Болезнь альцгеймера у даунов

Ученые выяснили, что болезнь Альцгеймера, синдром Дауна и атеросклероз вызваны общим механизмом. Это открытие поможет в поиске новых методов лечения.

Все перечисленные заболевания имеют весьма сложную природу, раскрыть которую в полной мере медикам пока не удается. Ежегодно на исследования выделяются миллиарды долларов, которые идут не только на разработку лекарств, но и на поиск причин заболеваний. Но без знания того, что же именно приводит к наблюдаемым при болезни изменениям, подбор препаратов малоэффективен.

Проведенные в Университете Флориды (США) работы были сфокусированы именно на процессах, протекающих в нервных клетках при болезни Альцгеймера. Ученых заинтересовал обнаруженный ранее феномен, при котором у отдельных нейронов было необычное число хромосом. Вместо положенных двух комплектов пораженные болезнью клетки содержали их несколько штук, что подтолкнуло исследователей к мысли о схожести ситуации с болезнью Дауна.

Когда запас излишен
Три экземпляра 21-й хромосомы вместо двух – это не преимущество, а серьезный генетический дефект. Трисомия-21 известна как синдром Дауна, вызывается слишком активной работой генов, расположенных на лишней хромосоме, и практически ничем хорошим не заканчивается. Снижение интеллекта, которое часто считается основным симптомом заболевания, еще не столь критично. При синдроме Дауна отмечаются, кроме того, проблемы со слухом, повышенная вероятность развития рожденных пороков сердца, нарушение работы щитовидной железы.

Отмечено, что у носителей лишней хромосомы чаще развивается и болезнь Альцгеймера. Этот факт наряду со схожестью симптомов заболеваний со стороны нервной системы натолкнул ученых на мысль о некотором общем механизме. Возможно, лишние хромосомы и при болезни Альцгеймера являются причиной наблюдаемых нарушений работы нервных клеток? Или существует механизм, который приводит к тому, что хромосом становится больше?

Не растащили
Как установили предыдущие исследования, клетки при болезни Альцгеймера вырабатывают белок, который ученые называют предшественником амилоидного белка, или, сокращенно, APP – amiloid precursor protein. Проведенные же специалистами из Университета Флориды опыты показали, что APP нарушает процесс разведения в разные стороны хромосом после деления.

В норме каждая из двух клеток, получившихся после деления, получает две хромосомы. Но если микротрубочки, которые растягивают хромосомы в разные стороны, работают неверно, то одна из клеток получает ту самую лишнюю хромосому. Таким образом внутри мозга при болезни Альцгеймера появляется клетка, практически идентичная клеткам при синдроме Дауна.

Обратная связь
Излишняя активность генов, расположенных на 21-й хромосоме, усугубляет развитие болезни Альцгеймера, ведь среди этих генов есть такой, который кодирует связанный с этим заболеванием белок – бета-амилоидный протеин.

Чем больше бета-амилоидного протеина, тем активнее протекает болезнь и тем больше вероятность образования новых клеток с 21-й хромосомой. А чем больше таких клеток, тем больше бета-амилоидного белка: круг замыкается, процесс идет по нарастающей.

Атеросклероз
На выяснении того, как именно синтезируемый при болезни Альцгеймера белок способствует появлению клеток с синдромом Дауна, ученые не остановились. После публикации в журнале Molecular Biology of the Cell статьи, описывающей нарушение растаскивания хромосом, исследователи уже в другом издании, PLoS One, описали потенциальную связь болезни Альцгеймера с атеросклерозом.

Казалось бы, проявления атеросклероза и болезни Альцгеймера различны. Однако, оказывается, между ними может быть связь, основанная на вовлечении белка apoE в процессы переработки клетками холестерина. Холестерин, хотя и снискал себе недобрую славу виновника инфарктов, на самом деле жизненно необходим мозгу для строительства мембран нервных клеток, а проблемы с ним начинаются тогда, когда клетки утрачивают способность его перерабатывать.

Нарушение же системы микротрубочек, своего рода транспортной сети клетки, приводит не только к тому, что при делении клеток хромосомы рискуют оказаться не там, где положено. Это, как показало исследование ученых, еще и нарушает транспортировку к мембране клетки рецепторов, необходимых для усваивания того самого, плохого холестерина!

Что дальше?
Говорить о подборе лекарств в клинике пока рано. Но, зная то, что же именно в организме выходит из строя при болезни, можно искать вещества, способные влиять на патологические процессы. Сначала в лабораторных условиях, в пробирке и на клеточных культурах. Потом возможны опыты с трансгенными животными, мозг которых подвержен болезни Альцгеймера. И если испытания на них принесут положительный эффект, после дополнительных тестов на безопасность можно будет начинать работы в клинике.

источник

Ученые выяснили, что болезнь Альцгеймера, синдром Дауна и атеросклероз вызваны общим механизмом. Это открытие поможет в поиске новых методов лечения. Все перечисленные заболевания имеют весьма сложную природу, раскрыть которую в полной мере медикам пока не удается.

Ежегодно на исследования выделяются миллиарды долларов, которые идут не только на разработку лекарств, но и на поиск причин заболеваний. Но без знания того, что же именно приводит к наблюдаемым при болезни изменениям, подбор препаратов малоэффективен.

Когда запас излишен

Три экземпляра 21-й хромосомы вместо двух – это не преимущество, а серьезный генетический дефект. Трисомия-21 известна как синдром Дауна, вызывается слишком активной работой генов, расположенных на лишней хромосоме, и практически ничем хорошим не заканчивается. Снижение интеллекта, которое часто считается основным симптомом заболевания, еще не столь критично. При синдроме Дауна отмечаются, кроме того, проблемы со слухом, повышенная вероятность развития рожденных пороков сердца, нарушение работы щитовидной железы.Отмечено, что у носителей лишней хромосомы чаще развивается и болезнь Альцгеймера. Этот факт наряду со схожестью симптомов заболеваний со стороны нервной системы натолкнул ученых на мысль о некотором общем механизме. Возможно, лишние хромосомы и при болезни Альцгеймера являются причиной наблюдаемых нарушений работы нервных клеток? Или существует механизм, который приводит к тому, что хромосом становится больше?

Не растащили

Как установили предыдущие исследования, клетки при болезни Альцгеймера вырабатывают белок, который ученые называют предшественником амилоидного белка, или, сокращенно, APP – amiloid precursor protein. Проведенные же специалистами из Университета Флориды опыты показали, что APP нарушает процесс разведения в разные стороны хромосом после деления.

Обратная связь

Излишняя активность генов, расположенных на 21-й хромосоме, усугубляет развитие болезни Альцгеймера, ведь среди этих генов есть такой, который кодирует связанный с этим заболеванием белок – бета-амилоидный протеин.

Атеросклероз

На выяснении того, как именно синтезируемый при болезни Альцгеймера белок способствует появлению клеток с синдромом Дауна, ученые не остановились. После публикации в журнале Molecular Biology of the Cell статьи, описывающей нарушение растаскивания хромосом, исследователи уже в другом издании, PLoS One, описали потенциальную связь болезни Альцгеймера с атеросклерозом.

Говорить о подборе лекарств в клинике пока рано. Но, зная то, что же именно в организме выходит из строя при болезни, можно искать вещества, способные влиять на патологические процессы. Сначала в лабораторных условиях, в пробирке и на клеточных культурах. Потом возможны опыты с трансгенными животными, мозг которых подвержен болезни Альцгеймера. И если испытания на них принесут положительный эффект, после дополнительных тестов на безопасность можно будет начинать работы в клинике.

