на ухудшение и потерю интеллектуальных способностей, связанные с развитием старения и вызываемые дегенерацией клеток головного мозга. Болезнь Альцгеймера часто путают с похожими состояниями, даже совершенно отличающимися по своей природе. В действительности это заболевание можно квалифицировать как старческое слабоумие, но, на самом деле, это лишь одна из его форм.
источник
В статье обсуждается значение сосудистых нарушений в патогенезе болезни Альцгеймера у пожилых. Приводятся эпидемиологические данные, свидетельствующие о том, что различные сосудистые факторы риска, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет, фибри
В статье обсуждается значение сосудистых нарушений в патогенезе болезни Альцгеймера у пожилых. Приводятся эпидемиологические данные, свидетельствующие о том, что различные сосудистые факторы риска, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет, фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда в анамнезе, могут быть связаны с повышенным риском возникновения болезни Альцгеймера. Рассматриваются причины возникновения капилляропатии, оксидантного стресса при болезни Альцгеймера. Подчеркивается тот факт, что нарушения церебральной гемодинамики, особенно на микрососудистом уровне, могут способствовать реализации нейродегенеративного процесса.
Болезнь Альцгеймера в последние годы приобретает все большее медико-социальное значение. Это заболевание считается наиболее распространенной причиной деменции в пожилом и старческом возрасте [1, 3, 4, 6]. Затраты общества, связанные с болезнью Альцгеймера, сопоставимы с суммарными затратами на онкологические и кардиологические заболевания [31]. Предполагается, что в настоящее время во всем мире болезнью Альцгеймера страдает от 17 до 25 млн больных, а к 2050 году их число может увеличиться в 4 раза [24].
Ведущая роль в патогенезе болезни Альцгеймера придается изменениям со стороны нейротрансмиттерных систем, особенно ацетилхолинергической. Наблюдается соответствие между тяжестью деменции и центральным холинергическим дефицитом — холинергической деафферентацией коры, при этом снижение уровня ацетилхолина выявляется в гиппокампе, средневисочной, теменной, лобной и орбитофронтальной коре, но отсутствует в стволе мозга, таламусе, прецентральной и постцентральной извилинах, затылочной коре и мозжечке [9]. Степень холинергического дефицита в корковых отделах тесно связана с уменьшением количества нейронов в базальных отделах головного мозга, особенно в области базального ядра Мейнерта, где располагаются нейроны, продуцирующие ацетилхолин. Кроме того, современные данные свидетельствуют о том, что, помимо ацетилхолинергической системы, определенные изменения отмечаются и со стороны других нейротрансмиттерных систем, в частности, активно изучаются глутаматергические расстройства [2; 10; 18].
За последние десятилетия было предложено несколько различных теорий, авторы которых делали попытки объяснить этиологию этого заболевания. К определенным факторам риска возникновения болезни Альцгеймера принято относить возраст, отягощенный по этому заболеванию семейный анамнез и наличие аллели аполипопротеина Е e4. Наследственным аутосомно-доминантным заболеванием болезнь Альцгеймера является в менее чем 5% случаев.
В настоящее время существует мнение, что болезнь Альцгеймера гетерогенна по своему происхождению: в одних случаях она носит наследственный характер, в других — возникает спорадически. Это заболевание может быть результатом сочетанного действия различных факторов, приводящих в конечном итоге к сходным клиническим и патоморфологическим изменениям [25].
В связи с этим в последнее время в патогенезе болезни Альцгеймера определенное значение стало придаваться сосудистым изменениям, однако клиническое значение этих изменений требует изучения [3]. R. Kalaria [21] считает, что цереброваскулярные нарушения имеются примерно у трети пациентов с болезнью Альцгеймера. Риск возникновения этого заболевания возрастает после острых эпизодов нарушений мозгового кровообращения. В частности, значительное по своему объему исследование (около 2000 лиц без деменции, все — выходцы из Японии), проведенное в США A. Graves и соавт. [20], показало, что возникновение транзиторных ишемических атак увеличивает риск развития в последующем болезни Альцгеймера.
В своем обзоре, посвященном сосудистым факторам риска при деменциях, R. Schmidt и соавт. [30] отмечают, что имеется прямая связь между болезнью Альцгеймера и системным атеросклерозом. При этом подчеркивается, что в настоящее время нельзя определить, прослеживается ли эта связь случайно, вследствие использования несовершенных диагностических критериев болезни Альцгеймера, либо она служит отражением особенностей патогенеза этого заболевания, в определенной степени связанных с сосудистыми нарушениями.
Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что различные сосудистые факторы риска, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет и фибрилляцию предсердий, могут быть связаны с повышенным риском возникновения болезни Альцгеймера [21–24; 30; 33]. В частности, у больных с фибрилляцией предсердий почти в два раза повышается риск возникновения этого заболевания, а у пациентов, перенесших в прошлом клинически бессимптомный инфаркт миокарда, этот риск оказывается выше в три раза [22]. J. Blass и соавт. [8] высказывают предположение, что в основе каузальной связи между аритмиями и риском возникновения болезни Альцгеймера лежат нарушения, обусловленные феноменом реперфузии — после кратковременного падения мозгового кровотока при аритмиях, и связанный с этим оксидантный стресс.
Адекватное лечение артериальной гипертензии у лиц пожилого возраста сопровождается снижением риска возникновения деменции, включая болезнь Альцгеймера [23; 24; 35], хотя с этим согласны и не все исследователи [33].
M. Kivipelto и соавт. [23] показали, что наличие артериальной гипертензии (особенно повышенного систолического артериального давления) и гиперхолестеринемии у лиц средней возрастной группы в последующем увеличивает у них риск возникновения болезни Альцгеймера. В отзывах на результаты этой работы, размещенных на сайте опубликовавшего статью British Medical Journal, подтверждалось, что гиперхолестеринемия и микроциркуляторные расстройства могут иметь значение в патогенезе этого заболевания. Следует заметить, что наличие гиперхолестеринемии может являться одним из патогенетических факторов первичного нейродегенеративного процесса, поскольку аполипопротеин Е участвует в метаболизме липидов (кодирование холестеролтранспортирующего липопротеина), а сам по себе холестерол стимулирует образование простагландинов Е2 и F2a и вызывает вазоконстрикцию [34].
В редакционной статье в Journal of Neurology Neurosurgery & Psychiatry R. Stewart [33], рассматривая имеющиеся данные, свидетельствующие о связи артериальной гипотензии с болезнью Альцгеймера, подчеркивает, что характер данной связи требует уточнения. В частности, само по себе наличие деменции сопровождается снижением общего метаболизма, одним из проявлений которого и является пониженное артериальное давление.
Повышение уровня гомоцистеина является одним из сосудистых факторов риска, на фоне гиперцистеинемии возрастает риск тромбозов, окклюзирующих поражений сосудов и инсульта. В последнее время было показано, что гиперцистеинемия отмечается как при сосудистой деменции, так и при болезни Альцгеймера, что приводит к активации механизмов воспаления, сопровождающихся нейротоксичностью, амилоидогенезом и микроваскулярными расстройствами [3].
Между отложением амилоида и цереброваскулярными нарушениями прослеживается взаимосвязь, в основе которой может лежать поражение эндотелия, в частности, вырабатываемым эндотелием токсическим фактором (англ. — endothelial-derived toxic factor), который образуется при ингибировании фермента протеинкиназы С, и истончение базальной мембраны при характерной для болезни Альцгеймера активации микроглии. Также имеет значение нарушение гематоэнцефалического барьера.
Значимость сосудистых нарушений в патогенезе болезни Альцгеймера подтверждается и патоморфологическими данными. Примерно у 40 — 50% больных с первоначально диагностированной болезнью Альцгеймера на аутопсии находят сочетанную, сосудистую и несосудистую (в частности, болезнь диффузных телец Леви) патологии [35]. Следует заметить, что сосудистые очаги выявляются у 20 — 40% пациентов с болезнью Альцгеймера [35]. Наличие легких альцгеймеровских изменений коры головного мозга само по себе (до определенного момента) не сопровождается грубым когнитивным дефектом, однако в случае возникновения церебральных инфарктов в белом веществе полушарий головного мозга и базальных ганглиях может приводить к деменции. У больных с клинической картиной деменции плотность нейрофибриллярных клубочков может быть почти в два раза меньше, чем при «чистой» болезни Альцгеймера, если одновременно имеются субкортикальные сосудистые очаги [35].
У больных с тяжелой ишемической болезнью сердца сенильные бляшки, одно из основных патоморфологических проявлений болезни Альцгеймера, выявляются в большем количестве, чем в контрольной группе, а у пациентов с артериальной гипертензией отмечается увеличение не только числа сенильных бляшек, но и нейрофибриллярных клубочков [33]. M. Smith и соавт. [32] показали, что при болезни Альцгеймера наличие сопутствующих сосудистых изменений приводит к более значительному накоплению гиперфосфорилированного тау-протеина в области CA1 гиппокампа.
Рассматривая взаимосвязь болезни Альцгеймера и сосудистых изменений, следует учитывать также роль характерной для этого заболевания церебральной амилоидной ангиопатии. Она может приводить не только к лобарным кровоизлияниям (что хорошо известно), но также к поражению мелких церебральных — кортикальных и лептоменингеальных — сосудов с возникновением небольших завершенных и незавершенных инфарктов [28; 33].
Взаимосвязь сосудистых факторов риска с возникновением болезни Альцгеймера в настоящее время довольно трудно объяснить только теми процессами, которые происходят на клеточном уровне. Поэтому J. C. de la Torre и G. B. Stefano [11–14] придают особое значение в патогенезе этого заболевания патологии капилляров, приводящей к церебральной гипоперфузии. По данным целого ряда патоморфологических исследований [11 — 16], при болезни Альцгеймера отмечаются выраженные изменения капилляров в виде истончения базальной мембраны, дегенерации перицитов, отложения коллагена, изменений эндотелиальных клеток. Любопытно заметить, что результаты патоморфологического исследования E. Farkas и соавт. [15; 16] свидетельствуют о выраженных изменениях капилляров не только при болезни Альцгеймера, но и при болезни Паркинсона.
Поражение капилляров в силу законов гидродинамики приводит к нарушениям ламинарного тока крови и церебральной гипоперфузии. Как результат, страдает внутриклеточный метаболизм, возникает целый каскад изменений в нейронах, связанный с процессами эксайтотоксичности и оксидантного стресса, что, в свою очередь, стимулирует амилоидогенез. Экспериментально было показано, что длительно существующее состояние гипоперфузии приводит к гиппокампальным нарушениям. Этот процесс сопровождается нарушениями памяти, структурным изменением капилляров в области гиппокампа, нарушением обмена глюкозы и белков, отложением β-амилоида, активацией глиальной ткани, гибелью нейронов гиппокампа [11 — 14].
Помимо капилляропатии, приводящей к нарушениям церебральной перфузии, вторым важным фактором в патогенезе болезни Альцгеймера, по мнению J. C. de la Torre и G. B. Stefano [11 — 14], является старение и связанное с этим процессом снижение мозгового кровотока. Авторы высказывают весьма смелое предположение о сосудистом характере этиологии болезни Альцгеймера. Действительно, наличие заболеваний, приводящих к снижению церебрального кровотока, увеличивает риск возникновения болезни Альцгеймера, а прогрессирование когнитивного дефекта сопровождается снижением регионарного мозгового кровотока в височно-теменных отделах и нарушением метаболизма глюкозы. Кроме того, отмечается дефицит транспортера глюкозы I, локализованного в эндотелиальных клетках [21]. Однако первостепенное значение J. C. de la Torre и G. B. Stefano [12 — 14] придают тому, что регионарный гипометаболизм, выявляемый у пациентов с болезнью Альцгеймера, является не первично-дегенеративным, а сосудистым по своему происхождению, поскольку, по мнению авторов, он предшествует возникновению первично-дегенеративных изменений. При этом важно еще раз подчеркнуть значение второго фактора — старения, поскольку наличие сосудистых нарушений у лиц среднего возраста не приводит к увеличению риска возникновения болезни Альцгеймера.
Это любопытное предположение о сосудистом генезе болезни Альцгеймера нуждается в одном крайне важном уточнении, а именно: о какой болезни Альцгеймера идет речь? Проблема нозологической самостоятельности болезни Альцгеймера являлась (и является) предметом дискуссий около 100 лет. Вероятно, в ряде случаев (возможно, у значительного процента больных, особенно у пациентов старших возрастных групп) генез мнестико-интеллектуальных расстройств обусловлен не столько первично-дегенеративными, сколько сосудистыми изменениями, особенно на уровне микроциркуляторного русла. Таким образом, эта деменция по своему происхождению является смешанной и крайне сложно вычленить ее первично-дегенеративный или сосудистый компонент. Данная проблема имеет очень четкую практическую направленность, поскольку констатация причины заболевания обусловливает выбор адекватного лечения.
