Дефицит когнитивных функций при болезни альцгеймера связан с поражением

Структурная и когнитивная основа мозга с дефицитом запаха при умеренных когнитивных нарушениях и болезни Альцгеймера

Целью этого исследования было изучение взаимосвязи между обонятельной недостаточностью, когнитивными показателями и объемами мозговой структуры у здоровых лиц пожилого возраста по сравнению с пациентами с умеренно выраженной когнитивной недостаточностью (aMCI) или ранней болезнью Альцгеймера (AD). Первичная цель заключалась в выяснении возможных различий в когнитивных оценках и объемах головного мозга между пациентами aMCI / AD с относительно неизменной способностью идентификации запаха (OI) и способностью к снижению способности.

Было включено 12 пациентов с aMCI, шесть с ранним возрастом и 30 контрольных субъектов. Возможности OI оценивали с помощью теста идентификации дефектов (B-SIT) и идентификационного теста Sniffin Sticks (SSIT). Выполнены нейропсихологические тесты исполнительных функций и памяти. Мозговые структурные объемы были получены из T1 взвешенной 3D-МРТ в 3 Тесла. Статистические сопоставления между пациентами с aMCI и AD не показали существенных различий в показателях эффективности большинства тестов. Поскольку группы были небольшими, и пациенты с АД находились на ранней стадии заболевания, все пациенты впоследствии рассматривались вместе как одна группа для изучения ОИ. Пациенты подразделялись на относительно неповрежденные (оценки> 50%) и уменьшали OI (≤ 50%) на обонятельные тесты.

Группа aMCI / AD с уменьшенной OI-способностью, измеренная как B-SIT, так и SSIT, имела значительно меньший объем гиппокампа по сравнению с группой пациентов с показателями OI> 50%. Существовала значительная связь между показателями OI и объемом гиппокампа у пациента (не контрольной) группы. Подобных изменений с проверками исполнительной функции и памяти не было найдено. Низкие показатели OI на B-SIT были связаны с переходом от aMCI к AD у пациентов. Сокращенная группа пациентов с ОИ была значительно быстрее при комплексном копировании фигур Рей, чем в довольно неповрежденной группе ОИ.

Результаты этого экспериментального исследования показывают, что уменьшение размера гиппокампа в связи с ранним AD связано больше с потерей OI-способности, а не с потерей памяти, тем самым демонстрируя, что нарушение OI является ранним маркером медиальной височной дегенерации.

Тесты идентификации запаха (OI) могут различать нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (AD) от нормального старения, с высокой чувствительностью и специфичностью [1]. Первый наблюдаемый обонятельный дефицит у пациентов с АД — это не способность обнаруживать различные запахи, а правильно их идентифицировать [2], [3].

Ольфакторный дефицит также часто отмечался при умеренных когнитивных нарушениях (MCI) [4], [5], и, как представляется, существенных различий между неамническим и амнистическим MCI (aMCI) в отношении эффективности OI [6]. Интересно, что исследования, проведенные с использованием теста идентификации дефектов (B-SIT), показывают, что как вероятные пациенты AD [7], так и подтипы MCI оцениваются по всему диапазону теста [6], тем самым указывая на то, что некоторые вероятные пациенты с AD и MCI имеют относительно неповрежденные OI. Таким образом, способность OI не может использоваться для того, чтобы отличать пациентов с MCI от пациентов с AD [8]. Причина, по которой некоторые пациенты сохраняют способность OI дольше, чем другие, неизвестна, и мы хотели исследовать это далее в настоящем исследовании.

Предполагается, что патологические изменения в разных областях обонятельной системы вызывают дефицит функции ОИ у пациентов с АД, а также другие формы деменции [9]. Показано, что дефицит ОИ коррелирует с числом клубок в энторинальной коре и гиппокампе в AD-патологии [10]. Исследования нейровизуализации поддерживают определенную роль медиальной височной доли в ОИ при здоровом контроле, а при нормальном старении активность во время ОИ уменьшается в этих областях с возрастом [11] — [16]. Поперечные и продольные объемные исследования продемонстрировали сильную корреляцию между объемом гиппокампа и OI-способностью в AD [17] — [19]. Другие факторы, не связанные с ЦНС, которые могут влиять на обоняние в AD, включают отложения тау-белка и бета-амилоида в обонятельном эпителии, а также уменьшенное количество митральных клеток и потерю аксонов в обонятельном тракте [20]. Было показано, что производительность OI связана с когнитивной скоростью, устной беглостью и памятью у здоровых людей и пациентов с MCI / AD [5], [21] — [23].

В настоящее время мало информации о факторах, которые дифференцируют пациентов с относительно неповрежденными по сравнению с нарушенной функцией ОИ в раннем возрасте, хотя было обнаружено, что ОИ предсказывает преобразование MCI в AD [24], [25]. Поэтому основная цель этого исследования состояла в том, чтобы исследовать взаимосвязь между целостностью функции ОИ, когнитивными показателями и объемом мозговой структуры у здоровых людей пожилого возраста, по сравнению с пациентами с ММИ или ранним возрастом. Мы также хотели бы изучить, могут ли быть обнаружены различия в когнитивных мероприятиях и объемах мозга, когда пациенты делятся в зависимости от их способности к ОИ.

