Эффективных методов лечения болезни Альцгеймера пока не существует. Общие меры терапевтического воздействия и ухода за больными. Прогноз неблагоприятный.
Болезнь Пика (пиковская атрофия мозга) — манифести¬рующее преимущественно в пресенильном возрасте атрофическое за¬болевание головного мозга, которое проявляется постепенным раз¬витием тотального слабоумия, характерными нарушениями высших корковых функций и неврологическими расстройствами. Болезнь Пика относится к группе так называемых системных атрофии с предпочтительной локализацией атрофических изменений в определенных системах мозга. При этом различают основную локализацию процесса (при болезни Пика — в определенных долях или участках мозговой коры) и факультативную (при болезни Пика — в подкорковых ганглиях).
Клинические проявления
Средний возраст к началу заболевания равен, так же как и при болезни Альцгеймера, приблизительно 55—56 годам; в старости (т. е. после 60 лет) заболевание начинается сравнительно редко. Средняя продолжительность заболевания меньше, чем при болезни Альцгейме¬ра, — около 6 лет. Женщины заболевают болезнью Пика чаще, чем мужчины (1,7:1).
Заболевание начинается, как правило, постепенно. Однако тем не менее описаны и острые, «галопирующие» варианты болезни, на¬пример, так называемая «подострая спонгиозная прогрессирующая атрофия мозга.
В отличие от болезни Альцгеймера затяжные инициальные этапы с психотическими расстройствами при пиковской атрофии наблюдаются очень редко.
Наряду с общими для всех атрофических процессов позднего возраста клиническими свойствами деменция при болезни Пика отличается рядом нозологических особенностей.
Из них главная — от¬четливое преобладание на ранних этапах заболевания глубоких лич¬ностных изменений, а «инструментальные» функции интеллекта (запоминание, репродуктивная память, внима¬ние, ориентировка, чувственное познание и т. п.) и автоматизиро¬ванные формы психической деятельности, например счет, страдают относительно меньше.
Изменения личности на начальной стадии заболевания зависят от преимущественной локализации атрофического процесса.
При изолированном или преимущественном поражении полюса лоб¬ных долей нарастают бездеятельность, вялость, апатия и безразли¬чие, побуждения снижаются до аспонтанности, эмоции притупляют¬ся; одновременно прогрессирует оскудение психической, речевой и двигательной активности. При преобладании начальной атрофии в орбитальной (базальной) коре развивается псевдопаралитический синдром. В этих случаях личностные изменения выражаются в по¬степенной утрате чувства дистанции, такта, нарушении нравствен¬ных установок, расторможенности низших влечений, эйфории, экс¬пансивности, а нередко также импульсивности. В рамках псевдопа-ралитического синдрома при болезни Пика, как правило, рано наступают грубые нарушения понятийного мышления (обобщение, пони¬мание пословиц и т. п.), а отчетливых нарушений памяти или ори¬ентировки еще нет. При атрофиях височных долей или комбиниро¬ванной лобно-височной атрофии рано выступают стереотипии речи, поступков и движений. В инициальной стадии процесса, когда клинические признаки слабоумия еще выражены слабо, локальная акцептуация этих начальных проявлений нередко создает дифферен¬циально-диагностические трудности. Например, случаи лобной атрофии приобретают сходство с другими (опухолевыми, травматиче¬скими и т. д.) поражениями лобных долей.
Значительно реже встречаются другие инициальные синдромы заболевания: 1) астенические проявления с преобладанием «сосуди¬стых» жалоб на слабость, утомляемость, головные боли, нарушения сна и т. п. Эти состояния, при которых объективных сосудистых из¬менений, как правило, нет, представляют собой, по крайней мере в части случаев, органически окрашенные субдепрессии; 2) редкие случаи, дебютирующие как бы изолированными очаговыми (афати-ческими) расстройствами; 3) также относительно редкие варианты с начальными психотическими расстройствами (чаще всего в виде бредовых идей преследования, ревности или ущерба), нередко при¬водящие к ошибочному предположению о шизофреническом процессе: 4) случаи с ранним появлением выраженных мнестических рас¬стройств, напоминающих инициальные проявления болезни Альцгеймера.
Однако для ранних этапов слабоумия при болезни Пика грубые нарушения памяти не характерны. Обычно это лишь «кажущиеся» расстройства памяти, обусловленные безучастием и аспонтанностью больных. При сравнительно слабой выраженности первичных нару¬шений памяти с самого начала болезни, по выражению G. Stertz (1922), страдает «сам интеллект»: неуклонно снижаются, а затем и разрушаются наиболее сложные и дифференцированные виды мыс мыс¬лительной деятельности (абстрагирующие, обобщающие и интегри¬рующие процессы, гибкость и продуктивность мышления, критика и уровень суждений). Лишь по мере развития болезненного процесса клиническая картина все больше приближается к тотальному слабо¬умию, т. е. разрушается память, нарушается ориентировка. Хотя на поздних этапах болезни развивается глубокое слабоумие с крайним оскудением всех видов психической деятельности, нередко удиви¬тельно долго сохраняются некоторые виды элементарной ориенти¬ровки или остатки способности к запоминанию. Сравнительно долго обнаруживаются также и особенности клинической картины деменции, связанные с преимущественной локализацией атрофического процесса. В силу этого клиническая картина слабоумия при болезни Пика менее однородна или однообразна, чем слабоумие при болезни Альцгеймера. В отличие от последней в терминальной стадии пи-ковской атрофии обычно не возникают выраженные хватательные и оральные автоматизмы, характерные для исходных состояний бо¬лезни Альцгеймера.
Очаговые кортикальные расстройства — обязательные проявле¬ния болезни Пика. Сохраняя принципиальное сходство с наруше¬ниями речи, праксиса и гнозиса при других атрофических процессах, они отличаются некоторыми особенностями. Преобладают, как пра¬вило, нарушения речи, которые представляют собой не только обя¬зательное, но и обычно раннее проявление заболевания. Речевые расстройства в первые 2 года заболевания возникают в 60% случаев, а при болезни Альцгеймера — в 30%. На более поздних этапах заболевания практически всегда происходит постепенный распад речи с полным разрушением речевых функ-ций и развитием в конечном итоге тотальной афазии. Первыми при¬знаками этого распада чаще всего бывают постепенное (словарное, Смысловое и грамматическое) обеднение речи и появление речевых стереотипии. При преимущественной атрофии лобных долей больные проявляют своеобразное «нежелание» говорить; снижение речевой активности может достигать полной речевой аспонтанности, когда экспрессивная речь полностью угасает. Состояние «кажущейся» или «инициативной немоты» не исключает, однако, возможности появле¬ния на более поздних этапах насильственного говорения или пения. При поражениях лобно-височной области, помимо описанного оску¬дения речи, наблюдаются также амнестические и сенсорные афазии. В процессе постепенного нарушения понимания речи возникают промежуточные стадии «ограниченного» или «приблизительного» смыслового понимания при относительной сохранности фонематиче¬ской (т. е. повторной) речи. Характерным, хотя и неспецифическим признаком распада речи при болезни Пика является эхолалия, т. е. повторение услышанных слов, реплик, звуков. Она бывает частич¬ной или полной, смягченной (митигированной, т. е. сопровождаю¬щейся приблизительным пониманием услышанного) и дословной (автоматизированной, без понимания услышанного). По мере рас¬пада речи в ней увеличивается удельный вес речевых стереотипии («стоячих оборотов»), которые на поздних этапах болезни нередко представляют собой единственную форму речевой деятельности. Аграфия, алексия, акалькулия занимают относительно меньшее мес¬то в картине очаговых расстройств при болезни Пика. Для рас¬стройств письменной речи особенно характерны «стереотипии пись¬ма». Апрактические симптомы появляются, как правило, поздно и обычно не достигают выраженности, свойственной болезни Альцгей-мера.
Психотические расстройства при болезни Пика встречаются ре¬же, чем при других атрофических процессах. На ранних этапах за¬болевания возможны неразвернутые паранойяльные синдромы, а изредка и более выраженные параноидные и галлюцинаторно-параноидные состояния. Представляют интерес видоизменения этих психотических расстройств, связанные с основной динамикой атрофического процесса. Так, например, наблюдается нарастающая по мере развития деменции стереотипизация бредовых высказываний, кото¬рые превращаются в конце концов в стоячие обороты, лишенные актуального бредового значения. Псевдопаралитический синдром, возникающий при атрофии лобных долей, как правило, не сопровож¬дается бредовыми идеями величия, как это нередко наблюдается, например, при хорее Гентингтона. Эта особенность связана, по-видимому, с более быстрым развитием слабоумия при болезни Пика. Острые психотические эпизоды (состояния спутанности или психо¬моторного возбуждения) наблюдаются сравнительно редко и бывают, как и при всех атрофических процессах, рудиментарными.