Рассматривая этиопатогенетическое значение капилляропатии и хронической церебральной гипоперфузии при болезни Альцгеймера, следует учитывать и тот факт, что поражение капилляров может возникать вследствие характерных для этого заболевания первично-дегенеративных изменений. Так, под действием токсических агентов, в том числе β-амилоида или свободных радикалов, может страдать метаболизм эндотелиальных клеток и нарушаться синтез компонентов стенки капилляров [15; 16; 21]. β-амилоид обладает вазоактивными свойствами — он способен вызывать вазоспазм даже в низких концентрациях [28]. Учитывая вазоконстрикторное действие β-амилоида, можно предположить, что под его влиянием происходит сужение церебральных сосудов, в свою очередь приводящее к гипоперфузии, нарушению метаболизма нейронов и формированию избыточного количества свободных радикалов.
Высказанное J. C. de la Torre и G. B. Stefano [11–14] предположение отнюдь не бесспорно. В одной из своих статей J. C. de la Torre [11] рассматривает результаты исследований (в основном относящихся к 70–80-м годам прошлого века), в ходе которых при болезни Альцгеймера не было выявлено хронической церебральной гипоперфузии, и подчеркивает, что эта проблема требует дальнейшего изучения. Таким образом, ключевым является вопрос о времени возникновения капилляропатии и связанной с ней гипоперфузии — предшествует ли она собственно альцгеймеровским изменениям на молекулярном/клеточном уровне или развивается позже, под действием первично-дегенеративных процессов? Окончательного ответа на этот вопрос пока нет.
Можно предположить, что нарушения церебральной гемодинамики, особенно на микрососудистом уровне, способствуют реализации нейродегенеративного процесса (не только при болезни Альцгеймера, но и при ряде других нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона). Подобные предположения, подтвержденные патоморфологическими данными, высказываются и в литературе [15; 16]. В пользу этих, полученных при патоморфологическом исследовании данных свидетельствуют и результаты функциональной нейровизуализации. K.Nagata и соавт. [27], используя возможности ПЭТ, выявили у пациентов с болезнью Альцгеймера признаки синдрома «нищенской перфузии» в теменно-височных отделах. По мнению авторов, в основе этих сосудистых расстройств лежат изменения на уровне капилляров. J. Blass и соавт. [8] считают, что возникновению болезни Альцгеймера способствуют цереброваскулярные расстройства в сочетании с врожденными нарушениями окислительных систем нейронов головного мозга. При этом следует учитывать и тот факт, что ацетилхолинергическая система, синапсы, цитоскелет, структуры, которые наиболее значительно страдают при болезни Альцгеймера, оказываются особенно чувствительны к нарушениям окислительных процессов и оксидантному стрессу [8]. Поэтому предположение о том, что цереброваскулярные нарушения, являясь своеобразным катализатором, могут провоцировать прогрессирование первично-дегенеративного патологического процесса [26], который до определенного момента протекал субклинически, представляется правомочным. Однако роль сосудистых нарушений в возникновении болезни Альцгеймера, как отмечалось выше, до сих пор не доказана, в связи с чем эта проблема требует дальнейшего изучения.
Разумеется, что в основе оксидантного стресса при болезни Альцгеймера могут лежать и иные механизмы. В частности, точечная мутация в 21-й хромосоме может повышать подверженность митохондриальной ДНК различным повреждениям. Этот процесс носит селективный характер — наиболее значительные нарушения митохондриальной дыхательной цепи отмечаются в области гиппокампа и височной коре.
Роль оксидантного стресса с образованием продуктов перекисного окисления липидов в патогенезе болезни Альцгеймера в настоящее время больших сомнений не вызывает [7; 19]. Головной мозг обладает повышенной чувствительностью к оксидантному стрессу, что связано с высокой метаболической активностью, значительным количеством ненасыщенных жирных кислот, легко подверженных действию свободных радикалов, относительно низким, по сравнению с другими органами, уровнем антиоксидантов (витаминов А, Е, β-каротина в сыворотке крови; глутатионтрансфераза в цереброспинальной жидкости) [5; 29]. Исследование, проведенное C. J. Foy и соавт. [17], показало, что у пациентов с деменцией сосудистого и первично-дегенеративного генеза имеет место снижение ряда антиоксидантов, особенно витаминов A, C и E, в сыворотке крови.
Увеличение образования свободных радикалов происходит и под воздействием внешних факторов. Рассматривая механизмы оксидантного стресса, K. N. Prasad и соавт. [29] высказывают предположение, согласно которому наследственно детерминированная патология мембран митохондрий представляет собой один из ключевых моментов этого процесса. Оксидантный стресс может нарушать метаболизм белка предшественника β-амилоида, а отложение β-амилоида в стенках церебральных артерий и капилляров является одним из характерных проявлений болезни Альцгеймера и вследствие нейротоксичности само по себе может приводить к увеличению образования свободных радикалов.
Следует заметить, что сосудистые нарушения могут иметь патогенетическое значение не только при болезни Альцгеймера, но и при деменциях иного происхождения — при деменции с тельцами Леви, болезни Паркинсона, мультисистемной атрофии, прогрессирующем надъядерном параличе и деменции при алкоголизме.
Таким образом, наличие сосудистых нарушений при болезни Альцгеймера в настоящее время не вызывает особых сомнений, особенно когда речь идет о больных пожилого и старческого возраста. В пользу этой гипотезы свидетельствует целый ряд фактов, выявленных в ходе эпидемиологических, экспериментальных и клинических исследований. Так, сосудистые факторы риска значимы не только при сосудистой деменции, но и при первично-дегенеративных деменциях. Как отмечалось выше, выраженность клинических нарушений при болезни Альцгеймера в немалой степени зависит от сопутствующей сосудистой патологии. При этом частота встречаемости «чистой» сосудистой деменции у пациентов пожилого и старческого возраста низка, чаще отмечается сочетание сосудистых и первично-дегенеративных изменений. Важно также, что целый ряд лекарственных препаратов показал одинаковую эффективность при болезни Альцгеймера и при сосудистой деменции. Все вышесказанное, разумеется, не является основанием для того, чтобы отнести болезнь Альцгеймера, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста, к группе цереброваскулярных расстройств, однако может рассматриваться как свидетельство актуальности изучения этиологических, патогенетических, клинических и терапевтических аспектов смешанной деменции.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию
И. В. Дамулин, доктор медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова, Москва
источник
Всемирная организация здравоохранения назвала атеросклероз одной из болезней цивилизации. Атеросклероз в развитых странах вышел на первое место как причина заболеваемости.
Атеросклероз обусловливает примерно половину смертных случаев в целом по популяции и является причиной около 1/3 летальных исходов у лиц в возрасте 35–65 лет.
К 2020 году атеросклероз может стать главной причиной смертности населения во всем мире.
Что самое интересное- атеросклероз играет значительную роль в развитии нарушений когнитивных функции человека, так как является фактором сосудистого риска.
Разберёмся, каким образом это взаимосвязано. Для начала надо дать пару ненавязчивых определений, чтобы ввести в курс дела.
Когнитивные функции — это память, речь, интеллект, праксис (выполнение целенаправленных действий) и гнозис (целостное восприятие действительности).
Атеросклероз — системное заболевание, поражающее артерии эластического типа, такие как аорта, подвздошные сосуды, а также крупные и средние артерии мышечного типа (коронарные, сонные, внутримозговые, артерии нижних конечностей). В основе атеросклероза лежит отложение холестерина и лёгких фракций липопротеинов в стенке сосудов с образованием атеросклеротических бляшек, что приводит к стенозу (сужению) просвета сосуда вплоть до его облитерации (закупорки).
Факторы риска развития атеросклероза:
2. Мужчины > 40 лет, женщины > 55лет, или с ранней менопаузой
3. Курение(вне зависимости от количества)
4. Артериальная гипертония(АД > 140/90 мм.рт.ст или постоянный приём гипотензивных препаратов)
5. Сахарный диабет 2-го типа
6. Семейная гиперлипидемия по данным анамнеза
8. Хроническое заболевание почек
Различают три основные стадии формирования атеросклеротической бляшки (атерогенез):
1. Образование липидных пятен и полосок (стадия липоидоза).
2. Образование фиброзной бляшки (стадия липосклероза).
3. Формирование осложненной атеросклеротической бляшки.
Главным следствием формирования «осложненной» атеросклеротической бляшки является образование пристеночного тромба, который внезапно и резко ограничивает кровоток в артерии. Вот на это стоит обратить особое внимание, так как тут и кроется ядро проблемы.
Деменция (dementia) — синдром приобретённого слабоумия, стойкое снижение когнитивной (познавательной) деятельности с утратой ранее усвоенных знаний и практических навыков (профессиональных, социальных, самообслуживания) и затруднением или невозможностью приобретения новых. Одно из основных проявлений деменции — потеря памяти. Однако только потеря памяти не означает деменцию. При деменции, наряду с ухудшением памяти, страдает, по крайней мере, еще одна когнитивная функция мозга, например, суждение или речь.
Сосудистая деменция — результат повреждения сосудов мозга. Чаще атеросклеротической природы.
Сосудистые поражения головного мозга считаются второй по частоте после болезни Альцгеймера причиной деменции у лиц пожилого и старческого возраста.
Болезнь Альцгеймера – это нейродегенеративное заболевание, принадлежащее к категории неизлечимых, вызывает утрату нейронов и синапсов с развитием атрофии коры (серого вещества) головного мозга и гиппокампа. Человек, страдающий болезнью Альцгеймера, лишается элементарных навыков и теряет способность к самообслуживанию.
1. в России примерно 6,08 миллиона россиян имеют БА
2. ожидается, что к 2020 г., количество больных в РФ увеличится на 28
3. БА является 6 по значимости причиной смерти в России
4.Причины болезни Альцгеймера изучены не в полной мере.
Факторами риска БА являются пожилой возраст, отягощенный семейный анамнез, женский пол, повторные черепно-мозговые травмы, депрессия, низкий уровень образования, недостаточная физическая активность.
В последние годы показано, что сосудистые факторы риска, к которым отнесены гиперлипидемия и атеросклероз, предрасполагают к развитию БА.
В нескольких эпидемиологических исследованиях оценивалась связь между уровнем холестерина и риском развития БА.
В тех исследованиях, где уровень холестерина оценивался у людей среднего возраста, была найдена положительная корреляция гиперхолестеринемии с БА. Так, имеются данные, что повышенный уровень общего холестерина (>6,5 ммоль/л) в среднем возрасте повышает риск развития БА и умеренных когнитивных расстройств в последующие 20 лет.
В исследованиях, в которых уровень холестерина рассматривался в пожилом возрасте, связь с БА оказалась статистически незначимой. Таким образом, связь между холестерином и БА варьирует в зависимости от того, в каком возрасте оценивается концентрация холестерина в сыворотке. Высокий уровень холестерина в среднем возрасте является важным фактором риска развития БА.
Анализ данных нескольких исследований показал, что высокие концентрации общего холестерина коррелируют с более быстрым когнитивным снижением у больных БА. С увеличением концентрации ОХ на каждые 0,259 ммоль/л оценка когнитивных функций снижалась на 0,10 балла ежегодно.
Существует независимая связь между атеросклерозом и БА: гиперхолестеринемия, оксидантный стресс и воспаление являются доминирующими патогенетическими механизмами в развитии как атеросклероза, так и БА.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС), как одно из основных осложнений атеросклероза, также связана с когнитивными нарушениями. В эпидемиологических исследованиях показано, что заболеваемость БА выше у пациентов с патологией коронарных артерий. Распространенность БА составляет 34,4 на 1000 населения в год у больных ИБС в сравнении с 22,2 на 1000 населения в год у лиц без ИБС.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) также может быть осложнением атеросклероза коронарных артерий и является распространенным заболеванием среди пожилых людей. В литературе предложено несколько объяснений участия ХСН в патогенезе БА.
Во-первых, ХСН является фактором риска церебральной эмболии и, следовательно, когнитивных нарушений.
Во-вторых, низкий сердечный выброс может привести к снижению перфузии головного мозга, развитию ишемии, что служит пусковым фактором развития альцгеймеровских изменений в мозге.
Мероприятия по коррекции сосудистых факторов риска играют важную роль в профилактике БА, так как могут замедлить темпы роста «эпидемии» БА.
Основная проблема в лечении заболеваний, вызванных атеросклерозом, состоит в том, что чаще всего лечение начинают только при появлении клинических симптомов. Поэтому проблема профилактики атеросклероза остается крайне актуально.
P. S. Не судите строго, это то, что неожиданно заинтересовало. Спасибо, что дочитали.
источник
Атеросклероз и болезнь Альцгеймера — заболевания с общей причиной? Воспаление, оксистеролы, сосудистая сеть
Старение сопровождается повышением уязвимости к патологиям, таким как атеросклероз (ATH) и болезнь Альцгеймера (AD). Являются ли эти разные патологии или разные презентации с аналогичной патогенетикой?