Всего в этом исследовании были включены 18 последовательных пациентов (восемь мужчин), набранных из Клиники памяти, отдел гериатрии, больница Св. Олава (Университетская больница Тронхейма), которые согласились принять участие. Пациенты были обследованы согласно стандартизованному протоколу для Клиники памяти, следуя рекомендованным международным стандартам [26]. Диагностическая работа с историей болезни была получена как у пациентов, так и у их воспитателей. Проведено клиническое обследование, включающее нейропсихологию, сердечно-сосудистый статус, неврологическое обследование и церебральную МРТ при 3 T, которые включали трехмерный объем T1, полученный из протокола MRI для лечения неврологических заболеваний (ADNI). AD был диагностирован опытным геритиком и оценен в соответствии с критериями Международной классификации болезней (ICD-10) и Национальным институтом неврологических и коммуникативных расстройств и инсульта и Ассоциацией по болезням и связанным с ними болезням Альцгеймера (NINCDS-ADRDA) [27 ]. Также были включены пациенты, выполняющие общепринятые критерии Американского национального института по проблемам старения и болезни Альцгеймера (NIA-AA) для aMCI [28]. Из 18 пациентов, включенных, 12 были диагностированы с ИМЦ в начале исследования и 6 с ранним AD.

Еще 30 контролей (16 мужчин) были набраны по приглашению через центры для пенсионеров, плакаты в районе Тронхейма, ссылки для выпускников и личные сети. Пациенты и контрольные группы были исключены, если они не были совместимы с МРТ, затронуты каким-либо другим серьезным соматическим или психическим заболеванием с воздействием на повседневную жизнь, имели носовую пазуху, предыдущую травму головы с потерей сознания, инфекцию головного мозга или вирусная инфекция во время исследования.

Все последующие испытания участников проводились на исходном уровне. Соответствующие клинические данные были собраны из записей пациентов. Образцы были взяты для экстракции геномной ДНК из периферической EDTA-крови и скринированы на генотипы APOE. Уровень образования и привычки к курению регистрировались для каждого участника. Кроме того, у обоих пациентов и контролей была проведена предварительная риноскопия, чтобы проверить, были ли у них полипы носа, опухоль или патологическая обструкция в передней полости носа. Все люди были проверены на предмет истории обонятельных, носовых и / или респираторных проблем. Для определения любых аномалий в этих структурах, не выявленных передними, было получено корональное T2-взвешенное сканирование синусов и полости носа при 3 T (сканер Siemens Trio с 12-канальной головной матричной катушкой, Siemens AG, Erlangen, Германия) риноскопия. Насколько нам известно, никакие лекарства, взятые пациентами или контрольными веществами, не повлияли бы на их обонятельную работу.

Все пациенты оценивались клинически 6-18 месяцев (в среднем 9,9 месяца) позже; Затем у 13 пациентов был диагностирован АД, а у 5 все еще был aMCI. Никаких испытаний не проводилось при последующем наблюдении, поскольку для этого не было одобрения этических советов. С момента написания этой рукописи, как было установлено, у больного с aMCI развился AD.

Это исследование соответствовало Хельсинкской декларации. Все участники получили письменную информацию о проекте и дали письменное согласие. Исследование было одобрено Региональным комитетом этики медицинских исследований для центральной Норвегии и Норвежской инспекцией данных.

Нейропсихологическая тестовая батарея включала в себя экзамен по мини-психическому статусу (MMSE), тест на подготовку к тропам A и B (TMT-A и TMT-B) [29], тест Ten-Word (TWT) из Консорциума для создания реестра для лечения болезни Альцгеймера Болезнь (CERAD), комплексный рис-тест Rey-Osterrieth (RCFT) [30] и нестандартизированный тест стереопотенциала, в котором участникам были представлены двенадцать различных общих предметов (например, ключ, кукла, карандаш, часы и монета) в их руке без каких-либо визуальных сигналов (с завязанными глазами).

Измерения обоняния включали тест идентификации дефектов (B-SIT, Sensonics Inc., Haddon Heights, США), идентификационный тест Sniffin Sticks (SSIT, Burghart Messetechnik GmbH, Ведель, Германия) и тест на дискриминацию по методу Sniffin (SSDT, Burghart Messetechnik GmbH, Ведель, Германия). SSDT проводили только у 16 ​​пациентов. В B-SIT, тест на идентификацию с четырьмя позициями с четырьмя позициями, с четырьмя вариантами, скрежет и обнюхивание, одоранты высвобождаются из полос, поцарапанных специальным карандашом. В SSIT запах выделяется при снятии крышки пера, при этом перо находится примерно на два сантиметра перед обеими ноздрями. Субъектам разрешалось обнюхивать SSIT-ручки только один раз в течение трех-четырех секунд. В обоих тестах альтернативы для одорантов дважды устно давали экспериментатор, один раз, прежде чем пахнуть запахом и снова после этого. Основное отличие в администрировании двух тестов состояло в том, что в SSIT испытуемые могли читать альтернативы, а также слышать их, тогда как альтернативы в B-SIT были написаны на английском языке, а не переведены. SSDT состоит из 16 триплетов, где два ручки имеют одинаковый запах, в то время как один из трех ручек содержит другой запах. Участников попросили определить ручку с разным запахом и с завязанными глазами, потому что ручки были закодированы цветом. Участники должны выбрать один из трех ручек триплета, даже если они не воспринимают и не распознают другой запах. В каждом обонятельном тесте правильно идентифицированные запахи получали одно очко, давая возможный диапазон баллов от 0 до 12 баллов для B-SIT, 0-16 для SSIT и 0-16 для SSDT.

