Болезнь альцгеймера на молекулярном уровне

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА: ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОДХОД

Е. И. Рогаев Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Центральной задачей при исследовании патогенеза сложного заболевания является идентификация первичных молекулярных нарушений.

Предполагается, что первые гистопатологические изменения (например, накопление амилоидных бляшек) при болезни Альцгеймера могут возникать задолго (за 10-20 лет) до появления первых клинических симптомов. Это, разумеется, затрудняет идентификацию первичных дефектов, ведущих к нейродегенерации. Прорывом в данной области явился генетический подход, в частности, стратегия позиционного клонирования генов.

Генетическая предрасположенность и возраст являются наиболее четко определенными факторами риска развития болезни Альцгеймера (БА).

Установлено, что болезнь Альцгеймера включает несколько генетически гетерогенных форм, объединенных общим спектром клинических и гистопатологических признаков. Обнаружено, что причиной или фактором риска развития определенных форм БА являются мутации и полиморфизм в некоторых генах человека. В докладе будут вкратце изложены последние достижения в новой области «геномики» болезни Альцгеймера, а также перспективы исследований для разработки диагностики и терапии БА на основе генетических знаний.

1. Роль генетических факторов при болезни Альцгеймера

Еще в 40-х годах была предсказано, что генетические факторы играют значительную роль в патогенезе болезни Альцгеймера как с ранним, так и с поздним началом болезни. Суммируя данные близнецового анализа, характера наследования БА в семьях и недавние результаты анализа генов, вовлеченных в болезнь Альцгеймера, можно сделать следующие выводы:

1) семейные формы с ранним началом БА (до 65, в среднем 35-55 лет) характеризуются аутосомно-доминантным наследованием. Необходимой и достаточной причиной патологии при этом является мутация в единственном гене. Число больных с такими генетическими формами БА, видимо, не превышает 10 % от всех случаев БА.

2) для семейных случаев с поздним началом БА (условно старше 65 лет) наиболее соответствующей характеру наследования является олигогенная (несколько генов) природа наследования с «главной» мутацией в одном или нескольких генах и модификационным эффектом в других генах.

3) «Спорадические» случаи также могут быть обусловлены мутациями или полиморфизмом в генах, патогенная экспрессия которых зависит от многих других генов и эпигенетических факторов.

Обнаружение и клонирование генов БА, в целом, подтверждают данную схему.

2. Гены, мутации в которых ведут к развитию болезни Альцгеймера

К настоящему времени выявлено 4 гена, мутации или вариации, которые бесспорно вызывают или являются факторами риска БА.

Мутации в гене пресенилин 1 ( PS 1, хромосома 14) вызывают наиболее распространенные ранние семейные формы БА и являются, видимо, наиболее «агрессивными» генетическими факторами. Их патологическое проявление характеризуется высокой пенетрантностью и не зависит от других факторов среды или генотипа. К настоящему времени обнаружено более 45 различных миссенс-мутаций, разбросанных по всей длине кодирующей части гена, и одна «сплайсинг» — мутация, ассоциированных с семейной БА. Две мутации гомологичного гена пресенилин 2 ( PS 2, хромосома 1) обнаружены в родословных поволжских немцев и итальянцев.

Анализ многих популяций различного этнического происхождения, в том числе русских (см. в данном сборнике), показал, что полиморфизм в гене аполипопротеина АРОЕ (аллель е4, хромосома 19) является наиболее широко распространенным фактором риска как ранних, так и поздних форм БА. Следует отметить, что в отличие от мутации в гене PS 1 наличие в генотипе индивида е4 варианта не является необходимым или достаточным условием развития БА.

Несколько мутаций в экзоне 16 и 17 у пациентов с ранней семейной БА были ранее описаны для гена предшественника амилоида (APP, хромосома 21).

Суммируя, можно сказать, что мутации в генах пресенилина 1 и 2 ответственны за 30-70 % (по подсчетам разных авторов), а мутации в гене APP менее 5 % случаев семейных форм БА с ранним началом. АРОЕ е4 является одним из факторов риска в 30-50 % всех случаев БА.

В настоящее время продолжается поиск генов, вовлеченных в развитие БА, как методами позиционного клонирования, так и прямым анализом генетической ассоциации полиморфизмов в генах-кандидатах. Для некоторых семейных форм обнаружено «предполагаемое сцепление» БА с геном (еще не идентифицированном) на хромосоме 12. За последние четыре года обнаружено не менее 12 генов, для тех или иных аллельных вариантов которых показаны ассоциации с БА (см., например, в этом сборнике Щербатых и др., Григоренко и др.). К сожалению, известные статистические недостатки метода генетической ассоциации часто не позволяют получать убедительные данные, подтверждаемые в независимых исследованиях.

3. Функции генов болезни Альцгеймера в норме и патологии. Биологическая модель

На первый взгляд, не существует очевидной функциональной или структурной связи между белковыми продуктами тех генов, мутации в которых ассоциированы с БА. Пресенилины — внутриклеточные белки со множественными трансмембранными доменами. APP — белок с одним трансмембранным доменом, локализованным на плазматической мембране. Их экспрессия происходит во всех тканях, в том числе и в нейронах. Аполипопротеин Е — белок со множественными функциями, экспрессируется в мозге, но в глиальных клетках, а не в нейронах.

Исследования клеточных моделей и трансгенных животных показывают, что мутантные формы данных генов изменяют:

1) процессинг APP и аккумуляцию наиболее нейротоксичных форм бета-амилоида;

2) вызывают повышение чувствительности клеток различного типа, в том числе нейронов, к апоптозу;

3) могут влиять на изменение внутриклеточного Са 2+ -гомеостаза и различные системы сигнальной трансдукции и окислительного стресса.

Аполипопротеин Е участвует также в процессах регенерации ЦНС при повреждениях и является фактором риска (е4 форма) при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Для выявления непосредственных молекулярных элементов, взаимодействующих с продуктами пресенилинов, APP или АРОЕ, необходимо дальнейшее развитие подходящих клеточных моделей или моделей трансгенных животных. Помимо традиционной модели трансгенной мыши (см. Григоренко и др. в данном сборнике) мы начали создание принципиально новых моделей беспозвоночных (дрозофила и моллюск) для исследования генов БА, и в частности, пресенилинов. В настоящее время клонированы ортологичные гены пресенилинов из Drosophila melanogaster (в сотрудничестве с Университетом г. Торонто) и из улитки Helix L . (неопубликованные данные). Данные модели, как предполагается, будут наиболее подходящими для идентификации элементов сигнальной трансдукции, взаимодействующих с пресенилинами.

С открытием генов пресенилинов остается открытым вопрос: является ли верной «центральная догма бета-амилоида», т. е. бета-амилоид как главная биохимическая причина БА. С одной стороны, показано, что мутации в генах PS 1 и PS 2 и АРОЕ е4 способствуют образованию наиболее «амилоидогенной» формы бета-амилоида. С другой стороны, больные с некоторыми мутациями в генах пресенилинах характеризуются накоплением лишь «диффузных» непатогенных форм амилоидных бляшек. Мутации (Р163Н и H 163 R ) в гене пресенилина 1 способствуют также отложению другого белка — приона (РгР). Наконец, установлено, что подкорковая деменция с множественными инсультами ( CADASIL ) вызывается мутациями в гене Notch 3. В систему Notch -сигнальной трансдукции вовлечен и продукт гена пресенилина. Таким образом, возможно, нарушение системы сигнальной трансдукции в позднем или даже раннем развитии центральной нервной системы может являться фактором ведущим к БА.

Перспективы генной диагностики и терапии

Для проведения генной диагностики БА необходимо: выяснение распространенности мутаций (например, в генах пресенилинов) не только в семейных, но и в спорадических случаях БА и других деменций в разных популяциях; поиск новых генов (например, на хромосоме 12), полиморфизмы в которых являются факторами риска БА или протектирующими факторами при БА.

Уже в настоящее время представляется перспективным тестирование на мутации гена пресенилина 1 у пациентов и родственников в семьях с ранним началом БА. Обнаружение мутации в эволюционно-консервативном сайте пресенилина 1 позволяет, по существу, однозначно предсказать развитие болезни до 60 лет (и наиболее вероятно в возрасте 35-55 лет).

Модели клеточных линий и животных, содержащих трансгенные мутантные формы генов БА, позволят тестировать различные лекарства и молекулы, влияющие на клеточные механизмы

2) апоптоза (програмированной клеточной смерти)

3) сигнальной трансдукции в данных системах.

Это дает надежды на создание лекарственных препаратов, имеющих не симптоматический эффект, а влияющих на первичные молекулярные нарушения при БА.

источник

Что такое болезнь Альцгеймера? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Полякова Т. А., невролога со стажем в 10 лет.