Как ATH, так и AD связаны с воспалением, инфильтрацией макрофагов и окклюзией сосудистой сети. Аллельные варианты в общих генах, включая APOE, предрасполагают к обоим заболеваниям. В обоих случаях имеются убедительные доказательства ассоциации болезней с вирусными и бактериальными патогенами, включая герпес-симплекс и хламидофила. Кроме того, абляция компонентов иммунной системы (или только макрофагов, полученных из костного мозга в одиночку) на животных моделях ограничивает развитие заболевания в обоих случаях, утверждая, что оба они усиливаются воспалительными / иммунными путями. Мы обсуждаем, что амилоид β, отличительная особенность AD, также играет ключевую роль в ATH. Несколько препаратов, по крайней мере в моделях мыши, эффективны в предотвращении развития как ATH, так и AD. Учитывая сходную возрастную зависимость, генетическую основу, вовлеченность сосудистой сети, связь с инфекцией, вовлеченность Aβ, центральную роль макрофагов и перекрытие лекарств, мы заключаем, что эти два условия отражают различные проявления общей патологии.
Инфекция и воспаление избирательно индуцируют экспрессию 25-гидроксилазы холестерина (CH25H). Совершенно очевидно, что продуцирование 25-гидроксихолестерина (25OHC) «иммуностерола» защищает от зараженных вирусов. Мы представляем доказательства того, что регуляция хронического макрофагала CH25H приводит к катализируемой этерификации стеролов посредством аллостерической активации ACAT (ацил-CoA-ацилтрансферазы / SOAT) с помощью 25 OHC, внутриклеточного накопления сложных эфиров холестерина и липидных капель, окклюзии сосудов и открытой болезни.
Мы постулируем, что AD и ATH оба вызваны хронической иммунологической проблемой, которая индуцирует экспрессию CH25H и защиту от конкретных инфекционных агентов, но за счет более длительной патологии.
Более эффективное питание и изменения образа жизни вносят важный вклад в продление жизни человека, но возникают новые проблемы со старением, особенно с AD и ATH. На первый взгляд это, по-видимому, разные условия. В настоящем обсуждении мы рассматриваем вопрос о том, являются ли оба условия разными, или, напротив, имеют общую этиологию. Мы основываемся на предыдущих дискуссиях — «Я» или «Просто старый»? — и согласитесь с Изаксом и Вестендорпом, что «мы должны исследовать факторы риска (составляющие причины) болезней в последней части жизни» [1]. Обсуждение здесь начинается с возрастных факторов риска, генетических предрасположенностей, моделей животных и центрального участия сосудистой сети и воспаления. Затем мы продолжим обсуждение инфекции, амилоида β, животных моделей, инфекции, лекарств и центральной сигнальной роли производных холестерина. Мы предполагаем, что оба условия являются результатом воспалительного расстройства в результате инфекционного состояния, которое имеет решающее значение для метаболизма стеролов и врожденного иммунитета, что приводит к окклюзии сосудов.
AD является основной формой деменции (
70%) в западных странах и характеризуется наличием в посмертном мозге внеклеточных амилоидных бляшек, состоящих из «Aβ», вызванного агрегацией токсичных пептидных фрагментов белка-предшественника Альцгеймера, APP, и интранурональное осаждение высокофосфорилированных нитевидных агрегатов (нейрофибриллярных клубок, NFT) связанного с микротрубочками белка Tau. Начало обычно выше 70 лет (рисунок 1).
Возрастная зависимость болезни Альцгеймера и атеросклеротического сосудистого заболевания. Составлено из нескольких источников, включая [2-5].
Напротив, ATH (от греческой атерации, «кашины»: кариесные отложения и склероз, «затвердевание»), также известный как артериосклеротическое сосудистое заболевание, не является унитарным расстройством и, вместо этого, варьируется от первичной артериальной атеромы — воспаления и накопления связанных с холестеролом макрофагов в стенках крупных артерий — к образованию «бляшек» и воспалению в артериальной стенке [6], что приводит к прогрессирующей окклюзии с последующим риском инфаркта миокарда или церебрального инсульта, поскольку разрыв бляшки может спровоцировать тромбоз. Развитие заболевания сопровождается разрушением слоя эндотелиальных клеток, миграцией клеток гладких мышц сосудов и кальцификацией клеток. Начало немного раньше, чем для AD, но в конечном итоге влияет на аналогичную долю пожилых людей (рис. 1).
Продолжающийся рост как AD, так и ATH был приписан, правильно или ошибочно, к увеличению принятия западного малоподвижного образа жизни, сопровождаемого диетой, богатой жирами и сахарами. Оба заболевания по существу неизвестны у детей и молодых людей, с началом в более поздней жизни (рис. 1).
На первый взгляд, две болезни, по-видимому, различны, при этом ATH характеризуется богатыми холестерином осадками в артериальных стенках и AD с помощью нейрональной потери, NFT и образования амилоидной бляшки. Тем не менее, все больше доказательств того, что AD также ассоциируется с сосудистой дисфункцией. Хотя структура мозговых артерий и артериол несколько отличается от структуры основных кровеносных сосудов, они также зависят от эндотелиальных и гладкомышечных клеток [7].
Исследования моделей мышей AD подтвердили, что развитие болезни связано с отложениями в сосудистой сети головного мозга [8]. У пациентов внеклеточные отложения амилоида в головном мозге AD главным образом связаны с сосудистой сетью головного мозга, а плотность почек снижается с расстоянием от крупных сосудов [9,10]. Было высказано предположение, что дисфункция сосудистых эндотелиальных клеток, выстилающих мозговые кровеносные сосуды, играет центральную роль в осаждении гибели нейронов [11].
Сканирование мозга показало, что AD ассоциируется со снижением мозгового кровотока [12,13], что также наблюдается в моделях мышей AD [14]. Roher [15] исследовал мозговые артерии из подтвержденных случаев АД и совпадающих по возрасту бездетных средств контроля. В дополнение к бляшкам и путаницам было обнаружено, что случаи AD выявили степень окклюзии мозговой артерии (круга Уиллиса), которая была значительно больше, чем в контроле (рис. 2), и была положительная корреляция между степенью артериального стеноза и NFT [15]. Это открытие было подтверждено в исследовании Hofman et al. который исследовал пациентов с АД и контрол за маркерами атеросклероза, включая толщину стенки сосуда, по данным УЗИ. Все маркеры ATH были чрезмерно представлены у пациентов с АД по сравнению с контролем, а отношение шансов для AD у пациентов со значительным ATH по сравнению с теми, у кого нет, было 3,0 (CI 1,5-6) [16]. С тех пор результаты исследования были широко подтверждены [17-19]; связь между внутричерепным атеросклерозом и AD не является артефактом диагностической ошибочной классификации [20].
Окклюзии кровеносных сосудов головного мозга («круг Уиллиса») в контроле и AD. На панели (А) показаны мозговые артерии у лиц без лиц без престарелых, тогда как на панели (В) показаны артерии пациентов с АД, показывающих осаждение атероматозных бляшек. Рисунок, воспроизведенный с разрешения, из [15].
Недавнее Балтиморское продольное исследование старения (BLSA) показало, что у людей с (не головным) коронарным или аортальным АТГ не повышается риск развития АД. Тем не менее, внутричерепный атеросклероз был подтвержден как сильный фактор риска развития деменции [21].
По-прежнему возможно, что AD может охватывать два разных состояния: основной класс с участием сосудистой сети мозга и небольшой класс, в котором такое участие не проявляется. Однако это неясно. Ellis et al. свидетельствуют о том, что основной класс AD (83%) связан с ангиопатией мозга [22]. Вторая наиболее распространенная классификация (15%) старческого слабоумия, церебральная амилоидная ангиопатия (САА / сосудистая деменция), в первую очередь связана с амилоидоположительными поражениями сосудистой сети головного мозга и имеет существенные совпадения как с АТГ, так и с АД [23, 24] , Дальнейшие исследования необходимы для подклассификации связанных с AD старческих деменций в зависимости от типа вовлеченности сосудов. Однако совокупные данные показывают, что подавляющее большинство клинически диагностированных случаев АД проявляют значительную вовлеченность сосудов.
В целом, основные формы как AD, так и ATH связаны с утолщением сосудистой стенки и окклюзией кровеносных сосудов. Преобладающие локализации различаются (основные артерии в АТГ, церебральная артериальная сосудистая сеть в AD); тропы, ведущие к болезни, также могут различаться. В ATH сосудистые отложения нарушают работу сердца и подвергаются значительным рискам попадания в кровоток, что приводит к инсульту. В AD гипоперфузия мозга была причинно связана с болезнью [25]. Мы предполагаем, что утолщение цереброваскулатуры приводит к нарушению O2 и доставке питательных веществ в мозг, что предрасполагает к потере нейронов (рис. 3). Эти пути не обязательно независимы: только АТГ может поставить под угрозу церебральное питание О2 / питательных веществ и, наоборот, AD-подобные процессы в критических областях мозга могут привести к дерегулированию сердечно-сосудистой системы.
Дифференциальный вклад утолщения стенки сосуда (темно-коричневая окраска) в болезнь. (А) Атеросклероз является хроническим воспалительным заболеванием, характеризующимся накоплением насыщенных холестерином макрофагов (пенных клеток) в стенках артерий, частичной окклюзии и, когда разрыв бляшек, риск инфаркта миокарда и инсульта. Частичная окклюзия компрометирует подачу кислорода в другие ткани. (B) В случае болезни Альцгеймера нейрональная потеря сопровождается утолщением стенок сосудов головного мозга, рекрутированием макрофагов и образованием амилоидных отложений Aβ в окрестности цереброваскулатуры. Макрофаги связаны с челночным Аβ между амилоидными отложениями и стенками сосудов. Механизмы, лежащие в основе потери нейронов, не поняты, но нарушение транссуцитарного кислорода и доставки глюкозы и уменьшение удаления токсичных метаболитов могут предрасполагать к гибели нейронов; Нарушение функции гематоэнцефалического барьера также может способствовать.
В целом, данные свидетельствуют о том, что AD и ATH представляют собой спектр связанных состояний с вовлечением сосудов в качестве общего предрасполагающего фактора, хотя место поражения сосудов различается между двумя заболеваниями. Далее мы остановимся на разных генетических факторах риска и том, как они освещают связь между AD и ATH.
Если между AD и ATH существует совпадение, следует ожидать, что аллели риска будут разделены между двумя заболеваниями. Гиперлипидемия является фактором риска для обоих заболеваний, а мутации, приводящие к гиперлипидемии, являются основными факторами риска ATH (не рассматриваются). В AD ситуация осложняется тем, что люди с гиперхолестеринемией обычно умирают в более молодом возрасте; но, например, ранние признаки когнитивных нарушений в семикратном увеличении у пациентов с гиперлипидемией из-за мутаций липопротеинов низкой плотности (LDLR) [26].
Полиморфизмы, связанные с неупорядоченным метаболизмом липидов, свидетельствующие о предвзятости обоих заболеваний, включают кластер генов на хромосоме 2q14-21: мостиковый интегратор 1 / амфифизин II, BIN1 (2q14) — цитохром P450, семейство 27, подсемейство C, полипептид 1 (потенциальная гидроксилаза холестерина ), CYP27C1 (2q14.3) — и дополняющая комплементарность восстановительного ремонта группа 3 восстановления, ERCC3 (2q21), более 0,3 Мб. Общемистовые исследования ассоциации (GWAS) липидных метаболических нарушений выявили дальнейшие ассоциации с полиморфизмами в белках переноса холестеринового эфира генов, в плазме, CETP (16q21); кластер, CLU (8p21-p12); дополнительный компонент 3b / 4b рецептор 1, CR1 (1q32); и рецептор липопротеинов низкой плотности, LDLR (19p13.2) (для обзоров и баз данных см. [27-30] и Каталог опубликованных широкомасштабных исследований, http://www.genome.gov/gwastudies/).
Однако интерпретация связи между генами и болезнью затруднена, потому что (i) исследования GWAS требуют полиморфизма в популяции, поэтому гены, не имеющие полиморфизмов, поэтому не идентифицируются и (ii) трудно отделить прямую причинность от косвенной ассоциации. Исключением является ген, кодирующий аполипопротеин E, APOE (19q13,2).
Несколько исследований GWAS прочно выделили аллели в локусе APOE и вокруг него как факторы риска для обоих заболеваний (http://www.genome.gov/gwastudies/).
