Болезнь альцгеймера и нобелевская премия

Как распознать и что делать

Болезнь Альцгеймера (БА) – это прогрессирующее заболевание нервной системы. У заболевших в мозге образуются нейрофибриллярные клубочки и амилоидные бляшки, что сопровождается ухудшением памяти, потерей способности ориентироваться в пространстве, нарушениями речи и, в конечном счёте, утратой способности к самообслуживанию. Об этом диагнозе лучше узнать как можно раньше и как можно больше. Чтобы – насколько это возможно – отдалить момент начала заболевания и уменьшить скорость прогрессирования симптомов.

Вопреки распространённому мнению, болезнь Альцгеймера нельзя назвать «недугом пожилых» – теоретически, она может развиться в любом возрасте – и в 20, и в 30, и в 40 лет. Но, по статистике, чем человек старше, тем риск развития болезни Альцгеймера выше. В большинстве случаев БА действительно дебютирует после 60.

Кроме возраста, ещё один фактор риска развития БА, роль которого доказана, – это наследственная отягощённость. По некоторым данным, генетическая предрасположенность к БА есть у каждого третьего. Другое дело, что большинство из тех, у кого предрасположенность имеется, «запрограммированы» на то, чтобы заболеть после ста лет. Поэтому большинство потенциальных пациентов до своей болезни просто не доживает. Но если мы увеличим продолжительность жизни, пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, станет больше.

И возраст, и наследственность относятся к так называемым немодифицируемым факторам риска, то есть, к тому, на что мы (по крайней мере, пока) повлиять не можем. Существуют также «модифицируемые» факторы риска – то, на что мы, теоретически, повлиять можем. Это: заболевания сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет, ожирение, повышенный уровень холестерина, черепно-мозговые травмы, малоподвижный образ жизни и отсутствие должной интеллектуальной активности.

Предположительно, умственная и физическая активность могут снизить риск болезни Альцгеймера. Длительное (15 и более лет) обучение, решение головоломок, чтение, зарядка и прогулки – все это помогает сохранить мозг «в форме», поскольку при этом вырабатываются специальные вещества (нейротрофические факторы, нейропептиды), защищающие мозг. Полезна и диета, обогащённая витаминами C и E, это природные антиоксиданты.

Словом, пока профилактика болезни Альцгеймера сводится к соблюдению принципов здорового образа жизни. Крайне желательно беречь себя от черепно-мозговых травм, не злоупотреблять алкоголем, при необходимости принимать назначенные лечащим врачом статины и антигипертензивные препараты – все это в той или иной мере помогает сохранить здоровье центральной нервной системы.

Высокоточные методики ранней диагностики болезни Альцгеймера уже разработаны. Это, прежде всего, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с введением специального вещества, накапливающегося в сенильных бляшках, скоплениях бета-амилоида, формирующихся при БА. Точность этой методики близка к 100%, результаты её практически всегда совпадают с тем, что выявляется при посмертном морфологическом исследовании тканей мозга. Однако целесообразность широкого применения ПЭТ как скрининга пока весьма сомнительна.

Когда в нашем распоряжении появятся средства для патогенетической терапии БА, можно будет провести диспансеризацию всех людей старше 40, и при обнаружении соответствующих изменений назначать терапию. Но пока лечение БА только симптоматическое. Мы влияем только на симптом, если его нет – влиять не на что. А значит, выявлять доклиническую болезнь Альцгеймера бессмысленно, такой подход может разве что напугать и расстроить пациента.

Но есть и другая проблема. Она заключается в том, что клиники, где ставится диагноз «болезнь Альцгеймера» в России можно пересчитать по пальцам. Как правило, пациентам, у которых присутствуют клинические признаки БА, ставят какую-нибудь «энцефалопатию сосудистого генеза» или «хроническую ишемию головного мозга». Доля больных с правильным диагнозом ничтожно мала. И это чисто российская проблема. Для западных клиник, скорее, характерны проблемы с диагностикой сосудистых нарушений, в то время как у нас врачи считают, что нарушения памяти у пожилых чаще всего связаны с недостаточностью мозгового кровообращения. Эта точка зрения была популярна в начале XX века, во всем мире от неё давно отошли, а у нас продолжают её придерживаться.

На ранних стадиях БА чаще всего проявляется забывчивостью. Существуют так называемые атипичные формы, которые начинаются не с поражения памяти, а, например, с нарушения речи, зрения или поведения. Но эти формы очень редки, 1–2% случаев. Оставшиеся более 90% начинаются именно со снижения памяти. Однако следует понимать, что речь идёт не о бытовой забывчивости, когда мы не можем вспомнить, куда положили ключи или зачем пришли в комнату. При БА все немножко по-другому.

Индикаторным симптомом служит так называемый закон Рибо, согласно которому «то, что было недавно, не помню, то, что было давно, помню хорошо».

Для обычного человека проще вспомнить то, что было вчера, чем то, что было год назад. Для пациента с начинающейся болезнью Альцгеймера – ровно наоборот. Это очень специфический симптом. Если он обнаружен, нужно как можно быстрее посетить невролога, потому что возможности лечения максимальны на ранних стадиях.

Что делает лечение? Оно позволяет на несколько лет продлить ту стадию болезни, на которой пациент находится. Очевидно, что продлевать лучше «стадию забывчивости», а не «стадию слабоумия». Поэтому нужно стремиться обращаться на ранних стадиях, когда лечение может принести больше пользы и пациенту, и родственникам.

При БА в первую очередь страдают холинергические нейронные системы и, соответственно, происходит снижение активности ацетилхолина в клетках головного мозга. Поэтому в качестве основной терапии ранних стадий БА применяются холинергические заместительные препараты, ингибиторы холинэстеразы (ИХЭ). К ним относятся донепезил, галантамин и ривастигмин. Альтернативная стратегия терапии – мемантин, который уменьшает повреждающее действие глютамата. Как ИХЭ, так и мемантин улучшают память и сообразительность, способствует нормализации поведения и большей самостоятельности пациентов. В качестве дополнительной терапии в нашей стране используются также нейрометаболические препараты: актовегин, церебролизин, холина альфосцерат, цитиколин, стандартный экстракт гинкго билобы и некоторые другие.

(Все перечисленные средства дополнительной терапии не обладают клинически доказанным эффектом или их эффективность опровергнута – см. «Расстрельный список препаратов» – ВМ.)

Однако медикаментозная терапия – это лишь половина лечения болезни Альцгеймера. Для достижения максимального эффекта необходимо сочетать её с немедикаментозными методами: коррекцией образа жизни, модификацией питания, повышением уровня умственной и физической активности.

Активно используется так называемый когнитивный тренинг. Это простая тренировка нарушенных болезнью функций. То есть, плохая память – учи стихи, плохое внимание – ищи отличия на картинках, тренируйся в тех областях, где наиболее заметны ухудшения.

Ещё более эффективной методикой считается когнитивное стимулирование. Для этого вмешательства пациентов с БА ранних стадий собирают вместе и предлагают им вместе позаниматься чем-нибудь интеллектуальным или творческим. Это может быть игра в шахматы, художественная самодеятельность, танцы (последнее требует и моторной, и интеллектуальной активности).

Немедикаментозное лечение БА обязательно должно включать в себя физическую активность. Такой комплексный подход приносит не меньшую пользу, чем таблетки.

А вот средства для патогенетической (или, как её ещё называют, болезнь-модифицирующей) терапии БА пока не существует. Однако работа в этой области ведётся, причём очень активно, поэтому я полагаю, что такой препарат появится если не к 2020, то к 2025 году. Скорее всего, «лекарство от Альцгеймера» по своему механизму действия будет вакциной.

Конечно, это ещё не значит, что мы полностью победим БА в 2025 году. Но пациенты смогут рассчитывать на длительную ремиссию и продление активного периода жизни.