В некоторых случаях пиковской атрофии наблюдаются своеобразные «припадки», т. е. пароксизмальные состояния расслабления мускулатуры («потери тонуса») без полного выключения сознания. На¬стоящие эпилептические припадки в клинической картине атрофического процесса говорят скорее в пользу болезни Альцгеймера.
Довольно часто, приблизительно у 1/3-1/2 больных, развиваются органические неврологические расстройства, чаще всего в виде амио-статического (паркинсоноподобного) синдрома, реже в форме экстра-пирамидных гиперкинезов (главным образом хореоподобных). В ред¬ких случаях перехода атрофического процесса на прецентральную область развиваются спастические гемипарезы.
Исходное состояние при болезни Пика очень сходно с терминальной стадией болезни Альцгеймера. Как и при альцгеймеровской атрофии, оно характеризуется глобальной деменцией с тотальным распадом речи, действования и узнавания, а также развитием ма¬разма и полной беспомощностью.
Изменения ЭЭГ при болезни Пика менее характерны, чем при болезни Альцгеймера; нередко наблюдаются сглаженные кривые и общее снижение биоэлектрической активности.
Этиология и патогенез
Этиология болезни Пика, как и всей группы системных атрофических процессов, еще не установлена. Некоторые авторы относят болезнь Пика к наследственным заболева¬ниям, другие возражают против этой точки зрения. Описаны семейные случаи (в том числе подтвержденные патологоанатомически), причем вторичные случаи заболевания чаще наблюдались у сибсов, чем у родственников, принадлежащих к разным поколениям. Накопления случаев сенильной деменции и болезни Альцгеймера в семьях больных пиковской атрофией не отмечено, хотя нередко встречались вторичные случаи других системных атрофии (церебеллярной атаксии, амиотрофического бокового склеро¬за, хореи Гентингтона и др.).
Биологические аспекты патогенеза болезни Пика изучены меньше, чем болезни Альцгеймера и сенильной деменции. Однако так же, как и при этих заболеваниях, в настоящее время в развитии мозговой патологии при болезни Пика большое место отводится на¬рушениям генетических процессов на уровне клетки и обусловлен¬ным ими изменениям обменных процессов, в первую очередь синтеза белков. Считают, что развивающаяся в связи с этим недостаточ¬ность функции белков приводит к нарушениям обмена и транспор¬та микроэлементов и синтеза ферментов. При болезни Пика обнаружено повышенное содержание цинка в некоторых областях мозга (особенно в гиппокампе), с чем связывают изменение активности ряда важных металлозависимых ферментов (угольной ангидразы и др.), что в свою очередь может при¬водить к патологии энергетических процессов в клетке, изменению функции нейротрансмиттеров и рецепторов, проявлению токсического действия самого микроэлемента с образованием типичных для болезни Пика внутриклеточных включений.
Лечение. Прогноз
Эффективных средств для лечения пиковской атрофии не существует. При выраженных психотических вариантах заболевания показано очень осторожное применение нейролептических препара¬тов для достижения симптоматического эффекта. В связи с выра¬женностью изменений личности и неправильным поведением боль¬ные относительно рано нуждаются в госпитализации. Прогноз болез¬ни неблагоприятный. Больные полностью нетрудоспособны, недее¬способны и невменяемы.
источник
*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
О дним из наиболее часто развивающихся в пожилом и старческом возрасте нейродегенеративных заболеваний является болезнь Альцгеймера (БА). Неуклонно прогрессирующее течение заболевания, тяжелое нарушение социальной адаптации из–за развития деменции, а также сокращение продолжительности жизни этих пациентов делает актуальным изучение вопросов патогенеза, особенностей клинических проявлений, а также возможностей лечения БА.
Исследования патогенеза и патоморфологии БА на сегодняшний момент с большой достоверностью свидетельствуют, что БА, скорее всего, гетерогенна в патогенетическом отношении [2, 21]. Так, одна из гипотез возникновения БА базируется на интрацеребральном отложении амилоида, что характерно, однако, далеко не для всех случаев БА. Интрацеребральное отложение патологического амилоидного белка, или b–амилоид–протеина (АП) [25, 26, 40], помимо БА, возможно при синдроме Дауна, врожденных церебральных гематомах с амилоидозом типа Dutch и нормальном старении [14]. АП является нерастворимым дериватом большого трансмембранного гликопротеина, или предшественника амилоидного белка (amyloid precursor protein, APP). Механизм отложения АП в настоящее время неизвестен. Одна из предлагаемых гипотез – точечная генная мутация, в результате чего образуется патологический АП [25, 47]. Однако эта гипотеза сегодня не является полностью доказанной.
Можно отметить ряд предрасполагающих факторов, приводящих к переходу растворимого АРР в нерастворимый АП. Это, в частности, сдвиг рН межклеточной среды в кислую сторону, недостаточность процессов митохондриального окисления, повышение содержания свободных радикалов. M.D.Smyth и соавт. [39] предполагают, что при БА имеет место снижение активности лизосомальных гидролаз, что, в свою очередь, может быть причиной нарушенной резорбции АП. Однако в литературе, посвященной патоморфологии БА, приводятся и противоположные результаты [36].
Фибриллярный амилоид откладывается в стенках церебральных сосудов и в паренхиме головного мозга в виде т.н. «сенильных бляшек». Отложение амилоида приводит к гибели нейронов, находящихся рядом с сенильными бляшками. Одна из гипотез, объясняющих этот феномен – активация АП кальциевых нейрональных каналов (с возрастанием содержания внутриклеточного кальция) и развитие свободнорадикального окисления нейрональных мембран [44]. A.J. Anderson и соавт. [5] предполагают, что нейрональная и ненейрональная гибель клеток при БА – результат экспрессии генов–индукторов апоптоза (c–jun) за счет воздействия АРР и АП, что вполне согласуется с активацией NMDA–рецепторов с последующим увеличенным входом Са 2+ в клетку и развитием свободнорадикального окисления.
Возможно также и прямое токсическое действие амилоида на глиальные структуры. А. McRae и соавт. [32] экспериментально было показано, что при БА макрофаги микроглии активируются в результате предположительно прямого токсического действия амилоида. Эти данные подтверждаются и другими исследователями [29]. Результатом активации микроглии может быть деструкция нейронов. R.B. Banati и соавт. [6] приводят результаты, свидетельствующие о способности активированной микроглии при БА de novo синтезировать АП, что, соответственно, может обеспечить цикличность и прогредиентность патологического процесса.
Последние исследования свидетельствуют о возможном вовлечении белка комплемента в классический путь, приводящий к образованию сенильных бляшек [39]. Сферический протеин SP 40,40 системы человеческого комплемента в различных формах входит в состав АП и способен через мембрану атаковать комплемент, также содержащий S–протеин. Активация классического каскада комплемента реализует лизис клеток. В сочетании с реактивными изменениями микроглии и увеличением содержания цитокинов эти изменения, в свою очередь, могут приводить к развитию нейрональной дегенерации. По данным A. Afagh и соавт. [3], сенильные бляшки, позитивные на наличие комплемента, типичны для БА и не встречаются в отсутствие деменции. С наличием комплемент–позитивных амилоидных отложений коррелируют микроглиальная реактивность и астроглиоз.
Другим характерным морфологическим признаком БА являются внутриклеточные интранейрональные сплетения, представляющие собой измененные микротубулы цитоскелета. Основной состав нейрофибриллярных сплетений – гиперфосфорилированный тау– протеин (тау–П). Нейрофибриллярные сплетения не являются в строгом смысле морфологическим критерием БА; их наличие описано при различных церебральных дегенерациях (фронто–темпоральная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич и др.) [24]. Большинство исследователей на настоящий момент отрицают самостоятельную патогенетическую значимость тау–П; скорее всего, нейрофибриллярные сплетения являются следствием массивной и генерализованной смерти клеток мозга [34].
Одно из возможных составляющих патогенеза БА – образование патологических форм аполипопротеина Е. Так, по данным T. Lehtimaki и соавт. [27], вероятность заболевания БА в 18 раз возрастает у лиц, носящих гетеро– или гомозиготные формы аполипопротеина Е е4. Эти данные подтверждают и другие исследователи [45]. Высокое сродство патологических форм аполипопротеина Е к амилоидному белку и участие в транспорте тау–П, возможно, способствует развитию характерных для БА морфологических изменений.