Болезнь Альцгеймера — это хроническое нейродегенеративное заболевание, с медленным началом и значительным ухудшением с течением времени. В 70% случаев болезнь Альцгеймера приводит к деменции.

Заболевание на данный момент изучено плохо. Предполагается, что в 70% случаев болезнь Альцгеймера объясняется генетическими причинами, среди других факторов риска — черепно-мозговые травмы, депрессия, эндокринные заболевания в анамнезе (гипотиреоз), эстрогенная недостаточность у женщин. Исследования последних лет показывают, что усиливают предрасположенность к болезни Альцгеймера гипертония, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет, метаболический синдром, инсулинорезистентность, заболевания сердца, а также наличие в истории болезни инсульта. [1] В развитых странах болезнь Альцгеймера является одним из наиболее дорогостоящих заболеваний. В России затраты на содержание больных деменцией составляют 74,8 млрд рублей в год. [2]

Начальные симптомы болезни Альцгеймера часто ошибочно принимаются за нормальные признаки старения.

Кратковременная потеря памяти — наиболее распространенный ранний симптом, который выражается в том, что больному трудно запоминать последние события. В трети случаев заболевание можно распознать по изменениям поведения.

По мере усугубления болезни возникают следующие симптомы:

• проблемы с речью;
• дезориентация;
• перепады настроения;
• потеря мотивации;
• снижение критики;
• проблемы с самообслуживанием и поведенческие расстройства.
• больные не в состоянии вспомнить нужное слово, и им приходится заменять его другим (парафазии), однако они хорошо повторяют сказанное.
• со временем возникают затруднения при назывании предметов (аномии).
• уже на ранней стадии возникают трудности с пониманием сложных грамматических структур (семантическая афазия), к которому затем присоединяется отчуждение смысла слова. [3]

Существуют отличительные патоморфологические признаки болезни Альцгеймера: амилоидные (сенильные) бляшки — это внеклеточные отложения в виде скопления фрагмента белка, называемые бета-амилоидом; нейрофибриллярные клубочки — скрученные микроскопические нити тау-белка внутриклеточной локализации. Происходит потеря связи между клетками мозга, ответственными за память, обучение и общение. Эти соединения, или синапсы, передают информацию из клетки в клетку. Важная роль в патогенезе принадлежит воспалительному процессу, связанному с активацией микроглии, которая инициируется накоплением амилоида. [1]

Макроскопически выявляется диффузная атрофия головного мозга с уменьшением объёма извилин и расширением боковых борозд, наиболее выраженная в височно-теменной области.

У значительной части больных цереброваскулярная патология может инициировать или усиливать дегенеративный процесс, связанный с отложением амилоида или другими характерными для заболевания изменениями.

Типичный фенотип болезни Альцгеймера — сочетание выраженных мнестических нарушений гиппокампального типа с акустико-мнестической афазией, зрительно-пространственными нарушениями и апраксией. [3]

Три атипичных фенотипа болезни Альцгеймера (неамнестических):

1. с ведущим афатическим дефектом (логопенический вариант первичной прогрессирующей афазии);
2. с доминирующими зрительно-пространственными нарушениями (задняя корковая афазия);
3. преимущественно с дизрегуляторными нарушениями (лобный вариант болезни Альцгеймера).

Заболевание также подразделяется на формы с ранним началом, зачастую с положительным семейным анамнезом (до 65 лет) и поздним началом (старше 65 лет). Они отличаются патогенезом, генетическими факторами и разной скоростью прогрессирования.

Три стадии болезни Альцгеймера:

Первая: больные обслуживают себя сами, но им нужна помощь для решения финансовых вопросов, приготовления пищи и т. д.

Вторая: зависимость от посторонней помощи растет — больные не способны самостоятельно одеться, осуществить гигиенические процедуры, долго оставаться дома без присмотра.

Третья: больные не могут выполнить ни одно из привычных повседневных действий без помощи других людей.

Переход от одной стадии к другой коррелирует со снижением оценки по MMSE (Краткая шкала психического статуса), которая является надежным инструментом для отслеживания динамики заболевания.

Продолжительность жизни людей с болезнью Альцгеймера после установления диагноза обычно колеблется от трех до десяти лет. Более четырнадцати лет после установления диагноза живут менее 3% больных. Уменьшение выживаемости связано с тяжелыми когнитивными нарушениями, снижением уровня физической активности, частыми падениями и нарушениями в неврологическом статусе. Сопутствующие соматические заболевания также влияют на продолжительность и качество жизни при болезни Альцгеймера. Пневмония и обезвоживание — наиболее частые непосредственные причины смерти, вызванной болезнью Альцгеймера. Кроме того, чем старше возраст, тем выше общий возраст выживаемости. У мужчин прогноз менее благоприятен по сравнению с женщинами.

Трудности ранней диагностики болезни Альцгеймера во многом объясняются «маскированным» характером заболевания в этот период, когда отсутствуют явные внешние признаки деменции. Для постановки диагноза, определения тактики ведения пациента необходимо выявить характер и выраженность когнитивных нарушений. Основной метод оценки когнитивных функций — нейропсихологическое обследование, которое проводит врач, обученный данным методам исследования. В некоторых странах практикуется обследование больных их родственниками с помощью известных шкал для оценки когнитивных функций.

Молекулярная диагностика на ранней стадии заболевания также создаёт перспективы для раннего назначения лечения. Определение биомаркеров в плазме является менее инвазивной альтернативой для диагностики болезни Альцгеймера. Биомаркеры классифицируются на биомаркеры накопления амилоида и биомаркеры нейродегенерации. Основные биомаркеры отражают патологию амилоида (внеклеточное накопление Aβ1-40/1-42) или внутриклеточные включения нейрофибриллярных клубочков (гиперфосфорилированного тау). [4] [5]

Согласно рекомендациям 4-го Канадского консенсуса по диагностике и лечению деменции и рациональному использованию биомаркеров для диагностики болезни Альцгеймера и других деменций (CCCDTD4, 2011): [6]

1. Определение биомаркеров цереброспинальной жидкости не рекомендуются для диагностики болезни Альцгеймера с типичной клинической картиной (2А уровень);

2. Исследование биомаркеров не рекомендуется для скрининга здоровых людей с целью оценки риска развития болезни Альцгеймера в будущем (уровень 1В);

3.Биомаркеры цереброспинальной жидкости можно рассматривать в особых случаях, когда есть атипичные признаки или диагностические трудности при дифференциальной диагностике лобного варианта болезни Альцгеймера от лобно-височной деменции, а также случаи первично прогрессирующей афазии как следствие болезни Альцгеймера или лобно-височной дегенерации (уровень 2В).

Современные методы нейровизуализации позволяют расширить диагностические возможности прижизненной диагностики болезни Альцгеймера. В тоже время структурные изменения по данным магнитно-резонансной томографии являются более прогностически значимыми для дальнейших изменений в когнитивной сфере, чем биомаркеры цереброспинальной жидкости. По данным магнитно-резонансной томографии, признаки цереброваскулярного заболевания, такие как лейкоареоз и множественные подкорковые лакунарные инфаркты, чаще наблюдаются у пациентов с болезнью Альцгеймера, чем в контрольной группе. [7] Асимметричная атрофия медиальных отделов височной доли также не исключает сосудистую деменцию.

Описана смешанная модель патогенеза болезни Альцгеймера, которая предполагает взаимодействие церебральной амилоидной ангиопатии с сосудистыми факторами на ранних стадиях патологического процесса. Предполагается, что синергия между накоплением амилоида и цереброваскулярной патологией может инициировать дальнейшую дисфункцию нейронов и нейродегенерацию. [8] В этом отношении церебральные микрокровоизлияния, выявляемые в режиме Т2 градиентного эхо на магнитно-резонансной томографии, являются дополнительным и доступным диагностическим маркером, повышающим диагностическую значимость лейкоареоза и свидетельствующим в пользу церебральной амилоидной ангиопатии или гипертонической микроангиопатиии, особенно в случаях смешанной патологии и тяжелого когнитивного дефицита.

Локализация церебральных микрокровоизлияний является дифференциально-диагностическим признаком ведущего патологического процесса. В случае болезни Альцгеймера наблюдается корковая локализация микрокровоизлияний, в случае дисциркуляторной энцефалопатии или сосудистой деменции будут визуализироваться микрокровоизлияния в глубинных отделах мозга. [9] [10]

Одним из наиболее перспективных методов диагностики болезни Альцгеймера является позитронно-эмиссионная томография с лигандом, который связывается с амилоидом (PiB), однако накопление амилоида и захват соответствующего лиганда нарастают на стадии умеренных когнитивных нарушений, но после конверсии в деменцию дальнейшего накопления не происходит. [11]

Болезнь Альцгеймера пока не поддается лечению. Но благодаря группе новых препаратов и симптоматическому лечению можно сделать так, что снижение интеллекта больных будет более постепенным. В России зарегистрированы все современные антидементные препараты. Более того, они вошли в список жизненно важных лекарственных средств. Их всего четыре, и они прежде всего от болезни Альцгеймера, но нередко применяются и при деменциях другого происхождения.