источник

Есть Нобелевская премия, которая вручается за наиболее выдающиеся достижения в нескольких областях науки и не только, но есть ещё и отдельная премия для учёных, занимающихся нейронауками, — «The Brain Prize» — не менее почётная и желанная.

6 марта на собрании Датского нейронаучного общества стали известны лауреаты 2018 года, которых наградили «за новаторские исследования генетической и молекулярной основы болезни Альцгеймера с далеко идущими перспективами для развития новых терапевтических вмешательств, а также для понимания других нейродегенеративных заболеваний головного мозга».

Ежегодно четверо нейроучёных получают 1 миллион евро за наиболее внушительный вклад в науки о мозге, который должен иметь не просто фундаментальный, но и прикладной характер — служить человечеству на пользу. В этом году лауреатами стали Барт Де Строупер из Бельгии, Мишель Гёдерт из Люксембурга, Кристиан Хаасс из Германии и Джон Харди из Великобритании.

Болезнь Альцгеймера считается бичом XXI века. В мире ей страдают миллионы людей, но безусловно действующего лекарства до сих пор не найдено, а клинические испытания новых препаратов проваливаются один за другим. К тому же это одно из самых дорогих заболеваний. В одной только Дании расходы, связанные с этим видом деменции, оцениваются более чем в 20 млрд. датских крон ежегодно.

Оргкомитет премии решил, что благодаря четырём ведущим европейским учёным и их многолетним интенсивным лабораторным исследованиям хотя бы есть проложенный путь, который со временем приведёт к способам успешных лечения и профилактики.

Организация, которая обеспечивает призовой фонд — это Фонд Лундбека, один из крупнейших в Дании спонсоров биомедицинских исследований. Председатель отборочного комитета, профессор Андерс Бьёрклунд (Anders Björklund), объясняет причины, которые предопределили их выбор:

«Исследования четырёх лауреатов имеет далеко идущие перспективы для нашего понимания не только болезни Альцгеймера, но и других видов деменции. Их изучение обеспечило основу для разработки лекарств, которые борются с патогенными процессами. Это даёт нам надежду, что мы сможем хотя бы замедлить болезнь Альцгеймера и, возможно, со временем даже полностью её предотвращать».

Итак, что же сделали эти авторы?

Christian Haass / Кристиан Хаасс

В 1990-е годы Кристиан Хаасс (с 1999 года – глава отделения биохимии Биомедицинского исследовательского центра Университета Людвига-Максимилиана) уже знал, что бела-амилоид не является результатом патогенных процессов, а естественным образом синтезируется из предшественников. Он также идентифицировал и описал фермент секретазу, которая контролирует образование амилоида. Именно благодаря работам Хаасса мы знаем, что накопление бета-амилоида в межклеточном происходит из-за нарушения баланса между производством амилоида и его удалением.

Bart De Strooper / Барт де Строопер

Вклад Барта де Строопера (с 2016 года он научный руководитель Британского института по изучению деменции, UK-Dementia Research Institute, помимо этого он занимает должность профессора молекулярной медицины в Католическом университета Лёвена) важен тем, что он описал в деталях, как устроены секретазы (да, этих ферментов несколько) и как они работают. Эти работы привели к созданию препаратов, которые или уменьшают продукцию, или ускоряют процесс очистки межклеточного пространства от бета-амилоида. Его главное открытие – роль белка ADAM10 и пресенилин гамма-секретазы в разложении (протеолизисе) предшественников бета-амилоида. Позже он занялся изучением роли различных клеток мозга (не только нейронов) в развитии болезней Паркинсона и Альцгеймера.

Michel Goedert / Мишель Гёдерт

Мишель Гёдерт (сейчас – почетный профессор Кембриджского университета) сумел доказать, что тау-белок – самый важный компонент клубочков, образующихся внутри нейронов при болезни Альцгеймера. Более того, он сумел экспериментально доказать, что тау-белок, вероятно играет и самостоятельную роль в развитии болезни Альцгеймера.

Профессор Копенгагенского университета и специалист по болезни Альцгеймера Стин Хассельбах говорит: «Самое последнее и очень захватывающее открытие Гёдерта заключается в том, что тау-белок может распространяться внутри мозга. Этой работой Гёдерт показал, что болезнь Альцгеймера — это больше, чем просто накопление бета-амилоида. Она дала нам ценные новые идеи для развития терапии». В 2017 году Гёдерт и коллеги получили структуру высокого разрешения филаментов тау-белка при помощи криоэлектронной микроскопии, метода, который в том же году был удостоен Нобелевской премии по химии. После этого группа Гёдерта получила структуры тау-белка и для других таупатий, как болезнь Пика и прогрессирующий супрануклеарный парез взора.

Наконец, работа Джона Харди (с 2007 года – профессор молекулярной биологии нейродегенеративных заболеваний в Университетском колледже Лондона) сфокусирована на мутациях, которые могут вызывать болезнь Альцгеймера. В редких случаях заболевание наследуется, и есть семьи, в которых вероятность заполучить заболевание от одного из родителей равна 50%. Основываясь на этих генетических исследованиях, Харди с коллегами стали главной движущей силой гипотезы о том, что накопление бета-амилоида становится причиной болезни Альцгеймера. Группа Харди изучает также и генетику других заболеваний: болезни Паркинсона с ранним началом, лобно-височной деменции, бокового амиотрофического склероза и так далее.

источник

История о многочисленных провалах и одном возможном решении.

Вице-президент фонда «Наука за продление жизни» Юрий Дейгин рассказал о том, что происходит на рынке борьбы с Альцгеймером и почему компании раз за разом терпят неудачи.

По последним данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), деменция и самый распространённый её тип — болезнь Альцгеймера — заняли седьмое место среди десяти ведущих причин смерти людей по всему миру. За последние 15 лет смертность от деменции выросла больше, чем в два раза, и теперь она уносит больше человеческих жизней, чем ВИЧ и СПИД, которые в 2000 году занимали ту же строчку.

Если других лидеров этого мрачного рейтинга вроде сердечно-сосудистых заболеваний или рака медицина худо-бедно научилась профилактировать или выводить в ремиссию, то с деменцией ситуация обстоит гораздо плачевней, а по мере неуклонного старения человечества она только усугубится.

Организации здравоохранения всего мира это понимают, бьют в набат и выдают учёным миллиардные гранты на исследования болезни Альцгеймера. В 2017 году National Institutes of Health (NIH) выделит $1,39 млрд на эти цели (что на 40% — $400 млн — больше, чем в предыдущие годы).

Звон набата слышат и частные инвесторы, и для них он отдаётся звоном монет: они понимают, что препараты против этого заболевания будут очень востребованы, и то средство, которое продемонстрирует хотя бы минимальную эффективность, станет блокбастером с миллиардными продажами, а компания, создавшая его, — настоящим «единорогом».

Неудивительно, что множество компаний по всему миру — от небольших стартапов до крупных корпораций — ввязались в эту гонку и пытаются найти если не лекарство, то хотя бы эффективное средство профилактики этой эпидемии будущего. Однако пока все самые многообещающие проекты потерпели неудачу, и рынок борьбы с Альцгеймером больше напоминает кладбище этих самых «единорогов».

Когнитивные способности начинают постепенно снижаться, а мозг — атрофироваться задолго до развития такого состояния, которому можно было бы присвоить клинический диагноз «деменция»: каждые десять лет жизни, начиная с 25 лет, объём мозгового вещества уменьшается на 5%, постепенно ухудшается память, снижаются математические способности и некоторые другие когнитивные функции. В итоге довольно значимый процент пожилых людей страдает от приобретённого слабоумия.