Патоморфология и клинические проявления
Основу патоморфологической картины БА составляют церебральный амилоидоз интра– и экстрацеллюлярной (преимущественно околососудистой) локализации, внутриклеточные нейрофибриллярные сплетения, гибель нейронов, морфологически определяемая как апоптоз [1, 41], и реактивный астроглиоз. Данные морфологические изменения образуются в определенной последовательности в разных отделах головного мозга. Наиболее ранние и грубые изменения локализуются в медиобазальных отделах лобных долей («энторинальная кора»), осуществляющих холинергическую медиацию задних отделов головного мозга [12]. В дальнейшем характерные морфологические изменения распространяются на область гиппокампа, амигдалярного ядра и медиальных отделов височных долей. Характерным для этой стадии, помимо описанных выше изменений, является также снижение числа и плотности нейрональных синапсов в области гиппокапма [7]. Такое распространение патологического процесса, по мнению ряда авторов [8], может быть объяснено высокими энергетическими процессами в этих областях головного мозга, что в условиях митохондриальной дисфункции из–за развития свободнорадикального окисления и повышенного содержания внутриклеточного Са 2+ , естественно, приводит к наиболее ранней гибели нейронов именно этих отделов головного мозга. Возможно, некоторую роль играет сама холинергическая медиация. M.A. Moran и соавт. [33] на основе экспериментальных данных свидетельствуют, что ацетилтрансфераза и ацетилхолинестераза способны к аккумуляции с АП и тау–П, и, в свою очередь, могут способствовать их агрегации. Таким образом, наиболее раннее отложение АП возможно в областях с повышенной холинергической медиацией.
Морфологические изменения, локализующиеся в энторинальной коре, гиппокампе и медиальных отделах височных долей соответствуют начальным клиническим проявлениям БА: чаще всего – легким мнестическим нарушениям [37]. Наиболее типичным является повышенная забывчивость на текущие события. На начальных стадиях заболевания этот признак может быть моносимптомом. Следует отметить, что легкие нарушения памяти, однако достоверно более выраженные, чем таковые у сходных по возрасту здоровых людей, развиваются уже на преклинических стадиях БА, в среднем за 6–7 лет до манифестации деменции [38], в силу чего можно предположить, что нейродегенеративный процесс при БА начинается задолго до манифестации заболевания. Попытки выделить доклинические симптомы БА показали, что наряду с повышенной забывчивостью симптомами–сигналами являются прогрессирующее снижение способности к обобщению, пониманию и усвоению прочитанного материала, зрительно–пространственные нарушения, дефицит внимания и нарушение экзекутивных функций.
В дебюте БА нередко отмечается депрессия [23]. Сочетание депрессии и мнестических нарушений создает дополнительные трудности для постановки правильного диагноза БА, поскольку депрессия сама по себе может приводить к развитию когнитивных нарушений. Остается неясным, в какой связи находятся мнестические и эмоционально–аффективные расстройства при БА. Так, на сегодняшний день существует несколько версий, объясняющих этот феномен: во–первых, лечение антидепрессантами может быть фактором риска по отношению к развитию БА; во–вторых, депрессия и деменция в своем развитии могут иметь общие факторы риска и общие патоморфологические субстраты; в–третьих, депрессия может быть продромальной стадией деменции или возникать, как реакция на осознание наличия мнестических нарушений. Пока нет доказательств ни одной из вышеперечисленных гипотез, однако при сочетании когнитивных и эмоционально–эффективных нарушений в пожилом возрасте в алгоритм диагностического поиска всегда следует включать возможность, что данные нарушения могут быть начальной стадией БА.
На развернутых стадиях БА, чаще в результате холинергической денервации, нейрональная гибель и реактивный астроглиоз захватывают ассоциативные зоны височно–теменных и лобных отделов головного мозга. Клинически это проявляется прогрессирующей деменцией. Нарушения памяти характеризуются сочетанием фиксационной, антероградной и ретроградной амнезии. Мнестические нарушения носят первичный характер, и их выраженность не зависит от способа предъявления информации или внешней стимуляции. Типично нарушение как долговременной, так и кратковременной памяти. Слабость следа определяется как при интерференции, так и в ее отсутствие. Страдают все виды долговременной памяти: эпизодическая, семантическая и непроизвольная. Ретроградная амнезия при БА, как правило, выражена, однако память на наиболее отдаленные события длительное время остается относительно сохранной. К мнестическим нарушениям присоединяются речевые расстройства, обычно по типу амнестической или/и сенсорной афазии, апракто–агностические нарушения в виде пространственной и соматотопической апраксии и агнозии. По мере прогрессирования заболевания и вовлечения в нейродегенеративный процесс передних отделов головного мозга нарастают симптомы дезориентации, затрудняется самообслуживание, снижается критика к своему состоянию. На этой стадии возможно присоединение тазовых нарушений.
На развернутых стадиях выраженность депрессивных нарушений постепенно уменьшается, и они могут пропасть вовсе. Типичным является присоединение повышенной раздражительности, агрессивности, бредовых идей [28]. N. Hirono и соавт. [20], проведя позитронно–эмиссионную томографию пациентам с БА, показали, что причиной измененного поведения и агрессивности может быть гипоперфузия левой передней височной коры, а также правой и левой верхней лобной коры (поле 9 по Бродману). Таким образом, распространенная нейродегенерация и сопутствующие дисциркуляторные изменения в указанных отделах головного мозга могут опосредовать развитие поведенческих нарушений. Поражение орбитофронтальной коры при этом, скорее всего, является субстратом когнитивных, преимущественно мнестических и речевых нарушений, но не приводит к развитию поведенческих изменений.
Собственно неврологическая симптоматика при БА отсутствует или выражена минимально. Может отмечаться оживление рефлексов орального автоматизма, легкое повышение мышечного тонуса по пластическому типу; на поздних стадиях болезни иногда описываются нарушение походки, миоклонические судороги. Отсутствие выраженной очаговой неврологической симптоматики при БА объясняется тем, что первичные моторные и сенсорные зоны коры головного мозга страдают при этом заболевании в наименьшей степени и в последнюю очередь. Таким образом, как морфологические, так и клинические проявления БА убедительно свидетельствуют, что данное заболевание развивается противоположно процессу миелинизации структур головного мозга в онтогенезе.
Помимо классического патоморфологического варианта БА, можно обозначить и несколько иных морфологических типов этого заболевания. Так, описан «лимбический тип» БА, при котором патологические изменения локализуются только в структурах гиппокампового круга и смежных отделов височных долей головного мозга. В этом случае локализация патоморфологических изменений сходна с таковыми при нормальном старении, но качество и выраженность их гораздо больше. Описаны варианты с диффузным распространением характерных патологических изменений в коре полушарий головного мозга, с выраженным глиозом подкорковых структур, с преобладанием сенильных бляшек без выраженной церебральной атрофии и т.д. [21].
До сих пор нет полной ясности, в какой мере количество и плотность сенильных бляшек и нейрофибриллярных сплетений может коррелировать с характерными для БА нейрональной дегенерацией и астроглиозом. Так, по некоторым данным, до 30% случаев БА характеризуются только церебральным амилоидозом в отсутствие нейрофибриллярных сплетений [21]. Отдельные авторы склонны относить эти случаи не к БА, а к сенильной деменции с диффузными тельцами Леви [31]. В других случаях деменции альцгеймеровского типа, напротив, отсутствует церебральный амилоидоз, но широко распространены нейрофибриллярные сплетения. Есть сведения, что данный вариант БА развивается преимущественно у носителей гена аполипопротеина Е е2 [21]. В любом случае морфологическим признаком, наиболее надежно коррелирующем с клиническими проявлениями БА, скорее всего, является церебральная атрофия, а не количество и плотность амилоидных отложений.
Исходя из патогенеза БА, терапия данного заболевания может осуществляться в нескольких направлениях. Так, возможно применение препаратов, блокирующих образование и отложение амилоидного белка. Учитывая нейротоксическое действие амилоида, аполипопротеина Е4 и развитие окислительного стресса в патогенезе БА, целесообразно применение препаратов, оказывающих нейропротективный эффект. Предполагаемый иммунный ответ с развитием микроглиальной реакции и вовлечением белка комплемента в патологический процесс диктует необходимость назначения иммуномодуляторов. И, наконец, дефицит ацетилхолина, лежащий в основе когнитивных нарушений при БА, является основанием для назначения холинергических препаратов.