источник

Болезнь Альцгеймера у людей с синдромом Дауна: перспективы и проблемы разработки профилактических методов лечения

Люди с синдромом Дауна (DS) подвергаются высокому риску развития болезни Альцгеймера (AD) в относительно молодом возрасте. Этот повышенный риск не наблюдается у людей с умственными недостатками по причинам, отличным от DS, и по этой причине он вряд ли будет связан с неспецифическими последствиями развития нервно-психических расстройств, а вместо этого прямым следствием генетики DS (трисомия 21). Учитывая расположение гена белка предшественника амилоида (APP) на хромосоме 21, гипотеза амилоидного каскада является доминирующей теорией, учитывающей этот риск, с другими генетическими и экологическими факторами, изменяющими возраст начала и течение болезни. В настоящее время изучается несколько потенциальных методов лечения, нацеленных на путь амилоида и направленных на изменение курса AD, что также может быть полезно для лечения AD в DS. Однако, учитывая, что невропатология, связанная с АД, начинается за многие годы до проявления деменции, любое профилактическое лечение должно начинаться задолго до появления симптомов. Для проведения исследований таких вмешательств биомаркеры плазмы, CSF, мозга и сетчатки изучаются как ранние диагностические и конечные показатели прокси-активности для AD. В этом систематическом обзоре мы рассматриваем перспективы развития потенциальных профилактических методов лечения АД у популяции ДС и их оценки.

Спустя более 20 лет после первого описания Альцгеймера характерной невропатологии внеклеточных бляшек и внутриклеточных нейрофибриллярных клубок, связанных с «старческим деменцией», был опубликован первый отчет о подобной невропатологии у людей с ДС [1]. Впоследствии были опубликованы аналогичные результаты дальнейших невропатологических исследований, а затем в 20-м столетии ряд клинических исследований в поперечном разрезе показали, что с возрастом многие, но не все люди с ДС подвергались риску когнитивного и функционального снижения, явно не отличающегося от наблюдаемого в типично развивающееся население с болезнью Альцгеймера (AD) [2]. За этот период средняя продолжительность жизни людей с DS продолжала улучшаться [3], достигая в среднем 60 лет [4]. Следовательно, наблюдается увеличение распространенности связанных с возрастом заболеваний, таких как деменция. Общая распространенность деменции у взрослых с DS оценивается в [1] 6,8% с увеличением с 8,9% у лиц до 49 лет до 32,1% у лиц в возрасте от 55 до 59 лет [5]. Тем не менее, точные возрастные проценты различаются между исследованиями с некоторыми показателями распространенности ВИЧ-инфекции 50% и более у людей с DS за 50 с [6-8] (см. Рис.1) с другими генетическими и возможными факторами окружающей среды, влияющими на риск [ 9-11] .Fig. 1Age-специфическая распространенность деменции у взрослых с синдромом Дауна [9]. Линия с заполненными алмазными данными от Лая и Уильямса [6]; точка с данными треугольника от Visser et al. [7]; линия с заполненными квадратными данными от Lai et al. [11]; линия с заполненными точками данных от Holland et al. [8]

В более поздних клинических исследованиях были учтены ранние характеристики и течение деменции у людей с ДС [12, 13], и, учитывая, что диагноз деменции может быть затруднен у людей с уже существующими умственными недостатками, были также предприняты усилия по улучшению достоверность диагностики [14, 15]. Когда эти различные исследования рассматриваются вместе, ясно, что существует расхождение, при этом большинство невропатологических исследований сообщают, что почти 100% людей с DS старше 35 лет имеют невропатологию AD, тогда как в отличие от клинических исследований установлено, что не все с DS развивает клинические симптомы деменции с возрастом [16, 17]. Кроме того, в отличие от населения в целом, потеря памяти не всегда является самой ранней из зарегистрированных клинических признаков. До клинически диагностированной деменции или вскоре после того, как клинические признаки очевидны, миоклонические или генерализованные судороги [18] могут развиваться вместе с наступлением поведенческих изменений и ухудшением производительности по задачам исполнительной функции и рабочей памяти. Позже в ходе деменции ухудшение использования и понимания языка и утраты функциональных способностей характерны для последующего курса деменции у людей с ДС. Средний возраст начала диагноза АД у людей с ДС сообщается около 54 лет [19].

Основываясь на этих более ранних клинических исследованиях, прогресс в нейровизуализации в настоящее время является частью новой волны исследований, которая сфокусирована на понимании механизмов, которые лежат в основе отношений между нейроразвивающим расстройством (ДС), с одной стороны, и болезнью с ее началом в более поздняя жизнь (AD), с другой. Целью этого обзора является рассмотрение проблем и возможностей разработки методов лечения AD для людей с DS.

Был проведен тщательный поиск Кокрановской библиотеки для обеспечения того, чтобы не было других предыдущих обзоров, опубликованных по одной и той же теме. Первоначальный поиск литературы проводился в базе данных PUBMED с использованием ключевых слов болезни Альцгеймера ИЛИ деменции и биомаркеров И синдрома Дауна с ограничителями полнотекстового, английского, написанного за последние 10 лет, и журнальных статей. Было найдено шестьдесят две статьи, из которых 31 были отобраны из-за актуальности темы. Те же ключевые слова были использованы в поиске в базе данных MEDLINE в другом порядке (синдром Дауна и болезнь Альцгеймера или деменция и биомаркеры), что обеспечило результат из 68 статей. Только пять (за исключением дубликатов) были связаны с этой темой исследования, и они были отобраны. Затем был проведен другой поиск в PUBMED с использованием ключевых слов болезни Альцгеймера и лечения синдрома И Дауна с ограничителями статей журнала, полный текст, написанный за последние 10 лет, и английский. Было найдено сто восемьдесят четыре статьи, и 35 были выбраны (исключая дубликаты). Опять же, используя те же ключевые слова в MEDLINE и ограничители, которые связаны полным текстом, абстрактным доступным и английским языком, в поиске было представлено 12 статей, а три были выбраны (исключая дубликаты). На основе выбранных статей был проведен поиск более конкретной литературы из их справочных списков, в результате чего было собрано 33 статьи из вторичных источников. После исключения дубликатов, скрининга статей в соответствии с критериями и исключения полнотекстовых статей, не относящихся к теме обзора литературы, в целом, в настоящем исследовании было составлено 39 статей, касающихся возможных профилактических методов лечения для АД и 34 статей по биомаркеров (см. «Приложение»).

В 1990-х годах было предложено, чтобы отложения β-амилоидного (Aβ) белка и образования амилоидной бляшки в головном мозге были основными причинами последующих дополнительных невропатологических признаков AD, которые представляют собой нейрофибриллярные клубочки, повреждение сосудов, воспалительный ответ и гибель нейронов [20, 21]. Эта теория все еще является основой для многих исследований и разработок в области AD [22]. Связь между ранним началом AD и мутациями в белке предшественника амилоида (APP) и генах пресенилина [23] была центральной в продвижении гипотезы амилоидного каскада. Наблюдения в DS и высокий риск раннего начала AD также оказали важную поддержку этой гипотезе, учитывая, что ген APP расположен на хромосоме 21 [24], и поэтому вместе с другими генами на хромосоме 21 он наследуется в трех экземплярах люди с DS [25]. Многое известно о амилоидном пути с последующим расщеплением APP двумя ферментами β и γ-секретазой, создающими растворимый продукт Aβ [26]. Другие факторы, как у населения в целом, так и у людей с ДС, способствуют степени патологии А, такой как статус генотипа аполипопротеина E (ApoE). Когда ApoE4 (ε4) присутствует в DS, риск развития AD еще выше, при двукратном увеличении амилоидной нагрузки, депонированной в мозге [27, 28]. Напротив, при наличии аллеля ε2 это связано с увеличением долговечности и отсутствием деменции [29]. Известно также, что нейровоспламенение играет роль в патогенезе AD, особенно посредством активации микроглии [30], и это может быть более влиятельным в DS как гены, регулирующие воспалительные процессы, такие как mir-155 и s100 кальцийсвязывающий белок beta (S100B), расположены на хромосоме 21 [25]. Считается, что эти последние генные продукты влияют на когнитивные нарушения и нейродегенерацию [31], поскольку было предложено, чтобы воспалительные процессы ускоряли развитие AD в DS [32].