К таким средствам относятся:

1. ингибиторы холинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин)
2. блокаторы NMDA-глутаматных рецепторов (акатинол-мемантин).

С целью лечения сопутствующих расстройств используются также антидепрессанты и нейролептики.

Существуют и нелекарственные методы воздействия — тренировки интеллектуальных функций. Нейропсихологическая реабилитация позволяет стимулировать к развитию новых нейронный сетей, обучая рабочие нервные клетки.

С увеличением осведомлённости общества о деменции будет расти и потребность в помощи по уходу, понадобятся значительные затраты для её организации. Пока же преобладает в основном неформальная помощь в семьях. Усилия по улучшению качества и доступности помощи потребуют вложений в меры первичной профилактики, и возможно, это позволит контролировать «эпидемии» деменций в разных регионах мира. В качестве основных мишеней первичной профилактики рассматриваются улучшение образования и устранение сосудистых факторов риска.

На сегодняшний день одной из основных целей профилактики является создание различных новых форм внебольничной помощи пациентам пожилого и старческого возраста с целью улучшения диагностики когнитивных нарушений разной степени тяжести, более раннее выявление заболеваний. С такой целью в развитых странах созданы клиники памяти, Альцгеймеровские центры. [2] В России также работают кабинеты памяти, научно-исследовательские центры по изучению расстройств памяти, запущены социальные интернет-проекты, например, memini.ru. Большое значение имеют «школы для родственников», так как родственники остаются один на один с этой болезнью и часто не знают, что надо делать.

Человек с деменцией обращен в прошлое. Больных надо аккуратно «тормошить» и в интеллектуальном плане, и в двигательном. Неподвижность плохо влияет на мозг. Лучший способ сохранить разум, это, как ни странно, даже не интеллектуальная деятельность, а двигательная активность. Именно в этом случае в мозге создаются условия, которые способствуют образованию новых связей между нейронами и укреплению мозгового резерва, что впоследствии противодействует развитию деменции.

источник

До недавних пор биохимические механизмы, лежащие в основе почти всех нейродегенеративных болезней с началом во взрослом возрасте, были полностью неясными. Одно из наиболее частых таких заболеваний — болезнь Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера обычно проявляется на шестом-девятом десятке лет, но есть моногенные формы, часто дебютирующие раньше, иногда даже на третьем десятилетии жизни.

Клинические проявления болезни Альцгеймера характеризуются прогрессирующим ухудшением памяти и высших корковых функций, например аргументации, а также поведенческими изменениями. Эти аномалии отражают вырождение нейронов в специфических областях коры мозга и гиппокампе.

Болезнь Альцгеймера поражает около 1,4% лиц в развитых странах и вызывает за год только в Соединенных Штатах 100 000 смертей.

Родственники пациентов с болезнью Альцгеймера первой степени родства имеют 38% риска развития болезни к 85-летнему возрасту. Следовательно, оказывается, что большинство случаев с семейным накоплением имеет сложный генетический вклад. Этот вклад может создаваться одним или более независимо действующих неполно пенетрантных генов, несколькими взаимодействующими генами или некоторой комбинацией генетических и средовых факторов.

От 7 до 10% пациентов имеют моногенную высокопенетрантную форму болезни Альцгеймера, наследуемую по аутосомно-доминантному типу. В 1990-е годы обнаружено четыре гена, связанных с болезнью Альцгеймера. Мутации в трех из них, кодирующих бета-АРР, пресенилин 1 и пресенилин 2, ведут к аутосомно-доминантной болезни Альцгеймера. Четвертый ген, АРОЕ, кодирует АроЕ, белковый компонент нескольких плазменных липопротеинов.

Мутации в АРОЕ не связаны с моногенными формами болезни Альцгеймера. Аллель е4 АРОЕ несколько увеличивает восприимчивость к несемейной болезни Альцгеймера и влияет на возраст начала, по крайней мере, при некоторых моногенных формах.

Идентификация четырех генов, связанных с болезнью Альцгеймера, позволила проникнуть не только в патогенез моногенных форм болезни Альцгеймера, но так же, как это часто бывает в медицинской генетике, в механизмы, лежащие в основе более частой формы несемейной или «спорадической» болезни Альцгеймера. На самом деле, в центре патогенеза болезни Альцгеймера оказался избыток одного продукта протеолиза бета-АРР, названного А-бета-пептидом, и в настоящее время экспериментально подтверждено, что белки бета-АРР, пресенилин 1 и 2 вместе непосредственно участвуют в патогенезе болезни Альцгеймера.

Наиболее важные патологические аномалии при болезни Альцгеймера — накопление в мозге двух фибриллярных белков, А-бета и белка тау. Пептид А-бета образуется из большего белка бета-АРР и обнаруживается во внеклеточном амилоиде или сенильных бляшках во внеклеточном пространстве мозга при болезни Альцгеймера.

Амилоидные бляшки, кроме пептида А-бета, содержат и другие белки, особенно АроЕ. Тау-белок — микротубулярный, обильно экспрессирующий в нейронах мозга. Гиперфосфорилированные формы тау-белка формируют нейрофибриллярные клубки, обнаруживаемые при болезни Альцгеймера, в отличие от внеклеточных амилоидных бляшек, внутри нейронов.

Тау-белок в норме обеспечивает сборку и устойчивость микротрубочек, эта функция уменьшается при фосфорилировании. Хотя образование клубков нейрофибрилл оказалось одной из причин гибели нейронов при болезни Альцгеймера, мутации в гене тау-белка связаны не с болезнью Альцгеймера, а с другим аутосомно-доминантным заболеванием, лобновисочной деменцией.

Бета-АРР — трансмембранный белок, подвергающийся трем различным видам протеолиза, в зависимости от относительной активности трех разных протеаз: а- и бета-секретаз — поверхностных клеточных протеаз; и у-секретазы — атипичной протеазы, расщепляющей мембранные белки в трансмембранных областях. Преобладающая судьба приблизительно 90% бета-АРР — расщепление а-секретазой, что предотвращает образование А-бета-пептида, так как а-секретаза расщепляет белок внутри него.

Оставшиеся приблизительно 10% бета-АРР расщепляются бета- и у-секретазами, формируя или нетоксичный пептид А-бета-40, или пептид А-бета-42, обладающий нейротоксичностью. Пептид А-бета-42 считают нейротоксичным, поскольку он более склонен к формированию нейрофибрилл, чем его аналог А-бета-40, признак, делающий болезнь Альцгеймера конформационной болезнью, подобно недостаточности а1-антитрипсина.

В норме образуется небольшое количество пептида А-бета-42; факторы, определяющие, будет ли белок расщепляться у-секретазой с образованием А-бета-40 или А-бета-42, не определены. При моногенной болезни Альцгеймера вследствие миссенс-замен в гене, кодирующем бета-АРР, тем не менее, несколько мутаций в гене бета-АРР избирательно увеличивают образование пептида А-бета-42. Это увеличение приводит к накоплению нейротоксичного А-бета-42 — основе патогенеза всех форм болезни Алыдгеймера, как моногенных так и спорадических.

Эта модель подтверждается тем, что пациенты с синдрома Дауна, имеющие три копии гена бета-АРР (расположенного в хромосоме 21), обычно имеют нейропатологические изменения болезни Альцгеймера уже в 40-летнем возрасте. Кроме того, мутации в генах пресенилина 1 и 2 также ведут к повышенному образованию А-бета-42. Примечательно, что в сыворотке больных с мутациями в генах бета-АРР, пресенилина 1 и 2 количество нейротоксичного пептида А-бета-42 повышается, и в культивируемых клетках экспрессия мутантных генов бета-АРР, пресенилина 1 и 2 увеличивает относительное образование пептида А-бета-42 в 2-10 раз.

Гены, кодирующие пресенилин 1 и пресенилин 2, обнаружены стратегией позиционного клонирования в семьях с аутосомно-доминантной формой болезни Альцгеймера. Пресенилин 1 необходим для расщепления у-секретазой производных бета-АРР. На самом деле, существуют подтверждения того, что пресенилин 1 — важный белковый кофактор у-секретазы.