Препараты, влияющие на амилоидогенез
Уменьшить патологическое влияние амилоида можно в результате применения препаратов, влияющих на образование данного белка либо уменьшающих его отложение в веществе головного мозга. Сейчас предпринимаются попытки разработать лекарственные средства, блокирующие секретазы – ферменты, участвующие в амилоидогенезе. Оценка эффективности этих препаратов находится в стадии экспериментального изучения, однако следует отметить, что в эксперименте они показали хороший эффект в отношении торможения выработки патологического амилоидного белка [17].
Обсуждается применение липостатинов для лечения БА [44]. Известно, что холестерин включается в метаболизм амилоида и формирование амилоидных бляшек. Таким образом, снижение уровня холестерина может быть полезным для угнетения амилоидогенеза на этапе его отложения в веществе головного мозга. Данные препараты пока не получили широкого распространения при лечении БА.
Учитывая возможное формирование патологического имунного ответа при БА, в настоящее время проводятся многочисленные клинические испытания препаратов, обладающих иммуномодуляторным эффектом. Так, предпринимается попытка использования стероидных и нестероидных противовоспалительных средств (индометацин, преднизолон, диклофенак) для лечения БА. К сожалению, ни одно из этих лекарственных средств не показало убедительной эффективности в терапии БА [44]. Однако уже разработано новое поколение иммуномодулирующих средств – ингибиторы циклооксигеназы (рофекоксиб, напроксен). Включающиеся непосредственно в патогенез БА, эти препараты при проведении клинических испытаний показали свою эффективность. Так, применение указанных лекарственных средств в течение длительного времени (1 год) достоверно замедлило прогрессирование заболевания [17]. Следует отметить, что, влияя на прогрессирование заболевания, эти препараты не оказывают терапевтического действия на выраженность клинических проявлений БА.
Препараты, оказывающие нейропротективный эффект
В настоящее время предпринимаются попытки использовать в лечении БА препараты самых разнообразных фармакотерапевтических групп, предположительно обладающие нейропротективным эффектом. Так, обсуждается нейропротективный эффект эстрогенов. Результаты клинических испытаний показали, что лечение эстрогенами может быть эффективно на ранних стадиях БА в силу замедления прогрессирования заболевания [17]. Предпринимаются также попытки лечения препаратами тестостерона. Проведенные клинические испытания оценки эффективности токоферола, селегилина и препаратов гинкго билоба показали, что эти препараты также могут оказывать некоторый эффект на прогрессирование БА [44]. Однако этот эффект выражен в недостаточной степени, и приходится говорить не о терапии когнитивных нарушений, а лишь о некотором замедлении прогрессирования заболевания. Имеются данные о применении церебролизина в высоких дозах (20–30 мл внутривенно капельно 20–40 введений), согласно которым указанная терапия может уменьшать выраженность когнитивных нарушений при БА. Предполагается, что церебролизин оказывает также нейропротективный эффект и способствует уменьшению амилоидогенеза [4].
Особое внимание следует уделить новому классу лекарственных препаратов – антагонистам NMDA–рецепторов. Представителем этой фармакотерапевтической группы является мемантин. Мемантин обладает умеренной способностью связываться с NMDA–рецепторами. Терапевтическая эффективность мемантина зависит от дозы и длительности использования. Так, экспериментальные данные по длительному использованию мемантина показали, что в результате терапии этим препаратом отмечается увеличение двигательной активности и уменьшение выраженности когнитивных нарушений [15,19].
Кроме того предполагается, что наряду с общей когнитивной активацией на фоне приема мемантина этот препарат оказывает сложное опосредованное медиаторное действие как на нейроны коры лобных долей, так и на энторинальную кору и ее связи с теменно–височными отделами головного мозга [18].
Второй аспект терапевтической активности мемантина – нейропротективное действие. Этот эффект является непосредственным результатом блокады NMDA–рецепторов, закрытия ионотрофных каналов и, соответственно, стабилизации клеточной мембраны, что защищает клетки от гибели. Нейропротективное действие мемантина было доказано на модели церебральной ишемии в эксперименте [13]. Предполагается, что мемантин может оказывать стимулирующий эффект на синтез ряда нейротрофических факторов, в частности, мозгоспецифического нейротрофического фактора (brain–derived neurotrophic factor), что также приводит к стабилизации нейрональной мембраны и защите клетки от гибели [30].
Предполагается, что мемантин оказывает антидепрессивное действие. Антидепрессивное действие мемантина пока клинически не доказано и предполагается только на основании экспериментальных данных [11].
Таким образом, терапевтический эффект мемантина довольно широк и включает в себя нейропротективное действие, уменьшение выраженности когнитивных и двигательных нарушений и возможное уменьшение выраженности эмоционально–аффективных расстройств. В силу этого предполагается, что мемантин может применяться не только при БА, но также и при других нейродегенерациях, дисциркуляторной энцефалопатии разной степени выраженности, острых нарушениях мозгового кровообращения и их последствиях, эпилепсии и т.д. [35].
Исходя из предполагаемого патогенеза БА дефицит ацетилхолина лежит в основе когнитивных нарушений и опосредует выраженность и характер клинических проявлений заболевания. По этой причине холинергические препараты в настоящее время являются основной фармакотерапевтической группой, использующейся для симптоматического лечения БА [44]. Следует отметить, что эти препараты на ранних стадиях заболевания могут оказывать и патогенетический эффект, поскольку изначальная гибель нейронов базального ядра Мейнерта и сопутствующий холинергический дефицит обуславливают деафферентационную дегенерацию нейронов коры височно–теменно–затылочных отделов. Предполагается также и возможный нейропротективный эффект этих лекарственных средств, поскольку они могут оказывать опосредованное действие на амилоидогенез.
Сегодня в лечении БА используются в основном ингибиторы холинестеразы. Последнее поколение этих лекарственных препаратов отличается пролонгированным эффектом и может назначаться один (донепезил) или два (ривастигмин, галантамин) раза в сутки.
Один из современных холинергических препаратов для лечения БА – ривастигмин [42]. Действие препарата осуществляется через блокаду ацетилхолинестеразы и бутирилхолинестеразы – ферментов, разрушающих ацетилхолин в синаптическом пространстве. Период полувыведения препарата составляет около 12 часов, что позволяет назначать его дважды в сутки.
При начале лечения ривастигмином доза препарата должна подниматься постепенно – для обеспечения лучшей переносимости препарата. Стандартной схемой является повышение дозы ривастигмина на 3 мг в сутки через каждые две недели. Минимальная суточная доза составляет 3 мг, максимальная – 12 мг. Как правило, доза препарата поднимается до той поры, пока она хорошо переносится пациентами. Наиболее частыми побочными реакциями являются тошнота и рвота. Эти реакции обусловлены непосредственно холинергическим действием препарата, хотя, возможно, имеют и центральный генез. Препарат метаболизируется печенью и оказывает некоторое гепатотоксическое действие, в силу чего при лечении ривастигмином необходим контроль уровня печеночных трансаминаз в крови.
Лечение ривастигмином, как и другими холинергическими препаратами, должно осуществляться постоянно, поскольку внезапная отмена препарата может привести к резкому нарастанию когнитивного дефицита. Следует отметить, что положительный эффект препарата, несмотря на прогрессирование заболевания, сохраняется достаточно длительно.
В настоящее время предполагается, что ривастигмин может быть эффективным не только при БА. В частности, при сосудистой деменции на фоне длительного применения данного препарата (12 месяцев и более) также отмечается положительный эффект в виде уменьшения выраженности когнитивных нарушений. Неизвестно, однако, являются ли описанные случаи «чистой» сосудистой деменцией или микстом сосудистой деменции и БА. С другой стороны, некоторые исследователи свидетельствуют, что ривастигмин, помимо холинергического действия, может оказывать и метаболический эффект в результате возрастания церебрального кровотока в лобных, височных и затылочных областях [43]. Таким образом, можно предположить, что ривастигмин оказывает положительное влияние на кровообращение головного мозга и, соответственно, может применяться при когнитивных нарушениях, развившихся в результате церебральной дисциркуляции.
Назначение ривастигмина обосновано и при других деменциях, сопровождающихся холинергическим дефицитом. Так, ривастигмин оказывает положительный эффект на когнитивные функции при деменции с тельцами Леви (ДТЛ) – нейродегенеративном заболевании, при котором дефицит ацетилхолина, возможно, выражен даже несколько больше, чем при БА. Применение ривастигмина при ДТЛ приводит к уменьшению выраженности когнитивного дефицита, а также к уменьшению выраженности бреда и галлюцинаций. Указанный эффект может указывать на то, что в основе развития галлюцинаторного синдрома при ДТЛ лежит нарушение восприятия на фоне холинергического дефицита. Назначение ривастигмина при БА также приводит к уменьшению выраженности поведенческих нарушений и снижению выраженности таких симптомов, как бред, депрессия, агрессия или апатия.