Ген APOE расположен в жестком кластере генов в хромосоме 19q13: медиатор, связанный с рецептором полипептида 2 / герпесвируса B / нектин-2, PVRL2 (19q13.2) — транслоказа наружной митохондриальной мембраны 40, TOMM40 (19q13) — APOE (19q13,2) — аполипопротеины CI, C-II, C-IV, APOC1 / C2 / C4 (все 19q13,2) — и расщепленный трансмембранный белок 1 и CLPTM1 (19q13.3), расположенный на расстоянии 0,1 Мб. Хотя работа над аллелями APOE доминировала в этой области (обсуждается ниже), неравновесие связи между SNP в разных генах предполагает, что гены, отличные от APOE, в частности PVRL2, TOMM40 и APOC1, могут влиять на развитие AD [31]. Внимание было сосредоточено на полиморфизме intronic poly (T) в разных аллелях TOMM44. Хотя в некоторых исследованиях не было обнаружено никакой ассоциации между вариантами болезни (AD и / или ATH) и TOMM40 [32,33], другие сообщили об ассоциациях, но в противоположных направлениях [34-36], возможное указание факторов риска, связанных с популяцией. Более подробный анализ [37] указывает на то, что в этой области поли (Т) имеется несколько различных аллельных вариантов, и некоторые, по-видимому, ассоциируются с возрастом начала AD. Мыши, выбитые для другого компонента комплекса TOMM, TOMM5, проявили сложный воспалительный фенотип легких [38], но возможная предрасположенность к возрастной болезни не изучалась. Также представляется сложным транскрипционным взаимодействием между APOE и TOMM44 [39].
В целом, роль APOE как в AD, так и ATH была подтверждена независимо несколькими исследованиями и трансгенным моделированием (см. Ниже), но остается открытым, могут ли связанные гены, возможно, TOMM40 также вносить свой вклад в патологию AD и / или ATH [40 ].
Аллель ε4 в локусе APOE является основным фактором риска для обоих заболеваний. Белок APOE представляет собой липидную транспортную молекулу, которая циркулирует в крови в комплексе с липид-богатыми липопротеиновыми частицами, которые переносят в основном нерастворимый холестерин. Липопротеины, названные по плотности (преимущественно липопротеины низкой плотности, ЛПНП, липопротеины высокой плотности, ЛПВП и липопротеины очень низкой плотности, VLDL), состоят из фосфолипидов, эфиров холестерина и холестеринов, организованных в мицеллы 20-50 нм с аполипопротеинами на их поверхностях.
Хотя подробное резюме было бы неуместным здесь, обычно считается, что LDL и VLDL опосредуют перенос холестерина между печенью и периферическими тканями [41-44]. Основным аполипопротеином является APOB100, и оба APOB100 и APOE связываются с клеточным рецептором LDL для облегчения клеточного поглощения. Связывание APOE с LDLR (и связанным с LDLR рецептором, LRP1, рецептором VLDL и рецептором APOE 2), таким образом, играет роль в доставке холестерина. Напротив, частицы HDL преимущественно содержат APOA1, A2, C и E и опосредуют перенос обратного холестерина из периферических тканей в печень для секреции в желчь [45], а поглощение печени в значительной степени опосредуется связыванием APOA1 с конкретными рецепторами на гепатоцитах. APOE является незначительным, но важным компонентом липопротеинов в большей части тела, но является основным аполипопротеином в спинномозговой жидкости.
Существует третья роль, в которой АПОЕ опосредует поглощение печеночных остатков липопротеинов, полученных из кишечника. Протеогликаны гепарансульфата цельной поверхности (HSPG), по-видимому, функционируют как рецептор для APOE [46]. Во всех трех ролях APOE, вероятно, будет регулировать экспорт холестерина из клетки и, таким образом, отложение холестеринов в липид-богатых внутриклеточных агрегатах в сосудистой стенке. Аллельные варианты APOE изменяют функцию белка несколькими способами.
В локе аполипопротеина Е имеются три основных аллеля: APOE (19q13,2): ε2 (cys112, cys158), ε3 (cys112, arg158) и ε4 (arg112, arg158), дающие шесть разных генотипов в популяциях человека, причем некоторые дальнейшие второстепенные варианты (рассмотрены в [47-49]); гомозиготность для ε4 является наибольшим фактором риска как для AD, так и ATH, при этом коэффициенты риска обычно снижаются ε4> ε3> ε2.
Аллельные различия влияют на структуру и функцию APO. Белок APOE содержит две структурные области, N-концевой рецепторсвязывающий домен и C-концевой липидсвязывающий домен, разделенный шарнирной областью ([50] для обзора). Оба полиморфных участка находятся в пределах области (аминокислоты 1-191), которая включает сайт связывания рецептора.
Эти изменения влияют на связывание рецептора. APOE3 показывает снижение связывания рецептора по сравнению с APOE4, и APOE2 очень сильно ухудшается при связывании с LDLR (50-кратное снижение), хотя он все еще может связываться с HSPG для печеночного удаления остаточных липопротеинов. Белок APOE4 также более восприимчив к разворачиванию, чем E3 или E2 [51]. Кроме того, полиморфные формы влияют на ассоциацию липопротеинов. Примечательно, что APOE2 и APOE3 связываются преимущественно с частицами HDL, тогда как APOE4 связывается преимущественно с VLDL [52-55].
На функциональном уровне APOE3 способствует значительно большему оттоку холестерина, чем APOE4 [56-58]. Частично это может отражать APOE-опосредованные изменения в экспрессии гена ATP-связывающей кассеты, подсемейства A, члена 1, ABCA1 (9q31.1), локуса, идентифицированного GWAS. ABCA1, ключевой транспортер стерола во многих тканях, как полагают, катализирует «флоп» стерины из одной клеточной мембраны в другую и, таким образом, играет решающую роль в транспортировке стеринов из клетки, причем наибольшая активность для окисленных холестеринов с боковой цепью [59]. Сообщалось, что APOE4 был нарушен, по сравнению с APOE3, в повышении экспрессии ABCA1 и оттоке холестерина из липидных макрофагов [60]. Таким образом, APOE4, по сравнению с APOE2 / 3, скорее всего, усилит накопление внутриклеточного холестерина, что характерно для ATH-повреждений.
Фрагменты APOE, такие как Aβ, могут быть токсичными. Аналогично APP, APOE подвергается расщеплению, и APOE4 более восприимчив к расщеплению, чем APOE3 [61]. Полученные фрагменты могут вызывать AD-подобную нейротоксичность в моделях мыши [62], и для этой токсичности требуется липидсвязывающая область APOE [63]. Механизм и релевантность остаются неизвестными.
APOE не является простым переносчиком холестерина и, как считается, играет дополнительные роли в восстановлении тканей, иммунитете, воспалении и инфекции [48,64]. Полиморфизмы APOE влияют не только на функцию белка в транспорте холестерина, но также на другие процессы, включая инфекцию и иммунитет (ниже) и ремонт тканей. Например, было показано, что APOE4 менее эффективен, чем E2 или E3, в продвижении восстановления нейронов [65], но основные механизмы не поняты. Тем не менее, все же остается открытым для обсуждения, является точный биохимический процесс (процессы), на который влияют полиморфизмы, которые влияют на риск развития ATH или AD — и действительно ли они похожи на два заболевания или действуют независимо. Исследования на животных моделях начинают распутывать потенциально разделяемые роли АПОЕ и соучредителей в этих двух заболеваниях.
В ATH не известны каузальные и высокопроникающие мутации с одним геном; моделирование участия APOE у трансгенных мышей, как правило, основывалось на использовании нокаутных мышей. Мыши выбивали для APOE (Apoe — / -), особенно при кормлении диетой с высоким содержанием жиров, развивали атеросклеротические поражения, подобные тем, которые наблюдались в человеческом ATH [66]. Кроме того, мыши, дефицитные в APOE-связывающем рецепторе LDL (Ldlr — / -), развивают ATH [67], что еще более усугубляется гуманизированным APOB [68], предполагая, что дифференциальное связывание APOE с LDLR может лежать в основе роли полиморфизмов APOE в развитии ATH , Однако остается оговорка, поскольку неизвестно, влияет ли нокаут Apoe на функцию соседних генов, чей транскрипционный контроль перекрывается с контролем Apoe.
Известно, что в AD известные (но редкие) аутосомные доминантные мутации вызывают семейное заболевание. Мутации в белке-предшественнике белка амилоида гена, APP (21q21.3), кодирующие предшественник пептида Aβ, встречаются во многих случаях семейного AD, особенно в шведской родословной, которая содержит двойную замену в белке APP (Lys595 до Asn плюс Met596 для Leu), что облегчает специфическое заболевание расщепление [69], что приводит к патогенному продуцированию Aβ-пептида и отложению в мозге амилоидных бляшек в раннем возрасте. Мутации в генах presenilin 1, PSEN1 (14q24.3) и presenilin 2, PSEN2 (1q31-q42), кодирующие ключевые компоненты аппаратуры обработки APP, были обнаружены в нескольких когортах семейного AD [30]. Эти результаты усиливают тесную связь между аномальной обработкой APP, осаждением Aβ и развитием AD.
Одногенные мутации этого типа поддаются моделированию у трансгенных животных, и в течение многих лет исследование AD остановилось на выражении в мозге мыши аномальных AD-ассоциированных мутантных форм APP и / или PSEN1 / 2. Мыши, выражающие шведский вариант APP [70-72], показывают осаждение агрегированного Aβ, а также дефицит обучения и памяти. Однако трансгенные мыши, сверхэкспрессирующие мутантные AD-ассоциированные APP (мыши APPAD), скорее всего, подтверждают только некоторые аспекты болезни человека, поскольку (i) мутации APP встречаются редко в спорадических AD и (ii) Aβ вряд ли будет существенным компонентом спорадический AD (см. ниже), хотя он явно играет определенную роль. Тем не менее, большая часть работы в этой области использовала животных APPAD как лучшую доступную модель AD.
AD характеризуется церебральными отложениями A и NFT, тогда как патологическая окклюзия сосудов является отличительной чертой ATH. Однако мы снова видим доказательство молекулярного спектра, охватывающего оба заболевания. Примечательно, что APOE связывается с Aβ и облегчает поглощение [73]; APOE4 усиливает продукцию Aβ больше, чем APOE3, и синергизирует с Aβ-токсичностью [74,75]. В AD, Aβ ассоциируется с макрофагами и цереброваскулярной активностью, особенно в ВГА (рис. 4), и снижением мозгового кровотока наблюдалось в мозге мышей AD [14]. Макрофаги, поглощающие Aβ, были вовлечены в челнок между кровеносными сосудами и нейронами [77].
Aβ в бляшке ATH и в AD и старческом макрофаге и сосудах амниоидной ангиопатии мозга (CAA). (A) ATH. Колокализация iNOS-экспрессирующих макрофагов с Aβ и тромбоцитами в продвинутой человеческой атеросклеротической бляшке. На панели показана двойная иммуногистохимическая окраска для Aβ (красных) и iNOS-положительных макрофагов (коричневая), показывающая близкую колокализацию (стрелки). Группа адаптирована, с разрешения, из [76]. (B) Aβ (красный) в нейронах AD и периваскулярных макрофагах (зеленый, анти-CD68-окрашивание, маркер макрофагов). Панель адаптирована, с разрешения, из [77] (C) Aβ (красная) в стенках сосудов в CAA (зеленое окрашивание: тканевая трансглутаминаза, белок ремоделирования внеклеточного матрикса). Группа адаптировала, с разрешения, из [78].
APP и его токсический фрагмент Aβ также участвуют в ATH. Сообщается, что уровни сыворотки Aβ повышаются у пациентов с инсультом [79], и Aβ может оказывать токсическое действие на сосудистый эндотелий [80,81]. Было показано, что человеческие поражения АТГ содержат Aβ [82] (рисунок 4). Экспрессия ADP-ассоциированного APP у штамма мышей, склонных к ATH, приводила к атеросклерозу аорты [83], а атеросклеротические поражения у нокаутных мышей Apoe были значительно увеличены за счет сверхэкспрессии AD-мутантных APP (мышей APPAD) [84].
Напротив, генетический нокаут функции APP уменьшал размер бляшек ATH до 90% у ATO-предрасположенных животных Apoe — / — [85], подтверждая, что APP играет заметную роль в ATH.
Совместное участие сосудистой сети и APP / Aβ как в ATH, так и в AD вместе с локусами общего риска, идентифицированными GWAS, подчеркивает молекулярное перекрытие между двумя условиями. Тем не менее, центральным фактором обеих болезней является АПОЕ4, и обширные исследования были проведены у трансгенных и нокаутных мышей в попытке разгадать молекулярную роль АПОЭ.
Болезненные процессы в AD и ATH ускоряются у индивидуумов APOE4, тогда как E2 и E3 обеспечивают меру защиты. Однако биохимические основы, ведущие к болезни, остаются неясными. Одна из гипотез может заключаться в том, что белок APOE4 ускоряет поглощение сосудистых сосудов, богатых холестерином, что приводит к более быстрому прогрессированию заболевания. Действительно, по сравнению с APOE4 защитные белки APOE2 и APOE3 демонстрируют снижение связывания рецептора.