На болезнь Альцгеймера, в ходе которой гибнут нейроны мозга, приходится около 70% всех случаев клинической деменции. Основная сложность борьбы с ней заключается в том, что полного понимания её причин до сих пор нет.

Самый распространённый и успешный с точки зрения коммерциализации подход к терапии этого заболевания связан с устранением недостатка нейротрансмиттера ацетилхолина в мозге, который наблюдается у больных. Правда, исследования показали, что если подобные препараты и замедляют развитие болезни, то лишь незначительно, так что своей популярностью они обязаны не эффективности, а скорее безопасности. Сегодня это чуть ли не единственный разрешённый к продаже класс веществ.

Второй — мемантин, NMDA-антагонист, который оказывает ноотропное и сосудорасширяющее действие, а также стимулирует нервную систему, предупреждает гипоксию головного мозга и последующее отмирание его клеток. Но он также даёт лишь кратковременный эффект и не помогает затормозить болезнь, не говоря уже о том, чтобы вылечить её.

Все эти препараты «работают» в основном за счёт эффекта плацебо — то есть дают надежду и самим пациентам, и их родственникам. Так что поиски продолжаются.

Сейчас учёные нацелены на несколько основных «мишеней». Прежде всего было замечено, что в тканях мозга больных накапливаются амилоидные бляшки (из пептида бета-амилоида) и нейрофибриллярные клубки (из тау-белка). И большая часть исследователей сосредоточена именно на борьбе с этими проявлениями болезни в надежде, что они могут оказаться причиной её возникновения.

Ещё одна мишень — воспалительные процессы в мозге, которые могут быть вызваны гиперактивными иммунными клетками мозга, микроглией. С одной стороны, эти клетки могут пытаться защищать мозг от амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков, но с другой — их избыточное усердие может оказаться «медвежьей услугой» для стареющего мозга, так как в этой войне погибают и нейроны.

Другой подход связан с изучением генетических предпосылок развития болезни Альцгеймера. Было установлено, что одна из трёх аллелей гена аполипопротеина Е многократно увеличивает риск деменции: одна копия этой аллели повышает риск в 3-4 раза, а две — в 8-12 раз. Впрочем, заболевание развивается и у большого числа людей, в чьих генах этой аллели нет, да и совершенно непонятно, что вообще можно сделать, чтобы помочь людям с этими аллелями, так что пока этот подход находится на периферии борьбы.

Большинство вакцин, направленных против главной мишени — бета-амилоида, — провалили клинические испытания. Надежды на то, что какие-то из оставшихся достигнут цели, остаётся всё меньше, и очередным неудачам не удивляются даже инвесторы.

Самый громкий провал последнего времени связан с компанией Merck, которая прекратила клинические испытания своего препарата, поскольку отчаялась получить положительный эффект. Незадолго до Merck о провалах отчитались и другие гиганты фармацевтической отрасли: Pfizer, Johnson & Johnson и Elan Pharmaceuticals.

Все они сражались против бета-амилоида в рамках наиболее популярного сегодня подхода. Их неудачи стали ещё одним ударом по позициям сторонников гипотезы «амилоида» как основной мишени, которую нужно поражать при борьбе с Альцгеймером.

Ранее их пошатнул менингоэнцефалит (мозговое воспаление), возникший у 6% пациентов во время исследований одной из противоамилоидных вакцин, и последующий анализ, который показал, что даже у тех пациентов, у которых вакцина успешно очистила мозг от амилоидных бляшек, это не привело к заметным когнитивным улучшениям.

Несколькими годами ранее неудача постигла и другой многообещающий препарат — Димебон, — разработанный ещё в Советском союзе. Изначально он позиционировался как противоаллергенное средство, но неожиданно показал свою эффективность в борьбе с болезнью Альцгеймера.

Им заинтересовались американские инвесторы, которые специально для его клинических исследований создали компанию Medivation. Первые два «раунда» препарат прошёл с блеском: он не только тормозил процесс развития болезни, но и поворачивал его вспять. Акции компании на этом фоне подскочили, затем права на препарат за $225 млн купил фармгигант Pfizer, гарантировав выплату еще $500 млн при успешном выходе препарата на рынок.

Все с нетерпением ждали результатов заключительных испытаний, но эффективность препарата в них не подтвердилась, причём дважды — сначала в 2010, а затем и в 2012 году. В 2011 году также провалилась третья фаза Димебона против болезни Гентингтона — генетического нейродегенеративного заболевания, известного многим фанатам телесериала «Доктор Хаус».

«Большая фарма» не сдаётся: исследования продолжаются. В 2019 году Merck планирует завершить клинические испытания своего препарата и проверить эффективность его действия на более ранних стадиях болезни Альцгеймера.

Аналогичный препарат испытывают Eli Lilly и AstraZeneca — о достигнутых результатах компании планируют отчитаться уже в августе. Исследования ведут также Roche и Biogen — они тоже не оставляют попыток победить бета-амилоид.

Кроме того, на фоне неудач с бета-амилоидом всё большее внимание привлекают к себе исследования тау-белка, который также может быть одним из ключевых драйверов болезни. В конце прошлого года были опубликованы обнадёживающие результаты первой фазы испытаний вакцины, направленной против тау-белка: по словам исследователей, у 29 из 30 пациентов наблюдался благоприятный иммунный ответ без каких-либо серьёзных побочных эффектов.

Надежда на то, что какой-то из препаратов может сработать, остаётся. Правда, довольно слабая, если учесть статистику неудач. Так, в период с 2002 по 2012 годы лишь один из 244 кандидатов на лекарство от болезни Альцгеймера получил одобрение FDA и пополнил ряды ингибиторов ацетилхолинэстеразы — безопасных, но малоэффективных.

В то же время «цена деменции» продолжает расти: расходы, так или иначе связанные с ней, составляли $818 миллиардов в 2015 году (примерно 1,09% от мирового ВВП), а к 2018 году этот показатель достигнет триллиона долларов США.

Годы неудач и сгоревших инвестиций в борьбу с болезнью Альцгеймера заставляют задуматься, что, возможно, необходим совершенно иной подход к её профилактике.

Профессор клинической медицины Университета штата Мичиган и руководитель компании Telocyte Майкл Фоссел полагает, что причина поражений в схватке с болезнью Альцгеймера заключается в том, что исследователи борются с отдельными симптомами заболевания, а не с его первопричиной — старением клеток, которое вызывает и постепенное накопление злосчастного бета-амилоида, и потерю нейронов, характерные для болезни Альцгеймера.

Его команда делает ставку на генную терапию при помощи теломеразы — особого фермента, который, по мнению Фоссела, может влиять на один из основных биологических процессов старения — укорачивание теломер (участков на концах хромосом).

Этот фермент позволяет «достраивать» короткие теломеры и тем самым омолаживать клетки. По мысли Фоссела, именно генная терапия позволит, наконец, победить, болезнь Альцгеймера.

Фоссел не одинок в своём взгляде на старение организма как первопричину всех заболеваний, которые мы называем возрастозависимыми — риск заболеть ими растёт в геометрической прогрессии с возрастом. В какой-то момент человеческий организм перестаёт справляться с патогенетическими процессами, и человек либо заболевает раком, либо у него возникают сердечно-сосудистые заболевания, либо болезнь Альцгеймера.

Несмотря на то, что на официальном уровне ВОЗ пока не признает старение болезнью, всё больше исследовательских организаций обращаются к изучению именно этого процесса. Это и калифорнийские Институт Солка и Институт исследований старения Бака, и американское научное грантовое агентство National Institutes of Health, подразделение которого — National Institute on Aging — занимается финансированием исследований возрастозависимых заболеваний и самого старения.