Следует отметить, что на лечение ривастигмином, тем не менее, отвечают не все пациенты БА. Так, в среднем терапевтический эффект отмечается у 40–50% пациентов. Возможно, отсутствие эффекта от назначения холинергических препаратов обусловлено генетической гетерогенностью БА. В любом случае еще предстоит очертить тот спектр симптомов, который при БА достоверно поддается лечению холинергическими препаратами.
Таким образом, наиболее правильной является комплексная терапия БА. Сочетанное применение средств, обладающих нейропротективным и холинергическим действием, позволит одновременно проводить коррекцию когнитивных нарушений и оказывать влияние на прогрессирование заболевания. Назначение гормональных и противовоспалительных препаратов также может быть оправданным для замедления прогрессирования заболевания, в особенности на ранних стадиях БА. Антиамилоидная стратегия и попытки патогенетического лечения БА представляются наиболее фундаментальными, однако пока еще находятся на уровне экспериментальных разработок. Вместе с тем существующие результаты создают базу для оптимистического прогноза, что эффективное лечение БА может стать доступным уже в самом недалеком будущем.
1. Коршунов А.М., Преображенская И.С./Программированная смерть клеток (апоптоз)//Неврологический журнал. – 1998. – N. 1. – C. 40–47.
2. Яхно Н.Н./Актуальные вопросы нейрогериатрии.//В : Н.Н.Яхно, И.В.Дамулин (ред): Достижения в нейрогериатрии. – Ч. 1, С. 9–29. – Москва, 1995.
3. Afagh A., Cummings B.J., Cribbs D.H., et al./Localization and cell association of C1q in Alzheimer’s disease brain.//Exp. Neurol. – 1996. – V. 138. – N. 1. – P. 22–32.
4. Alvarez X.A., Ruether E., Moessler H.. Efficacy of cerebrolysin in moderate to moderately severe Alzheimer’s disease. In: Research and practice in Alzheimer’s disease. – Volume 5. – Serdi Publishing (Paris). – Springer Publishing Company (NY). – 2001. – P. 179–186.
5. Anderson A.J., Pike C.J., Cotman C.W./Differential induction of immediate early gene proteins in cultured neurons by beta–amyloid (A beta): association of c–Jun with A beta–induced apoptosis./J. Neurochem. – 1995. – V. 65. – N. 4. – P. 1487–1498.
6. Banati R.B., Gehrmann J., Lannes–Vieira J., et al./Inflammatory reaction in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is accompanied by a microglial expression of the beta A4–amyloid precursor protein (APP).// Glia. – 1995. – V. 14. – N. 3. – P. 209–215.
7. Bertoni–Freddari C., Fattoretti P., Casoli T., et al./Deterioration threshold of synaptic morphology in aging and senile dementia of Alzheimer’s type.//Anal. Quant. Cytol. Histol. – 1996. – V. 18. – N. 3. – P. 209–213.
8. Bertoni–Freddari C., Fattoretti P.; Paoloni R., et al./Impaired dynamic morphology of cerebral mitochondria in physiological aging and Alzheimer’s disease.//Ann. NY Acad. Sci. – 1997. – V. 826. – P. 479–482.
9. Brodaty H., Sachdev P.S.. Drugs for the prevention and treatment of Alzheimer’s disease./Med. J. Aust. – 1997. – V. 167. – P. 8. – P. 447–449, 452.
10. Bullock R. New drugs for Alzheimer’s disease and other dementias./Br. J. Psychiatry. – 2002. – V. 180. – P. 135–139.
11. Danysz W., Parsons C.G., Quack G.. NMDA channel blockers: memantine and amino–alkylcyclohexanes – in vitro characterisation./Amino Acids. – 2000 – V. 19. – P. 167–172.
12. Deller T., Frotscher M., Nitsch R./Sprouting of crossed entorhinodentate fibers after a unilateral entorhinal lesion: anterograde tracing of fiber reorganization with Phaseolus vulgaris–leucoagglutinin (PHAL).//J. Comp. Neurol. – 1996. – V. 365. – N. 1. – P. 42–55.
13. Dogan A., Eras M.A., Raghavendra Rao V.A., et al. Protective effects of memantine against ischemia–reperfusion injury in spontaneously hypertensive rats. / Acta Neurochir. (Wien). – 1999. – V. 141. – P. 1107–1113.
14. Fisher G.H., Petrucelli L., Gardner C., et al./Mol. Chem. Neuropathol. – 1994. – V. 23. – NN. 2–3. – P. 115–124.
15. A. Fredriksson, W. Danysz, G. Quack, et al. Co–administration of memantine and amantadine with sub/ supratheshold doses of L–DOPA restores motor behaviour of MPTP–treated mice./ J. Neural. Transm. – 2001. – V. 108. – P. 167–187.
16. Galasko D. New approaches to diagnose and treat Alzheimer’s disease: a glimpse of the future./Clin. Geriatr. Med. – 2001. – V. 17. – N. 2. – P. 393–410.
17. Grundman M.. Current therapeutic advances in Alzheimer’s disease. In: Research and practice in Alzheimer’s disease. – Volume 5. – Serdi Publishing (Paris). – Springer Publishing Company (NY). – 2001. – P. 172–177.
18. Hesselink M.B., De Boer A.G., Breimer D.D., et al. Adaptations of NMDA and dopamine D2, but not of muscarinic recepors following 14 days administrations of uncompetitive NMDA receptors antagonists./ J. Neural. Transm. – 1999. – V. 106. – P. 409–421.
19. Hesselink M.B., De Boer A.G., Breimer D.D., et al. Dopamine release in the prefrontal cortex in response to memantine following sub–chronic NMDA–receptor blockade with memantine: a microdialysis study in rats. / J. Neural. Transm. – 1999. – V. 106. – P. 803–818.
20. Hirono N., Mega M.S., Dinov I.D., et al. Neuroimaging correlates of aggressive behavior in dementia patients. In: Research and practice in Alzheimer’s disease. – Volume 5. – Serdi Publishing (Paris). – Springer Publishing Company (NY). – 2001. – P. 17–23.
21. Iqbal K., Winblad B., Nishimura T., et al./Alzheimer’s disease: Biology, Diagnosis and Therapeutics.//Eds: John Willey & Sons Ltd, Baffins Lane, Chichester, West Sussex PO19 1UD, England. – 1997. – P. 831.
22. Jones M.W., McClean M., Parsons C.G., et al. The in vivo relevance of the varied channel–blocking properties of uncompetitive NMDA antagonists: tests on spinal neurones./Neuropharmacology. – 2001. – V. 41. – N. 1. – P. 50–61.
23. Jorm A.F.. Depression as a risk factor for dementia. In: Research and practice in Alzheimer’s disease. – Volume 5. – Serdi Publishing (Paris). – Springer Publishing Company (NY). – 2001. – P. 139–143.
24. Ksiezak–Reding H., Tracz E., Yang L.S., et al./Ultrastructural instability of paired helical filaments from corticobasal degeneration as examined by scanning transmission electron microscopy.//Am. J. Pathol. – 1996. – V. 149. – N. 2. – P. 639–651.
25. Lannfelt L., Basun H., Vigo–Pelfrey C., et al./Neurosci. Lett. – 1995. – V. 199. – N. 3. – P. 203–206.
26. Lannfelt L., Basun H., Wahlund L.O., et al./Nat. Med. – 1995. – V. 1. – N. 8. – P. 829–832.
27. Lehtimaki T., Pirttila T., Mehta P.D., et al./Hum. Genet. – 1995. – V. 95. – N. 1. – P. 39–42.
28. Lyketsos C.G., Breitner J.C.S.. Mental and behavioral disturbances in dementia: findeigs from the cache county study on memory in aging. In: Research and practice in Alzheimer’s disease. – Volume 5. – Serdi Publishing (Paris). – Springer Publishing Company (NY). – 2001. – P. 144–150.
29. Maat–Schieman M.L., Rozemuller A.J., van–Duinen S.G., et al./Microglia in diffuse plaques in hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis (Dutch). An immunohistochemical study.//J. Neuropathol. Exp. Neurol. – 1994. – V. 53. – N. 5. – P. 483–491.