Однако генетический нокаут APOE у мышей ускоряет ATH [66,67], утверждая против этой интерпретации. Аналогичные результаты были обнаружены у мышей с дефицитом LDLR [68], демонстрируя, что APOE / LDLR-опосредованный экспорт холестерина защищен от ATH.
По-разному наблюдались различные наблюдения в моделях AD. При пересечении на Apoe — / — фоне не было обнаружено амилоидных отложений в любой области мозга трансгенных мышей APPAD [86]. Сосудистая патология наблюдалась в двух разных линиях трансгенных мышей APPAD, но когда линии пересекались с нокаутированными животными APOE, сосудистая патология Aβ была отменена у обоих типов мышей APPADApoe — / — даже у очень пожилых животных [87]. Была подтверждена уменьшенная AD-подобная патология у мышей-нокаутов Apoe [88].
Этот результат является парадоксальным, поскольку APOE4 обеспечивает наибольшую восприимчивость к обоим заболеваниям. Неизвестно, как нокаут APOE может акцентировать ATH на мышиных моделях, но уменьшить развитие AD. Мы заключаем, что белковая функция APOE обычно защищает от ATH, но вносит свой вклад в AD, предполагая бифуркацию путей, ведущих к ATH и AD. Потенциальная трудность заключается в том, что мыши не повторяют все аспекты любой болезни, а сам Аβ не является точным прокси для человеческого AD. Хотя истинный дефицит APOE человека связан с выраженным риском ATH [89], остается неизвестным, защищает ли этот дефицит человека или ускоряет развитие AD.
Хотя нокаут гена Apoe по-разному влияет на развитие болезни в моделях мыши ATH и AD, это не было обнаружено для других изученных генов. Другие нокауты обычно влияют на начало заболевания / прогрессию аналогично для ATH и AD (таблица 1). Роль LDLR в патологии AD остается несколько неясной, поскольку нокаут LDLR, по-видимому, не влияет на развитие болезни в одной модели AD [107], тогда как было значительное увеличение отложения Aβ у других мышей APPADLdlr — / — [108], что подтверждено [109 ], и, в отличие от APOE, устранение LDLR, по-видимому, увеличивает тяжесть как AD, так и ATH в соответствующих моделях мыши.
Выпадение генов у мышей и прогрессирование заболевания в моделях ATH и AD
aGene names: Apoe, apolipoprotein E; App, белок-предшественник амилоидного бета; Abca1, ATP-связывающая кассета, подгруппа A (ABC1), член 1 (регуляторный поток холестерина регуляторный белок); Acat1 / 2, ацил-CoA холестерина ацилтрансферазы 1/2 [SOAT1 / 2; см. примечание (d) о номенклатуре]; Clu1, кластеризованные митохондрии (CluA / CLU1) гомолог; Cyp7b1, цитохром P450 7B1 (стерол и стероид 7α-гидроксилаза); Ifngr1, интерферон γ-рецептор 1; Ldlr, рецептор липопротеинов низкой плотности.
b ↑↑, Увеличение заболеваемости; ↓↓, снижение развития болезни.
Биология ACAT1 по сравнению с ACAT2 отличается между мышью и человеком [110, 111].
dNote относительно номенклатуры: ацил-CoA холестерин ацилтрансферазы 1/2 (ACAT1 / 2) более известны как стериновые O-ацилтрансферазы 1/2 (SOAT1 / 2), а имя ACAT конфликтует с официальным символом для другого фермента (ацетил- CoA-ацетилтрансфераза 1/2, ACAT1 / 2); см. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6646 и http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/8435. Однако из-за того, что в литературе в основном по-прежнему используется ACAT1 / 2 (а не SOAT1 / 2) для ацилтрансферазы ацил-CoA-холестерина 1/2, это использование здесь.
Парадокс ApoE. APOE4 является фактором риска для AD и ATH, но нокаут способствует ATH, но уменьшает AD на моделях мыши.
gSome данные противоречивы; текст для деталей.
* По умозаключению; производство Aβ (продукт переработки человеческого APP) является центральным для патологии AD.
** По умозаключению; Экспрессия CYP7B1 снижается в мозге пациента AD [104].
Можно сделать вывод, что несколько общих генов действуют параллельно предрасположенности к обоим расстройствам, но что есть тонкая дивергенция в молекулярных путях, ведущих к тому или иному заболеванию, особенно на уровне АПОЕ. Это представляет собой загадку, которая еще не понята, поскольку АПОЕ4 является фактором риска для обеих болезней.
Исследования GWAS и модели на животных подтвердили, что ключевые гены участвуют как в ATH, так и в AD, и, помимо метаболизма холестерина, они также затрагивают воспаление и иммунитет. Данные свидетельствуют о том, что иммунная система централизованно определяет исход заболевания в обоих случаях.
Воспалительные пути были вовлечены как в ATH, так и в AD. Например, уровни C-реактивного белка (CRP) заметно изменяются при обоих заболеваниях. CRP, маркер воспаления, индуцированный интерлейкинами IL-1 и IL-6, связывается с фосфохолином, компонентом стенки бактериальной клетки и обладает иммуномодулирующими свойствами (см. [112]). В ATH повышенная регуляция CRP известна уже несколько десятилетий [113]. Например, иммунореактивность CRP присутствовала в 90% атероматозных бляшек, но только у 3% обычных образцов [114]. В AD нет доказательств системной регуляции CRP в крови или CSF, но уровни мРНК CRP в головном мозге, особенно в гиппокампе, раннем участке AD-патологии, были увеличены более чем в 20 раз по сравнению с контролем [115], указывая на местные воспаление в мозге. Для более подробного описания воспаления в AD и ATH читатель ссылается на недавние обзоры [116-119].
Множественные исследования подтверждают центральное вовлечение иммунной системы в обе болезни и, кроме того, что нарушение иммунной функции отменяет оба заболевания. Для ATH дефицит M-CSF приводил к значительному снижению атерогенеза [120]. Song et al. [121] скрещенных Rag1-дефицитных мышей (которые не имеют зрелых T- и B-лимфоцитов) с Ldlr — / — мышами, генерируя животных, в которых развитие поражения ATH заметно уменьшалось; аналогичные результаты были получены для Rag-1 с дефицитом Apoe — / — мышей, хотя они были достоверно только у мужчин [122]. Поколение зрелых В-клеток с использованием CD20-специфического моноклонального антитела вызывает значительное снижение ATH на различных моделях мыши заболевания [123]. Мышей с нокаутом рецептора IFN-γ продемонстрировали значительное уменьшение размера поражения ATH [105]. Аналогичные результаты были получены для других компонентов иммунной системы (не рассматриваются).
В моделях AD были некоторые противоречивые выводы. Например, сообщалось, что дефицит Ccr2 (хемокин C-C мотив рецептор 2, белок, выраженный в основном на микроглии), ускоряет заболевание [124]. Однако другие результаты подтверждают мнение о том, что подавление иммунной системы предотвращает развитие AD. Нокаут рецептора IFN-γ уменьшал глиоз и амилоидные бляшки [106], а блокада TNF-α приводила к когнитивным нарушениям, вызванным Aβ [125]. Абляция CD14, ключевой молекулы в врожденном иммунитете, приводила к снижению нагрузки на бляшку [126]. DOCK2 (посвятитель цитокинеза 2) экспрессируется в микроглиальных иммунных клетках мозга и модулирует секрецию цитокинов и фагоцитоз; сообщается, что нокаут приводит к уменьшению площади и размера бляшек [127].
Поэтому в обеих болезнях ингибирование иммунной системы обычно ослабляет процессы заболевания. Это говорит о том, что активация иммунной системы центрально связана с патологией обоих заболеваний.
Предположение о том, что иммунная система (и потенциальная инфекция ниже) вовлечена в патологию обоих заболеваний, подсказывает предположение, что ключевые недостатки, такие как Apoe или Ldlr, только в иммунных клетках, могут в одиночку повторять фенотип болезни животных моделей ,
Эти методы доступны для решения этой проблемы. Если облучают нокаутирующую мышь, а затем трансплантируют клетки костного мозга у мыши дикого типа, иммунная система регенерируется, продуцируя мышь, в которой только иммунная система несет аллель дикого типа. И наоборот, нокаутирующую кость можно трансплантировать в мышь дикого типа, производя животное, в котором нокаут присутствует только в клетках, полученных из костного мозга.
Ван Эк [128] трансплантировал костный мозг Apoe + / + на мышей с нулевым атеросклерозом и обнаружил, что трансплантация костного мозга привела к заметному уменьшению повреждений ATH. Хейгергерс и др. [129] пересаженный костный мозг от мышей Ldlr — / — к облученным мышам дикого типа и, несмотря на существенные изменения в содержании холестерина в сыворотке или липопротеине, животные развивали атеросклеротические поражения. Аналогичный вывод был опубликован Fazio et al. [130]. Zhao et al. трансплантированный костный мозг от двойных нокаутных мышей ABCA1 / SR-BI к мышам, подверженным ATH, и сообщил, что это увеличение развития болезни, несмотря на неожиданное снижение уровня холестерина в крови [131].
Аналогичные данные, полученные с помощью трансплантации костного мозга, были зарегистрированы в моделях AD. Кине и др. [132] трансплантированный костный мозг трансплантата простагландина (PTGER2) (EP2 — / -) на облученных мышах APPAD и наблюдал, что размеры поражений существенно снижались у мышей, получавших нокаутирующий костный мозг, по сравнению с мышами, получавшими костный мозг EP2 + / +. Хао и др. [133] провели аналогичный эксперимент с дефицитом костного мозга в миелоидном дифференцировочном коэффициенте 88 и сообщили, что дефицит (только в клетках, полученных из костного мозга) заметно уменьшает бремя амилоидов. Трансплантация костного мозга дикого типа у мышей APPAD заметно уменьшала церебральную патологию и, наоборот, усугубляла болезнь мутантного (PS1) костного мозга [134]. В последнем исследовании мышей APPAD получали трансплантаты костного мозга у мышей, выражающих либо APOE4 человека, либо APOE3. Трансплантация заметно уменьшила патологию, но трансплантация APOE3 была намного более эффективной [135].
Следовательно, для обоих заболеваний, по крайней мере, в моделях мыши, генотип клеток, полученных из костного мозга, определяет развитие болезни, а не болезнь хозяина. Это несмотря на то, что трансплантированные нокаутирующие животные обычно сохраняют заметные изменения в уровнях холестерина и липопротеинов крови, характерных для мыши-нокаута хозяина, что свидетельствует о том, что эти системные изменения непосредственно не отвечают за развитие болезни.
Известно, что инфильтрация макрофагов и образование пенных клеток играют центральную роль в развитии болезни ATH (недавний всесторонний обзор см. В Moore and Tabas [136]). Ситуация в AD более спорна, но имеющиеся данные свидетельствуют о том, что здесь макрофаги играют центральную роль.
Инфильтрация макрофагов является особенностью мозга AD. Число макрофагов резко возрастает в мозге AD [137], как видно из энцефалита ВИЧ-1; инфильтрация наиболее распространена в периваскулярных областях и находит эндотелиальные плотные соединения, бляшки Aβ и макрофаги, которые частично окружают стенки богатого Aβ CAA [137]. Заги и др. [77] продемонстрировали, что в мозге человека AD макрофаги сильно поддерживают осадки внутри сосудистой сети и окружают ее, где они колокализуются с Aβ (рис. 4B).
Исследования генетической модели мыши подтверждают центральную роль макрофагов в обеих болезнях. В АТГ трансген человека APOE под контролем промотора лизоцима макрофагов был сшит на мыши Ldlr — / -; это значительно уменьшило область поражения ATH [138]. Тот же вывод был обнаружен с помощью регенерации гена Apoe с макрофагом у мышей с нокаутом APOE [139]. Нокауты PPARγ или LRP1 только в макрофагах увеличивали размер поражения у мышей, подверженных ATH [140,141].
В AD ситуация осложняется тем, что мозг содержит как резидентные мозговые макрофагальные клетки, микроглии, так и истинные макрофаги, которые проникают из кровообращения. Wegiel et al. утверждают, что микроглия активно способствует развитию болезни у мышей APPAD и играет решающую роль в осаждении амилоида [142,143]. Simard и др. [144] утверждают, что клетки микроглиальных клеток, полученные из костного мозга, являются защитными и могут удалять амилоидные отложения. Однако Grathwohl et al. использовали метод абляции с использованием микроглии у мышей APPAD; почти полная абляция микроглии не влияла на развитие болезни AD [145]. Хокс и МакЛаурин [146] утверждали, что инфильтрация периферических макрофагов, а не микроглии, играет центральную роль в очистке отложений Aβ.