Мутации в пресенилине 1 связаны с болезнью Альцгеймера через до сих пор неясный механизм, увеличивающий образование пептида А-бета-42. Белок пресенилин 2 имеет на 60% идентичную последовательность аминокислот с пресенилином 1, что указывает на их общие функции. Основное различие между мутациями в гене пресенилина 1 и 2 в том, что возраст начала во втором случае более вариабелен (пресенилин 1 — от 35 до 60 лет; пресенилин 2 — от 40 до 85 лет), в одной семье бессимптомный восьмидесятилетний носитель мутации в гене пресенилина 2 передал болезнь своему потомству. Эта разница частично зависит от числа е4 аллелей АРОЕ у носителей мутации в гене пресенилина 2; два е4 аллеля приводят к более раннему возрасту начала, чем один аллель, также обусловливающий более раннее начало по сравнению с другими аллелями АРОЕ.

Один аллель гена АРОЕ, е4 аллель, — основной фактор риска развития болезни Альцгеймера. Роль АРОЕ как основного локуса восприимчивости к болезни Альцгеймера была доказана четырьмя независимыми способами: анализом сцепления в семьях с накоплением болезни Альцгеймера с поздним началом, сильной ассоциацией аллеля е4 с болезнью Альцгеймера по сравнению с группой контроля, открытием того, что белок АроЕ — компонент амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера, и обнаружением факта, что АроЕ связан с пептидом А-бета.

Белок АроЕ имеет три частых формы, кодируемые соответствующими аллелями АРОЕ. Аллель е4 значительно преобладает среди пациентов с болезнью Альцгеймера (40% по сравнению с 15% в общей популяции) и связан с ранним началом болезни (для гомозигот по аллелю е4 возраст начала болезни Альцгеймера на 10-15 лет меньше, чем в общей популяции). Кроме того, отношение между аллелем е4 и болезнью дозозависимое; две копии е4 связаны с более ранним началом (средний возраст начала до 70 лет), чем одна копия (средний возраст начала после 70 лет). В отличие от этого, е2 аллель имеет защитный эффект и соответственно чаще встречается у пожилых, незатронутых болезнью Альцгеймера.

Механизмы, лежащие в основе данных эффектов, неизвестны, но полиморфные варианты АроЕ могут влиять на процессинг бета-АРР и плотность амилоидных отложений в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Например, мыши без АроЕ имеют выраженное снижение депонирования пептида А-бета, получаемого из мутантного гена бета-АРР, связанного с семейной формой болезни Альцгеймера. Предполагают и другие механизмы, например измененный ответ на повреждение, так как ген АРОЕ управляется в мозге в процессе повреждения и восстановления. Важно иметь в виду, что е4 аллель АроЕ неоднозначно связан с повышенным риском болезни Альцгеймера. Таким образом, носители аллелей е4 имеют плохие неврологические результаты после черепно-мозговых травм, инсультов и других неврологических нарушений.

Хотя носители е4 аллеля АРОЕ имеют четко повышенный риск развития болезни Альцгеймера, к настоящему времени скрининг на присутствие этого аллеля у здоровых индивидуумов нецелесообразен; такое тестирование имеет высокие цифры ложноположительных и ложноотрицательных ответов и приводит к неопределенным оценкам риска болезни Альцгеймера.

Другие гены болезни Альцгеймера. Статистический анализ показывает, что риск болезни Альцгеймера могут значительно изменять еще 4-8 генов. Сущность их неясна. Кроме того, исследования типа случай-контроль при болезни Альцгеймера указывают на длинный список возможных генов (>100), но лишь несколько из них получили подтверждение при повторном анализе, и их роль в генетическом определении риска при болезни Альцгеймера остается неизвестной.

источник

студент 2 курса, лечебный факультет НГМУ,

ст. преподаватель кафедры медицинской химии НГМУ,

Болезнь Альцгеймера является актуальной проблемой современной цивилизации, так как её распространённость в мире возрастает, а достаточно эффективные методы лечения пока не найдены. По различным прогнозам, к 2030 г. число больных увеличится до 56-66 млн, к 2050 г. это число ещё удвоится [3, с. 2].

Болезнь Альцгеймера (БА) – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, связанное с неправильным сворачиванием, накоплением в тканях мозга и проявлением токсических свойств β-амилоида (Аβ) и τ-белка. Обнаруживаемые в мозгу больных т. н. сенильные бляшки образованы Аβ – фрагментом трансмембранного белка-предшественника амилоида АРР, обнаруженного во многих тканях, включая синапсы, и необходимого в нервных клетках. В норме АРР расщепляется на растворимые полипептиды и выводится из организма, но при БА образуются нерастворимые фрагменты (доминирующие изоформы у человека – Аβ40 и Аβ42), накопление и агрегация которых ведут к гибели нейронов. Ферменты, катализирующие распад АРР, называют секретазами. В ходе неамилоидогенного превращения АРР подвергается действию α-секретазы – белка из семейства ADAM. Отщепление внеклеточного N-концевого домена происходит вблизи внешней поверхности мембраны между аминокислотными остатками внутри последовательности Аβ, что и предотвращает образование амилоида. Однако другой фермент, β-секретаза (или ВАСЕ), разрывает связь вблизи N-конца домена, соответствующего Аβ. Образовавшийся под действием обеих секретаз С-концевой фрагмент может подвергнуться вторичному протеолизу γ-секретазным комплексом и выйти из мембраны внутрь или вне клетки. В α-секретазном пути образуется р3, в β-секретазном – Аβ.

Вначале Аβ представляет собой мономеры. В ходе агрегации они превращаются в небольшие сферические олигомерные частицы, содержащие много β-структур. Методом PICUP (фотоиндуцированное связывание немодифицированных белков) выяснили, что растворимые олигомеры, образованные Аβ-пептидом, находятся в динамическом равновесии с мономерной формой и относительно неструктурированы [1, с. 17]. В составе олигомеров – 2–4 мономера для Аβ40 и 5–6 для Аβ42. Далее формируются протофибриллы и фибриллы, обладающие нейротоксичностью. Нарушаются гомеостаз Са 2+ , структура цитоскелета, синаптическая передача в холинергических терминалях; снижается содержание серотонина, норадреналина и других моноаминов. Индуцируются окислительный стресс, эксайтотоксичность, воспалительные процессы, апоптоз. Особенно чувствительны к токсическому воздействию холинергические нейроны базальных отделов переднего мозга. На конечных стадиях болезни из них дегенерирует 95%. Важную роль в дегенерации играет нарушение гомеостаза Са 2+ : оно вызывает эксайтотоксичные каскады и образование токсичных белков. Нарушение обусловлено снижением экспрессии Са 2+ -связывающего белка кальбиндина-D28K и, как следствие, уменьшением Са 2+ -буферной ёмкости нейронов [9, с. 2].

Также фибриллы Аβ провоцируют накопление нейрофибриллярных клубков (NFT) из нерастворимых филаментов гиперфосфорилированного τ-белка. В норме τ-белок стимулирует полимеризацию тубулина, таким образом стабилизируя микротрубочки через 4 тубулин-связывающих домена путём замедления движения ассоциированных с ними кинезиновых моторных белков. При гиперфосфорилировании τ-белок теряет эту способность и агрегирует с образованием парных спиральных филаментов и NFT, причём количество отложений патологических форм коррелирует с выраженностью когнитивных нарушений (наблюдалось методом нейровизуализации биомаркеров в ликворе) [8, с.11]. Для Аβ подобной корреляции не обнаружено.

Распространение Аβ и τ-белка происходит по прионному механизму: неправильно свёрнутые формы захватываются здоровыми нейронами, и их нормальные белки превращаются в патологические. Взаимодействие между Аβ и τ-белком также напоминает прионное: in vitro Аβ активирует протеинкиназу GSK3, фосфорилирующую τ-белок, и сам связывается с ним, вызывая олигомеризацию его мономеров. Далее олигомеры распространяются уже без участия Аβ, что объясняет прогрессирование симптомов заболевания.

Раннее начало заболевания обусловлено мутацией гена АРР (21-я хромосома), пресенилина-1 (14-я хромосома) или пресенилина-2 (1-я хромосома). Кроме того, группу риска составляют люди, гомо- и гетерозиготные по аллелю, кодирующему 4-ю изоформу АпоЕ. В развитии спорадической формы БА весьма значительную роль играет окислительный стресс (ОС), неизбежный в процессе старения организма в связи с интенсивной генерацией активных форм кислорода (АФК) и ослаблением антиоксидантной защиты. Генерация АФК в нервной ткани при БА связана с нарушениями системы тканевого дыхания, метаболизма арахидоновой кислоты, катехоламинов и ксантиноксидазы, с воспалительной реакцией в микроглии [2, с. 2]. Таким образом, ОС является одним из звеньев в патогенезе БА. Кроме того, он повышает чувствительность нейронов к цитотоксическому действию возбуждающих аминокислот (глутамата, аспартата), т. е. эксайтотоксичности. Это объясняется гипоксией, вызванной нарушением работы митохондрий.