Уже есть обнадеживающие результаты экспериментов на мышах по замедлению центральной программы старения — эпигенетических «часов». Их откатывали назад с помощью «факторов Яманаки», за которые учёный Синъя Яманака получил Нобелевскую премию, и таким образом смогли продлить жизнь быстростареющим мышам как минимум на 33%, а по сравнению с одной из трёх контрольных групп — даже на 50%. Кстати, другие исследователи показали, что факторы Яманаки также удлиняют и теломеры.

Научиться возвращать организм в более молодое состояние, при котором системы функционирования и репарации находятся на более высоком уровне, — основная цель специалистов, которые занимаются проблемами старения.

Успех на этом поприще позволит бороться за здоровую и долгую человеческую жизнь не только симптоматически, бесконечно устраняя отдельные заболевания, которых с возрастом становится всё больше, но и справиться с их первопричиной — старением, — а значит, и с болезнью Альцгеймера.

Я думаю, что именно этот подход обладает наибольшим потенциалом подарить инвесторам новых «единорогов». Ведь терапия старения с доказанной эффективностью будет продаваться за сотни миллиардов долларов — такого «блокбастера» фармрынок ещё не видел.

источник

Ведущие эксперты пояснили, какие перспективы открываются перед человечеством благодаря достижениям победителей «Нобелевки»

КЛЮЧ К ЛЕЧЕНИЮ БОЛЕЗНЕЙ АЛЬЦГЕЙМЕРА И ПАРКИНСОНА

В понедельник, 6 октября, Нобелевский комитет объявил имена лауреатов премии по физиологии и медицине. Победителями стали нейробиологи — ученые, исследующие устройство и работу головного мозга. Это супружеская пара из Норвегии Эдвард и Мэй-Бритт Мозеры, а также американец Джон О’Киф.

Эдвард Мозер руководит Институтом нейрофизиологии и Центром биологии памяти при Норвежском университете науки и технологии, его супруга занимается исследованиями там же. Проводя эксперименты с крысами, в 2005 году ученые выяснили, каким образом наш мозг воспринимает и запоминает ориентацию тела в пространстве. Оказалось, что за это отвечают особые клетки — grid-нейроны (клетки-решетки). А Джон О’Киф еще в 1971 году открыл в гиппокампе (это отдел мозга, обеспечивающий пространственную память) так называемые «клетки места».

Чем важны эти открытия и какие перспективы открывают перед наукой и человечеством, «КП» попросила рассказать ведущих нейробиологов.

— Наш мозг состоит более чем из 100 миллиардов нейронов и пока еще изучен очень мало. То, что именно за работы нейробиологов вручена Нобелевская премия, подчеркивает важность таких исследований для науки, общества, всего мира, и меня как ученого это очень радует, — говорит известный нейробиолог, профессор Сколковского института науки и технологий (Сколтеха) и Санкт-Петербургского государственного университета Рауль Гайнетдинов. — Программа изучения мозга во многих странах мира считается сейчас одной из самых приоритетных, в России также планируется выделение значительных средств на ее развитие — надеюсь, будут успехи.

— Задача ученых — «расшифровать» как можно больше нейронов, понять, за какие функции отвечают те или иные виды клеток головного мозга, — продолжает профессор Гайнетдинов. Выяснив это, с одной стороны, можно будет создавать более эффективные лекарства и методы лечения многих болезней. С другой же стороны, по сути каждое новое открытие такого рода приближает нас к созданию «протезов» головного мозга, то есть искусственных участков, которые позволят восстанавливать человека после тяжелейших травм. А в дальнейшем — за счет этого серьезно продлить людям жизнь.

В частности, потеря пространственной ориентации наблюдается при болезни Альцеймера, Паркинсона, рассеянном склерозе и многих других нейродегенеративных заболеваниях. Результаты исследований нынешних нобелевских лауреатов открывают путь к разработке революционных средств лечения таких болезней.

РЕВОЛЮЦИЯ В УЧЕБЕ И ЧТЕНИЕ МЫСЛЕЙ

— Открытие награжденных нобелевских лауреатов — один из первых примеров в истории человечества, когда исследователям удалось на сложном мозге млекопитающих показать, как этот «природный компьютер» работает с определенной информацией из окружающей среды, отражает некоторые параметры внешнего мира, — добавляет один из ведущих ученых-нейробиологов, профессор Сколтеха Филипп Хайтович.

— Весь мир мы воспринимаем так, как он отображается нашим мозгом: цвета, запахи, ориентация в пространстве, — поясняет профессор. — Если понимать, как мозг распознает сигналы из окружающей среды, то мы можем поддерживать этот важнейший орган в здоровом состоянии, противостоять нарушениям, которые происходят с возрастом, из-за травм и болезней.

А еще расшифровка работы мозга может помочь кардинально улучшить, например, способы обучения, запоминания тех или иных навыков. Если известно, как мозг воспринимает, кодирует информацию, то можно строить обучение так, чтобы мозг был более активным и результаты — гораздо более эффективными.

С другой стороны, по активности определенных нейронов можно узнавать, чем мозг занимается в тот или иной момент. Так, нынешние лауреаты Нобелевской премии выяснили, что открытые ими нейроны отвечают за путь мыши в пространстве: о какой области пути мышь думает и где она находится. Так же, как сейчас по смартфону с помощью GPS-навигатора мы определяем, где находимся, теоретически можно узнать это и по нейронам: в зависимости от того, какие их виды в мозге активированы.

Если человек находится в коме, спит или без сознания, то появляется возможность считывать и расшифровывать информацию из его мозга. Также в дальнейшем это поможет понимать, как человек принимает решения, на чем основаны его те или иные поступки, почему возникают те или иные эмоции.

— Исторически Россия была одной из родоначальниц нейронауки, науки о мозге, — говорит профессор Хайтович. — Этот исторический задел сохранился до сих пор. Однако сейчас наша страна оказывает на мировую нейробиологию несравненно меньшее влияние, чем 100 лет назад. В то же время есть ряд научных центров, лабораторий, которые выходят на серьезный международный уровень. В частности, один из таких центров нейронауки сейчас формируется в рамках Центра биомедицинских технологий Сколтеха.

Источник: Комсомольская правда

источник

«Нужно начать терять память, пусть частично и постепенно, чтобы осознать, что из нее состоит наше бытие. Жизнь вне памяти — вообще не жизнь». Эти слова принадлежат известному режиссеру Луису Бунюэлю, чья мать в конце своей жизни страдала деменцией. Постепенная, но неотвратимая потеря памяти, а вместе с ней и личности, способна напугать каждого. Что может предложить современная наука для борьбы с этим страшным недугом — болезнью Альцгеймера?

Совместный спецпроект «биомолекулы» и журнала Forbes посвящен биотеху, стартапам, экономическим и финансовым аспектам научной жизни. В несколько переработанном виде статьи будут выходить также на сайте Forbes.

Куратор рубрики — Антон Гопка, основатель компании Atem Capital.

Екатерина Павловна родилась в 1947 году. Она окончила строительное училище, работала маляром-штукатуром, а после выхода на пенсию стала подрабатывать вахтером в общежитии. В какой-то момент ей это надоело, и она бросила работать. Через год от инфаркта умер ее муж. У Екатерины Павловны остались дочь Елена и сын Павел. Те уже обзавелись своими семьями, и по выходным, когда позволял рабочий график, большая семья навещала бабушку в ее квартире в спальном районе города.

Персонаж статьи является вымышленным. Однако это не отменяет того факта, что существуют тысячи историй, подобных изложенной.

Всё шло своим чередом, пока родственники не отметили появление некоторых странностей в поведении Екатерины Павловны. Дочь Елена стала замечать, что в холодильнике часто оказываются просроченные продукты, а мама пытается из них что-то готовить, не понимая несоответствия в датах. Обеды постепенно упрощались, а затем и вовсе стали безвкусными. В доме начал копиться всякий хлам, а сама мама подолгу носила одни и те же вещи, даже если они становились грязными. Екатерина Павловна всё чаще забывала недавние события: могла уйти из дома, когда они с дочерью договорились встретиться в квартире, путалась в датах. Мужа Елены она начала называть братом. Тот списывал всё на старческие странности, и Елена соглашалась с ним.