30. Marvanova M., Lakso M., Pirhonen J., et al. E. The neuroprotective agent memantine induces brain–derived neurotrophic factor and trkB receptor expression in rat brain./Mol. Cel. Neurosci. – 2001. – V. 18. – N. 3. – P. 247–258.
31. McKenzie J.E., Edwards R.J., Gentleman S.M., et al./A quantitative comparison of plaque types in Alzheimer’s disease and senile dementia of the Lewy body type.//Acta. Neuropathol. Berl. – 1996. – V. 91. – N. 5. – P. 526–529.
32. McRae A., Ling E.A., Polinsky R., et al./ Neuroscience. – 1995. – V. 41. – NN. 2–3. – P. 739–752.
33. Moran M.A., Mufson E.J., Gomez–Ramos P./Cholinesterases colocalize with sites of neurofibrillary degeneration in aged and Alzheimer’s brains.//Acta Neuropathol. Berl. –1994. – V. 87. – N. 3. – P. 284–292.
34. Mori H. Hosoda K., Matsubara E., et al./Neurosci. Lett. – 1995. – V. 186. – NN. 2–3. – P. 181–183.
35. Parsons C.G., Danysz W., Quack G.. Memantine and amino–alkylcyclohexanes MRZ–2579 are moderrate affinity uncompetitive NMDA receptor antagonists – in vitro characterisation./Amino Acids. – 2000 – V. 19. – P. 157–166.
36. Perlick D., Mattis S./Neuropsychological assessment in chronic care settings: potential utility and special considerations for evaluating dementia in the elderly.//Alzheimer Dis. Assoc. Disord. – 1994. – V. 8. – Suppl 1. – S 209–213.
37. Selden N., Geula C., Hersh L., et al./Human striatum: chemoarchitecture of the caudate nucleus, putamen and ventral striatum in health and Alzheimer’s disease.//Neuroscience. – 1994. – V. 60. – N. 3. – P. 621–636.
38. Small B.J., Fratiglioni L., Viitanen M. et al. Time course of preclinical cognitive deficits in Alzheimer’s disease. In: Research and practice in Alzheimer’s disease. – Volume 5. – Serdi Publishing (Paris). – Springer Publishing Company (NY). – 2001. – P. 29–34.
39. Smyth M.D., Cribbs D.H., Tenner A.J., et al./Neurobiol. Aging. – 1994. – V. 15. – N. 5. – P. 609–614.
40. Southwick P.C., Yamagata S.K., Echols C.L., et al./J. Neurochem. – 1996. – V. 66. – N. 1. – P. 259–265.
41. Su J.H., Anderson A.J., Cummings B.J., et al./Immunohistochemical evidence for apoptosis in Alzheimer’s disease.//Neuroreport. – 1994. – V. 5. – N. 18. – P. 2529–2533.
42. Vellas B., Messina J., Hartman R., et al. Multi–dimensionality of treatment benefits in Alzheimer’s disease: investigating the correlation between activities of daily living and cognition in patients treated with rivastigmine. In: Research and practice in Alzheimer’s disease. – Volume 5. – Serdi Publishing (Paris). – Springer Publishing Company (NY). – 2001. – P. 193–204.
43. Venneri A., Shanks M.F., Staff R.T., et al. Cerebral blood flow and cognitive responses to rivastigmine treatment in Alzheimer’s disease./Neuroreport. – 2002. – V. 13. – N. 1. – P. 83–87.
44. Wilkinson D. Drugs for treatment of Alzheimer’s disease./Int. J. Clin. Pract. – 2001. – V. 55. – N. 2. – P. 129–134.
45. Williams K.R., Pye V., Saunders A.M., et al./Apolipoprotein E uptake and low–density lipoprotein receptor–related protein expression by the NTera2/D1 cell line: a cell culture model of relevance for late–onset Alzheimer’s disease.//Neurobiol. Dis. – 1997. – V. 4. – N. 1. – P. 58–67.
46. Wu A., Derrico C.A., Hatem L., et al./Alzheimer’s amyloid–beta peptide inhibits sodium/calcium exchange measured in rat and human brain plasma membrane vesicles.//Neuroscience. – 1997. – V. 80. – N. 3. – P. 675–684.
47. Yanagisawa K., Ihara Y., Miyatake T./Neurosci. Lett. – 1992. – V. 144. – NN. 1–2. 43–45.
источник
Предлагаемая книга получила всемирное признание как одно из лучших руководств по психиатрии. В сжатой, доступной форме дается объективный всесторонний обзор современного состояния этой области знаний. Ее авторы имели целью привести, главным образом, вводную информацию по клинической психиатрии.
Первый том этого издания содержит описание психических расстройств, соответствующих симптомов и синдромов. Большое внимание уделено методике клинического обследования, принятым системам классификации, вопросам этиологии и методам лечения.
Второй том содержит главы, посвященные узким специальностям (в частности детской, гериатрической, судебной психиатрии), биологическим и психологическим методам лечения, организации психиатрического обслуживания и т. д.
Руководство предназначено тем, кто начинает специализироваться в области психиатрии; оно поможет студентам медицинских вузов углубить знания в этой сфере; психиатрам и врачам общего профиля пригодится как справочник.
Его ценность заключается также в том, что оно позволяет нашему читателю приобщиться к тенденциям и подходам современной западной психиатрии.
В этой книге основная информация о синдроме деменции дана в гл. 11 (см.), где приводятся ее определение, описание клинических проявлений и лечения. В данном разделе рассматривается только старческая деменция.
Старческая деменция признана с тех пор, как Эскироль описал «démence senile» в своем учебнике «О душевных болезнях» («Des maladies mentales»; см.: Esquirol 1838). Описание этого заболевания было дано им в общих чертах, однако оно сходно с принятой в наши дни концепцией (Alexander 1972). Крепелин отличал деменцию от психозов, вызванных другими органическими причинами, например нейросифилисом; он выделял пресенильную, сенильную и артериосклеротическую формы деменции. В 1955 году Roth в результате важного катамнестического исследования, посвященного психическим заболеваниям в пожилом возрасте, показал, что старческая деменция отличается от аффективных и параноидных расстройств более неблагоприятным прогнозом.
Случаи старческой деменции могут быть разделены на три группы в соответствии с этиологией и патологией:
1. Деменция типа Альцгеймера, при которой возникают такие же патологические изменения в головном мозге, как и при деменции типа Альцгеймера с началом в пресенильном периоде (пресенильная деменция описана в гл. 11). Это самый распространенный тип старческой деменции.
2. Мультиинфарктная деменция. Как очевидно из названия, она обусловлена множественными инфарктами в головном мозге, вызванными закупоркой сосудов. Эта группа соответствует более старой диагностической категории артериосклеротической деменции.
3. Деменция, вызванная другими причинами. Эта группа включает в себя случаи деменции, обусловленной целым рядом причин, таких как неоплазмы, инфекции, токсины и нарушения обмена веществ, причем некоторые из этих нарушений обратимы (см.: Larson et al. 1984; Marsden 1984).
В этой главе рассматриваются только первая и вторая группы; третья обсуждалась в гл. 11.
Клиническая картина деменции во всех трех группах почти одинакова. Некоторые незначительные различия в клинических проявлениях обнаруживаются достаточно часто, но они не всегда могут служить надежным основанием для разграничения этих групп.
Только недавно патологи разграничили вышеописанные подгруппы деменции. В течение многих лет считалось, что самой распространенной причиной деменции является сосудистое заболевание. Однако в этом побудило усомниться сообщение Corsellis (1962) о том, что гораздо чаще у больных деменцией выявляются патологические изменения, подобные наблюдаемым при болезни Альцгеймера. Эти данные в дальнейшем были подтверждены несколькими исследователями. Например, при тщательно проведенном клинико-патологическом исследовании, основанном на материалах последующих вскрытий 50 дементных больных, Tomlinson et al. (1970) обнаружили следующее распределение изменений: выраженная картина типа болезни Альцгеймера — 50 %; вероятная картина типа болезни Альцгеймера — 16 %; выраженный артериосклероз — 12 %; вероятный артериосклероз — 6 %; сочетание болезни Альцгеймера и артериосклероза — 8 %; без явной патологии — 8 %.
Рассмотрев результаты 20 исследований деменции, проведенных в Европе, Японии и Северной Америке, Henderson (1986) пришел к заключению, что умеренной и тяжелой деменцией страдает около 5 % лиц в возрасте 65 лет и старше и 20 % тех, кому за восемьдесят. Около 80 % этих больных живут в обществе, а не в специальных заведениях. Общая численность больных деменцией быстро увеличивается в развитых странах, так как повышается продолжительность жизни (см. также Jorm et al. 1987).