В базовом исследовании Town et al. использовали макрофаговую экспрессию доминантно-отрицательной формы TGF-β у мышей APPAD; экспрессия в микроглии отсутствовала. Абляция макрофагов TGF-β сигнализировала значительно ингибирование развития болезни [147], подтверждая, что только макрофаги могут играть определяющую роль в развитии заболеваний AD. Последние обзоры по набору макрофагов в мозг AD см. В [148,149].
Центральное вовлечение иммунной системы (и, в частности, макрофагов) неизбежно вызывает вопрос о том, может ли какой-либо инфекционный компонент способствовать развитию болезни в ATH и / или AD. Идея о том, что общее заболевание может иметь инфекционный компонент, не нова. Хотя в начале исследования [150] Уоррен и Маршалл отмечали, что в биопсийных образцах пациентов с язвами желудка содержались спиральные или изогнутые бактерии [151], и получил Нобелевскую премию за их открытие, что Helicobacter pylori является причиной язв желудка.
У AD есть возможности прозрачности. Есть интригующие доказательства того, что патология постепенно распространяется через мозг из первоначальных очагов. Дафф и его коллеги [152] сообщают, что патология Тау в мозге человека AD начинается в энторинальной коре и распространяется транс-синаптически из клетки в клетку. Подобные результаты были обнаружены у мышей по Calignon et al. [153] который выразил мутантную форму человеческого Тау, которая предрасполагает к AD-подобной патологии в коре энторинала. Патология, распространяющаяся из трансген-экспрессирующих нейронов в смежные области мозга, не обладающие какой-либо обнаруживаемой трансгенной экспрессией.
Существует прямое доказательство трансмиссивности. У мартовцев обычно не развивается патология AD, но при интрацеребральном введении мозговой ткани у пациента с ранним началом AD животные развили AD-подобные амилоидные бляшки (но без NFT) через 6-7 лет после инокуляции [154]. Неглазурованная ткань головного мозга не передавала болезнь, и индуцированная дегенерация была передана другим животным [155].
Дальнейшие доказательства трансмиссивности возникают из трансгенных моделей APP, в которых мыши развивают AD-подобную патологию только в конце жизни ([156] для обзора). Заболевание значительно ускорилось путем инокуляции экстрактов человеческого мозга AD в молодых трансгенных мышей APPAD [157, 158]. Используя 10% мас. / Об. Гомогенатов головного мозга от посмертных пациентов с АД, Мейер-Льюманн и др. [158] продемонстрировали, что инокуляция в молодых трансгенных мышей индуцировала устойчивое осаждение Aβ, тогда как мозг не-AD не смог этого сделать. Сообщалось об аналогичном посеве, когда мозговые экстракты от старых (больных) APP-трансгенных мышей вводят молодым трансгенным животным [158-161]. Сообщалось о параллельных наблюдениях у трансгенных мышей и крыс, которые не только развивают болезнь [162,163]. Хотя классическая AD-подобная патология Tau вообще отсутствует, маркировка различий между человеческим и мышиным Tau, NFT была вызвана, когда экстракты мозга трансгенных мышей AD были инокулированы в трансгенные мыши APPAD, экспрессирующие мутантный Tau [164].
Хотя предварительная обработка экстрактов головного мозга антителом к Aβ могла ингибировать сеяние, подтверждая роль Aβ, эксперименты с использованием синтетических пептидов Aβ (1-40 или 1-42) в любой растворимой или агрегированной форме не передавали инфекцию; также олигомерные формы Aβ, полученные из клеточных культур, сверхэкспрессирующие APP [158]. Отказ синтетического Aβ для передачи заболевания подтвержден [155]. Розен и др. [163] заявляют: «В настоящее время нет доказательств того, что AD сам по себе передается таким же образом, как прионная болезнь», а другие предположили, что, вероятно, потребуется второй фактор [165].
Эти эксперименты необходимо интерпретировать с осторожностью, поскольку осаждение Aβ не является точным прокси-фактором для деменции типа Альцгеймера; некоторые люди с обширными амилоидными отложениями не демонстрируют значительных когнитивных нарушений (обзор в [166]), и клинические испытания для удаления амилоидных отложений не привели к улучшению болезни. Точно так же на описанных выше моделях животных не было доказательств того, что животные страдают от состояния, которое строго воспроизводит деменцию человека. Несмотря на это предостережение, передаваемость AD-патологии широко реплицируется и по номинальной стоимости, учитывая, что пептиды Aβ (или растворимые или агрегированные) для передачи болезни могут предполагать, что второй агент (возможно, инфекционный) может потребоваться для полного коробка передач.
Для AD идея о том, что микроорганизмы могут участвовать в старческом деменции, была впервые предложена Фишером в 1907 году [167]. Более чем через столетие объем данных, подтверждающих эту гипотезу, начал накапливаться [168-170], и появились сообщения об ассоциациях между AD и различными инфекционными агентами, включая как вирусы, так и бактерии [171]. Доказательства причинно-следственной связи между инфекцией и болезнью обычно основаны на двух типах наблюдений. (i) статистическая связь между инфекционным агентом и клиническим заболеванием; однако такие ассоциации могут быть случайными и часто считаются неубедительными. (ii) Второй тип исследования — вмешательство — необходимо для доказательства причинности. Поэтому мы рассматриваем оба типа доказательств. Несмотря на то, что он не является полностью всеобъемлющим, выбор направлен на то, чтобы подчеркнуть как разнообразие, так и несоответствия в литературе.
Латентный герпесвирус HSV-1 широко распространен в популяции, а реактивация вируса связана с поражениями кожи и центральной нервной системы (ЦНС). Манн и др. [172] и Есири [173] предоставили первое доказательство ВПГ-1-иммуноположительных нейронов в головном мозге AD. ДНК HSV-1 была обнаружена в ткани мозга 3/3 пациентов с семейным AD, но все, кроме одного из шести возрастных контролей, были отрицательными [174]. Другие исследования показали, что присутствие ДНК ВПГ-1 в AD и контрольных образцах головного мозга не связано с заболеванием (например, [175]). Усложнение состоит в том, что большинство населения является HSV-1 серопозитивным. В альтернативном подходе Letenneur et al. использовали сероположительность IgM как маркер недавней активации герпеса в большой когорте здоровых пожилых людей. Те, у кого был IgM-положительный, были значительно более склонны к развитию АД в течение периода наблюдения 14 лет (относительный риск 2,55, 95% ДИ 1,38-4,72) [176].
До недавнего времени известный как хламидийный вид, Chlamodophila pneumoniae является обязательной внутриклеточной бактерией, связанной с респираторными инфекциями людей и животных. Используя ПЦР и электронную микроскопию, Балин и др. идентифицировали C. pneumonia в 90% образцов постмодерна AD, но только у 5% контрольных образцов [177]. Как типичные внутриклеточные, так и атипичные внеклеточные формы были обнаружены у астроцитов, периваскулярных макрофагов, микроглии и нейронов; кроме того, клетки, несущие бактерии, колокализуемые амилоидными бляшками и NTF [178,179].
Эта разнообразная группа спиральных бактерий с двойной мембраной, как правило, свободна, но ответственна за несколько важных заболеваний, включая болезнь Лайма (главным образом Borrellia burgdorferi) и сифилис (Treponema pallidum). Rivière et al. сообщил, что в образцах головного мозга из AD (14/17 положительных) и контролей (4/18) присутствовали несколько видов оральной трепонемы, но количество бактериальной ДНК было значительно выше у пациентов с АД [180]. В другом исследовании, используя панель методов, спирохеты были обнаружены в CSF, крови и головном мозге у 14 пациентов с AD, тогда как 13 контрольных образцов были отрицательными [181]. В 3 из 14 образцов бактерии были идентифицированы как Borrelia burgdoferi. Спирохеты колокализуются старческими бляшками и НТФ и присутствуют в сосудистых стенках вместе с амилоидным осаждением [168] (рис. 5).
Спирохеты при болезни Альцгеймера. (A) Обнаружение в незрелом старческом бляшке с использованием коктейля специфических антител против Borrelia burgdori (темно-коричневое окрашивание). (B) последовательностей Borrelia в зрелой бляшке, обнаруженной с использованием гибридизации in situ с использованием зонда B. burgdorfi. (C) Обнаружение в аморфной бляшке с использованием антитела к бактериальному пептидогликану. (D) Контролируйте мозг, окрашенный антителами против B. Burgdorfi. Стрелки в B обозначают тела, напоминающие спиральные спирохеты. Шкала шкалы, 80 мкм для (A, D), 30 мкм для (B) и 20 мкм для (C). Рисунок, любезно предоставленный Джудит Микласси, Швейцария.
Кроме того, с спиральной или спиральной структурой, грамотрицательные спириловые спириллы Helicobacter pylori являются причинным средством для изъязвления желудка и также были выделены в качестве потенциального фактора риска развития AD. Сообщалось, что 88% пациентов с АД были положительными по гистологии для H. pylori против 47% контролей [182]. В группе из 53 пациентов с АД инфекция H. pylori была в значительной степени связана с пониженной когнитивной способностью и более высоким CSF Tau [183], а в последнем исследовании, в котором в течение 19 лет наблюдалось 600 пожилых людей, H. Было обнаружено, что инфекция pylori, определенная серологией, является фактором риска (отношение риска 1,46) для развития деменции [184]. Однако в другом исследовании не было обнаружено никакой связи между инфекцией H.pylori и AD [185].
Инфекция может ускорить AD-подобную патологию на животных моделях (см. Ниже), но в немногих исследованиях было рассмотрено возможное вмешательство в клинику. Kountouras и др. [186] сообщил, что ликвидация инфекции H. pylori была связана со значительным снижением риска смертности у 46 пациентов с вероятным AD (отношение риска, 0,877, 95% ДИ 0,114-0,725).
На протяжении более 100 лет поступали сообщения об ассоциации между острым инфекционным заболеванием, атеросклерозом и инсультом. Насколько нам известно, прямая передача из первичного материала болезни не была предпринята в моделях ATH, и (в отличие от AD) до сих пор нет доказательств того, что ATH можно «посеять» путем инокуляции экстрактов пораженных артерий; мы считаем, что такие исследования могут потребоваться. Однако исследования связывают различные инфекционные агенты в патокеологии ATH.
Бендит и др. [187] обнаружен вирус простого герпеса (ВПГ) путем гибридизации образцов аорты in situ (рис. 6), но не удалось обнаружить последовательности ДНК другого герпеса, цитомегаловируса (ЦМВ); два из четырех образцов с аномально толстыми интима-средами были сильно положительны для ВПГ. Мельник и его коллеги [189, 190] сообщили о антигенах и последовательностях ЦМВ в сочетании с АТГ, а Speir et al. [191] показали, что одна треть атеросклеротических поражений, полученных при аортектомии коронарных артерий, содержала последовательности ДНК ЦМВ. ЦМВ-инфекция была идентифицирована как независимый фактор риска рестеноза после коронарной ангиопатии [192], а ЦМВ-положительность связана с эндотелиальной дисфункцией и повышенной атеросклеротической нагрузкой [193]. Nieto и др. [194] обнаружили градуированную и значимую связь между коэффициентом утолщения среды интимы и уровнем антител к CMV. Однако Хендрикс и др. [188] сообщили о сравнимых частотах детектирования (около 30-50%) последовательностей ЦМВ в артериальных образцах как у пациентов с атеросклерозом, так и без контроля АТГ. Поскольку большинство населения уже позитивно относится к подтипам CMV и / или HSV, трудно установить, являются ли вирусы герпеса наблюдателями или потенциально могут быть причинно связаны с патологией ATH.
Обнаружение вируса при поражении ATH. (A) Последовательности вирусов простого герпеса при поражении грудной артерии у пациента, подвергающегося коронарной шунтирующей хирургии, обнаруженной гибридизацией in situ. Шкала шкалы, 25 мкм. Группа адаптирована, с разрешения, из [187]. (B) Цитомегаловирусные последовательности в артериальной стенке у пациента с тяжелым атеросклерозом, обнаруженного in situ гибридизацией. Оригинальное увеличение 100 ×. Группа адаптирована, с разрешения, из [188].
Используя электронную микроскопию, Shor et al. [195] впервые сообщалось о наличии хламидийных структур в семи образцах жирных полос и атероматозных бляшках, которые были подтверждены иммуноцитохимией в пяти случаях. В той же группе [196] сообщалось о C. pneumoniae антигене и последовательностях в 35-50% поражений, что подтверждено в нескольких последующих исследованиях [197]. Например, ПЦР обнаружила ДНК C. pneumoniae в 31% атеросклеротических бляшек, но только в 2% от обычных образцов аорты [198]. Известно, что хламидиофила способна инфицировать и реплицировать в моноцитах / макрофагах, эндотелиальных клетках и сосудистых гладкомышечных клетках (SMC) [199]. Обзор всех опубликованных исследований [200] показал, что в целом 46% бляшек были положительными, тогда как 1 мкм) могут иметь неспецифические эффекты. Однако при субмикромолярных концентрациях они сообщают, что в отличие от 25OHC структурный энантиомер «ent-25HC» неактивен (хотя некоторая активность наблюдалась в высокой концентрации) в антивирусном анализе и пришел к выводу, что антивирусные эффекты низкой концентрации 25OHC опосредованы специфическим связыванием рецептора.