Фармакологические подходы к лечению АД у людей с ДС основаны в основном на холинергической гипотезе AD и использовании ингибиторов антихолинэстеразы. В DS эти ранние фармакологические методы лечения, как было установлено, улучшают в ограниченной степени симптомы AD, но не влияют на его последующий курс [33]. В общей популяции, помимо фармакологических подходов, внимание также сосредоточено на аспектах образа жизни и изменении конкретных факторов риска, которые могут изменить курс болезни. К ним относятся: упражнения [34], артериальное давление [35], ожирение [36], диабет [37] и использование статинов [38]. Эти факторы не были оценены у людей с DS, хотя, что интересно, было одно доказательство концептуального исследования статинов у людей с ДС, которые показали потенциальное положительное влияние на возрастное когнитивное снижение [39].

Лечение, нацеленное на амилоидный путь, нацелено на то, чтобы остановить развитие и прогрессирование заболевания и, следовательно, предотвратить его развитие [40-43]. Рафий [44] утверждал, что лечение, модифицирующее болезнь, должно поэтому нацеливаться на продромальные и доклинические стадии AD и начинаться до появления всех симптомов деменции и установления значительных уровней нейродегенерации. Barage и Sonawane [45] рассмотрели теории патогенеза AD и текущие исследования факторов, которые могут мешать процессу. Ингибиторы расщепляющих ферментов, такие как BACE и γ-секретаза, были предложены в качестве потенциальных модификаторов амилоидного каскада и, следовательно, β-амилоидного осаждения в головном мозге. Ниже мы кратко рассмотрим четыре подхода, которые нацелены на пути, которые могут влиять на степень осаждения амилоида, а затем рассмотреть проблему любого лечения.

β-секретазы (BACE) расщепляют APP на своем β-сайте, продуцируя Aβ после дополнительного расщепления γ-секретазой. Известно, что мутации в APP, которые близки к этому β-сайту, являются триггерами для производства Aβ и некоторых токсичных видов Aβ, включая Aβ42, что приводит к раннему деменции начала [46]. Было установлено, что BACE1 регулируется в трисомии 21 клетках, что приводит к увеличению продуцирования Aβ [47]. Таким образом, ингибирование BACE1 может быть потенциальной терапевтической целью для AD в DS. Однако ген BACE2, гомолог BACE1, который расположен на хромосоме 21, не имеет отношения к людям с расщеплением APP [48], хотя одно исследование in vitro с BACE2 повысило вероятность того, что этот фермент может иметь защитный эффект [ 49]. Исследования с использованием моделей на животных подтвердили идею о том, что ингибиторы β-секретазы уменьшают количество амилоидного белка в головном мозге, цереброспинальной жидкости (CSF) и плазме [50, 51]. Недавнее исследование с использованием 2-аминооксазолина и 3-азаксантенов в качестве ингибиторов BACE в модели крысы показало значительное снижение уровня амилоида в головном мозге и CSF [52]. Однако, согласно Varghese [26], все еще нет ингибиторов, которые были обнаружены для снижения Aβ в головном мозге или CSF у людей.

Фермент γ-секретазы является катализатором последней стадии расщепления белка-предшественника β-амилоида, приводящего к высвобождению Aβ-пептида [53]. В 1999 году Де Строупер и Кениг инициировали клиническое испытание фазы I ингибитора γ-секретазы [54]. Испытание закончилось из-за токсичности, но с тех пор продолжаются попытки разработать подходящие модуляторы для этого фермента [55-58]. С некоторым успехом Netzer et al. [51] использовал ингибитор γ-секретазы (DAPT) в модели мыши DS, чтобы снизить уровни амилоида и исправлять недостатки в обучении. Было обнаружено, что белок, который взаимодействует с этим ферментом и является частью амилоидогенного пути, белка, активирующего γ-секретазу (GSAP), изучается у людей с ДС и, как было установлено, способствует образованию β-амилоидов без токсического эффекта, поэтому его торможение может стать целью развития [59].

Поскольку отложения амилоидного белка и нейрофибриллярных клубок активируют воспалительный ответ в головном мозге [60], что приводит к обострению патогенеза AD [61], несколько клинических испытаний с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAIDs) являются в настоящее время проводится [61-63]. Показано, что эта группа противовоспалительных агентов предотвращает агрегацию Aβ человека in vitro [64]. Однако исследование, в котором изучалось влияние препаратов Rofecoxib и Naproxen у участников с легкой до умеренной AD, показало, что они не уменьшают когнитивный спад [65]. Используя мышиные модели DS, Cuello et al. [66] сообщили, что противовоспалительное средство, миноциклин, улучшает поведенческие проблемы и уменьшает ранние воспалительные факторы и белок Aβ в головном мозге, указывая на то, что этот подход может быть терапевтической стратегией.

Иммунотерапия также исследуется с использованием различных подходов, таких как вакцины против синтетического Aβ42, фрагменты белка Aβ, конъюгированные с белками, а также пассивная иммунизация антителами [67]. В 1999 г. Schenk et al. удалось предотвратить образование бляшек Aβ, иммунизируя молодых трансгенных мышей AD, которые чрезмерно выражали APP, что указывает на возможность того, что эта иммунизация также может быть использована у людей для предотвращения AD [68]. Клиническое исследование, последовавшее за этим открытием, должно было быть прекращено, когда 6% его участников разработали субострый менингоэнцефалит, связанный с иммунизацией Aβ42 [69]. Однако последующий анализ исследования показал, что 30 участников, у которых развились антитела Aβ42, развивались медленнее [70]. В настоящее время в фазе 2 клинических испытаний имеются три пептида [71-73]. В контексте ДС эти вакцины использовались в моделях мыши и, как было показано, улучшают когнитивные дефициты, а также предотвращают атрофию холинергической нейроны без очевидных побочных эффектов [74]. Что касается пассивной иммунотерапии, то существует четыре антитела — solanezumab, gantenerumab, crenezumab и aducanumab -, которые в настоящее время находятся в фазе 2 или 3 клинических испытания AD для исследования результатов, включая амилоидное связывание и на разных биомаркерах [75-81].

Таким образом, для людей с DS, в которых избыточное производство Aβ частично приводит к AD, доступны методы лечения, направленные на пути амилоидов для снижения производства, увеличения элиминации или изменения его эффектов. Однако до настоящего времени такие испытания не проводились у пациентов с ДС.

На рис. 2 приведен краткий обзор предлагаемого временного курса невропатологических и клинических изменений по возрасту у людей с ДС (на основе модели Джека и Хольцмана [82]). Существует 20-летний или более длительный период времени между первыми невропатологическими отклонениями и развитием симптомов AD, что означает, что для исследования профилактических методов необходимы меры, отличные от клинических. 2Hypothetical модель развития деменции у людей с синдромом Дауна [81]

Инициатива по биомаркеру синдрома Дауна (DSBI), опубликованная Rafii et al. [83] исследовал различные типы биомаркеров, в том числе: визуализацию амилоида сетчатки, ПЭТ-нейровизуализацию и маркеры крови, а также их связь с нейропсихологическими данными у людей с ДС. Мы рассмотрим некоторые из них ниже.

Повышенные уровни плазмы Aβ42, которые считаются токсичными видами APP, были связаны с мутациями в генах APP и пресенилина, которые сами связаны с ранним началом AD [84] и, как было установлено, коррелируют с когнитивным снижением [ 85]. В 2001 году Schupf et al. сообщил, что в плазме у взрослых с DS наблюдалось шестикратное увеличение Aβ по сравнению с людьми, не соответствующими DS. Оба вида β-амилоидного белка (Aβ42 и Aβ40) оказались значительно выше в плазме людей с DS, и уровни могут относиться к стадии прогрессирования заболевания [86]. Снижение уровней Aβ42 и в отношении Aβ42 / Aβ40 с увеличением Aβ40 у людей с DS может быть показателем AD [87]. Недавно Coppus et al. [88] опубликовали еще одно исследование по биомаркерам β-амилоидов плазмы и обнаружили сильную связь между высокой концентрацией в плазме Aβ42 и Aβ40 и риском деменции у лиц с DS, что указывает на возможность использования их в качестве предикторов деменции.