Последующее сравнение между пациентами с aMCI и AD на исходном уровне не выявило существенных различий в показателях эффективности большинства тестов, единственными исключениями были слабые существенные различия с копированием RCFT (p = 0,044) и TMT-A (p = 0,047). Взятые вместе, поскольку группы были небольшими, и пациенты с АД находились на ранней стадии заболевания (по данным MMSE: минимальный балл = 20, средний балл = 24,8), оба пациента aMCI и AD впоследствии рассматривались вместе как одна группа пациентов для изучение ОИ.

Для дальнейшего анализа их возможностей OI эта объединенная группа пациентов была разделена в соответствии с показателями B-SIT и SSIT. Для B-SIT точка отсечения была установлена ​​равной 6, так что считалось, что у пациентов с оценкой ≤ 6 (≤50%) была снижена способность к ОИ (n = 6), и были подсчитаны показатели ≥7 (> 50%) иметь неповрежденную или сравнительно неповрежденную OI-способность (n = 12). Считалось, что для SSIT у пациентов с оценкой ≤ 8 (оценка ≤50%) была снижена способность к ОИ, в то время как те, которые правильно оценивали ≥9 предметов (> 50%), считались неповрежденными или сравнительно нетронутыми OI-способностями.

Группа пациентов также была разделена в соответствии с результатами по отсроченному отзыву TWT (http://www.dia-online.no/tools/cerad%2010-ord%20fullstendig.doc), чтобы указать, были ли результаты замечены с обонятельной тесты могут быть воспроизведены с помощью теста вербальной памяти. Подгруппировка пациентов в возрасте до 80 лет по сравнению с четырьмя или более (считаются показателями неповрежденной или сравнительно неповрежденной памяти) или менее четырех (считается указанием на уменьшенную память), а в возрасте 80 лет или старше за 3 или более баллов (неповрежденными или сравнительно неповрежденная память) или меньше трех (уменьшенная память), привела к общей группе с по крайней мере сравнительно неповрежденной памятью n = 6 и группой с уменьшенной памятью n = 10 (n = 2 отсутствует).

Из всех участников было получено одномерное трехмерное сканирование T1 в сагиттальной плоскости с временем повторения (TR) = 2300 мс, эхо-время (TE) = 2,94 мс, поле зрения 256 мм, угол поворота = 8, толщина среза = 1,00 мм , voxel size = 1.0 * 1.0 * 1.0 мм, срезы на slab = 192 и базовое разрешение = 256.

Весовые объемы T1 анализировали с использованием NeuroQuant (CorTechs Labs Inc., CA, США), который выполняет автоматическую анатомическую сегментацию и объемное измерение структур головного мозга (http://www.cortechs.net/index.php). Neuroquant — полностью автоматизированный инструмент для удаления FDA, предназначенный для клинической оценки атрофии гиппокампа при умеренных когнитивных нарушениях и болезни Альцгеймера [31] — [33]. Выход Neuroquant также включает в себя другие области головного мозга, такие как общее полушарие белого вещества, общее содержание кортикального серого вещества, боковое, третье, четвертое и нижнее боковые желудочки, мозжечок, амигдала, хвостатый, путамен, паллидум, таламус и стволы головного мозга. В этом исследовании области мозга, связанные с обонятельной обработкой, были включены в дальнейший анализ; общее полушарие белого вещества, кортикальное серое вещество, таламус, гиппокамп, миндалин и общее желудочковое пространство. Объем каждой структуры рассчитывался как процент от общего объема внутричерепного объема. Объем структур, таких как кость энторинала, не может определяться нейрокомпонентом и поэтому не является частью этого исследования, хотя эта область считается центральной как для AD, так и для OI [11], [34]. В этом исследовании используются объемы относительно ICV (% ICV). Скорректированные ICV объемы сегментированных структур из левого и правого полушарий были объединены.

Статистика рассчитывалась с использованием SPSS версии 17 (SPSS Inc.). Тесты B-SIT и SSIT обычно не распространялись, поскольку они содержат только целые числа без знака. Однако тест Колмогорова-Смирнова на весь материал (пациенты и контрольные группы) показал, что распределение баллов B-SIT и SSIT существенно не отличается от нормального (p> 0,1).