Как 25OHC опосредует противовирусные эффекты? Эффект через метаболизм LXR и холестерина сам по себе кажется маловероятным, потому что мыши, лишенные фермента CH25H, обычно регулируют холестерин [257,322,323]. Как 25OHC, так и 27OHC подавляли продукцию IgA (коррелятор индукции врожденного иммунитета), тогда как селективные LXR-лиганды были неактивными [257]. Синтетические лиганды LXR лишены антивирусных эффектов [309]. В этих исследованиях утверждается, что защитные эффекты 25OHC не опосредуются LXR.
Одна из возможностей заключается в том, что 25OHC уже метаболизируется широко выраженным оксистерол-метаболизирующим ферментом CYP7B1 [324] до 7α, 25OHC. Эта молекула является селективным лигандом рецептора EBI2, связанного с белком G, и эксперименты с нокаутированными мышами подтверждают, что этот путь играет роль в модуляции антигенспецифического иммунитета. Нокаут либо EBI2, либо CH25H вызывал дефекты в миграции активированных В-клеток [322], а мыши, дефицитные либо в CYP7B1, либо в CH25H, обнаруживали дефектные Т-клеточные зависимости [325]. Однако этот путь вряд ли объяснит сильные противовирусные эффекты 25OHC, потому что на экране Blanc et al. Были обнаружены только следы 7α, 25OHC. [309].
Таким образом, специфический рецептор для 25OHC остается неизвестным, хотя известно, что молекула связывается с высокой аффинностью с оксистеролсвязывающими белками OSBP1 и OSBP2 [326,327], и связывание OSBP-стерола, как утверждается, играет определенную регуляторную роль [328], особенно в модулирующей субклеточной локализации OSBP [329]. Связывание 25OHC с OSBP может мешать существенному внутриклеточному таргетированию и доставке патогенных компонентов (специфические пути внутриклеточной торговли людьми будут различаться между патогенами). OSBP были вовлечены как в AD, так и ATH [330,331]; оксистерол, связывающийся с OSBPs в макрофагах, играет прямую роль в формировании атероматозной бляшки [332], а экспрессия макрофагов OSBP2 (OSBP-L1) усиливает ATH у восприимчивых мышей [331]. Эстроген-рецептор ERα остается еще одним претендентом в качестве мишени для 25OHC [333]. Однако, учитывая разнообразие сортов клеточных связываний для холестеринов [334], распутать специфические молекулярные мишени, лежащие в основе противовирусных эффектов 25OHC, будет непросто.
В поддержку роли фермента CH25H в обоих заболеваниях исследования GWAS включали холестерин 25-гидроксилазы гена, CH25H (10q23) — липазу A, лизосомальную кислоту, холестеринэстеразу, LIPA (10q23,2-q23,3) в обеих ATH [335,336] и AD [337,338]. Эволюционно-консервативная связь между CH25H и LIPA менее 20 кб у всех видов млекопитающих, изученных [339], является интригующей и наводящей на размышления, поскольку LIPA (липаза A или холестерильная сложная гидролаза) является основным ферментом, ответственным за деэтерификацию холестерина ( см., например, [340]).
Иммуностимуляция приводит к индукции экспрессии CH25H и местного производства 25OHC. В AD увеличение экспрессии CH25H в областях височной доли головного мозга AD коррелирует с постановкой прогрессирования болезни Braak (NFT) [337]. Никаких исследований не сообщалось в ATH человека, но повышенные уровни 25OHC были зарегистрированы в легких пациентов с хронической обструктивной болезнью легких [341], еще одним заболеванием, связанным с хронической инфекцией [342].
Хроническая избыточная экспрессия CH25H является мощным соперником в качестве виновника возбуждения патологии болезни, поскольку, как впервые сообщили Голдштейна и Брауна, уже почти 40 лет известно, что 25OHC стимулирует этерификацию холестерина [316] (рисунок 7B). Эстерификация внутриклеточного холестерина катализируется почти исключительно ACAT (ACAT1 / 2), которая добавляет длинноцепочечную жирную кислоту к 3β-гидроксильной группе холестерина, и сверхэкспрессия CH25H и синтез 25OHC, как известно, способствуют активности ACAT, образованию холестерилового эфира и генерации из пенных ячеек.
По сравнению с самим холестерином оксистеролы очень подвижны, но как только 3β-гидроксигруппа была присоединена к длинноцепочечной жирной кислоте (главным образом олеиновой кислотой, C18, но также пальмитиновой кислотой, C16 и другими подобными жирными кислотами), молекула становится нерастворимой и склонны к агрегации. Хотя основной стерол в продвинутой пластинке ATH, по-видимому, представляет собой 27OHC (> 80% этерифицированный) [303,304] и, по-видимому, не является сложным эфиром самого 25OHC, это можно объяснить тем, что 25OHC действует здесь не в качестве субстрата, а как аллостерический активатор внутриклеточной этерификации.
Работа над многими годами, особенно группой Чанга, показала, что ферменты ACAT содержат два сайта связывания: (A) аллостерический регуляторный сайт и (B) каталитический сайт. Как только стерол связан с сайтом А, фермент становится очень активным, с беспорядочной субстратной специфичностью для широкого круга стеринов и даже некоторых стероидов. Добавление 25OHC в культуральную среду вызывало 20-60-кратное увеличение этерификации стерола без изменения содержания фермента [317] (рисунок 7B). Существенно, что 25OHC является наиболее эффективным положительным аллостерическим эффектором ACAT; фермент лишь слабо активируется близкими аналогами, такими как 7-кетохолестерин, 6-кетохолестанол, 7α-OHC, холат или сам холестерин [317,343] (рисунок 7C). 25OHC активация ACAT происходит в нескольких типах клеток, включая макрофаги [344] и нейронные клетки [345]. Кроме того, было высказано предположение, что 25OHC приводит к внутриклеточному перераспределению холестеринов в эндоплазматический ретикулум [346], где находится ACAT; это может обеспечить второй механизм, лежащий в основе усиления этерификации. Поэтому по этим маршрутам 25OHC запускает преобразование внутриклеточного пула холестеринов (включая 27OHC) в нерастворимые сложные эфиры холестерина и тем самым предотвращает их экспорт (например, [347]). Недавно была подтверждена индукция этерификации холестерина с помощью 25OHC [321].
В дальнейшем подтверждении его ключевой роли было показано, что 25OHC способствует образованию макрофаговых пенных клеток в культуре клеток мыши [318] (рисунок 7D). Интересно, что 3 мкМ 25OHC обычно используют для стимуляции этерификации холестерина, тогда как образование пенных клеток, как сообщается, происходит даже при 10-кратной более низкой концентрации [318]; Таким образом, ACAT является еще одним претендентом в качестве «рецептора» для 25OHC.
Данные свидетельствуют о том, что хроническая избыточная экспрессия CH25H причинно связана с болезнью. В прямой поддержке экспрессия гена CH25H подавляется транскрипционным фактором ATF3 — выбивание ATF3 у восприимчивых мышей привело к заметному увеличению уровней 25OHC и образованию пенных клеток [318]. Абляция CYP7B1 (который перенаправляет 25OHC путем превращения в EBI2-лиганд 7α, 25OHC) увеличивает мышечность ATH у мышей, указывая на специфический предрасполагающий эффект самого 25OHC [103]. В сущности, вывод о том, что экспрессия CYP7B1, эффективно метаболизирующая 25OHC [324], подавляется в головном мозге AD [104], согласуется с интерпретацией того, что избыток 25OHC способствует AD.
Обнаружение того, что ингибирование ACAT облегчает развитие болезни в моделях ATH и AD (см. Ранее), подтверждает, что ACAT-опосредованная стериновая этерификация, управляемая 25OHC, является ключевым фактором развития болезни. Это и другие данные свидетельствуют о том, что другие атеросклеротические признаки (включая нарушение функции эндотелиальных / гладкомышечных клеток и кальцификацию матрикса) являются последствиями ниже по течению.
Мы полагаем, что хроническое производство 25OHC в макрофагах приводит к ACAT-опосредованной стериновой этерификации, накоплению нерастворимых сложных эфиров холестерина, образованию пенных клеток и окклюзии сосудов.
Мы предлагаем модель, в которой иммунная стимуляция патогенами (или компонентами / аутоантигенами) приводит к локальной индукции CH25H в макрофагах. Синтез 25OHC обеспечивает ингибирование широкого спектра роста оболочечных вирусов, многие из которых преимущественно нацелены на макрофаги и потенциально модулируют рост других патогенов, включая паразитов и внутриклеточных бактерий (рис. 8).
Втулка пенопласта (упрощена). Модель развития болезни в ATH; аналогичные процессы, как утверждается, действуют в AD. Изображены только ключевые пути. Вызов инфекцией или провоспалительными агентами приводит к индукции передачи сигналов IFN (*, как IFN-α, так и IFN-γ. Для конкретных путей (см. [257,309] и ссылки в них), усиление экспрессии гена макрофагов CH25H и каталитическое превращение части от пула клеточного холестерина до 25OHC. Резко, эта молекула оказывает анти-патогенное действие через неизвестный рецептор. При хроническом воспалительном воздействии, накапливаются гидроксилированные холестерины, удаляются в нерастворимые внутриклеточные включения с помощью ACAT-опосредованной этерификации (аллостерически модулированной оксистеролами, а), что приводит к образованию пенных клеток и открытой болезни. Окисление APP / Aβ может отвлекать или усиливать этот процесс. APOE и ABCA1 показаны на периферии, чтобы подчеркнуть их роль в экспорте. Другие ключевые компоненты из таблицы 1 (не показаны на рисунке) включают LDLR, транс-клеточный рецептор для мобилизации холестерина и CLU, белок с различными функциями в клеточном лизисах, опосредованных комплементами, апоптозе и переносе липидов. Аббревиатуры: ABCA1, ATP-связывающая кассета, подгруппа A (ABC1), член 1 (белок из потока холестерина); ACAT, ацил-CoA-холестерин-ацилтрансфераза (также известный как SOAT); АПОЕ, аполипопротеин Е; APP, белок-предшественник амилоида-β (A4) (белок-предшественник Альцгеймера); CH25H, 25-гидроксилаза холестерина; CLU, кластер (аполипопротеин J, ингибитор комплемента цитолиза); CYP27, цитохром P450 27A1 (стерол-27-гидроксилаза); CYP46, цитохром P450 46A1 [холестерин 24 (S) -гидроксилаза]; CYP7B1, цитохром P450 7B1 (стерол и стероид 7α гидроксилаза); EBI2, индуцированный G-белком рецептор 2, IFN, интерферон, индуцированный вирусом Эпштейна-Барра (EBV); LPS, липополисахарид; LDLR, рецептор липопротеинов низкой плотности; LXR, рецептор печени X; 25OH, 25-гидроксихолестерин.
Недостатком этой антипатогенной реакции является, по-видимому, то, что хроническое продуцирование 25OHC приводит к накоплению сложных эфиров холестерина через действие ACAT, образованию жирных включений в макрофагах, образованию пенных клеток и окклюзии сосудов (рис. 3). В свою очередь, пенные клетки теряют мобильность и постоянно пребывают in situ в течение длительных периодов времени, сами продуцируя провоспалительные стимулы, усиливающие патологию, что приводит к образованию дальнейших атероматозных окклюзий в сердечной (ATH) или мозговой (AD) сосудистой и явной болезни.
Имеются данные о том, что APP и Aβ, участвующие в AD и ATH, сами участвуют в метаболизме оксистерола. В AD бляшки Aβ колокализуется с отложениями APOE и холестерина [348]. Сначала сообщалось, что Aβ катализирует образование 7β-OHC, и в этой реакции Aβ был в 200 раз более активным, чем APP [349]. В последнее время выяснилось, что Aβ имеет преобладающую активность 3-оксидазы холестерина [350, 351], особенно в присутствии двухвалентных катионов, таких как Cu2 + (известный вклад в AD-подобную патологию в соответствующих моделях). Значительно повышенные уровни 3-окисленных холестеринов были зарегистрированы в мозге мышей APPAD и в посмертной мозговой ткани пациентов с АД [351]. 3- (или 7-) окисление имеет потенциал для модуляции накопления сложных эфиров холестерина в пенных клетках, хотя это еще предстоит продемонстрировать формально. Связывание APOE с Aβ [73] также может способствовать, но роль в болезни неизвестна.