Хотя клинические проявления деменции были описаны в гл. 11, клинические признаки болезни Альцгеймера у пожилых людей кратко даются в этой главе ввиду широкой распространенности и важного значения этого состояния; к тому же некоторые из его черт весьма характерны (хотя и непригодны для дифференциально-диагностических целей).
Болезнь Альцгеймера обычно начинается после 70 лет. Согласно данным одного обширного исследования, средний возраст начала заболевания у мужчин — 73 года, у женщин — 75 лет (Larsson et al. 1963). Болезнью Альцгеймера страдают главным образом женщины. Смерть обычно наступает в течение пяти — восьми лет после появления первых признаков заболевания. С врачом редко консультируются до наступления поздней стадии хронического распада психических функций; иногда обращаются за медицинской помощью при внезапном ухудшении состояния в связи с каким-либо другим соматическим заболеванием.
Первые проявления болезни часто сводятся к незначительной забывчивости, которую трудно отличить от обычно наблюдаемой при нормальном старении. Начало, как правило, заметить трудно: в течение первых двух — четырех лет нарастают нарушения памяти; процесс развития болезни постепенно приводит к отсутствию спонтанности.
Одним из ранних признаков болезни обычно является дезориентированность; нередко она впервые становится заметной, когда субъект находится в незнакомой обстановке, например на отдыхе. Настроение может быть преимущественно депрессивным или эйфорическим, ровным или лабильным. Больные все меньше заботятся о себе, их социальное поведение ухудшается, хотя некоторые из них внешне сохраняют нормальный социальный облик, несмотря на тяжелые когнитивные нарушения. Часто больные бывают беспокойными, иногда просыпаются ночью. Они дезориентированы, испытывают растерянность.
На ранних стадиях клинические признаки существенно модифицируются преморбидной личностью, и любые дефекты личности имеют тенденцию усугубляться.
На более поздних стадиях болезни снижение интеллекта и изменение личности становятся очевидными; часто наблюдаются нарушения речевой и зрительно-пространственной функций. Иногда появляются фокальные признаки дисфункции теменной доли головного мозга, такие как дисфазия или диспраксия. Случайное соматическое заболевание может вызвать делирий, приводящий в результате к внезапному ухудшению когнитивных функций, которое нередко становится постоянным.
Патологическая анатомия болезни Альцгеймера
Как уже упоминалось ранее, патологические изменения при сенильной и пресенильной формах болезни Альцгеймера одинаковы. В головном мозге происходит атрофический процесс, при этом расширяются борозды и увеличиваются желудочки. При гистологическом исследовании отмечается потеря нервных клеток, особенно в трех внешних слоях коры, наряду с пролиферацией астроцитов, нарастающим фиброзным глиозом и атрофией дендритов. Импрегнация серебром показывает сенильные бляшки по всему кортикальному и субкортикальному серому веществу, а также нейрофибриллярные сплетения и грануловаскулярную дегенерацию. Особенно значительно поражены лимбические области, а сенсорно-моторные и затылочные относительно не затронуты. При электронной микроскопии установлено, что сенильные бляшки имеют центральное ядро из амилоида, окруженное аномальными нейронами, а нейрофибриллярные сплетения представляют собой парные спиральные филаменты (см.: Perry R., Perry Е. К. 1982; Reisberg 1983; Roth, Iversen 1986).
Сообщалось, что степень когнитивных нарушений тесно связана с количеством сенильных бляшек и в меньшей степени коррелирует с количеством нейрофибриллярных сплетений (см.: Roth 1971).
Нейрофизиологические аномалии были обнаружены как в периферических нервах, так и в полушариях мозга, что позволяет предположить широко распространенное поражение нервной системы (Levy et al. 1970).
Наиболее важной чертой являются изменения в пресинаптической холинергической системе коры головного мозга. Снижение уровня холинацетилтрансферазы было впервые отмечено Bowen et al. (1976). При биопсии ткани был выявлен пониженный синтез ацетилхолина и обнаружено, что это явление, очевидно, коррелирует со степенью когнитивных нарушений при жизни, а также со степенью тяжести патологических изменений в головном мозге на вскрытии (Neary et al. 1986). Очень низкий уровень ацетилхолина был обнаружен в базальном ядре Мейнерта, подкорковой структуре, являющейся основным источником холинергической иннервации коры головного мозга.
Хотя основное внимание привлекли холинергические нарушения, появляется все больше данных, указывающих на то, что и другие нейротрансмиттеры значительно затронуты (см.: Hardy et al. 1985). Количество норадреналина и 5-гидрокситриптамина уменьшается во многих корковых и подкорковых областях, а в коре снижено содержание пептида соматостатина. Последняя находка представляет интерес, поскольку она — в отличие от снижения уровня других нейротрансмиттеров — в большей степени относится к потере собственно корковых нейронов, чем к потере нейронных терминалей, тела клеток которых находятся в подкорке (Beal et al. 1986).
Существуют ли подгруппы болезни Альцгеймера?
Широко распространено мнение, что пресенильная и сенильная деменции представляют собой одно и то же расстройство, поскольку при обеих формах имеются невритические бляшки и нейрофибриллярные сплетения, а также обнаруживаются сходные нейрохимические нарушения.
Однако некоторые исследователи придерживаются мнения, что существуют два типа болезни Альцгеймера. Первый из них, как считают, характеризуется поздним началом, патологической картиной без существенной потери клеток, нерезкими биохимическими изменениями и более медленным течением. При втором типе отмечается более раннее начало, значительная потеря клеток, выраженные биохимические изменения и более быстрые темпы развития заболевания. Наблюдаются также более тяжелые двигательные симптомы и признаки поражения теменной доли мозга. Роль генетических факторов более очевидна при втором типе болезни Альцгеймера. Более значительная потеря клеток при этом типе наблюдается в подкорковых ядрах, особенно в базальном ядре Мейнерта и в nucleus coeruleus. Биохимические нарушения включают в себя выраженное уменьшение концентрации холинацетилтрансферазы в коре. Не выяснено, являются ли эти подтипы дискретными или же они представляют собой противоположные полюсы единого континуума (см.: Bondareff 1983; Jorm 1985).
В результате широкомасштабного исследования, о котором уже упоминалось ранее, Larsson et al. (1963) получили доказательства в пользу генетической основы болезни Альцгеймера у пожилых людей. Затем эти данные подтвердили Heston et al. (1981), тщательно изучив родственников 125 пробандов с деменцией Альцгеймера, доказанной посмертной гистологией. В результате этого исследования была также выявлена повышенная частота синдрома Дауна среди родственников пробандов.
Данные, полученные при изучении популяций, свидетельствуют о том, что генетические факторы имеют большее значение при более раннем начале болезни. Изучение генеалогии небольшого числа семей позволяет предположить наследование по аутосомно-доминантному типу. Тем не менее остается неясным, имеет ли место в подобных случаях, как считают Breitner и Folstein (1984), семейный подтип болезни Альцгеймера с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующийся афазией, аграфией и апраксией, или же существует континуум с большей генетической отягощенностью у тех, у кого болезнь развилась в более раннем возрасте.
Недавно для изучения болезни Альцгеймера были применены методы молекулярно-генетического исследования. Основное внимание концентрировалось на 21-й хромосоме ввиду наличия связи между синдромом Дауна и болезнью Альцгеймера. К тому же при изучении четырех семей с вероятной аутосомальной доминантной трансмиссией ответственный ген был обнаружен в 21-й хромосоме (St George-Hyslop et al. 1987). Особый интерес представляет вероятность того, что ответственным окажется ген, кодирующий предшественника амилоида A4. Этот ген обнаружен в 21-й хромосоме, а амилоид A4 — в бляшках и сплетениях (см.: Anderton 1987). Однако затем установили, что в ряде семей, где были случаи болезни Альцгеймера, ответственный ген не совпадает с геном, кодирующим предшественника амилоида A4 (Van Broeckhoven et al. 1987; Tanzi et al. 1987). Имеются также значительные сомнения в том, является ли амилоид A4 составной частью парных спиральных филаментов (см.: Anderton 1987). И наконец, как упоминалось ранее, неясно, играет ли какой-либо единичный ген основную роль в этиологии большинства случаев болезни Альцгеймера.