Психофизические измерения, нейропсихологические тесты и объемные измерения представлены как среднее ± SD. Независимые образцы t-testa и ANCOVA для коррекции возраста использовались для проверки значительных различий между пациентом и контрольными группами. Корреляции между оценками SSIT и B-SIT оценивались отдельно для пациента и контрольной группы. Тест на хи-квадрат использовался для сравнения появления генотипа APOE4, пола, привычек курения и уровня образования у пациентов и контролей. Значения P менее 0,05 считались значительными.

Взаимоотношения между объемами головного мозга или результатами нейропсихологических тестов и оценками OI, подгруппами в соответствии с оценками B-SIT или SSIT, как «> 50%» или «≤ 50%», были исследованы с использованием теста Левена на равенство дисперсий с независимым t-критерием, плюс коррекция Бонферрони (3 сравнения), уровень значимости, скорректированный на p 50%» и «≤ 50%». Групповые различия в объемах головного мозга между различными группами также оценивались и корректировались по возрасту или TWT (отложенные баллы отзыва) в ANCOVA, если это необходимо. Тест kappa использовался для сравнения B-SIT и SSIT для различения пациентов от контролей. Чувствительность и специфичность также были рассчитаны для B-SIT и SSIT. Линейный регрессионный анализ проводился между объемом гиппокампа и обонятельной, а также анализом памяти в группе контроля и пациента отдельно.

В этом материале объединенная группа пациентов с aMCI или AD оказалась значительно старше контрольной группы и имела гораздо более высокую заболеваемость генотипом APOEε4 (p = 0,001), но никаких существенных различий в уровне образования и курение между группами (таблица 1). Когда пациенты подразделялись в зависимости от их эффективности на B-SIT (≥7 или ≤ 6 правильных предметов), никаких существенных различий в демографических данных или любых когнитивных тестах между пациентами в двух подгруппах не обнаружено. Когда пациенты были разделены в соответствии с их показателями на SSIT (≥9 или ≤ 8 правильных предметов), была обнаружена значительная разница в полом (таблица 1). Не было существенной разницы в распределении аллели APOEε4 между этими подгруппами.

Демографические и тестовые данные для здоровых пожилых людей (контрольные группы) и всех пациентов с aMCI или ранней деменцией в AD

Там, где это необходимо, отображается среднее ± SD.

Значительные различия с использованием t-теста Стьюдента для общей группы пациентов по сравнению с контролем: * p 50% или ≤50% на B-SIT: #p 50% или ≤50% на SSIT: + p 50%, либо ≤ 50%, не было одинаковым; более пациентов считалось имеющим сравнительно нетронутый OI по SSIT, чем B-SIT. Тем не менее, все те, кто считался имеющим сравнительно нетронутый OI B-SIT, также считались делением по SSIT. Пять пациентов с aMCI, которые не прогрессировали до AD на 18 месяцев, не были сконцентрированы в группе> 50%, но были разделены на 3> 50%: 2 ≤ 50% баллов с обоими тестами. Ни одно из зачетов с оценкой OI существенно не отличало результаты для SSDT (таблица 1).

Пациенты выполняли значительно хуже, чем здоровые контрольные группы во всех когнитивных тестах, за исключением TMT-A (таблица 1). Результаты были схожими при корректировке по возрасту. Единственная разница, обнаруженная между подгруппами OI, касающимися когнитивных тестов, была значительно более быстрой копией фигуры RCFT в нарушенной OI-группе в соответствии с делением на SSIT (таблица 1). Было много значительных корреляций между когнитивными и ОИ-тестами, но этот аспект хорошо известен [2], [4], [17], [35], и эти результаты не рассматриваются далее в настоящем исследовании.

Оценка B-SIT не отличала пациентов с aMCI от пациентов с AD на исходном уровне (p> 0,4), но проспективно дифференцировала пациентов, сохраняющихся с aMCI у тех, кто прогрессировал до AD 6-18 месяцев спустя (в среднем 9,9 месяца, t- p = 0,037). Оценки SSIT не отличали пациентов, обратившихся в AD. Соответствующие проценты пациентов, которые, по оценке B-SIT (≤50%), снизили OI, у пациентов с aMCI, которые не обратились в AD в течение последующего периода, пациенты с aMCI, которые обратились в AD, и те, у кого AD от базовой линии составили соответственно 40%, 71% и 83%. Аналогичные показатели для SSIT составили соответственно 25%, 29% и 60%. Сравнение пациентов с aMCI и AD на исходном уровне не выявило каких-либо существенных различий в показателях B-SIT, показателях SSIT или структурных объемах головного мозга.