В образовании АФК, предположительно, принимают участие металлы с переменной валентностью. У больных, умерших от БА, обнаружены скопления железа в гиппокампе, коре больших полушарий, базальных ядрах Мейнерта, сенильных бляшках и NFT. Из-за токсического действия Al 3+ , прошедшего через повреждённый ГЭБ, ускоряется Fe 2+ -зависимая пероксидация, которая и ведёт к продуцированию АФК [2, с. 2]. Также отмечается участие таких металлов, как Al, Zn, Cu и Fe в олигомеризации и конформационных изменениях Аβ путём образования поперечных сшивок.

В усугублении ОС при БА принимает участие и Аβ. В 35-м положении пептида находится метионин, под влиянием АФК переходящий в сульфуранил-радикал MetS• + , который повышает гидрофобность окружающих молекул, индуцирует процессы ПОЛ и окислительной модификации белков. Под действием кислорода радикал превращается в супероксид-анион и метионинсульфоксид (МСО). МСО может окисляться далее до метионинсульфона, а может разрушаться ферментом МСО-редуктазой, активность которой снижена при БА.

Некоторые учёные выдвигают гипотезу об изначальной защитной антиоксидантной роли Аβ, т. е. считают его накопление компенсаторной реакцией организма на ОС. Подтверждает теорию способность Аβ действовать как фермент СОД. Однако со временем после накопления Аβ проявляются его токсические свойства (нарушение активности факторов транскрипции, метаболизма Са, фосфорилирования/дефосфорилирования белков), появляются отложения τ-белка, происходит взаимодействие с металлами переменной валентности (особенно Cu и Fe). Аβ утрачивает первоначальные функции и приобретает уже прооксидантную активность.

Существует гипотеза, что в развитии БА существенная роль принадлежит нарушению оттока Аβ из мозга [2, с. 3]. Главная помпа очистки от Аβ – рецепторы белка, связанного с ЛПНП – LRP1. При ОС, возможно, повреждения LRP1 сопровождаются нарушением его транспортной способности.

Одна из важнейших регуляторных систем метаболизма клетки – система фосфорилирования/дефосфорилирования. За баланс работы киназ и фосфатаз ответственны пептидил-пролилизомеразы, например, Pin1, действие которой сопряжено с изомеризацией пептидной связи между pSer/Thr-Pro. Pin1 влияет на сборку и фолдинг белка, внутриклеточный транспорт и сигнализацию, транскрипцию, митоз и апоптоз [2, с. 5]. Существует связь между гиперфосфорилированием τ-белка при БА, активностью киназ/фосфатаз и клеточным циклом. Pin1 участвует в изомеризации и дефосфорилировании τ-белка, сохраняя его функцию и конформацию, и тем самым осуществляет регуляцию вхождения клетки в митотический цикл [2, с. 9]. Окисляясь, этот фермент теряет активность (наблюдается при БА в гиппокампе), что приводит также к гиперфосфорилированию АРР и в конечном итоге к образованию Аβ.

Состояние ОС при БА сопровождается апоптозом. За этот процесс отвечает р53, активность транскрипции которого определяется степенью его фосфорилирования. В регуляции транскрипции р53 участвуют различные киназы: JNK/SAPK, р38 МАРкиназа. При активировании р53 индуцируются гены Вах, вызывающего дисфункцию митохондрий, выход цитохрома с в цитоплазму, активацию каспаз 9 и 3. Митохондрии при этом подвергаются действию церамида, освободившегося из сфингомиелин-церамидного комплекса под влиянием ОС и Аβ.

Апоптоз при БА – защитная реакция организма, направленная на удаление повреждённых клеток. Дифференцированные нейроны неспособны к делению, поэтому при активации клеточного цикла он абортивен, т. е. заканчивается апоптозом. Скорее всего, вступление нейронов в цикл вызвано несвоевременной экспрессией регуляторов клеточного деления. ДНК способна реплицироваться, но митоз нарушен, и клетка гибнет. При этом отмечают повышение концентрации белков клеточного цикла (циклинов, циклин-зависимых протеинкиназ).

Исходя из рассмотренных биохимических процессов развития БА, а также процессов, стимулирующих её прогресс или препятствующих ему, выделяют множество направлений в её терапии.

1. Предотвращают накопление патологически изменённых белков ингибиторы β-, γ-секретаз, а также стимуляторы α-секретазы.
2. Выведение Аβ из мозга усиливают антитела и белки-шапероны (высокую эффективность показывает пассивная иммунизация моноклональными антителами [6, с. 4]), ферменты деградации Aβ (инсулиндеградирующий фермент, ангиотензинконвертирующий фермент и непрелизин), индукторы аутофагии, антиагреганты.
3. Применение ноотропных препаратов с антиамилоидным эффектом (церебролизин, кортексин, солкосерил, Актовегин).
4. Устранение нарушений нейротрансмиссии.

Наиболее распространены ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ) – например, донепезил, галантамин, ривастигмин и такрин. В симптоматическом лечении используют антагонисты глутаматных NMDA-рецепторов.

БА сопровождается нейровоспалением и цереброваскулопатиями, что обусловливает применение ингибиторов активации тромбоцитов, тромбина.

1. Нейропротекция, стимуляция нейрогенеза.

Выяснено, что некоторые белки (нейролигины, нейрексины, тромбоспондин), а также избирательные ингибиторы гистоновых деацетилаз вызывают образование синапсов. Эритропоэтин и плазма, богатая факторами роста, стимулируют нейрогенез.

1. Антиапоптотический эффект имеют α-токоферол, N-ацетилцистеин, ингибиторы каспаз, цитохрома с, стресс-активированных SAPK (JNK, p38 MAPK).
2. Коррекция межклеточных взаимодействий.

Эндогенная матриксная металлопротеиназа-9 (MMP-9) действует подобно α-секретазе, поэтому её активация снижает уровень Aβ. Перспективными методами также считают блокирование сигнальных путей и рецепторов, активирующих нейротоксичность олигомеров Aβ, и модуляцию экспрессии рецептора фактора роста нервов p75NTR.

1. Применение мезенхимальных стволовых клеток, трансплантируемых из плаценты, снижает экспрессию АРР, BACE1 и Аβ и активность β- и γ-секретаз, оказывает нейропротекцию путём регулирования нейрогенеза, гибели нейронов, активации глии в гиппокампе и изменения экспрессии цитокинов. Метод пока находится на стадии разработки.

Список литературы:

1. Довидченко Н. В., Леонова Е. И., Галзитская О. В. Механизмы образования амилоидных фибрилл // Успехи биологической химии. – 2014. – Т. 54. – С. 203-230.
2. Дубинина Е. Е. Окислительный стресс и его влияние на функциональную активность клеток при болезни Альцгеймера // Биомедицинская химия. – 2015. – Т. 61, № 1. – С. 57-69.
3. Комлева Ю. К. Современные представления о патогенезе болезни Альцгеймера: новые подходы к фармакотерапии (обзор) // Современные технологии в медицине. – 2015. – Т. 7, № 3. – С. 138-148.
4. Лобзин В. Ю. Значение определения белков-маркеров амилоидоза и нейродегенерации в цереброспинальной жидкости в диагностике когнитивных расстройств сосудистого и нейродегенеративного генеза // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. – 2013. – № 4. – С. 21-27.
5. Лысогорская Е. В., Клюшников С. А. Точки приложения препаратов биологической природы в терапии нейродегенеративных заболеваний // Нервные болезни. – 2015. – №2. – С. 10-13.
6. Науменко А. А. Диагностика и лечение болезни Альцгеймера // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. – 2016. – Т. 8, № 4. – С. 91-97.
7. Радько С. П. Физико-химические методы исследования агрегации β-амилоида // Биомедицинская химия. – 2015. – Т. 61, № 2. – С. 203-218.
8. Татарникова О. Г., Орлов М. А., Бобкова Н. В. Бета-амилоид и Тау-белок: структура, взаимодействие и прионоподобные свойства // Успехи биологической химии. – 2015. – Т. 55. – С. 351–390.
9. Baker-Nigh A. Neuronal amyloid-β accumulation within cholinergic basal forebrain in ageing and Alzheimer’s disease // Brain. – 2015. – Vol. 138., № 6. – P. 1722-1737.

источник

Несмотря на то, что научное общество до сих пор не может прийти к единому мнению относительно гипотезы возникновения болезни Альцгеймера, морфологические изменения, возникающие при данной патологии, изучены достаточно тщательно. Знание механизмов развития заболевания и отдельных его проявлений необходимо для своевременной диагностики сенильной деменции альцгеймеровского типа. Понимание патогенеза играет важную роль и в создании новых направлений терапии.