Высказывалось предположение, что болезнь Альцгеймера может быть вызвана избытком алюминия. В пользу этой гипотезы приводятся доказательства двух типов. Эксперименты на животных показали, что алюминий может вызывать образование аргентофильных сплетений, которые напоминают сплетения, образующиеся в головном мозге при болезни Альцгеймера. Силикат алюминия был обнаружен в бляшках в мозге людей, страдавших болезнью Альцгеймера (Candy et al. 1986). Отмечалось также, что диализная деменция (см.) связана с избытком алюминия, и этот факт, возможно, имеет отношение к рассматриваемому вопросу. Значение полученных данных неопределенно: при опытах на животных использовалась высокая концентрация алюминия; алюминий, обнаруженный в сплетениях в мозге больных людей, может быть вторичным, а патологические изменения при интоксикации алюминием в некоторых случаях не напоминают наблюдаемые при болезни Альцгеймера (см.: Foncin, El Hachini 1986).
Согласно другим неподтвержденным гипотезам предполагается, что болезнь Альцгеймера вызывается воздействием медленного вируса такого типа, как при болезни куру или при болезни Крейцфельдта — Якоба (см., например, Gibbs et al. 1968) либо аномальными иммунными механизмами. (См.: Deary, Whalley 1988 — обзор по этиологии.)
При этом состоянии деменция связана с множественными инфарктами разного размера, вызванными главным образом тромбоэмболией из экстракраниальных артерий (Hachinski et al. 1974). Термин «мультиинфарктная деменция» в основном заменил принятый ранее термин «артериосклеротическая деменция». Это заболевание несколько чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Оно может возникнуть, например, после инсульта; начало обычно приходится на возраст около 70–80 лет и часто бывает более острым, чем при болезни Альцгеймера. Первыми проявлениями могут быть эмоциональные и личностные изменения, за которыми следуют нарушения памяти и интеллекта, характеризующиеся колебаниями. Нередки периоды эмоциональной лабильности и спутанности, особенно по ночам. На некоторой стадии обычны приступы или умеренные эпизоды церебральной ишемии.
Диагноз трудно поставить с уверенностью, если в анамнезе нет явных инсультов или определенных локальных признаков. Признаки, указывающие на мультиинфарктную деменцию, таковы: лакунарные психологические выпадения, неравномерное развитие болезни при относительной сохранности личности. При соматическом обследовании обычно выявляются гипертензия и признаки артериосклероза в периферических и ретинальных сосудах; возможны и такие неврологические признаки, как псевдобульбарный паралич, ригидность, акинезия и патологически высокие рефлексы.
Hachinski et al. (1975) предложили метод, основанный на клинических проявлениях, для получения данных об ишемии, с тем чтобы отличить болезнь Альцгеймера от мультиинфарктной деменции. Этот метод вызвал интерес, но его пригодность еще не установлена полностью (Liston, La Rue 1985).
Для мультиинфарктной деменции обычно характерно неравномерное течение с периодами ухудшения, за которыми иногда следует частичное выздоровление на несколько месяцев. Около половины больных умирают от ишемической болезни сердца, другие — от инфарктов мозга или от почечных осложнений. Продолжительность жизни с момента установления диагноза варьирует в широких пределах, но в среднем составляет от четырех до пяти лет, — возможно, несколько больше, чем при болезни Альцгеймера (Roth 1955).
При мультиинфарктной деменции определяющей является ярко выраженная органическая патология. Имеются локальная или генерализованная атрофия мозга и расширение желудочков с областями инфарктов мозга и артериосклерозом в крупных сосудах. Под микроскопом видны множественные очаги инфарктов и ишемии. Tomlinson et al. (1970) обнаружили, что объем поврежденной коры мозга при вскрытии коррелирует со степенью интеллектуального повреждения незадолго до смерти; обычно когнитивные нарушения не выявлялись до тех пор, пока объем пораженной ткани мозга не достигал по крайней мере 50 мл.
Как показали биохимические исследования, при мультиинфарктной деменции нет связи между когнитивными нарушениями и уровнем ацетилхолинтрансферазы (Perry et al. 1978), что отличает это заболевание от деменции типа Альцгеймера. (Обзор по патологии см. у Perry R., Perry Е. К. (1982).)
Диагностика деменции в общих чертах обсуждалась в гл. 11, посвященной органической психиатрии (см.). При установлении деменции у пожилых людей придерживаются тех же принципов.
Деменцию следует отличать от острых органических психопатологических синдромов, депрессивных и параноидных расстройств. На острый органический синдром указывают помраченное, мерцающее сознание и такие симптомы, как ложные восприятия и галлюцинации (см.). Отличия от аффективных расстройств и параноидных состояний рассматриваются далее в этой главе. Следует также помнить, что за деменцию можно ошибочно принять состояние, наблюдаемое при гипотиреозе (см.).
При обследовании больных деменцией большое значение придается поиску поддающихся лечению причин этого заболевания, хотя они предки. К ним относятся, например, дефицит витамина B12, нейросифилис и операбельные опухоли (см. гл. 11). Обычно для этих целей достаточно провести исследования, перечисленные ранее в этой главе. Как уже упоминалось, решение об оптимальной интенсивности обследования принимают с учетом возраста и общего состояния пациента.
Следует также тщательно выявлять любые, даже незначительные, поддающиеся лечению соматические нарушения, которые, не являясь первичной причиной деменции, часто с ней связаны. Лечение этих состояний может уменьшить дистресс и инвалидизацию (Wells 1978).
Принципы социальной оценки описаны ранее в этой главе (см.).
Как уже упоминалось, в первую очередь надо лечить любое поддающееся терапии соматическое расстройство. Если оно является первопричиной, деменция может оказаться обратимой. В случаях, когда острое органическое психическое расстройство накладывается на деменцию, психическое состояние нередко значительно улучшается при лечении связанного с ним соматического заболевания.
Независимо от причины деменции, беспокойство в дневное или ночное время может быть снижено такими лекарствами, как промазин, тиоридазин или галоперидол, не вызывающими серьезных побочных явлений. Эта мера может стать важным первым шагом в случаях, когда члены семьи измучены необходимостью постоянно заботиться о дезориентированном, находящемся в беспрерывном движении больном. Нейролептические средства могут также потребоваться при параноидном бреде, а антидепрессанты — при тяжелой депрессивной симптоматике.
В ряде публикаций сообщалось, что при болезни Альцгеймера могут оказывать специфический лечебный эффект лекарственные средства, относящиеся к четырем группам. Это холинергические препараты, включающие предшественников ацетилхолина, в частности холин и лецитин; стимуляторы синтеза ацетилхолина, например пирацетам, и ингибиторы гидролиза ацетилхолина, такие как физостигмин и тетрагидроаминоакридин. Вазодилататоры включают изоксуприн, дигидроэрготоксин, гидергин (смесь алкалоидов спорыньи) и цикланделат; нейропептиды — вазопрессин и его папавериновые аналоги, которые вводят интраназально; предполагаемые активаторы обмена веществ мозга — пентифиллин и пиритинол. Однако удовлетворительных клинических испытаний, которые бы подтвердили, что указанные лекарственные средства обладают специфическим действием в отношении болезни Альцгеймера, не проводилось; поэтому их употребление не рекомендуется. (Обзор данных см. у Reisberg (1983); Davis, Mohs (1986); Roth, Iversen (1986).)
Каких-либо специфических мер, используемых при мультиинфарктной деменции, не существует, за исключением контроля кровяного давления, а также — при наличии показаний — хирургического лечения стеноза каротидных артерий.
Психологическая терапия и социальная помощь
Психологическую и социальную помощь пожилым дементным больным оказывают в соответствии с общими принципами, описанными ранее в этой главе (см.). Во всех случаях, когда это возможно, больному следует продолжать жить у себя дома, особенно если он проживает совместно с кем-либо из близких. В разработке плана социальной помощи должны принимать участие все заинтересованные лица — члены семьи и друзья пациента, врач общей практики, а в большинстве случаев — и участковая психиатрическая медсестра или социальный работник. Может потребоваться организовать дневной уход за больным не только для того, чтобы обеспечить надзор за ним, занимать его и тренировать, но также с целью освободить на это время семью. Возможно, периодически понадобится на определенный срок помещать пациента в больницу, чтобы обеспечить отдых его близким или помочь преодолеть кризис.
Если больного нельзя оставить дома, то может быть целесообразно направить его в дом престарелых или в какое-либо другое подобное заведение. Если и это невозможно, то, вероятно, потребуется поместить пациента в больницу, где ему будут обеспечены долгосрочное лечение и уход. Обзор принципов ведения пожилых больных деменцией см. в Council on Scientific Affairs (1986).
источник