Измерение объемных МРТ структур головного мозга продемонстрировало значительно меньшее содержание кортикального серого вещества у пациентов по сравнению с контролем, но не привело к значительному уменьшению объема белого полушария между пациентами и контрольной группой даже после коррекции по возрасту. Наиболее выраженные различия были обнаружены в гиппокампе и миндалине, которые были значительно меньше по сравнению с контрольными. Общий объем желудочков был значительно увеличен у пациентов по сравнению с контролем (таблица 2). Регрессионный анализ показал, что снижение способности OI, измеряемое как B-SIT, так и SSIT, было связано с меньшим объемом гиппокампа у пациентов, но не с контролем (таблица 3). Однако оценки MMSE, TWT и RCFT (немедленный и отсроченный отзыв) не были связаны с объемом гиппокампа у пациентов. В контрольной группе были обнаружены значительные ассоциации между объемом гиппокампа и MMSE (p = 0,014) и отсроченным отзывом результатов теста на десяти слова (p = 0,043) (таблица 3).

Объемные измерения для нескольких структур головного мозга у пациентов (n = 18) и контрольные (n = 30)

Независимый образец t-теста образца (двухсторонний): * p 50% и ≤ 50% баллов по B-SIT или SSIT и показаны в таблице 4. Объем гиппокампа был значительно снижен у пациентов, скорректировавших ≤ 50% по сравнению с эти скобки> 50% независимо от того, был ли OI подразделен на отсечки для B-SIT или SSIT. Кроме того, низкая производительность как B-SIT, так и SSIT была связана со значительно меньшим объемом гиппокампа в группе, которая была определена как показатель ≤ 50% по сравнению с тем, что определялось как наличие> 50% баллов с очень большим размером эффекта (коэн d = 1,3 для групп, разделенных B-SIT, и Cohen d = 1.9 для групп, разделенных SSIT). Эти различия оставались значительными после коррекции производительности при отсроченном отзыве TWT (B-SIT p = 0,011; SSIT p = 0,011). Когда группа пациентов была разделена в соответствии с показателями TWT (отсроченный отзыв), между группами, скорректировавшими> 50%, не было обнаружено существенных различий в объеме гиппокампа по сравнению с теми, которые оценивали ≤ 50% на TWT.

Объем МРТ головного мозга у пациентов с умеренно выраженным когнитивным расстройством или ранней болезнью Альцгеймера, где пациенты были подгруппированы в соответствии с способностью идентификации запаха (OI)

a Значительное различие между подгруппами пациентов с показателем> 50% или ≤ 50% в соответствии с Идентификационным тестом на потерю запаха (B-SIT) или идентификационным тестом идентификации Sniffin (SSIT), p 50% только в соответствии с отключением для SSIT, опять же с большим размером эффекта (Cohen d = 1,3 для групп, разделенных SSIT). Меньший размер миндалины также наблюдался с B-SIT, но не достиг уровня значимости.

Число пациентов, включенных в настоящее исследование, было низким, с высоким средним возрастом. Трудно было набирать пациентов из клиники гериатрической памяти, и для тех, кто добровольно предложил выполнить все критерии включения, и выполнить все тесты, трудно. Тем не менее, самым важным результатом в настоящем исследовании является то, что ухудшение показателей OI, измеряемое двумя отдельными обонятельными тестами, B-SIT и SSIT, связано с различиями в объеме нескольких структур мозга, в частности гиппокампа. Примечательно, что это различие в объемах было обнаружено в группе пациентов, когда они подразделялись по показателям на два теста OI (по сравнению с показателями с относительно неизменным OI (> 50%) и с уменьшенным OI (оценка ≤50% на B- SIT и SSIT), а также между группой, состоящей из пациентов с aMCI или AD, и людей с здоровым контролем. Были установлены проверенные срезы для обонятельных тестов [8], [24], но в настоящем небольшом исследовании основной Целью было сравнить пациентов на основе изменений объема областей мозга с их способностями к ОИ, а также изменений в памяти. Мы также хотели видеть, были ли результаты одинаковыми в двух отдельных тестах на ОИ, для каждого из них, которые должны иметь отношение друг к другу, где каждый тест будет отражать аналогичное изменение в способности OI (люди со сравнительно невысокой производительностью OI, в отличие от тех, у кого мало или вообще нет возможностей OI). Хотя это разделение произвольное, 50% баллов или менее, вероятно, будет иметь скомпрометированный OI, и маловероятно, что пациенты будут получать более 50% таких тестов исключительно случайно (достижение 7 правильных ответов на B-SIT случайно — p = 0,011 и достижение 9 правильных ответов на SSIT случайно — р = 0,006). То, что пациенты в подгруппе с коэффициентом ≤ 50% имели меньший объем гиппокампа, чем подгруппа, скорректированная> 50% на обонятельные тесты, предполагает, что бывшая подгруппа имела большую атрофию в этой области мозга. Несмотря на то, что это исследование с небольшими группами, размер эффекта был рассчитан как от высокого до очень высокого. Конечно, возможно, что некоторые элементы управления, такие как два с очень низкими значениями ОИ, могут со временем развить АД или другое нейродегенеративное состояние. Однако патологические тенденции в контрольной группе, вероятно, уменьшали бы разницу с группой пациентов, а не подчеркивали бы ее.