Различные виды биомаркеров CSF также изучались более десяти лет у людей с AD, наиболее часто встречающимися биомаркерами для амилоидной и тау-патологии [89-91]. В недавнем исследовании, проведенном в общей популяции, было отмечено, что уровни Aβ42 в CSF снижаются по меньшей мере за 5-10 лет до того, как кто-то с Mild Cognitive Ogrement (MCI) превращается в AD, тогда как другие молекулы, такие как T-tau и P-tau, появляются быть более поздними маркерами болезни [92]. Fortea et al. [93] изучали биомаркеры CSF у людей с ДС с деменцией по сравнению с теми, у кого нет. Предварительные результаты этого исследования показали, что большинство людей с DS старше 30 лет имели по крайней мере один измененный биомаркер, обычно Aβ в CSF, независимо от их клинического диагноза. Уровни CSF Aβ у детей с DS, но снижение в более позднем возрасте, а в исследовании 12 человек с ДС со средним возрастом 41 год уровни Aβ1-42 были снижены по сравнению с сопоставимыми по возрасту контролями, как и другие эндогенные пептиды , Напротив, уровни Aβ1-28 были увеличены у пациентов с DS [94].

Методы нейровизуализации, такие как магнитно-резонансная томография (МРТ) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), являются, безусловно, важными инструментами для выявления аномалий, вызванных AD в мозге. В 2005 году Teipel и Hampel, используя МРТ высокого разрешения для измерения атрофии в разных областях мозга участников с DS, сообщили, что возрастная атрофия головного мозга у людей с DS произошла до появления клинических признаков заболевания [95] , Другое исследование МРТ, рассматривающее участников ДС с и без AD, показало, что у людей с АД были значительно меньшие медиальные временные и полосатые области, чем те, у кого нет AD, и, следовательно, могли представлять потенциальные церебральные маркеры деменции [96]. Те же исследователи год спустя (2010), используя МРТ-нейровизуализацию, сообщили об ускоренной атрофии в некоторых регионах мозга DS, что было связано с повышенным риском развития деменции [97].

Для использования при ПЭТ-сканировании были разработаны различные трассирующие соединения для визуализации in vivo амилоида головного мозга, нейрофибриллярных клубок и активированной микроглии [91]. Одна группа недавно подтвердила значительную взаимосвязь между возрастом и более высокими уровнями амилоидного осаждения (удержание PiB) в неоконтикальных областях у бессимптомных участников с DS [98]. Тем не менее, они также не обнаружили существенных различий между положительным связыванием PiB при таком сканировании и более низкими оценками в нейропсихологических тестах, что указывает на то, что у взрослых ДС есть толерантность к осаждению Aβ. Амилоидное связывание также было впервые обнаружено в полосатом теле у людей с ДС, регион также часто поражался в спорадическом раннем начале AD [99]. В случае ДС это наблюдалось примерно в возрасте 40 лет и было связано с деменцией и когнитивным снижением [100].

Другое исследование с группой участников ДС, подверженных риску деменции, проводилось с использованием ФДГ-ПЭТ [101]. Это исследование показало корреляцию между более высокой скоростью глюкозы у взрослых взрослых ДС без AD и более низкой частотой в некоторых регионах мозга при наличии деменции. Исследования с использованием Florbetapir-PET для связывания амилоида вместе с другими методами визуализации выявили связь между DS-индивидуумами с деменцией и увеличенным фибриллярным отложением β-амилоидов, более низкой церебральной скоростью метаболизма для глюкозы и уменьшенным объемом серого вещества по сравнению со здоровыми контроля и людей с ДС без деменции. Этот метод потенциально может быть использован для отслеживания невропатологических изменений в доклинических стадиях AD у взрослых с DS [102], но эти изменения происходят относительно поздно в связи с началом невропатологии.

По сравнению с другими возможными биомаркерами, нейрофизиологические меры, такие как ЭЭГ, получили меньше внимания, особенно в популяции ДС. Мета-анализ, который суммировал диагностическую точность диагностики ЭЭГ при деменции, пришел к выводу, что ЭЭГ не является достаточно надежным инструментом для использования в клинической практике для диагностики МРП [103]. Однако Джексон и Снайдер [104] проанализировали применимость количественной ЭЭГ как маркера продромальных нарушений и прогрессирования заболевания, сообщая, что такие изменения были надежным и чувствительным биомаркером МРП и АД. Что касается исследований в DS, то в 1993 году в одном исследовании использовалась количественная ЭЭГ для исследования взаимосвязи между такими мерами и нейропсихологической работоспособностью. Они сравнили результаты между участниками DS и людьми с вероятным AD [105], в заключение отметили, что исследования с людьми с ДС разного возраста могут способствовать разработке модели прогрессирования AD. В другой статье сообщалось, что у людей с ДС снижение доминантного затылочного ритма было связано с АД и что частота активности того же региона уменьшалась в начале когнитивного ухудшения [106]. В 2015 году Salem et al., Используя количественную ЭЭГ, заметили значительное снижение частоты сердечных сокращений у людей с ДС и АД по сравнению с теми, у кого нет когнитивного спада [107]. В заключении исследования было высказано предположение о том, что ЭЭГ может служить потенциальным диагностическим инструментом, позволяющим предсказать АД, хотя они также подчеркнули необходимость проведения дополнительных исследований.

Поскольку оптический нерв и нервные волокна сетчатки имеют сходное эмбриологическое происхождение как центральная нервная система, были опубликованы исследования, касающиеся AD, к аномалиям в этих структурах. Используя линейную дискриминантную функцию (LDF) для множественных измерений сетчатки, выполненную с использованием оптической когерентной томографии (ФК) Фурье, было обнаружено, что LDF является лучшим предиктором AD, чем любое одиночное измерение [108]. В других исследованиях сообщалось об уменьшении толщины слоя парапапиллярного и макулярного нервного волокна сетчатки (RNFL) и объема макулы, измеренного с использованием ОКТ, у пациентов с АД, а также связи между потерей объема макулы и тяжести AD [ 109]. Используя этот же инструмент, в разных исследованиях также сообщалось о подобных сокращениях толщины RNFL [110, 111] на разных стадиях заболевания. Таким образом, такой относительно неинвазивный метод может способствовать ранней диагностике AD [112, 113]. Проводится исследование у людей с ДС с использованием аналогичных методов. Исследование линз у индивидуумов с ДС выявило накопление агрегатов Аβ, характеризующих начало процесса формирования катаракты [114], аналогичное тому, что было обнаружено в линзах людей с АД без DS [115]. Экспериментальное исследование из Инициативы по биомаркеру синдрома Дауна (DSBI) наблюдало амилоидные бляшки при визуализации сетчатки, используя сканирование высокой плотности сетчатки Neurovision, но не обнаружило корреляции между амилоидом сетчатки и когнитивными нарушениями [83].

Люди с ДС подвергаются высокому риску развития слабоумия Альцгеймера относительно рано. Наиболее вероятным объяснением этого риска является «гипотеза амилоидного каскада». Таким образом, люди с DS являются идеальной группой для исследования AD, а также, вероятно, будут пользоваться новыми методами лечения, которые разработаны для этого состояния. Однако большинство доступных на данный момент препаратов являются симптоматическими. Было доказано, что ингибиторы BACE, 2-аминооксазолин и 3-азаксантен и γ-секретазы DAPT уменьшают Aβ на мышиных моделях, но все еще пробуждаются у людей с AD. Активная иммунотерапия Aβ42, протестированная на мышиных моделях DS, показала улучшение когнитивной функции и снижение атрофии нейронов без очевидных побочных эффектов. В то же время различные методы пассивной иммунотерапии в настоящее время находятся в фазе 2/3 клинических испытаний для AD. Противовоспалительные препараты (NSAIDs) были недавно опубликованы в опубликованном метаанализе как неэффективные в AD, хотя их использование на мышах моделей DS оказалось полезным для снижения выделения белка Aβ.