Что происходит с мозгом при болезни Альцгеймера на молекулярном уровне?

Все начинается с нарушения метаболизма. В нормальных условиях предшественник бета-амилоида расщепляется ферментом на одинаковые по размеру непатогенные пептиды. При дефекте ферментной системы или самого белка в результате указанной реакции получаются разные по длине фрагменты.

Нерастворимые длинные молекулы начинают откладываться в стенках сосудов и веществе головного мозга, затем объединяются между собой в бета-амилоидную структуру. Получившийся белок обладает токсичным воздействием на нейроны. Он способствует развитию оксидативного стресса, активирует медиаторы воспаления — вещества, поддерживающие воспалительную реакцию. Все эти процессы приводят к повреждению и смерти нервных клеток.

В свою очередь, из-за гибели нейронов базального ядра снижается концентрация ацетилтрансферазы, фермента, катализирующего образование ацетилхолина, одного из главных возбуждающих нейромедиаторов. Ацетилхолин отвечает за передачу нервного импульса: снижение его количества негативно отражается на когнитивных функциях и ведет к нарушению регуляции процессов памяти.

По мере накопления бета-амилоида происходит гиперактивация механизмов, направленных на защиту тканей. Они «отключают» синтез протеинов, необходимых для нормальной работы головного мозга и тем самым запускают процессы дегенерации, которые приводят к деменции.

Какие изменения характеризуют головной мозг при болезни Альцгеймера на клеточном уровне? Самыми главными являются появление сенильных бляшек и нейрофибриллярных сплетений, а также массовая гибель клеток вещества головного мозга.

Под этим термином подразумевают локальные внеклеточные скопления бета-амилоида различного размера в мозговом веществе. В первую очередь гибнут нейроны, окружающие именно «гнездные» отложения токсичного белка, поэтому на периферии бляшек всегда находятся поврежденные клетки.

Зрелой бляшке предшествует преамилоидное отложение. Стандартная «созревшая» бляшка состоит из четырех компонентов:

• центральное ядро — очаговое скопление бета-амилоида;
• клеточное окружение из микроглии, в этой же зоне изредка встречаются астроциты;
• аксоны и дендриты, находящиеся в стадии дегенерации;
• отростки нейронов, которые уже наполнены плотными тельцами.

Мозг больного Альцгеймером содержит сенильные бляшки в гиппокампе, миндалевидном теле, во всех отделах коры головного мозга, кроме чувствительных и двигательных зон.

Это внутриклеточные включения, основной составляющей которых считается гиперфосфорилированнный белок под названием тау-протеин. Они выглядят как узелки, либо клубочки, и представлены спиралевидными скрученными попарно филаментами.

Тау-протеин предназначен для стабилизации микротрубочек, органелл, отвечающих за создание цитоскелета и транспортировку веществ внутри клетки. Гиперфосфорилирование белка тау приводит к нарушению его связей с микротрубочками, что в итоге вызывает гибель нейрона.

Пораженные клетки уменьшаются в объеме, их цитоплазма вакуолизируется. В ней часто обнаруживают агрофильные гранулы.

Нейрофибриллярные сплетения локализуются там же, где сенильные бляшки, а также в базальном крупноклеточном ядре переднего мозга. К патоморфологическим элементам, схожим с ними по происхождению, относятся скопления актиновыхфиламентов или тельца Хирано, которые располагаются в нейронах гиппокампа и проксимальных дендритах.

Выраженность когнитивных нарушений при данной патологии не коррелирует с концентрацией двух предыдущих элементов (бляшек и нейрофибриллярных сплетений), зато напрямую зависит от того, насколько поврежден мозг при болезни Альцгеймера, и количества связей между нервными клетками. Чем меньше синапсов, тем тяжелее выражены нарушения.

Головной мозг при Альцгеймере страдает неоднородно. Массовую гибель нейронов отмечают на следующих участках:

• гиппокампе, отвечающем за консолидацию памяти;
• медиобазальных участках лобных долей;
• глубинных отделах височных долей;
• кореатрофичных долей головного мозга.

Нейробиологи из Университета штата Аризона во время испытаний обнаружили, что изменения в мозге при болезни Альцгеймера на клеточном уровне включают в себя также некроптоз. При изучении посмертных образцов в тканях мозга были обнаружены белки, являющиеся маркерами этого программируемого процесса. Поэтому некроптоз можно отнести к одному из механизмов развития нейродегенерации.

Гистологические исследования показывают, что вышеуказанные процессы приводят к постепенной атрофии ткани головного мозга, значительному уменьшению числа нейронов гиппокампа (особенно на уровне крючка), коры, подкорковых структур.

Отмечаются дегенеративные изменения дендритов, белого вещества, накопление бета-амилоида и нейрофибриллярных сплетений. Вместе с гибелью нейронов нарушаются синаптические связи. Сильнее всего эти изменения заметны в височной коре, базальных ядрах, гиппокампе, поясной извилине и в медиобазальных участках коры больших полушарий мозга.

Важно! У многих людей в пожилом возрасте в веществе мозга обнаруживаются сенильные бляшки и клубки из филаментов. Однако при Альцгеймере они распределяются неравномерно, преимущественно в определенных областях (например, в височных долях).

Скопления бета-амилоида выявляются не только во внеклеточном пространстве, но и в церебральных сосудах, а также в сосудистых сплетениях. Возможна дистрофия (иногда избыточная пролиферация) глии.

Мозг человека с болезнью Альцгеймера характеризуется следующими признаками:

• диффузной атрофией вещества, преимущественно височных, теменных и затылочных долей;
• сужением извилин;
• углублением борозд;
• асимметрией гиппокампов;
• расширением желудочков;
• расширением субарахноидальных пространств;
• уменьшением общей массы и объема;

Из-за атрофии коры и уменьшения общего объема мозга развивается компенсаторная гидроцефалия — ликвор постепенно заполняет образующиеся в белом веществе полости. Истончается дно III желудочка. Результатом этого является поражение области гипоталамуса и нарушение метаболизма вплоть до серьезных эндокринных сдвигов (яркий пример — прогрессирующая кахексия).

Немалый вклад в изучение патогенеза и проявлений данного заболевания внесли методы нейровизуализации: КТ, МРТ, ПЭТ, ОФЭКТ и т.д. Большое значение в диагностике Альцгеймера придается методу магнитно-резонансной томографии. Изменения на МРТ при болезни Альцгеймера позволяют учитывать возрастную инволюцию и упрощают дифференциальный диагноз с другими, схожими по клиническим проявлениям патологиями.

Магнитно-резонансную томографию проводят минимум два раза. Интервал между исследованиями должен составлять не меньше месяца — для оценки наличия и динамики дегенеративного процесса. При анализе учитывают возрастные изменения, церебральную атрофию и компенсаторную гидроцефалию.

Уже для ранних стадий заболевания характерно уменьшение объема медиальных участков височных долей. Наиболее точно дифференцировать возрастную норму от Альцгеймера удается благодаря измерению гиппокампа и энториальной коры: степень дегенерации гиппокампа у больных сенильной деменцией больше примерно в два раза. То же самое можно сказать о размерах височного рога.

Мозг больного Альцгеймером на МРТ на более поздних стадиях имеет следующие признаки:

• наличие включений (крупных очагов-бляшек и нейрофибриллярных сплетений);
• уменьшение массы и объема церебрального вещества;
• расширение желудочков;
• нарушение метаболизма в мозговом веществе.

У пациентов с БА на МРТ чаще выявляется поражение белого вещества в форме лейкоареоза. Особое значение имеют перивентрикулярные гиперинтенсивные очаги, в то время как глубокие поражения не имеют особой корреляции с сенильной деменцией.

В 60% случаев обнаруживаются изменения в подкорковых структурах в виде лакунарных кист, не прозвучавших клинически корковых инсультов, изолированных очагов.

Помимо обычного МРТ, в диагностику иногда включают перфузионную МРТ, диффузионно-взвешенную и спектроскопию.

Перфузионная МРТ — методика получения изображения после внутривенного введения специального вещества. Благодаря ей можно измерить гемодинамические параметры мозга. Ряд исследований выявил снижение объема гемоперфузии у пациентов с Альцгеймером почти на 20% по сравнению с нормой.

Спектроскопия — позволяет получить информацию о химическом составе тканей.

Важно! Большинство назначаемых методик исследования, даже МРТ, не всегда позволяет однозначно вынести вердикт о наличии болезни Альцгеймера на ступени ранней деменции. Поэтому при изучении изменений в церебральном веществе следует принимать во внимание все виды диагностики, не отдавая приоритет какому-либо из них.