Однажды Елена попросила Екатерину Павловну поставить чайник. Пожилая женщина взяла электрический чайник, поставила его на плиту и начала чиркать спичками, зажигая газ. Елена кинулась к матери и остановила ее. Стало ясно, что дальше так продолжаться не может. После разговоров с друзьями и изучения информации в интернете Елена поняла, что Екатерине Павловне нужен врач. На счастье, в их городе было несколько врачей, специализировавшихся на подобных расстройствах. На приеме врач долго беседовал с Екатериной Павловной, задавал вопросы и дочери. Наконец он попросил Екатерину Павловну выйти из кабинета и сообщил Елене, что у ее матери, вероятно, болезнь Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера (БА) — это неврологическое заболевание, в основе которого лежит атрофия гиппокампа, теменной и височной коры головного мозга. Основное проявление болезни — деменция, то есть прогрессирующее снижение когнитивных функций (внимания, памяти, интеллекта), которое приводит к потере социально-бытовых навыков, вплоть до утраты способности к самообслуживанию. Есть и другие неврологические и психические симптомы болезни, но они в меньшей степени влияют на состояние пациента.

Деменция при болезни Альцгеймера обладает рядом признаков, отличающих ее от прочих видов деменции. Альцгеймеровская деменция даже на ранних этапах значительно поражает биографическую память человека. У пациента возникают искажения и утрата воспоминаний. Это касается даже самых важных моментов: имен и количества детей, смерти близких. На глазах происходит катастрофическая потеря всего прошлого опыта человека, разрушение его личности.

Кроме того, быстро теряются навыки (праксис), способность совершать даже простые действия. Этот симптом называется апраксией. Также снижается способность пациента распознавать предметы и узнавать людей (агнозия). В дополнение к этому возникают специфические речевые нарушения: слова и слоги заменяются близкими по звучанию. Со временем речь становится всё менее связной и в конце концов может полностью утратиться (афазия). Комплекс «афазия-апраксия-агнозия» с высокой вероятностью указывает на болезнь Альцгеймера. Итогом развития болезни становится полная потеря пациентом способности себя обслуживать, в том числе самостоятельно есть, передвигаться и контролировать тазовые функции.

В МКБ-10 разделены формы деменции при болезни Альцгеймера с ранним и поздним началом (рис. 1). Деменция при БА с ранним началом характеризуется дебютом в возрасте до 65 лет, более быстрым течением и преобладанием симптомов афазии-апраксии-агнозии. Раннее начало чаще связано с семейным анамнезом заболевания. Если человек страдает такой формой болезни Альцгеймера, то риск заболеть у его детей составляет около 50%. Деменция при БА с поздним началом проявляется после 70 лет и протекает медленнее, с преимущественным поражением памяти; болезнь возникает спорадически (случайно).

Рисунок 1. Распределение пациентов с болезнью Альцгеймера в США по возрастным группам. Пациенты в возрасте до 65 лет составляют всего 4% от общего количества заболевших.

Согласно оценкам ученых, чем старше человек, тем выше у него риск заболеть БА (рис. 2). Американские исследователи прогнозируют значительное увеличение числа случаев болезни Альцгеймера, поскольку население развитых стран (в том числе США) продолжает стареть (рис. 3) [1].

Рисунок 2. Риск возникновения болезни Альцгеймера в течение жизни. При достижении 65 лет риск развития БА у женщин составляет 21,1%, то есть заболевает каждая пятая женщина, достигшая этого возраста. Среди мужчин БА развивается приблизительно у каждого десятого. Чем старше человек, тем выше риск развития деменции.

Рисунок 3. Ожидаемый рост количества пациентов с болезнью Альцгеймера в США.

Продолжительность жизни населения увеличивается, соответственно, растет и количество людей пожилого и старческого возраста. У каждого из нас есть высокие шансы дожить до возраста старше 65 лет. В этой возрастной группе приблизительно каждый деcятый страдает болезнью Альцгеймера, причем у женщин риск заболеть вдвое выше. А если мы возьмем группу людей в возрасте 85 лет и старше, то в ней заболевшим будет уже каждый третий. Успехи в сфере медицины продлили человеку жизнь, но привели к тому, что набирает обороты новая проблема — болезнь Альцгеймера, против которой нет эффективного лекарства. Люди стали меньше умирать от сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Освободившееся место быстро заняла болезнь Альцгеймера (рис. 4). Чем старше становится человек, тем выше вероятность развития этой болезни и смерти от нее (рис. 5).

Рисунок 4. Рост смертности от болезни Альцгеймера в США в последние 30 лет. Отражено количество смертей от БА в сравнении со смертями от других заболеваний. МКБ — Международная классификация болезней. Число в кружкé — место, занимаемое тем или иным заболеванием в рейтинге ведущих причин смерти 2013 года. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

Рисунок 5. Смертность от болезни Альцгеймера в разных возрастных группах. Данные по каждой из 10 ведущих причин смерти приведены в процентном выражении от общего количества смертей. ХЗНДП — хронические заболевания нижних дыхательных путей. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

В настоящее время в мире насчитывается 47 млн пациентов с деменцией и ежегодно фиксируется более 7 млн новых случаев заболевания. Две трети от этих показателей — это вклад болезни Альцгеймера. В США сейчас проживают 5,5 млн пациентов с таким диагнозом. Приблизительное число россиян, страдающих БА, оценивается не менее чем в миллион человек. Подсчет пациентов в нашей стране затруднен тем, что по этому заболеванию не ведется отдельного регистра. В последние годы все исследователи болезни Альцгеймера сходятся во мнении, что количество пациентов с этим расстройством будет увеличиваться вместе с продолжительностью жизни населения, и Россия не станет исключением из этого общемирового тренда. К 2030-му году прогнозируют заболеваемость на уровне 75 млн случаев по всему миру, а к 2050-му — 132 млн. Однако в научном сообществе существует и альтернативная точка зрения, подкрепленная статистикой, согласно которой такого уж катастрофического роста заболеваемости БА нет. Некоторые исследователи считают, что можно говорить даже о снижении количества случаев деменции (по крайней мере, в США [2]), и связывают это с возросшим уровнем образования населения. Время покажет, кто оказался прав.

Заболевание Екатерины Павловны началось не в тот момент, когда она стала путаться в сроках годности продуктов, а на несколько лет раньше. Это известно благодаря продолжительным наблюдениям с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) мозга пожилых людей. Характерными гистологическими признаками болезни Альцгеймера являются β-амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки в коре головного мозга. Известно, что β-амилоид возникает из специфического белка-предшественника (APP). В нейроне APP нарезается ферментами и превращается в β-амилоид, скопления которого можно увидеть под микроскопом (рис. 6б). Его функция ясна не до конца, но известно, что β-амилоид обладает противомикробной активностью [3], [4], [5] и участвует в реализации врожденного иммунитета [6]. Нейрофибриллярные клубки состоят из гиперфосфорилированного тау-белка (рис. 6a) [7]. Функция тау-белка в норме заключается в стабилизации микротрубочек в аксонах нейронов и обеспечении нормального транспорта веществ внутри нейрона. Как показывают исследования, появление скоплений тау-белка может быть вызвано воздействием β-амилоида, вмешивающегося в работу аксонального транспорта [8].