Идентификация ранних биомаркеров для AD у людей с DS важна, поскольку такие маркеры-прокси для процесса болезни будут необходимы, если профилактические, в отличие от симптоматических, лечение в конечном итоге должны оцениваться в течение приемлемого временного масштаба. Однако, несмотря на достижения в этой области, необходимы доказательства того, что существующие биомаркеры обладают достаточной чувствительностью и специфичностью для прогнозирования развития AD в DS. Плазменные и CSF-маркеры (виды Aβ), наряду с изменениями глаз, по-прежнему требуют дальнейших исследований. Подходы МРТ и ПЭТ продемонстрировали некоторые перспективы, но процесс болезни уже развит, когда такие изменения легко видны с использованием этих методов. Наконец, исследования, проведенные с использованием ЭЭГ, предположили, что это может быть потенциальным инструментом для раннего выявления и мониторинга предсимптоматического и последующего курса AD в DS.

Поскольку патологические изменения AD присутствуют до появления симптомов у людей с ДС, исследование лечения этого заболевания должно быть сосредоточено на триггерах и стадиях в пути амилоидов, уменьшении производства или увеличении клиренса белка Aβ в головном мозге и , следовательно, останавливая или задерживая развитие заболевания, полагая, что правильно, что это избыток амилоида и последующий каскад невропатологических событий, которые ведут этот процесс. Также крайне важно идентифицировать биомаркеры для AD в этой популяции, чтобы иметь возможность определять эффективность любых новых методов лечения на ранней стадии основного процесса болезни и задолго до того, как патология, связанная с AD, и атрофия мозга.

Приложение: блок-схема методологии ПРИЗМА [116].

Мы хотели бы отметить следующие организации, которые оказали финансовую поддержку: Бразильский национальный совет по технологическому и научному развитию (CNPq), Совет медицинских исследований (MRC), Исследовательский институт Альцгеймера (AR-UK), Фонд здоровья, Великобритания Down’s Syndrome Association, NIHR CLARHC для Восточной Англии и финансирование исследовательских возможностей из Кембриджшира и Фонда Peterborough NHS Trust. Шахид Заман и Энтони Холланд заключают контракты с клиническим консультантом с Кембриджширом и Фондом доверия штата Нью-Йорк. Паула Кастро является студентом-медиком медицинского факультета Джундиаи, Бразилия, и была на приеме в Университете Англия Раскин, Кембридж, и провела стажировку в Кембриджской исследовательской группе по изучению интеллектуального и развивающего потенциала в Отделе психиатрии в Кембриджском университете , Мнения, выраженные здесь, принадлежат авторам и не обязательно относятся к Департаменту здравоохранения, НИПЧ или другим спонсорам.

От имени всех авторов соответствующий автор подтверждает, что не было конфликта интересов в подготовке этого документа. В качестве обзорной статьи утверждение комитета по этике не было необходимым.

источник

Болезнь Альцгеймера (БА) — наиболее распространенная форма слабоумия.

БА — прогрессирующее дегенеративное заболевание мозга, сильно связанного с преклонным возрастом. Однако, это нельзя считать частью нормального процесса старения. БА характеризуется неустанной прогрессией признаков, связанных с определенными изменениями в невропатологии.

Люди с синдромом Дауна (СД) или трисомией 21, развивают клинический синдром слабоумия с клиническими и невропаталогическими особенностями, почти идентичными тем признакам БА, которые описаны для пациентов без БА.

СД был признан уникальной формой неспособности. Многие публикации подтверждают не только преждевременное старение и клиническое ухудшение, но также и присутствие невропаталогических изменений БА.

Ускоренное старение при СД происходит во многих других системах и не ограничено одной только центральной нервной системой. Признание, что БА связан с трисомией 21, помогло в понимании генетического основания этой ассоциации.

Невропатология БА у пациентов с СД близко напоминает невропатологию БА у пациентов без СД. Исследования вскрытия трупа у пациентов с СД показали, что почти у всех были мозговые повреждения, соответствующие критериям для БА. Как наблюдали у пациентов без СД, вскрытия трупа пациентов с СД показали внутринервные путаницы, внеклеточные невротические пятна, крахмалистые образования и депозиты крахмалистого бета-белка в старческих пятнах. У пациентов с СД, депозиты Abeta уже могут быть замечены в коре головного мозга к 30 годам.

Однако, потому что эти изменения замечены у людей, у которых уже есть уменьшенный мозговой объем, особенно в гипокампусе и других отклонениях связанных с развитием, таких как уменьшенные древовидные образования древовидного рисунка, сокращенное число позвоночников, атрофии позвоночника и отклонений ориентации позвоночника в пирамидальных нейронах, эта форма БА не точная биологическая модель или точная копия БА, замеченного у пациентов без СД. Даже при том, что заключения из изысканий могут быть взаимозаменяемыми, БА у пациентов с СД должен считаться отличным диагнозом от БА у пациентов без СД.

Клинические различия наблюдались в сроках появления заболеваний — в раннем возрасте начала БА у пациентов с СД. Эти пациенты проявляют клинические признаки в 40-50 лет.

Недавнее продольное исследование, в которых младенцы, страдавшие от СД, сопровождались от возраста 6 недель до возраста 45 лет, показало, что низкий IQ в словесных и невербальных задачах мало изменился между возрастами 21 и 45 лет. В этом исследовании тесты на слабоумие, данное людям, старше, чем 30 лет, показали некоторое снижение в работе от возраста 40-45 лет.

Помимо возраста, другие исследования также показали некоторые клинические различия, которые могли бы быть уникальными для людей с СД.

Одно исследование, которое сравнило клинические результаты в людях со слабоумием и СД с клиническими результатами в людях со слабоумием и интеллектуальными нарушениями из-за других этиологий, нашло, что пациенты с СД имели более высокую распространенность изменений настроения, по деятельности, слуховым галлюцинациям, нарушениями сна, уменьшением агрессии.

Пациенты с СД и БА имеют менее серьезные психотические поведения, меньше галлюцинаций и меньше заблуждения и, более вероятно, участвуют в физических движениях, чем пациенты только с БА. Поскольку никакое лечение не доступно для первичной болезни, прогноз плохой. БА ответственно за резкое снижение продолжительности жизни с СД, старше 45 лет. Только приблизительно 25% людей с СД доживают до 60 лет, и почти все они страдают от БА.

источник

К 40-летнему возрасту почти у 100% людей с синдромом Дауна развиваются изменения в мозге, приводящие к болезни Альцгеймера.

Теперь исследователи обнаружили механизм, который связывает эти два заболевания.

Синдром Дауна вызван наиболее частой хромосомной аномалией человека – наличием дополнительной копии 21-й хромосомы.

В США 1 из 700 детей появляется на свет с синдромом Дауна.

Кроме незначительно или средне выраженного дефицита интеллекта дети с синдромом Дауна имеют повышенный риск болезни Альцгеймера, и с возрастом все большему проценту больных ставят этот диагноз. В 35 лет у 25% людей с синдромом Дауна имеются признаки болезни Альцгеймера, а в 65 лет этот диагноз ставят 75% больных.

Поскольку теперь в цивилизованных странах люди с синдромом Дауна живут намного дольше, чем в прошлом столетии, все больше исследований направлено на повышение качества жизни таких людей в пожилом возрасте. Сегодня средняя продолжительность жизни человека с синдромом Дауна в США составляет 60 лет, а в 1983 году — лишь 25 лет.

Ученые из Института медицинских исследований Сэнфорда-Бернхэма установили, что и у детенышей мышей с характеристиками синдрома Дауна, и у людей с этим синдромом существенно понижен уровень протеина, который носит сложное название сортирующий нексин 27 (sorting nexin 27, SNX27).

Протеин SNX27 поддерживает рецепторы на поверхности клеток мозга. Эти рецепторы нужны для правильной передачи нервных сигналов, поэтому снижение уровня SNX27 приводит к нарушению активности нейронов и когнитивным проблемам.