Болезнь Альцгеймера на МРТ головного мозга с участием спектроскопии демонстрирует подъем уровня холина, что отражает разрушение миелиновых оболочек нервных волокон, подъем уровня мио-инозитола, что показывает аномалию цитоскелета. У пациентов с БА регулярно выявляются оба признака. Уровень других метаболитов, таких как креатин, N-ацетиласпартат, коррелируют с тяжестью деменции при Альцгеймере.

Если МРТ покажет болезнь Альцгеймера точно, то с компьютерной томографией все сложнее. Чувствительность компьютерного томографа по сравнению с ЯМР намного ниже, на КТ видны лишь значительные поражения вещества мозга.

На срезах КТ хорошо заметна атрофия коркового вещества, расширение субарахноидальных пространств и желудочков мозга, а также компенсаторная гидроцефалия, характерные для Альцгеймера. Видны будут и небольшие зоны лейкоареоза, а КТ с внутривенным введением контраста помогает обнаружить и амилоидные отложения в церебральных сосудах и сосудистых сплетениях.

Хотя все эти признаки и повторяют МР-симптоматику для сенильной деменции альцгеймеровского типа, но они становятся заметны только на поздних стадиях и нужны лишь для подтверждения уже поставленного диагноза. Если болезнь Альцгеймера МРТ покажет в стадии ранней деменции, то разрешающая способность компьютерного томографа попросту не позволит этого сделать.

источник

р, особенно развитые страны, столкнулись с цунами болезни Альцгеймера. Часто говорят, что основные причины развития болезни Альцгеймера неизвестны, но существует множество теорий этого развития. Например, исследования свидетельствуют, что возможное вирусное воздействие становится все труднее игнорировать. В дополнение к вирусам, бактериям и грибкам, был обнаружен и специфический инфекционный белок, называемый TDP-43, который ведет себя, как прионы — ответственные за разрушение мозга коров от коровьего бешенства.

Исследования, представленные на Международной конференции Ассоциации Альцгеймера в 2014 году, указали на выявление белка TDP-43 у пациентов с болезнью Альцгеймера в 10 раз больше, чем у обычных людей. Из-за сходства влияния этого белка на поведение прионов коровьего бешенства , ученые связали вероятность развития болезни Альцгеймера с присутствием в питании мяса животных, которых выращивали с помощью концентрированных кормов.

Кроме того, множество исследований подтверждают связь болезни Альцгеймера и деменции с развитием резистентности к инсулину. Даже незначительное увеличение уровня сахара в крови связано с повышенным риском развития деменции. Кроме этого диабет и сердечно-сосудистые заболевания также увеличивают риск.

Даже небольшая резистентность к инсулину способствует снижению умственных способностей

По данным доктора Дэвид Перлмуттера, невролога и автора книги “Зерновой мозг”, болезнь Альцгеймера в первую очередь зависит от образа жизни , и все, что повышает резистентность к инсулину, в конечном счете, способствует увеличению риска развития болезни Альцгеймера.

Уже существует множество доказательств, подтверждающих эту точку зрения, и новые исследования укрепляет связь между инсулинорезистентностью и слабоумием еще больше, особенно среди тех людей, у кого поставлен диагноз сердечно-сосудистого заболевания. Как сообщает агентство Reuters:

“Получив пониженную чувствительность к инсулину. можно привести к более быстрому снижению памяти и к другим нарушениям умственных способностей в пожилом возрасте, даже у тех людей, которые не имеют диабет.

Например, одно из этих исследований изучало образ жизни 489 пожилых людей в течение более 20 лет… и было обнаружено, что люди с высоким уровнем резистентности к инсулину имели худшие показатели работы мозга, и низкие оценки в тестах на память.

Существует все больше доказательств, что инсулин выполняет несколько функций в мозге, и, таким образом, плохое регулирование инсулина может способствовать ускоренному снижению умственных способностей, и потенциально привести к болезни Альцгеймера, — сказал автор этого исследования Дэвид Тане из Тель-Авивского университета в Израиле.

‘Не только люди с сахарным диабетом 2-го типа, но и даже люди с легкой или умеренной инсулинорезистентностью, не имеющие диагноза диабета 2-го типа, находятся в группе повышенного риска», — отметил Тане.

Дэвид Тане дал следующие советы своим читателям: «…необходимо ежедневно практиковать физические упражнения, поддерживать сбалансированное и здоровое питание, и следить за своим весом, что поможет вам предотвратить резистентность к инсулину и, как следствие, поможет защитить ваш мозг при старении».

Болезнь Альцгеймера — форма сахарного диабета?

Хотя точные механизмы развития деменции и болезни Альцгеймера до сих пор неясны, резистентность к инсулину способствует снижению умственных способностей из-за негативного воздействия на кровеносные сосуды в вашем мозгу, стимулируя образование бляшек и затрудняя формирование долговременной памяти, так как инсулин участвует в формировании синаптических связей в мозгу.

Ученые были осведомлены о связи между резистентностью к инсулину и болезнью Альцгеймера уже более десяти лет. В 2005 году, болезнь Альцгеймера предварительно окрестили как диабет 3-го типа, когда исследователи поняли, что вместе с поджелудочной железой, ваш мозг также вырабатывает инсулин и родственные ему белки, и что этот инсулин нужен для выживания клеток мозга.

Интересно, если низкий уровень инсулина в вашем теле связан с улучшением здоровья, то для мозга все происходит наоборот, когда дело доходит до выработки инсулина мозгом. Снижение производства инсулина в вашем мозгу способствует дегенерации клеток головного мозга, и ученые показали, что люди с более низкими уровнями инсулина и меньшим количеством инсулиновых рецепторов в их мозге проявляют более частые случаи болезни Альцгеймера.

По данным исследователей, «эти нарушения в мозгу не соответствует диабетам 1-го и 2-го типов, но отражают иной, более сложный процесс болезни, который зарождается в центральной нервной системе». В конце прошлого года ученые кафедры биологии Джона Хопкинса обнаружили, что фактор роста нервов (белок ngf), содержащийся в нервной системе и участвующий в росте нейронов, также вызывает выделение инсулина в поджелудочной железе.

В этой связи исследователи из Финляндии недавно обнаружили, что наличие более высокого уровня indolepropionic кислоты, побочного продукта кишечной бактерии, помогает защитить организм от развития диабета 2-го типа.

Журнал «Медицинские новости» сообщил: “… Факторы, такие как гены, образ жизни и диета могут повлиять на риск развития сахарного диабета 2-го типа. Однако, менее ясно то, что происходит на молекулярном уровне, что поможет связать эти факторы риска и само заболевание.

Новое исследование использует метаболомику , относительно новую технологию, которая позволяет ученым быстро оценивать профили метаболита людей. Метаболиты представляют собой молекулы, которые производят как клетки в организме, так и кишечные бактерии, в качестве побочных продуктов их деятельности.

Используя определенный инструмент под названием «анализ nontargeted метаболомики,» ученые смогли оценить профили метаболита 200 участников эксперимента … у кого нарушена толерантность к глюкозе и присутствует избыточная масса тела … У одной группы испытуемых развился сахарный диабет 2-го типа в течение пяти лет, а в другой группе не было зафиксировано случаев диабета 2-го типа в течение 15 лет наблюдения.

Когда исследователи сравнили профили метаболита в двух группах, то они обнаружили, … различия в уровнях содержания indolepropionic кислоты и некоторых липидных метаболитов … высокие уровни в крови indolepropionic кислоты, побочного продукта кишечной бактерии, способствовали защите от развития сахарного диабета 2-го типа.

Кроме того, диета, богатая клетчаткой и цельнозерновыми продуктами, по-видимому, повышает этот уровень indolepropionic кислоты, что, в свою очередь, увеличивает количество инсулина, вырабатываемого бета-клетками в поджелудочной железе …”.

Предыдущие исследования показали, что люди с высоким потреблением клетчатк и (более 26 грамм в день) показали на 18% более низкий риск развития сахарного диабета 2-го типа, чем те, кто поддерживал диету с самым низким количеством клетчатки (менее 19 граммов в день).

Инулин, волоконный пребиотик, содержащийся в топинамбуре, луке, луке-порее, чесноке, лопухе, одуванчике лекарственном, девятисиле высоком, также показал серьезную возможность в лечении диабета 2-го типа. Женщины с этим типом диабета, при употреблении 10 грамм инулина в день в течение 2-х месяцев, показали существенное улучшение содержания глюкозы в крови и количества антиоксидантов.

Увеличение физической активности также имеет важное значение для профилактики сахарного диабета

Важно понимать, что бездействие, в виде длительного нахождения в сидячем положении , является одним из основных факторов риска развития резистентности к инсулину, и, в конечном счете, приведет к диабету. Причина этого в том, что тело в положении сидя выключает или блокирует ряд систем связанных с инсулином, в том числе и мышечную систему взаимосвязи клеток по управлению уровнем глюкозы, триглицеридов и холестерина в крови. При положении стоя наш организм задействует все эти системы на молекулярном уровне.