Когнитивные тесты (за исключением TMT-A), тесты запаха (за исключением SSDT) ​​и объемная МРТ (за исключением кортикального белого вещества и таламуса), все были способны четко отличить группу пациентов от здоровых пожилых людей, поскольку ожидается [2], [6], [17]. Эти результаты от B-SIT и SSIT подтверждают предыдущие исследования о том, что среднее значение группы OI у пациентов с AD и MCI ниже, чем у здоровых контролей [1], [6], [17]. Более того, B-SIT и SSIT хорошо коррелировали друг с другом в обеих группах.

В группе пациентов применяемые нейропсихологические тесты не проводили различия между подгруппами OI. Когнитивные тесты в целом не имели тенденций демонстрировать связь с объемом гиппокампа, хотя было обнаружено, что MMSE и отсроченная часть отзыва TWT значительно коррелируют среди контролей. Оценки MMSE для контрольных групп варьировались от 30 до 27, а оценки пациентов варьировались от 28 до 20 баллов. Помимо небольших размеров группы пациентов, другие факторы могут играть определенную роль в этих тестах, даже среди когнитивно неповрежденных пожилых людей. В дополнение к возрасту они могут включать такие аспекты, как уровень образования и другие психологические условия. Такие аспекты могут способствовать распространению способности памяти во всей группе контроля, но приводят к другой ассоциации в связи с группой пациентов с прогрессирующей деменцией в дополнение к другим аспектам, связанным с окружающей средой и возрастом.

Можно утверждать, что, поскольку группа пациентов старше органов управления, различия в познании могут быть усилены, поскольку, как было показано, нейропсихологические и запах-тесты коррелируют с возрастом [36], [37]. Однако статистические различия между группами контроля и пациентов оставались значительными после коррекции по возрасту. Кроме того, не было существенной разницы в возрасте между подгруппами пациентов. Таким образом, параметры, отличные от возраста, скорее всего, способствовали различиям в показателях оценки OI между подгруппами. Кажется маловероятным, что курение могло повлиять на результаты, поскольку только один курильщик присутствовал в контрольной группе и один в группе пациентов. Этот пациент продемонстрировал снижение OI-способности на B-SIT (и не выполнял SSIT), но был пациентом с диагнозом AD на исходном уровне, и как группа, у этих пациентов были низкие показатели B-SIT.

В группе пациентов отрицательная бета-ценность, обнаруженная для фигуры-копирующей части RCFT и объема гиппокампа, хотя и является лишь сильной тенденцией, предполагает, что пациенты с меньшим объемом гиппокампа копируют фигуру быстрее, чем больший объем. Копирование, конечно, не требует памяти. Интересно, что эта часть RCFT была лучше выполнена группой пациентов, набравшей ≤50% на SSIT. Для подтверждения того, является ли этот результат правильным или случайным нахождением, потребуется большая группа испытаний.

Помимо этих аспектов, когнитивные тесты в целом не имели тенденций демонстрировать связь с объемом гиппокампа. Хотя важно внимательно относиться к результатам небольших исследований, наиболее последовательные результаты здесь были получены с помощью B-SIT и SSIT.

Результаты показали, что два теста OI подразделили группу пациентов по-разному, срез для SSIT определял только шесть пациентов с показателями ≤ 50%, тогда как 12 пациентов набрали 50% или менее с B-SIT. Вероятность этого может быть вызвана тем, что сами тесты включали несколько разные подходы к измерению обоняния: с B-SIT информация об альтернативах запаха была дана только в устной форме, тогда как при использовании SSIT альтернативы были доступны как устно, так и визуально (они могли быть читать). Дополнительный визуальный сигнал в SSIT, возможно, был достаточным для улучшения работы некоторых пациентов на этом тесте. Из шести пациентов, которые забивали непоследовательно по двум тестам, три были только пограничными различиями. Действительно, хотя у большего числа пациентов, как полагали, были только незначительные потери или нормальные ОИ в соответствии с отключением для SSIT, среди них были те, кого рассматривал B-SIT. Это также может объяснить, почему оба теста имели тенденцию показывать сходство в объемных данных, несмотря на разницу в присвоении группы OI.

Между клиническим диагнозом и обонятельными и объемными данными не было обнаружено четкой связи. Можно было ожидать, что пациенты, поддерживающие диагноз aMCI на протяжении всего исследования, будут лучше обследовать OI в соответствии с обонятельными тестами, в то время как пациенты с AD, а также те, кто переходит к AD, будут чаще демонстрировать снижение OI. Некоторые свидетельства такой взаимосвязи между B-SIT и прогрессированием болезни были очевидными, о чем свидетельствует предполагаемая разница между средними показателями B-SIT между пациентами с сохраняющимся aMCI по сравнению с пациентами с AD при последующем наблюдении и увеличением процента пациентов демонстрируя снижение способности OI между теми, кто поддерживает aMCI в течение последующего периода, те, кто переходит в AD, и те, у которых AD на базовом уровне. Однако наши результаты в целом подтверждают наблюдения, что потеря способности ОИ имеет тенденцию возникать в начале АД, хотя это не является абсолютным [1].