Также протеин SNX27, как выяснили ученые, регулирует выработку бета-амилоида. Этот «липкий белок» очень токсичен для нейронов. При болезни Альцгеймера бета-амилоид накапливается в мозге. Он и служит одним из главных маркеров этого заболевания.

«Мы установили, что протеин SNX27 уменьшает выработку бета-амилоида путем взаимодействия с гамма-секретазой – ферментом, участвующим в трансформации предшественника бета-амилоида», — рассказывает доктор Ксин Ванг, ведущий автор исследования.

Ванг продолжает: «Когда SNX27 взаимодействует с гамма-секретазой, энзим блокируется и больше не может участвовать в продукции бета-амилоида. Низкий уровень SNX27 означает повышение концентрации функциональной гамма-секретазы, а это ведет к накоплению бета-амилоида».

Ученые определили, что низкий уровень SNX27 у мышей и людей с синдромом Дауна вызван наличием у них дополнительной копии miRNA-155 – молекулы РНК, которая кодируется в 21-й хромосоме и отвечает за синтез этого вещества.

«Мы объяснили довольно сложный механизм, который связывает SNX27 и бета-амилоид, накапливающийся в мозге людей с болезнью Альцгеймера. Хотя могут быть и другие факторы, которые связывают болезнь Альцгеймера и синдром Дауна, наше исследование определенно подтверждает, что ингибирование гамма-секретазы – это возможный способ профилактики отложений амилоида. Это очень важно, потому что дает надежду на лучшее лечение для таких людей», — говорит доктор Хуакси Ху, соавтор работы.

Интересно еще одно. Исследователи пробовали добавлять в клетки мозга больных мышей дополнительные копии гена SNX27, и это приводило к постепенному восстановлению памяти у животных.

Следующим шагом будет разработка скрининг-теста, который позволит ученым идентифицировать лекарственные молекулы для снижения уровня miRNA-155. Это необходимо для поиска потенциального лекарства, способного влиять на сложные взаимодействия гамма-секретазы и SNX27.

Возможно, через несколько лет появится новое средство, предназначенное специально для лечения болезни Альцгеймера у людей с синдромом Дауна.

источник

Обзор материалов зарубежных исследований, посвященных взаимосвязи между синдромом Дауна и болезнью Альцгеймера, факторам, влияющим на развитие деменции у людей с синдромом Дауна, и определенным возможностям контроля этого явления.

Болезнь Альцгеймера — основная причина развития деменции у пожилых людей и самое распространенное нейродегенеративное заболевание. Научные исследования по созданию препаратов, замедляющих развитие болезни Альцгеймера, впервые стали проводиться около 20 лет назад, став ответом на рост случаев этой болезни, связанный с «постарением» населения большинства стран. Результатом первой волны таких исследования стало создание и внедрение в терапевтическую практику ингибиторов ацетилхолинэстеразы и мемантина. Попытки разработки новых, более эффективных лекарств не прекращаются и сегодня, поскольку данное заболевание демонстрирует тенденцию к омоложению. В этой связи особую важность приобретает не только его профилактика, но и своевременная диагностика. Разработаны методы скрининга деменции, применимые уже на первичном приеме в общетерапевтической практике. При этом, проводя обследование пациента с особенностями развития, в частности с синдромом Дауна, врач должен учитывать исходные когнитивные способности этих пациентов, у которых болезнь Альцгеймера развивается значительно раньше и чаще, чем у людей без генетических нарушений.

Клинические проявления синдрома Дауна в юном и более старшем возрасте известны давно. Однако за последние 15—20 лет в понимании динамики этого состояния, связанных с ним осложнений, а также их профилактики и лечения произошли существенные изменения. В настоящем обзоре мы коснемся взаимосвязи между синдромом Дауна и болезнью Альцгеймера, факторов, влияющих на развитие деменции у людей с синдромом Дауна, и определенных возможностей контроля этого явления.

У взрослых с синдромом Дауна необычно раннее проявление болезни Альцгеймера вызвано главным образом преждевременным старением организма. Корреляция между синдромом Дауна и болезнью Альцгеймера была замечена более 130 лет назад, в 1876 г., когда Фрейзером и Митчелом были впервые описаны симптомы преждевременного старения у этих больных, то есть по крайней мере за 30 лет до того, как в 1906 году была впервые напечатана ставшая классической работа Алоиса Альцгеймера.

В течение следующих 40 лет появились многочисленные научные публикации, которые не только трактовали нейропатологические изменения, обнаруженные в мозгу людей с синдромом Дауна и свойственные также страдающим болезнью Альцгеймера, но и описывали типичные клинические проявления этой болезни.

Наконец, в 1972 году всеохватывающее патологоанатомическое исследование, проведенное Маламудом, представило наиболее убедительные доказательства того, что практически все люди, родившиеся с синдромом Дауна, которые по тем или иным причинам скончались в возрасте 35—40 лет или старше и подверглись аутопсии, имели типичные для болезни Альцгеймера патологоанатомические изменения мозговой ткани, включая присутствие бета-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубочков.

За последние 100 лет продолжительность жизни людей, рожденных с синдромом Дауна, неизмеримо возросла, а понимание процессов, которые происходят в головном мозге и приводят к болезни Альцгеймера, в том числе и у людей с синдромом Дауна, вышло на совершенно новый уровень.

Улучшилось и понимание тех факторов риска, которые могут привести к раннему проявлению болезни Альцгеймера.

Синдром, впервые описанный в 1866 г. и впоследствии получивший общепринятое название «синдрома Дауна» (в 1959 г. стала известна его генетическая основа, трисомия-21), встречается с частотой один на 733 рожденных живыми детей. Болезнь Альцгеймера – заболевание, связанное с поражением тех участков коры головного мозга, которые отвечают за процесс мышления, память и лингвистические способности. Страдающие этим заболеванием испытывают серьезные трудности в выполнении обычных ежедневных обязанностей. По мере прогрессирования патологический процесс начинает поражать синаптические отделы нейронов, вызывая, одновременно с потерей самих нейронов, и диффузную атрофию головного мозга. Начинаясь в среднем или пожилом возрасте, болезнь Альцгеймера характеризуется неизбежным снижением функциональных способностей заболевшего, а также различными отклонениями в поведении. На гистологическом уровне болезнь Альцгеймера отличается двумя специфичными для нее изменениями:

появлением воспалительных бляшек в нейронах и внеклеточных отложений в коре бета-амилоида, окруженного дегенерировавшими окончаниями мозговых нейронов;
возникновением нейрофибриллярных образований, представленных нитями тау-протеина внутри определенных нейронов.

Ген, отвечающий за синтез предшественника амилоида, расположен на 21-й хромосоме, и его назначение – формирование бета-амилоидного белка. Избыточное накопление именно этого белка в виде бляшек в большом количестве обнаружено у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера.

Почему эта болезнь столь характерна для людей с синдромом Дауна? Объясняется этот феномен тем, что именно лишняя, добавленная к 21-й паре хромосома и входящий в ее состав ген, способствующий синтезу предшественника бета-амилоида, отвечает за преждевременное развитие болезни Альцгеймера. Помимо этого, на хромосомах 21-й пары также расположен ген DYRK1A. Этот ген может отвечать за связь между бета-амилоидом и тау-протеином, формирующим нейрофибриллярные клубочки, обнаруженные в мозгу страдающих болезнью Альцгеймера. Активизация тау-протеина происходит после того, как с помощью продукта гена DYRK1A к тау-протеину присоединяется фосфатная группа.

Появление бета-амилоидных бляшек у людей с синдромом Дауна начинается примерно с восьмилетнего возраста и продолжается до конца их жизни. У многих пациентов с синдромом Дауна процесс отложения бета-амилоида начинает существенно ускоряться после 35—45 лет и ассоциируется с появлением нейрофибриллярных образований. Наиболее раннее отложение бета-амилоида у людей с синдромом Дауна замечено в лобной доле и энториальном отделе коры головного мозга. В клиническом аспекте это проявляется типичными для данного отдела коры ранними признаками деменции: у заболевших снижается способность к общению, включая способность участвовать в разговоре, они перестают понимать иносказательное значение слов и затрудняются выражать свои мысли. Подобным изменениям сопутствуют и признаки физического старения: ранние изменения кожи, преждевременная менопауза, остеопороз, гипогонадизм, иммунологические отклонения и сенильная катаракта.