Рисунок 6. Гистологические признаки болезни Альцгеймера. а — Скопления тау-белка; б — амилоидные бляшки

На основе данных о β-амилоиде была выдвинута амилоидная гипотеза болезни Альцгеймера. Изменения в когнитивном статусе напрямую связали с накоплением этого белка в тканях человеческого мозга. Однако сейчас в научном сообществе в пользу β-амилоидной гипотезы высказываются всё более осторожно. В одной из статей по этой теме авторы написали, что β-амилоид представляется необходимым, но не достаточным для старта БА [9]. Подробнее о патогенезе болезни Альцгеймера можно прочесть на «биомолекуле» в статье «Смерть после жизни, болезнь Альцгеймера и почему мы хотим перемен» [10].

По последним данным, распространенность внеклеточных отложений β-амилоида в коре головного мозга коррелирует с когнитивным снижением меньше, чем количество скоплений тау-белка внутри клеток (рис. 7). Кроме того, последовательность появления тау-белка в различных отделах головного мозга соотносится с возникновением тех или иных симптомов болезни Альцгеймера. На начальных стадиях заболевания больше всего страдает кратковременная память, и тогда же нейрофибриллярные клубки обнаруживают в гиппокампе. При дальнейшем развитии болезни возникают нарушения зрительного восприятия и исполнительской функции, что коррелирует с появлением тау-белка в специализированных отделах головного мозга.

Рисунок 7. Корреляция когнитивного снижения в баллах MMSE с распространенностью нейрофибриллярных клубков (а) и амилоидных бляшек (б). Коэффициент корреляции с когнитивным снижением, измеренным по стандартному тесту MMSE, в случае тау-белка выше. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

При более широком взгляде на проблему возникновения болезни Альцгеймера ученые выдвигали и других кандидатов на роль «главного злодея», например, ген APOE, точнее, его аллель E4 [11]. Вариабельность этого гена имеет значение для спорадической (случайной) формы болезни Альцгеймера. У обладателей варианта E4 аполипопротеина Е повышается риск развития болезни Альцгеймера, атеросклероза, неблагоприятного исхода травмы мозга и быстрого прогрессирования рассеянного склероза. В головном мозге ApoE вовлечен в метаболизм холестерина и иммунный ответ. Как ApoE4 связан с болезнью Альцгеймера, до конца не понятно, но последние исследования дают надежду на скорое разрешение этой загадки. Изоформа ApoE4, связываясь с рецептором на поверхности нейрона, вызывает более активную выработку β-амилоида, чем формы ApoE2 и ApoE3 [12]. Это открытие особенно интересно, так как уже разрабатываются молекулы, которые могут сделать ApoE4 похожим на ApoE3 (apoE4 structure correctors, apoE4SCs).

Для того чтобы предположить развитие болезни Альцгеймера у пациента, не нужно делать прижизненную биопсию головного мозга. Существуют более безопасные способы диагностики: нейровизуализация и поиск биомаркеров.

Упомянутая ранее ПЭТ имеет ряд недостатков: изотопные препараты для ПЭТ малодоступны в небольших городах, срок жизни изотопа невелик (и по этой причине его нельзя перевезти на большие расстояния), существует и проблема специфичности маркера (для определения разных признаков БА нужны разные меченые вещества — например, ПЭТ с меченой глюкозой выявляет нарушение метаболизма в отделах мозга, отвечающих за обучение и память).

Другим способом диагностики может быть магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с оценкой различных показателей его структуры. В настоящее время мы можем оценить степень атрофии гиппокампа и коры больших полушарий. Эти показатели достоверно свидетельствуют о текущей болезни Альцгеймера [13]. Нейровизуализация ценна тем, что позволяет выявить обратимые формы деменции (опухоль, нормотензивную гидроцефалию). Нейрохирургическое вмешательство в таких случаях позволит быстро и эффективно помочь пациенту.

Лабораторные тесты также могут подтвердить диагноз болезни Альцгеймера: например, можно измерить уровни тау-белка и β-амилоида в спинномозговой жидкости [14] или плазме крови [15]. Ну а еще можно сделать генетический анализ — определить собственное сочетание аллелей гена APOE, доставшихся от родителей.

После того как у Екатерины Павловны диагностировали болезнь Альцгеймера, врач назначил ей лечение в соответствии с современными рекомендациями. Несмотря на неполное понимание молекулярных основ БА, можно точно сказать, что при этом заболевании снижается активность ацетилхолиновой системы головного мозга (о роли ацетилхолина в жизни человека можно прочесть на нашем сайте [16]), и известно это уже с 1970-х годов [17]. Потому-то именно ацетилхолиновая система стала главной мишенью терапии БА.

Первым лекарством от болезни Альцгеймера был такрин (Cognex, Pfizer), одобренный FDA к использованию в 1993 году, но 20 лет спустя его перестали использовать в клинической практике, так как появились новые препараты. Такрин относится к ингибиторам холинэстеразы (ИХЭ): его действие увеличивает количество ацетилхолина в головном мозге пациентов с БА. Сейчас используют три ИХЭ: донепезил, ривастигмин и галантамин.

В 1996 году в США поступил в продажу донепезил (Aricept, Pfizer), в дальнейшем его использование было одобрено и в других странах. Препарат считается эффективным в отношении деменции при болезни Альцгеймера любой степени тяжести [18]. По последним данным, объем мировых продаж донепезила превышает $ 4 млрд: сейчас это самый назначаемый препарат среди ИХЭ.

Через год после одобрения донепезила в Швейцарии выпустили в продажу препарат ривастигмин (Exelon, Novartis), который также показал хорошие результаты в терапии болезни Альцгеймера [19]. В продаже можно найти ривастигмин в капсулах или растворе, а также в виде трансдермальной терапевтической системы, ТТС. Галантамин (Reminyl, Janssen-Cilag) начал свой путь в Швеции в 2000 году, поступил на рынки других стран Европы, а позже добрался и до США. Галантамин обладает доказанной эффективностью в отношении БА [20].

ИХЭ воздействуют на свою мишень — фермент холинэстеразу — разными путями, поэтому если один из препаратов этой группы оказался неэффективным, врач может назначить другой. Зато у всех ИХЭ схожие побочные эффекты, которые обусловлены воздействием на холинергическую систему организма. ИХЭ могут замедлять сердечный ритм, что потенциально опасно для людей с блокадами проводящих путей сердца и склонностью к брадикардии. К частым реакциям на прием ингибиторов ХЭ относят тошноту и рвоту, что очень плохо воспринимается пациентами и лицами, ухаживающими за ними. Другой характерный побочный эффект — потеря веса [21]. Пластырь (ТТС) с ривастигмином вызывает меньше нежелательных реакций со стороны ЖКТ. При этом ТТС обеспечивает равномерное высвобождение лекарства без резкого повышения концентрации препарата в крови. Иногда ривастигмин в форме ТТС вызывает раздражение кожи, что побуждает прекратить его использование. Кроме болезни Альцгеймера, ИХЭ применяют в терапии деменции с тельцами Леви и деменции при болезни Паркинсона.

Помимо трех перечисленных препаратов врачам доступен мемантин (Akatinol, Merz). Это лекарство воздействует на глутаматную систему головного мозга, блокируя NMDA-рецепторы глутамата [22]. Согласно современным исследованиям, мемантин в дозе 20 мг/сутки можно считать эффективным средством для терапии болезни Альцгеймера [23]. Иногда врачи рекомендуют использовать комбинацию мемантина и одного из ИХЭ. Оценка эффективности комбинированной терапии показала, что совмещение препаратов двух групп оказывает чуть более выраженное положительное влияние на когнитивный статус и повседневное функционирование пациента в сравнении с изолированным использованием ИХЭ [24]. Может потребоваться и подключение к терапии БА нейролептиков (например, рисперидона) — для коррекции поведенческих расстройств или психоза. Очевидно, что комбинирование противодементных препаратов или добавление к ним антипсихотиков ведет к удорожанию терапии (табл. 1), но, к сожалению, это не всегда вознаграждается долговременными улучшениями.