То, что так много пациентов, переведенных из aMCI в AD за короткий промежуток времени в этом исследовании, возможно, помогает объяснить, почему было так мало статистических различий между пациентами с aMCI по сравнению с AD для когнитивных тестов. Более высокий коэффициент конверсии следует ожидать, когда включены только пациенты с aMCI, а не смешанная группа, включая неамнистический MCI. Другая когорта, которой мы следуем в течение 2 лет, а в среднем младше в среднем на 10 лет, чем пациенты, участвующие в исследовании, также показывают высокий процент конверсии (49%) за этот период (неопубликованные результаты). Нынешняя когорта была старше, поэтому период между диагнозом aMCI и началом деменции может быть ускорен, поскольку когнитивный резерв снижается с возрастом. Все пациенты в этом исследовании находились на ранней стадии заболевания, поэтому неудивительно, что не было обнаружено ни заметных различий в способности ОИ, ни сокращения структурного объема головного мозга по диагнозу. Клинически нелегко четко различать aMCI с раннего AD, и недавние предложения по гармонизации новых диагностических критериев будут пытаться упростить и стандартизировать терминологию в AD, будь то продромальная или в фазе деменции [38]. Простые тесты, которые помогают определить ранние изменения, необходимы для выявления лиц, наиболее подверженных риску, и в нашем исследовании обоняние, а не память, как представляется, лучше относятся к размеру гиппокампа.

Результаты этого исследования показывают, что компетентность в обонятельной идентификации, а не в памяти, связана с объемом нескольких структур мозга, особенно гиппокампа в aMCI и AD. Этот результат был обнаружен независимо от того, был ли применен обонятельный тест B-SIT или SSIT, и не только выделили пациентов с ИМИ и раннего AD у здоровых людей, контролирующих контроль, но также предположили, что у пациентов с большими обонятельными нарушениями повышается атрофия головного мозга. Эти результаты требуют подтверждения в большем количестве пациентов.

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

AKH, KE, OS и GK разработали исследование; IS, OS, AKL и PS, набираемые пациенты; ГК проводил психофизические тесты, ГК, КС и ГАС выполнял объемную МР; KS и HAS провели нейропсихологическое тестирование; AKH и GK вычислили данные МРТ; GK, LRW, KE и AKH осуществляли и контролировали статистику; GK, LRW, IS, KE, OS и AKH составили рукопись. Все авторы прочитали и утвердили окончательную рукопись.

Авторы хотели бы поблагодарить пациентов, набранных из больницы Святого Орла, за энтузиазм в проекте, и техников МРТ за помощь в сборе данных.

источник

«РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ» »» ТОМ 17, № 6, 2009

А.А. Воробьева, к.м.н. А.В. Васильев
Научный центр Неврологии РАМН, Москва

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее частой причиной деменции (около 80% случаев) [1,2]. Среди других причин деменции следует отметить сосудистую деменцию (20%, часто сочетается с болезнью Альцгеймера), болезнь Леви, болезнь Пика, токсические поражения центральной нервной системы (алкоголизм, отравление угарным газом; токсическое действие лекарств), метаболические расстройства (дефицит витамина В12, тиамина, патология печени, почек), эндокринные нарушения (гипотиреоз), воспалительные заболевания центральной нервной системы (нейросифилис), васкулиты, посттравматические и постаноксические состояния, опухоли головного мозга, субдуральную гематому, нормотензивную гидроцефалию.

Применяемое в настоящее время лечение болезни Альцгеймера наиболее результативно на максимально ранних стадиях заболевания. Однако именно на ранней стадии диагностика болезни Альцгеймера и других деменций чрезвычайно затруднительна.

Ядром клинической картины БА являются:

1. Синдром прогрессирующей деменции.

2. Множественный когнитивный (познавательный) дефицит, который определяется сочетанием расстройств памяти (ухудшение запоминания новой и/или воспроизведения ранее усвоенной информации) и присутствием признаков, по крайней мере, одного из следующих когнитивных нарушений:

• афазии (сенсорной или амнестической), но речевые расстройства могут отсутствовать;
• апраксии;
• агнозии;
• нарушение интеллектуальной деятельности (планирования, программирования, абстрагирования, установления причинно-следственных связей);
• нарушения как памяти, так и когнитивных функций должны быть выражены в степени, вызывающей снижение социальной или профессиональной адаптации больного по сравнению с прежним уровнем;
• течение характеризуется постепенным малозаметным началом и неуклонным прогрессированием слабоумия;
• данные клинических или специальных параклинических исследований должны указывать на то, что расстройства памяти и когнитивных функций не обусловлены каким-либо другим заболеванием или повреждением ЦНС;
• признаки когнитивных нарушений выявляются у больных вне состояний помрачнения сознания;
• расстройства когнитивных функций не вызваны каким-либо другим психическим заболеванием [3].

Критерии диагностики

В соответствии с критериями МКБ-10 [4], для диагностики болезни Альцгеймера необходимо подтвердить наличие деменции и исключить все иные причины деменции — по данным анамнеза, физикального осмотра и инструментального исследования.