Преждевременное биологическое старение у страдающих болезнью Альцгеймера объясняется сниженной способностью к восстановлению поврежденной ДНК и выработкой токсичных для нейронной мембраны свободных радикалов. В то же время у этих пациентов редко развиваются признаки осложнений атеросклеротической болезни.

В течение последних 10 лет в обсуждаемой нами области наблюдаются значительные изменения. Если в прошлом возникновение болезни Альцгеймера у людей с синдромом Дауна считалось неизбежным спутником их старения, то теперь замечено, что это случается не всегда. Многочисленные исследования случаев болезни Альцгеймера у людей с синдромом Дауна показали, что, хотя дожившие до 50 лет люди с синдромом Дауна и имеют существенно более высокую частоту развития болезни Альцгеймера и связанной с этим деменции, вероятность этого заболевания, тем не менее, не достигает 100 %. Результаты многочисленных исследований подтверждают, что у 60—70-летних людей с синдромом Дауна вероятность развития клинических признаков болезни Альцгеймера составляет от 50 до 70 %. Описаны случаи, когда у семидесятилетних и старше людей с синдромом Дауна все еще не было признаков болезни Альцгеймера.

До начала XX века диагноз «синдром Дауна» практически приравнивался к смертному приговору, а средняя продолжительность жизни родившихся с этим синдромом равнялась 9 годам. Наиболее высокий процент смертности среди группы населения с синдромом Дауна отмечался на первом году их жизни и в последующие 10 лет. К 1997 г. средняя продолжительность жизни людей с синдромом Дауна в США составляла 49 лет, а по последней статистике, собранной в районах Западной Австралии в 2007 г., это возраст уже достигал 61,1 года для мужчин и 57,8 года для женщин.

Существенное увеличение продолжительности жизни людей с синдромом Дауна объясняется как социальными, так и медицинскими факторами. Прежние общепринятые представления о том, что те, кто появился на свет с врожденными дефектами развития, включая синдром Дауна, должны находиться в закрытых медицинских учреждениях, подверглись радикальным изменениям. В результате многие из подобных учреждений оказались не у дел и к 1970-м гг. прекратили свое существование. Главная роль в заботе о детях с синдромом Дауна перешла к их родителям.

Медицинский же аспект включает в себя принятое по единодушному мнению специалистов хирургическое лечение врожденного порока сердца, улучшенную заботу о пациентах, в том числе их питании, а также иные, общие для всего населения усовершенствования в сфере медицинского обслуживания. Таким образом, перспективы дальнейшего увеличения продолжительности жизни людей с синдромом Дауна в настоящее время представляются вполне оптимистичными.

Несмотря на возросшую продолжительность жизни, развитие родившихся с синдром Дауна остается атипичным, что объясняется множеством неврологических, эндокринных и обменных отклонений, связанных с самим фенотипом синдрома Дауна. Поэтому неудивительно, что как на ранних, так и на поздних этапах развития люди с синдромом Дауна все же отличаются повышенной смертностью, даже по сравнению с теми группами населения, которые страдают другими задержками умственного развития. Эта повышенная смертность в ранние годы жизни по-прежнему связана с заболеваниями сердца и лейкемией, в то время как в зрелом возрасте главными причинами остаются развитие болезни Альцгеймера и преждевременное старение.

Исследования с помощью МРТ тех участков мозга, которые у имеющих синдром Дауна наиболее поражены вызванной ранним развитием болезни Альцгеймера атрофией, показали, что у них эти изменения мало отличаются от атрофии, обнаруженной при типичных случаях болезни Альцгеймера среди других групп населения.

Что касается факторов риска, связанных с болезнью Альцгеймера, то их можно разделить на две группы. Первая включает в себя такие не поддающиеся коррекции причины, как вариации генотипов, пол и возраст, а вторая до определенной степени доступна корреляции, в нее входят уровень холестерина, уровень физической и интеллектуальной активности, а также диета. Тем не менее, нет оснований утверждать, что у каждого человека, обладающего факторами риска, неизбежно разовьется болезнь Альцгеймера и, наоборот, что те, у кого нет факторов риска, защищены от ее появления. Об этом следует помнить, когда речь заходит о прогнозах возможного развития болезни Альцгеймера у людей с синдромом Дауна. Согласно медицинским исследованиям, эти прогнозы, включая факторы риска, идут бок о бок с исследованиями развития болезни Альцгеймера у остального населения.

Возраст пациента с синдромом Дауна — один из существенных факторов повышенного риска развития болезни Альцгеймера.

Известно, что вероятность появления ребенка с синдромом Дауна увеличивается с возрастом его родителей. Однако убедительной связи между возрастом родителей и вероятностью развития у их детей болезни Альцгеймера пока что выявить не удалось.

Хотя нейропатологические признаки болезни Альцгеймера у практически всех людей с синдромом Дауна обнаруживаются к 35—45 годам, разрыв между их появлением и первыми клиническими признаками составляет, по меньшей мере, 10 лет, то есть клинические признаки обычно проявляются примерно к 45—50 годам. И хотя вероятность появления болезни Альцгеймера как среди людей с синдромом Дауна, так и среди остального населения однозначно коррелирует с возрастом, у людей, рожденных с синдромом Дауна, начальные признаки болезни Альцгеймера появляются по крайней мере на 20—25 лет раньше. Существенные возрастные колебания в проявлении болезни Альцгеймера у людей с синдромом Дауна могут объясняться влиянием различных факторов риска, а также иными обстоятельствами.

Значительное преобладание болезни Альцгеймера у женской половины населения объясняется как большей, по сравнению с мужчинами, продолжительностью жизни, так и влиянием связанного с менопаузой недостатка эстрогенов, которое неизбежно влечет за собой снижение холинергической активности, увеличение количества бета-амилоида, а в результате этого — проявление связанной с болезнью Альцгеймера деменции. Подобная однозначная зависимость вероятности появления у пациентов с синдромом Дауна болезни Альцгеймера от их пола на сегодняшний день не подтверждена. Хорошо известно, что эстроген имеет несколько нейрозащитных функций и резкое снижение его уровня после менопаузы вызывает существенное увеличение случаев болезни Альцгеймера и деменции у женщин. Результаты исследования роли заместительной гормонотерапии противоречивы. Одна группа ученых обнаружила, что ее проведение замедляет связанную с болезнью Альцгеймера потерю познавательных функций и вызванную этим заболеванием деменцию. Другие исследователи находят, что она, наоборот, повышает вероятность связанной с болезнью Альцгеймера деменции.

Подобные противоречивые сведения могут быть связаны со временем применения заместительной гормонотерапии. Последние исследования указывают на то, что раннее, еще до начала самой менопаузы, проведение данной терапии может быть наиболее благоприятным и, возможно, только на данном этапе это лечение вообще имеет шанс оказаться эффективным.

Различные группы ученых согласны в одном – в оценке факторов риска развития болезни Альцгеймера наиболее существенную роль играет не общее содержание эстрогенов в организме, а главным образом количество его двух специальных форм — свободного и биологически доступного.

Что касается роли эстрогенов в развитии вызванной болезнью Альцгеймера деменции у людей с синдромом Дауна, то ученые убедительно доказали: начало менопаузы у женщин с синдромом Дауна возникает существенно раньше, чем у остальной группы населения, и это соответствует значительно более раннему проявлению у них деменции такого рода. Любопытно, что у более тучных женщин с синдромом Дауна, у которых уровень содержания биологически активного эстрогена выше, признаки деменции, вызванной болезнью Альцгеймера, развиваются значительно позже, чем у худых пациенток со сниженным уровнем этой формы эстрогена. К тому же, результаты нейрофизиологических тестов у этой группы больных тоже оказывались значительно лучше. Было подтверждено, что особенно важную роль в развитии этого вида деменции играл начальный уровень биологически свободного эстрогена Е-2. В наблюдаемой группе у тех женщин с синдромом Дауна, у которых было низкое содержание биологически свободного эстрогена Е-2, при прочих равных условиях риск развития болезни Альцгеймера и связанной с этим деменции возрастал в четыре раза.