Критерием эффективности лечения деменции при БА считается замедление скорости когнитивного снижения, что оценивают по стандартизованным шкалам MMSE или MoCA-тест. Если на фоне приема препарата у пациента перестают снижаться баллы по MMSE (или хотя бы процесс замедляется), это считают несомненным успехом терапии. Также к критериям эффективности относят снижение частоты поведенческих расстройств (уходов из дома, приступов раздражительности) и сохранение самостоятельности пациента в том, что касается самообслуживания. Эти показатели тоже можно измерить по специальным шкалам.

Для оценки эффективности разрабатываемых препаратов используют те же методы. Если новый препарат оказывается не лучше уже существующих, им перестают заниматься. Часто врач не наблюдает улучшения или стабилизации когнитивного статуса, но родственники отмечают положительную динамику в поведении пациента. Препараты, применяемые для терапии болезни Альцгеймера, позволяют отсрочить потерю самостоятельности и замедлить темпы снижения когнитивных функций пациента. При этом предотвратить заболевание или обратить его течение вспять они не способны.

В России у пациентов с болезнью Альцгеймера есть возможность получать ИХЭ (галантамин и ривастигмин) бесплатно. Учреждения здравоохранения могут закупать их в рамках программы дополнительного лекарственного обеспечения (ДЛО), но выбор препарата для закупки происходит внутри самого лечебного учреждения. Вот и Екатерина Павловна после оформления необходимых документов стала получать медикаменты в местном психоневрологическом диспансере.

Если выше мы говорили про современные средства терапии, то здесь речь пойдет о перспективах лечения болезни Альцгеймера. Увы, пока они совершенно безрадостные: за последние 14 лет не появилось ни одного нового препарата от БА, и поиск таких лекарств постепенно превращается в кладбище надежд. Екатерина Павловна будет получать симптоматическое лечение, которое позволит затормозить, но не остановить процесс. Рано или поздно болезнь возьмет свое, и пациентку ждет постепенное угасание. Если кто-то и сможет получить эффективное лекарство от болезни Альцгеймера, то это будут представители следующих поколений семьи Екатерины Павловны. Хотя никакой уверенности в скором получении эффективного препарата нет.

Последним одобренным FDA средством для терапии болезни Альцгеймера стал мемантин. Это случилось в 2003 году, а с тех пор прошло 14 лет. В настоящее время исследуют почти 100 препаратов от БА. В качестве их основных мишеней избрали β-амилоид, тау-белок и воспалительный процесс в ЦНС. Тестируют препараты и с другими механизмами действия, что отражает множественность неподтвержденных гипотез относительно молекулярных основ заболевания. Складывается впечатление, что ученые пытаются приладить к терапии болезни Альцгеймера всё, до чего догадаются (рис. 8).

Рисунок 8. Лекарства, разрабатываемые для борьбы с болезнью Альцгеймера. Бόльшая часть лекарств проходит второй этап (II) клинических испытаний. Фаза IV подразумевает пострегистрационные исследования препаратов, доказавших свою эффективность по отношению к другим патологиям.

alzforum.org на апрель 2017 года

В поисках новых средств терапии БА β-амилоид стал самой очевидной мишенью. Фармакологические компании сосредоточили свои усилия на создании лекарства, которое может разрушать уже существующие бляшки и/или препятствовать их образованию. По данным сайта alzforum.org, из всех антиамилоидных препаратов — тех, что должны воздействовать на β-амилоид и его предшественника APP, — до клинических испытаний дошли 28. И только 10 из них участвуют в испытаниях до сих пор: остальные уже показали свою неэффективность в отношении болезни Альцгеймера. Подобная неудача говорит о том, что β-амилоид не такая уж бесспорная мишень, как представлялось ранее. Вероятно, в скором времени подходы к терапии будут пересмотрены. Клинические испытания некоторых препаратов из упомянутой группы закончатся в 2018 году, большинство же исследований завершится после 2020 года. Но даже при условии клинической эффективности новые лекарства дойдут до потребителя еще позже. При этом остается высокая вероятность того, что исследуемые препараты не покажут необходимой эффективности, и это будет самым серьезным ударом по амилоидной гипотезе. В этом случае окажется, что годы труда и миллиарды долларов были потрачены впустую, на погоню за призраком.

Одним из способов борьбы с β-амилоидом стала активная и пассивная иммунотерапия. Активная иммунотерапия — это вакцинация веществом, в ответ на введение которого организм пациента вырабатывает антитела, связывающие внеклеточные амилоидные отложения и разрушающие их с помощью иммунных реакций. Первым из препаратов для активной иммунизации стал AN-1792 — искусственно синтезированный и модифицированный β-амилоид. Во время предварительных исследований препарат показал способность снижать количество амилоидных бляшек. Однако при продолжении работ выяснилось, что вакцинация AN-1792 вела к уменьшению объема мозга в целом и увеличению желудочков. Объем гиппокампа также уменьшался. Разумеется, испытания препарата прекратили [25]. Неудачу потерпели и исследования других средств для активной иммунизации против β-амилоида. В настоящее время проходит тестирование препарата AADvac1 для активной иммунизации против тау-белка. В первой фазе клинических испытаний он показал свою безопасность и способность вызывать иммунный ответ у пациентов [26].

Пассивная иммунотерапия подразумевает введение готовых антител. Использование человеческого иммуноглобулина при болезни Альцгеймера не дало значимых положительных результатов, поэтому ученые переключились на специфические противоамилоидные антитела. Моноклональное антитело под названием кренезумаб проходит сейчас II и III фазы клинического исследования, которое курирует компания Hoffmann — La Roche. Лекарство тестируется на пациентах с преддементными изменениями когнитивных функций (mild cognitive impairment, MCI). Такой подход обосновывается малой эффективностью препаратов при развернутой картине болезни. Чем раньше начинается лечение, тем большего результата можно достичь.

Воздействовать на амилоид можно не его разрушением в уже сформированных бляшках, а предупреждением образования амилоидных отложений. На этот этап патогенеза БА нацелены ингибиторы и модуляторы β- и γ-секретаз (рис. 9) [27].

Рисунок 9. Схема процессинга белка — предшественника β-амилоида (APP). Трансмембранный белок APP разрезается на две части с помощью ферментов. Сначала работает β-секретаза, затем подключается γ-секретаза, которая вырезает β-амилоид из трансмембранного белка. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

Молекула под названием JNJ-54861911, подавляющая активность β-секретазы, в настоящее время тестируется компаниями Janssen и Shionogi Pharma. Ее применение оказалось безопасным для разных групп пожилых пациентов, и сейчас запущена III фаза крупных клинических исследований препарата. С 2017 по 2023 год в этом проекте примет участие более полутора тысяч пациентов с начальными проявлениями болезни Альцгеймера. Если лекарство покажет свою эффективность, то на рынке оно появится еще через несколько лет. Опасения исследователей вызывают возможные побочные эффекты. Уже сейчас известно, что применение ингибиторов β-секретазы может ухудшать синаптическую пластичность [28] и вызывать депигментацию у лабораторных животных [29].

На этом пути тоже встречаются неудачи. В середине февраля 2017 года компания Merck & Co. сообщила о прерывании клинического исследования верубецестата — другого ингибитора β-секретазы [30], [31]. Он не продемонстрировал достаточной эффективности в III фазе.