Недавнее исследование также показало, что 10-минутная прогулка после каждого приема пищи обеспечивает гораздо большее управление уровнем сахара в крови у диабетиков, чем 30 минутные ежедневные физические упражнения. Подобная 10-минутная прогулка способствует снижению уровня глюкозы после приема пищи на 22%.

Также существуют данные, что увеличение частоты физических тренировок является важной составляющей в предотвращении и лечении диабета 2-го типа.. Исследования подтверждают, что чем больше вы тренируетесь, тем ниже риск развития диабета. Одна из причин этой зависимости заключается в том, что физическая нагрузка позволяет мышцам более эффективно использовать сахар.

Высокая интенсивность физических упражнений позволяет усилить производство оксида азота. Это вещество расслабляет сосуды, понижает кровяное давление, снижает активацию тромбоцитов, и сделает вашу кровь менее вязкой, что помогает предотвратить инсульт и инфаркт. Оксид азота также улучшает вашу иммунную функцию. Кроме этого, физическая нагрузка помогает увеличивать размер мозга за счет выработки neurotropic фактора (bdnf), который является стимулом для роста ваших клеток головного мозга и помогает защищать мозг от изменений, приводящих к слабоумию.

Другой важной стратегией, которая может помочь предотвратить или даже обратить вспять резистентность к инсулину и/или сахарный диабет 2-го типа является пищевой кетоз, помогающий оптимизировать метаболические и митохондриальные функции.

Как правило, рацион питания с примерно 20-50 граммов в день, или даже меньше. чистых углеводов (общее количество углеводов за вычетом клетчатки), а также с низким или средним уровнем потребления белка, может помочь вам сделать переход к пищевому кетозу — состоянию метаболизма, связанного с увеличением производства кетонов в печени, т.е. к возможности сжигать жир.

Чтобы подобрать своё количество углеводов в питании, важно измерять не только уровень глюкозы в крови, но и уровень кетонов, что можно сделать либо через анализ мочи, либо через анализы дыхания и крови. Это даст вам объективную оценку того, находится ли ваш организм в кетозе. Пищевой кетоз определяется содержанием кетонов в крови, которые остаются в диапазоне от 0,5 до 3,0 ммоль/л.

Но стоит знать, что повышение уровня кетонов может способствовать развитию саркопении (состояние потери мышечной массы). Поэтому при кетогенной диете важно иметь несколько дней, когда вы будете потреблять больше углеводов и больше белка, соединяя это с силовой тренировкой. Необходимо несколько дней в месяц получать примерно 100 – 150 грамм углеводов, а не 20 – 50 грамм при этой диете, что будет способствовать резкому росту кетонов и падению глюкозы.

Состав кетогенной диеты по жирам, белкам и углеводам

В недавнем интервью, доктор Перлмуттер, отметил некоторые возможности, которые позволяют снизить риск развития болезни Альцгеймера. Его собственный отец умер от этой болезни, и с тех пор доктор Перлмуттер понял, что развитие этой болезни можно было предотвратить.

Он отметил: “Чтобы было ясно, никто не наследует болезнь Альцгеймера. Некоторые из нас, кто имеет родственников с этой болезнью… подвергаются повышенному риску. И мы, конечно, знаем, что существуют некоторые гены, которые увеличивает риск болезни у человека.

Но это не имеет определяющего значения, что вы получите или не получите эту болезнь. Подобные гены только свидетельствуют о том, что у вас есть повышенный риск этого заболевания. Но вы можете компенсировать этот риск. Вы можете изменить свою судьбу”.

Одной из ключевых стратегий для предотвращения болезни является ваше питание, которое способствует поступлению в мозг и в организм здоровых жиров, а не углеводов (без учета клетчатки). Когда ваше тело сжигает жир в качестве основного топлива, то происходит образование кетонов, которые не только очень эффективно «сгорают» и являются превосходным топливом для вашего мозга, но и создают меньше активных форм кислорода и меньше свободных радикалов.

Например, кетоновые тела под названием β-оксибутират , являются также одним из основных эпигенетических веществ , которые стимулируют позитивные изменения в экспрессии ДНК, тем самым уменьшая воспаление и повышая детоксикационные возможности организма и антиоксидантную его защиту.

Есть очень интересный практический опыт, который демонстрирует силу диеты и физических упражнений для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, при котором доктор Дэйл Bredesen, ученый из Калифорнийского университета, сумел за счет использования 36 различных параметров здорового образа жизни переломить течение болезни Альцгеймера в 9 из 10 больных. Его протокол лечения включал использование физических упражнений, кетогенную диету, улучшение уровня витамина D и других гормонов, увеличение длительности сна, практику медитации, применение детоксикации и полное прекращение приклейковины и обработанные пищевые продукты.

Его работа была опубликована в журнале «Старение» в 2014 году. Вы можете скачать полный текст, описывающий подробно весть протокол лечения, вот по этой ссылке . Как отметил доктор Bredesen: «…результаты…предполагают, что, по крайней мере, в начале заболевания, деменция обуславливается метаболическими процессами».

Витамин D и солнечное облучение являются важными факторами против ухудшения работы мозга. Исследования показывают, что люди, живущие в северных широтах, имеют более высокий уровень смертности от болезни Альцгеймера, чем те, кто живет в более солнечных районах. Такая зависимость предполагает связь между воздействием солнца и здоровьем мозга.

Например, американский доктор Лу Лим использует ближний инфракрасный свет в качестве средства для лечения болезни Альцгеймера. Этот протокол лечения известен, как фотобиомодуляция . Около 40% лучей солнечного света ближнего инфракрасного диапазона взаимодействуют с цитохромоксидазой (цитохром с-оксидазой) — одним из белков внутренней митохондриальной мембраны и членом электрон транспортной цепи. Цитохром с-оксидаза — это хромофора, молекула, которая притягивает и питается светом. Короче говоря, солнечный свет повышает выработку энергии (АТФ). Оптимальная длина волны для стимулирования цитохром с-оксидазы лежит в двух регионах, красный от 630 до 660 нанометров (нм) и ближний ИК-диапазон от 810 до 830 нм.

Механизм лечения фотобиомодуляцией

Фотобиомодуляция также улучшает оксигенацию (насыщение кислородом) ваших клеток. Высвобождаемый при фотобиомодуляции оксид азота, являющийся вазодилактатором, помогает расслабить кровеносные сосуды, снизить кровяное давление и улучшить здоровье этих сосудов. Когда красный (660 нм) и инфракрасный (830 нм) свет попадает в митохондрии, он также стимулирует синтез генов транскрипционных факторов, которые стимулируют ремонт клеток, и это касается не только мозга, но и всего вашего тела.

Кроме этого солнечный свет помогает защищать клетки от электромагнитного излучения, которое, как искусственный источник, может быть крайне опасно для вашего здоровья и способствовать развитию деменции и болезни Альцгеймера, отравляя митохондрии клеток. К подобному излучению можно отнести магнитные поля, электромагнитные помехи мобильной связи, микроволновое излучение от передатчика сотового телефона и Wi-Fi роутера.

Сон — это еще один фактор, который может сыграть значительную роль в здоровье мозга. Известно, что мозг способен проводить детоксикацию и очищать себя только во время глубокого сна. Если у вас есть проблемы со сном в ночное время, то вам крайне важно получать достаточное количество яркого солнечного света в течение дня, а также избегать источников синего света в вечернее и ночное время. К таким источникам можно отнести светодиодные светильники, люминесцентные лампы и электронные экраны телевизора, компьютера и смартфона.

Вы можете несколько смягчить негативное влияние искусственного света и освещения электронных экранов в вечернее время, надев очки с блокировкой синего света, или установив на свой компьютер программу, блокирующую негативный свет в вечернее и ночное время. Но лучше, если вы будете одевать оранжево-розовые очки сразу после захода солнца.

Также обязательно нужно спать в полной темноте . Если вы можете увидеть ваши руки перед вашим лицом, когда вы лежите в кровати, то ваша спальня слишком светлая. Недавние исследования показывают, даже очень тусклый свет во время ночного сна может повлиять на ваше состояние здоровья на следующий день, а конкретно на ваши возможности в познании и на объем рабочей памяти.

Как вы видите, в то время как количество случаев деменции постоянно увеличивается, и существует очень мало эффективных традиционных методов лечения, вы можете существенно снизить свой риск возникновения этой страшной болезни с помощью устранения или изменения факторов образа жизни: рациона питания, количества и интенсивности ежедневной физической нагрузки, длительность пребывания на солнце и здоровье сна.

источник