Для более точного определения, в какой именно фазе менопаузы женщинам с синдромом Дауна следует начинать проводить заместительную гормонотерапию и способно ли это лечение снизить вероятность появления у них вызванной болезнью Альцгеймера деменции, потребуются специальные клинические исследования.

Термин «познавательный резерв» подразумевает наличие таких показателей, как размер головного мозга, плотность в нем нейронных синапсов и способность головного мозга к компенсации приобретенных патологических изменений. По мере старения происходит постепенная потеря тех нейронов, которые отвечают за поддержание познавательной функции мозга. Поскольку мозг человека обладает значительным компенсаторным резервом, связанные с прогрессированием деменции клинические признаки проявляются, как правило, незаметно и становятся очевидными только после того, как перейден порог этого резерва.

Связанный с болезнью Альцгеймера объем потери нейронов у пациентов с клиническими признаками деменции (после того как резервные возможности их головного мозга оказались исчерпаны) во многом зависит от полученного ими раньше образования и предшествующего началу болезни Альцгеймера интеллектуального уровня. Поэтому логично предположить, что у тех людей с синдромом Дауна, заболевших болезнью Альцгеймера, которые в прошлом функционировали на более высоком социальном уровне (обладали более высоким IQ, получили образование, профессию и т. д.), с меньшей вероятностью разовьется вызванная болезнью Альцгеймера деменция. Статистические данные о подобной корреляции у страдающих болезнью Альцгеймера среди обычного населения подтверждают это предположение. Что касается исследований, сравнивающих, среди прочих факторов, именно уровень IQ и вероятность вызванной болезнью Альцгеймера деменции или время ее проявления у людей с синдромом Дауна, то их четкая зависимость пока статистически не подтверждена. Более того, существует несколько публикаций, прямо опровергающих подобное предположение.

Холестерин переносится в крови с помощью высокой плотности липопротеинов, таких, например, как ApoЕ (аполипопротеин Е). Существует гипотеза, что этот белок может влиять на риск развития связанной с болезнью Альцгеймера деменции.

Зависимость между АpoЕ, связанным с генотипом, развитием вызванной болезнью Альцгеймера деменции и уровнем холестерина в плазме крови подтверждены многими исследованиями.

Однако высокий уровень холестерина далеко не всегда является фактором риска для развития деменции у страдающих болезнью Альцгеймера или тяжести ее проявлений, а в некоторых исследованиях роль уровня холестерина оказалась прямо противоположной, то есть защитной.

Именно препараты статиновой группы, такие как липитор, закор, мевакор или лескол, снижающие уровень холестерина в крови, назначаются страдающим болезнью Альцгеймера для существенного снижения признаков вызванной этой болезнью деменции, в то время как использование снижающих холестерин препаратов из любой иной группы подобного эффекта не имеет. Таким образом, логично предположить, что у больных риск развития деменции при приеме снижающих объем холестерина в плазме медикаментов не связан с самим фактом понижения уровня холестерина. Известно, что статиновые препараты имеют и другие положительные эффекты. Они, в частности, влияют на реакцию иммунной системы в связи с воспалительными процессами. Не исключено, что механизм действия статинов связан с подавлением активности бета-амилоида и холестерина в мозговой ткани, в результате чего замедляется прогресс вызванной болезнью Альцгеймера деменции. Каким бы именно ни был механизм их действия, очевидно, что в замедлении развития связанной с болезнью Альцгеймера деменции они играют весьма положительную роль.

Зависимость между общим уровнем холестерина, статинами и риском развития деменции у людей с синдромом Дауна начали изучать относительно недавно. Было замечено, что у тех из них, чей общий уровень холестерина в плазме превышал 200 мг/дл, вероятность развития деменции была в два раза выше, чем в контрольной группе. При этом у принимавших статиновые препараты людей шансы на развитие связанной с болезнью Альцгеймера деменции оказались вдвое ниже, чем у тех, кому эти препараты не назначали.

Если защитный эффект статинов в развитии связанной с болезнью Альцгеймера деменции будет подтвержден дальнейшими наблюдениями, их раннее применение в лечении людей с синдромом Дауна, несомненно, окажется оправданным.

В отличие от факторов риска, которые являются показателями повышенной или пониженной вероятности определенного заболевания, биомаркеры – это физические признаки или лабораторные показатели, которые ассоциируются с определенным заболеванием и имеют как диагностическое, так и прогностическое значение. Они помогают подтвердить диагноз, наблюдать за развитием заболевания и эффектом лечения. Наиболее важно то, что изменения в уровне биомаркеров могут возникать существенно раньше, чем первые признаки самого заболевания. Поскольку между поведением биомаркеров и риском проявления болезни существует прямая и выраженная зависимость, раннее обнаружение изменений в биомаркерах дает возможность вмешаться в течение болезни и отсрочить ее начало.

Ранняя диагностика связанной с болезнью Альцгеймера деменции особенно важна в отношении людей с синдромом Дауна, так как они еще и до развития болезни Альцгеймера испытывали сложности в обучении и приспособлении к различным аспектам жизни.

Наблюдение за поведением биомаркеров, связанных с возникновением вызванной болезнью Альцгеймера деменции у людей с синдромом Дауна могло бы помочь в планировании будущего ухода за этими людьми, а также в подборе вариантов их лечения. В настоящее время биомаркеры, относящиеся к развитию деменции у людей с синдромом Дауна, страдающих болезнью Альцгеймера, еще точно не идентифицированы. Однако изучение потенциальных биомаркеров, включая содержание А-бета-протеина в плазме и цереброспинальной жидкости, а также изучение процесса уменьшения размеров теломер уже началось.

Известно, что отложения А-бета-протеина в нейритных бляшках и стенках кровеносных сосудов — это типичный признак болезни Альцгеймера. Их присутствие в мозговой ткани и плазме нормально развивающегося человека прямо коррелирует с признаками снижения способности к обучаемости и частотой связанной с болезнью Альцгеймера деменции.

Теломеры – это концевые участки хромосом, которые с каждым новым делением клетки становятся все короче. Таким образом, их размеры могут служить для оценки предыдущей истории клеточного деления. Уменьшение размеров теломер – доказательство старения клетки. Замечено, что этот поражающий окончания хромосом процесс связан с появлением деменции у страдающих болезнью Альцгеймера; соответственно, была выдвинута гипотеза, что аналогичные изменения могут происходить и у людей с синдромом Дауна, у которых диагностирована вызванная болезнью Альцгеймера деменция. При сравнении длины теломер у людей с синдромом Дауна, страдающих деменцией, вызванной болезнью Альцгеймера, и аналогичной группой больных без синдрома Дауна обнаружилось, что среди пациентов первой группы процесс укорочения теломер был существенно более выраженным.

Хотя способы профилактики болезни Альцгеймера сегодня еще неизвестны, простые, но важные изменения в образе жизни все же в состоянии снизить вероятность ее появления.

Поддержание здорового состояния сердца. Что хорошо для сердца, полезно и для мозга. Это условие достигается с помощью здоровой пищи и физических упражнений.
Содержание в хорошем состоянии зубов и ротовой полости.
Общение с людьми и ведение активного образа жизни.
Различные виды интеллектуальной деятельности и творчества (чтение, работа, музыкальные занятия, рисование, лепка и т. д.), а также занятия физкультурой и спортом.

источник

Болезнь альцгеймера у даунов

Болезнь Альцгеймера у людей с синдромом Дауна: перспективы и проблемы разработки профилактических методов лечения

Добавить комментарий Отменить ответ