В области поиска новых препаратов и подходов интересен пример компании Axovant. В команде Axovant есть два ученых, участвовавших в разработке донепезила и мемантина; компания проводит исследования нескольких препаратов против болезни Альцгеймера и деменции с тельцами Леви. Для терапии этих расстройств Axovant предлагает препарат интепирдин — антагонист определенного класса серотониновых рецепторов ЦНС, блокирование которых приводит к улучшению холинергической трансмиссии. В исследованиях компании интепирдин назначается вместе с донепезилом, то есть перед нами пока не средство для монотерапии расстройства, а адъювант — вещество, улучшающее действие основного лекарства. Примером подобного адъюванта можно считать недавно одобренный для терапии болезни Паркинсона сафинамид (Xadago, Newron Pharmaceuticals). В октябре 2016 Axovant начал годовое клиническое испытание интепирдина на 40 пациентах. Конечно, компания планирует исследовать и монотерапию деменции интепирдином, но всё равно это останется воздействием на ацетилхолиновую систему головного мозга, то есть только симптоматическим лечением.

В качестве одного из звеньев патогенеза болезни Альцгеймера часто указывают воспалительные изменения в тканях мозга. Обычные противовоспалительные препараты (ибупрофен, целикоксиб и преднизон) не показали активности в отношении БА, но ученые всё равно ведут поиски в этом направлении. Например, сейчас тестируется препарат ALZT-OP1, представляющий собой сочетание кромолина и ибупрофена. Препарат проходит III фазу клинических исследований, а результаты ожидаются после 2018 года. Отчасти с воздействием на воспалительный компонент патогенеза связаны надежды, возлагаемые на испытания пиоглитазона — средства, применяемого при сахарном диабете 2 типа. В ходе исследования TOMMORROW оценивается способность пиоглитазона замедлять переход болезни Альцгеймера из стадии легких когнитивных нарушений в стадию деменции.

Опять же, такой подход к лечению болезни Альцгеймера сейчас кажется наиболее адекватным, поскольку эффективного препарата для лечения продвинутых стадий заболевания нет. Если мы не можем потушить пожар, то давайте хотя бы попытаемся спрятать спички — предлагают ученые. Как нам уже известно, изменения в мозге при болезни Альцгеймера начинаются за несколько лет до манифестации симптомов, и действие лекарств на этих ранних этапах позволит отложить проявления заболевания. Количество больных будет постепенно снижаться. Это снизит нагрузку БА на систему здравоохранения любой страны, пока эффективное лекарство не будет найдено. Кроме того, очень важна разработка скрининговых методов, позволяющих быстро и достоверно определять начальные стадии когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера (а в идеале и не дожидаясь их).

Несмотря на продолжающиеся поиски препаратов от болезни Альцгеймера, ситуация с ее лечением не выглядит обнадеживающей. Население развитых стран стремительно стареет и хочет жить всё дольше, при этом система здравоохранения не готова к росту числа пациентов с деменцией, уход за которыми требует всё бóльших затрат. Несмотря на внушительный объем потраченных усилий и грантовых вливаний в исследования, почти все новые лекарства оказываются неэффективными. Несколько препаратов, всё-таки одобренных для клинического применения, лечат лишь симптомы, да и то на короткой дистанции.

Очевидно, что главная причина неудач кроется в отсутствии надежной модели заболевания для достоверного тестирования лекарств. Если несколько десятилетий назад ученые видели корень проблемы в накоплении агрегатов «неправильного» белка, с которым удастся быстро разобраться, то сейчас они склоняются к тому, что причины заболевания лежат гораздо глубже — в нарушении работы нейронов и их взаимоотношений с глией. И тут на передний план выходит другое препятствие: мы всё еще недостаточно хорошо понимаем, как работает головной мозг и как взаимодействуют его компоненты. Чтобы разобраться с болезнью Альцгеймера, ученым, возможно, придется вернуться к более фундаментальным вопросам нейробиологии и подробнее изучить изменения, происходящие в головном мозге в процессе старения. Решение этих фундаментальных проблем даст нам надежду на появление эффективных препаратов для лечения БА и других патологий ЦНС.

Лечение на несколько месяцев замедлило прогрессирование болезни у Екатерины Павловны. Но затем болезнь взяла свое. Несмотря на дорогостоящую терапию, Екатерина Павловна постепенно теряла память. Со временем она начала называть свою дочь подругой, сестрой, а затем и мамой. Сын, который появлялся редко, совсем стерся из памяти Екатерины Павловны, как и все внуки. Дочери пришлось уйти с работы, чтобы ухаживать за матерью. От радостной и гостеприимной пожилой женщины не осталось и следа. Мир Екатерины Павловны сузился до квартиры в многоэтажке спального района на окраине города.

Однажды Екатерина Павловна сбежала из дома, и семья искала ее полдня. Женщину обнаружили у почты, куда она пришла в девять вечера за пенсией. С тех пор ее стали запирать. Когда дочь уходила из дома, Екатерина Павловна стучала в двери и кричала, чтобы ее выпустили. Елена плакала в подъезде, но нужно было идти за продуктами и лекарствами.

. Прошло полтора года. Екатерина Павловна уже носила подгузники и не могла сама залезать в ванну. Она уже почти не говорила и только бесконечно ходила из комнаты в комнату, раздражая Елену. Еще через полгода Екатерина Павловна передвигалась по квартире с большим трудом, а затем и вовсе перестала вставать. Дочь кормила ее с ложки, обрабатывала пролежни. Однажды у Екатерины Павловны неожиданно поднялась температура и появился кашель. Через неделю она умерла от пневмонии в своей постели, повторив путь тысяч стариков по всей планете.

Средняя продолжительность жизни человека с верифицированной болезнью Альцгеймера составляет 4–8 лет после постановки диагноза. Продолжительность жизни пациента напрямую зависит от качества ухода за ним. Сама по себе деменция становится причиной смерти только на терминальных стадиях заболевания: работа мозга нарушается настолько, что он перестает справляться с поддержанием жизненных функций. В США за период с 2000 по 2014 год смертность от болезни Альцгеймера выросла на 89%, при этом смертность от «стандартных» причин типа сердечных заболеваний снизилась. Косвенно это указывает на то, что уход за пациентами с деменцией стал лучше. Хорошо это или плохо — другой вопрос.

В остальных случаях причиной смерти становятся инфекционные заболевания: пневмония, восходящая инфекция мочевыделительной системы, сепсис на фоне пролежней. Умирают пациенты и от сопутствующей патологии: сердечно-сосудистые и онкологические заболевания не обходят стороной тех, кто уже чем-то болен.

Успехи современной медицины и качество ухода позволяют продлевать жизнь людям пожилого возраста независимо от того, какими болезнями они страдают. Несмотря на отсутствие значительных успехов в терапии болезни Альцгеймера, у нас остается надежда. Эту надежду подогревают исследования, организуемые по всему миру и финансируемые множеством стран. Разработаны глобальные и региональные планы предупреждения деменции и борьбы с ней. Ученые и врачи пытаются совместно противостоять эпидемии, которая незаметно подкрадывается к нам. Тысячи специалистов не сдаются вопреки неудачам и продолжают изучать механизмы развития патологии, потенциальные способы ее терапии и ранней диагностики.

Есть надежда и на помощь со стороны фундаментальных исследований работы нервной системы. Одной из таких программ является BRAIN Initiative (Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies ® ). В объеме более $ 1,5 млрд в течение 2017–2025 годов ее будет финансировать правительство США в рамках подписанного уходящим президентом в декабре 2016 года Акта о медицине 21-го века (21 st Century Cures Act). Программа построена так, что к 2025 году должна дать практический результат для здравоохранения. Среди вопросов, решаемых BRAIN Initiative, есть исследования памяти, в частности работы гиппокампа — области головного мозга, с поражения которой начинается болезнь Альцгеймера. Благодаря развитию нейробиологии мы постепенно начинаем понимать, как работает головной мозг. Без этого понимания нам не найти решения глобальной проблемы болезни Альцгеймера.

Консультантом при написании этой статьи выступил Антон Гопка.

источник