Однако центральное участие Aβ остается спорным [166]. Aβ не коррелирует точно с клиническим диагнозом AD (рассмотренным в [352]), а отказ иммунотерапии Aβ для улучшения патологии AD в клинических испытаниях (не рассматриваемый здесь) предполагает, что Aβ не является центральным и вместо этого является подчиненным CH25H.
Это было подтверждено необычным маршрутом. Papassotiropoulos и др. [337] сообщают, что в большой когорте людей с подтвержденным AD специфические гаплотипы CH25H были связаны с полным отсутствием посмертных отложений головного мозга Aβ, несмотря на все другие аспекты AD-патологии. Это утверждает, что воспаление и активация CH25H находятся выше по течению до Aβ в цепочке событий, ведущих к AD.
Последующая индукция Aβ инфекцией / воспалением ставит вопрос о том, может ли Aβ фактически быть защитным (микробиологически-секретирующим или инактивирующим) ответом, а не причиной патологии. Было показано, что Aβ обладает сильными антимикробными свойствами, уменьшая рост E. coli до 200 раз in vitro с активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также против гриба Candida albicans [353] ]. В том же исследовании гомогенаты головного мозга пациентов с АД показали повышенную антимикробную активность по сравнению с контрольными гомогенатами. Пока неизвестно, играет ли в этом явлении Аβ-катализируемый метаболизм стерола. Примечательно, что уменьшение Аβ у пациентов с АД было связано с повышенным риском заражения [354], и в обоих из двух крупных клинических испытаний иммунизации против Аβ в AD 6% пациентов развивали энцефалит неизвестного происхождения (обзор в [ 355]), что согласуется с потенциальной защитной ролью Aβ.
Учитывая роль APOE в модулировании заболевания (см. Выше), по путям, которые только начинают понимать, Роберт Махли утверждал, что диверсификация функции APOE с тремя аллелями, выделяющимися в человеческой популяции, вызвана инфекционными заболеваниями. APOE4, вероятно, является родовым аллелем и наиболее похож на гомологи у других видов [356], а последующее давление отбора, как полагают, привело к появлению APOE2 и APOE3 [50].
Для поддержания множественных функционально разных аллелей в популяции требуется расходящийся выбор — для чего серповидноклеточная анемия дает лучший прецедент. Вкратце, аллель гемоглобина S-глобина, как правило, вреден, но имеет защитный эффект против инфекции малярии, и поэтому в районах, эндемичных по малярии, пагубная аллель поддерживается на высоком уровне в популяции [357].
Это параллельно с APOE, где аллели APOE4 защищают от некоторых инфекционных заболеваний (например, малярии), но увеличивают пролиферацию других патогенов (например, HSV-1, ВИЧ) (см. Ранее). Как заявил Махли: «Катаклизмическое событие в истории человечества, управляющее эволюцией апоэ-4 до апоэ3 до апоэ2, могло быть инфекционным заболеванием, таким как Великая чума, в результате которого погибло 30-50% европейцев в 14 веке или оспа, [50].
Мы утверждаем здесь, что хроническая иммунная стимуляция, приводящая к образованию 25OHC, способствует развитию как ATH, так и AD. В обоих случаях аллель APOE4 является основным фактором риска, и APOE4 может быть связан с повышенной нагрузкой конкретных патогенов, которые были вовлечены в процессы болезни.
Однако точный механизм неизвестен. APOE4 относительно беден при экспорте холестеринов, и поэтому ожидается, что (i) увеличит внутриклеточные иммуностеролы, тем самым уменьшив пролиферацию чувствительных к иммуностеролу патогенов; и (ii) способствовать образованию капель липидов и окклюзии сосудов.
Это, очевидно, упрощение, поскольку 25OHC в культуре клеток ингибирует несколько оболочечных вирусов (например, HSV-1 и ВИЧ), тогда как in vivo APOE4 увеличивает их пролиферацию. Это представляет собой еще одну загадку, которая будет решена только после того, как мы начнем понимать полный спектр иммуностерол , их цели и то, как они препятствуют распространению некоторых патогенных микроорганизмов при потенциальном усилении других. Тем не менее, данные причинно-следственно связаны с CH25H в ответ на инфекцию / воспаление как триггерный фактор мобилизации холестерина, этерификации и образования пенных клеток. Выдающиеся вопросы суммированы в таблице 2.
Существуют значительные различия между мозгом и телом; они могут объяснить потенциальные различия в исходе системной инфекции и воспаления.
Во-первых, мозг отличается от организма метаболизмом холестерина. В дополнение к тому, что он является нетто-экспортером холестерина, ЦНС производит специфичный для мозга стерол, 24 (S) OHC, известный как «церебростерол» [358]. Фермент, ответственный за CYP46A1, преимущественно экспрессируется в головном мозге [312] — наиболее сильно в областях, пораженных AD [359], и полиморфизмах в цитохроме P450 гена, семействе 46, подсемействе A, полипептиде 1, CYP46A1 (14q32.1) , были связаны с риском развития AD (например, [360]). Не известно, обладает ли 24 (S) OHC специфическими иммунорегуляторными эффектами, но, безусловно, можно предположить, что эта активность CYP46 (также сама по себе 25-гидроксилаза, см. Ранее) будет влиять на продукцию и воздействие 25-гидроксихолестеринов, отмечая, что 24 (S), 25-дигидроксихолестерин разрешает 24 (S), 25-эпоксихолестерол, еще один иммуностерин с сильными биологическими эффектами, включая ингибирование пролиферации вируса [309].
Во-вторых, некоторые инфекционные агенты избирательно посещают мозг и распространяются в нем. Примеры включают вирусы энцефалита, полиовирус, вирус бешенства и различные члены семейства герпесвирусов. Возможно, AD отражает инфекцию и воспаление в сочетании с цереброваскулярной патологией, тогда как ATH является результатом инфекции, распространяющейся в периферической сосудистой сети.
В-третьих, иммунная система мозга отличается от иммунной системы мозга в других тканях. Мозг содержит свои специализированные макрофагоподобные клетки, микроглии, которые делятся с макрофагами свойствами самообновления, мобильности, реагирования на цитокины и хемокины, представления антигена и фагоцитоза, хотя мозг содержит как типичные макрофаги, так и микроглии. Мозговая микроглия может потенциально способствовать развитию AD, но доказательства неубедительны.
В-четвертых, связанный с микротрубочками белок Tau особенно обилен в нейронах ЦНС, а AD связан с внутриклеточными агрегатами (NFT) Tau. APOE3 с жадностью связывается с Tau, тогда как APOE4 не обнаруживает значительного связывания. Это взаимодействие может модулировать развитие AD [361], но лишь внести незначительный вклад в ATH.
В АТН и AD мы наблюдаем центральное вовлечение сосудистой патологии, клиническую связь с общими предрасполагающими генами / аллелями, связь с инфекцией, усиление болезни путем иммунной стимуляции, центральную роль клеток, полученных из костного мозга, главным образом макрофагов, участие Aβ, перекрытие лекарств и вовлечение холестерина. Эти данные свидетельствуют о том, что эти две болезни имеют общую патологию. Появляется ясная гипотеза, в которой хроническая инфекция / воспаление в сосудистой сети в краткосрочной перспективе приводит к блокированию пролиферации патогенов — но в более долгосрочной перспективе — к накоплению жировой капли с 25 до 26 лет и окклюзии сосудов. Является ли битва разыгранной в нашей сосудистой сети, где накопление холестериновых эфиров, осаждающих АТГ или АД, является ценой переживания натиска вторгающегося патогена?
Таким образом, селективные ингибиторы CH25H и / или ACAT могут иметь клинический потенциал при обоих заболеваниях; действительно, некоторые широкодоступные диетические компоненты (с вероятной активностью в этих путях) находятся под следствием как возможные защитные агенты. И наоборот, профилактические меры против инфицирования патогенами (например, вакцинация) вряд ли будут продуктивными не только из-за разнообразия потенциально причинных агентов, но также и потому, что для нескольких патогенов значительная часть населения уже позитивна с самого детства.
Кроме того, замечательно, что в некоторых случаях ранняя инфекция может быть даже полезной. Барнтон и др. [362] сообщают, что скрытая инфекция мышей с вирусами герпеса (мышь gammaherpesvirus 68 или CMV) придает устойчивость к бактериальной инфекции с 100-1000-кратным уменьшением репликации Listeria monocytogenes или Yersinia pestis (но без влияния на вирусный патоген, Западный Нил вирус). Сопротивление не было антиген-специфичным и требовало хронической генерации IFN-γ, предполагая, что подобные пути (рис. 8) могут быть использованы скрытыми вирусами, что дает первое указание на то, что бифуркация путей иммуностерола может потенциально стимулировать один патоген за счет другого.
Поразительная возрастная зависимость болезни не понята. Для многих патогенов инфекция приобретается в раннем детстве и остается стабильной, но для других наблюдается явное возрастное увеличение показателей серопозитивности (не рассматривается). Недавнее интересное развитие заключается в том, что макрофаги демонстрируют возрастной спад в выражении основного белка оттока холестерина ABCA1 [363], участвующего в АТН и AD (см. Ранее и в Таблице 1). Однако, учитывая, что связанные с возрастом явления управляются системно, а не являются внутренне присущими клетке (например, [364]), более привлекательной гипотезой может быть то, что хорошо документированная продолжительность жизни снижается в тканевых уровнях стероидных молекул, таких как 7-дегидрохолестерин (7) предшественник витамина D), аллопрегненолон и дегидроэпиандростерон (DHEA), которые взаимодействуют с теми же самыми стерильными путями, которые обсуждаются здесь, способствуют процессам болезни. Действительно, сообщалось о защитных эффектах витамина D и DHEA в обеих моделях ATH и AD; изменения продолжительности жизни в андрогенах и эстрогенах также могут играть определенную роль.
В ходе этих дебатов было выявлено множество доказательств того, что две основные возрастные болезни, вероятно, будут ускорены инфекцией и воспалением, и это не просто следствие возраста как такового. Однако — в терминах Изакса и Вестендорпа [1] — инфекция / воспаление является «составной причиной», но не «достаточной причиной». Несомненно, есть веские основания подозревать, что системный компонент, связанный с возрастом, до сих пор неопознанный, способствует обоим заболеваниям.
Это захватывающая область исследований, и мы надеемся, что в последующие годы появится новое понимание того, почему некоторые люди развивают AD, другие ATH, тогда как многие избегают обоих условий. Имеются последствия для развития лекарств, а также препараты с умеренной эффективностью при тестировании на ATH или AD в других случаях. Дальнейшие исследования будут необходимы, чтобы разгадать молекулярные основы, связывающие инфекцию, оксистеролы и возрастную связанность этих двух основных заболеваний.
1. Мы предлагаем, чтобы ATH и AD имели общую инфекционную / воспалительную патологию.
2. Оба имеют сходную возрастную зависимость, сосудистую патологию, генетические основы, включая центральную роль APOE, участие Aβ и связь с инфекцией. Оба заболевания зависят от клеток, полученных из костного мозга, главным образом от макрофагов, и проявляют перекрывающуюся реакцию лекарственного средства.
3. Мы постулируем причинный механизм. (i) Инфекция и воспаление, особенно в макрофагах, связанных с сосудистой сеткой, вызывают экспрессию CH25H. (ii) Чрезвычайно ферментативный продукт 25OHC обеспечивает защиту от распространения патогенов; хронически, макрофаг 25OH активирует ACAT, что приводит к этерификации холестерина, образованию капель липидов и, в конечном счете, к окклюзии сосудов.
4. Мы делаем вывод о том, что у лиц с АТГ или AD они не являются просто «больными» или «старыми», но вместо этого как приобретенная инфекция / воспаление, так и эндокринное старение, вероятно, будут играть совместную роль в возникновении этих возрастных заболеваний.
Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.
RL отвечал за концепцию, SS исследовал генетические основы и связи с инфекцией, а YK исследовал связи с окклюзией сосудов. Все авторы способствовали написанию рукописи, и все прочитали и утвердили окончательную версию.
Доступ к этой публикации можно получить здесь:
Эта работа финансировалась, частично, Программой 220 Мегагрант Министерства науки и образования России для международных ученых (до Ю.К.). Мы благодарим Европейскую сеть исследований оксистерола (ENOR) за моделирование дискуссий и сетей, Джудит Миклосси (Швейцария) за предоставление графики на рисунке 4, а также Питер Газаль (Великобритания), Луиджи Юлиано (Италия) и Джон и Линда Маллинс (Великобритания) ) для конструктивных комментариев к рукописи. Мы также благодарим экспертов-экспертов за проницательные вклады и предложения. Полностью всеобъемлющий обзор этой очень широкой области деятельности вряд ли возможен в одной работе; мы приветствуем ключевые упущения, которые доводятся до нашего внимания и мнения более широкого сообщества.
источник