В настоящее время, помимо критериев МКБ-10, для диагностики болезни Альцгеймера широко используются критерии NINCDS-ADRDA (the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association) [5], предложенные одноименными исследовательскими учреждениями в 1984 году. Согласно данным критериям выделяют 4 степени достоверности клинического диагноза:

1. Клинически достоверный диагноз характеризуется критериями предполагаемого диагноза и подразумевает наличие гистологического подтверждения болезни, полученного при выполнении биопсии или аутопсии.
2. Предполагаемый диагноз характеризуется клинически и нейропсихологически подтвержденной деменцией, прогрессированием расстройств не менее двух когнитивных функций, началом заболевания в возрасте от 40 до 90 лет и отсутствием других заболеваний, которые могли бы привести к развитию данного синдрома.
3. Вероятным диагноз считается в случаях прогрессирования деменции, но нетипичного начала заболевания и отсутствия другой предполагаемой причины.
4. Маловероятным диагноз является, если у пациента обнаружены либо симптомы очагового поражения головного мозга, либо экстрапирамидные расстройства, либо из анамнеза устанавливается внезапное начало заболевания.

Авторами критериев NINCDS-ADRDA выделено 8 когнитивных функций, которые могут быть нарушены при болезни Альцгеймера: память, речь, восприятие, внимание, способность созидать, ориентация, способность принимать решение и способность выполнять какую-либо работу/задание.

Наравне с NINCDS-ADRDA используются критерии DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), впервые опубликованные Американской психиатрической ассоциацией в 1952 году. С тех пор DSM неоднократно пересматривались. В настоящее время используются критерии DSM-IV [6]. Согласно данному четвертому изданию DSM при болезни Альцгеймера обязательно наблюдается постепенно возникающее и прогредиентно нарастающее нарушение памяти, а также нарушение, по крайней мере, одной из следующих когнитивных функций: речи, праксиса, гнозиса и исполнительных функций. У больных не должно быть нарушения уровня сознания и признаков других неврологических или соматических заболеваний, которые могут привести к когнитивным расстройствам.

Применение перечисленных диагностических критериев позволило повысить точность клинической диагностики болезни Альцгеймера до 90-95% [7], однако определенный диагноз может быть поставлен только при его подтверждении данными аутопсийного нейро-морфологического исследования мозга. Не решают критерии и проблему диагностики на раннем этапе заболевания, так как становятся информативны только при развитии когнитивных нарушений степени деменции.

Лучевые методы диагностики

Особенностью болезни Альцгеймера является преимущественное поражение височно-теменных полушарий головного мозга и холинергических нейронов базального ядра Мейнерта. В первую очередь при болезни Альцгеймера поражаются медиальные отделы височной доли. Атрофия гиппокампа — ранний, хотя не абсолютно специфичный маркер заболевания. Наличие единичных мелких сосудистых очагов или ограниченного перивентрикулярного лейкоареоза не исключает диагноз болезни Альцгеймера [8].

Проведенное исследование показало, что когнитивные расстройства, приводящие к социальной дезадаптации пациентов с болезнью Альцгеймера, связаны не столько с диффузной церебральной атрофией, сколько с более локальной атрофией височных долей и гиппокампа. При этом более выраженные нарушения высших мозговых функций отмечаются у пациентов, у которых церебральная атрофия сопровождается лейкоареозом. Имеет значение его локализация — для больных с лейкоареозом в лобных отделах характерны нейродинамические расстройства. Нарастание выраженности лейкоареоза сопровождается клинически расстройствами равновесия, а по данным МРТ — более значительным расширением желудочков. На постуральные функции при болезни Альцгеймера значительное влияние оказывает возраст, при этом динамические характеристики (ходьба) также связаны с размерами желудочковой системы, а нарушения поддержания равновесия — с наличием и выраженностью перивентрикулярного лейкоареоза [9].

В Швеции ученые изучали риск развития болезни Альцгеймера среди пациентов с умеренными когнитивными нарушениями. С помощью перфузионной МРТ было обнаружено, что у пациентов со снижением кортикального кровотока теменных долей риск развития болезни Альцгеймера в 3 раза больше [10].

Важной нейропатологической особенностью болезни Альцгеймера являются отложения ß-амилоидного белка. Новые достижения в области позитронно-эмиссионной томографии позволяют увидеть ß-амилоид в головном мозге [11].

Маркеры болезни Альцгеймера

Уже упоминавшееся выше исследование риска развития болезни Альцгеймера среди пациентов с умеренными когнитивными нарушениями включало также исследование уровня ß-амилоида и тау-протеина в спинномозговой жидкости. Учеными было обнаружено, что повышение уровня данных белков в спинномозговой жидкости свидетельствует об увеличении риска развития заболевания в 13 раз. В случаях, когда повышение концентрации маркеров в спинномозговой жидкости сопровождалось снижением кортикального кровотока, был отмечен еще более высокий риск развития болезни Альцгеймера. Интересно, что из трех исследованных параметров (кортикальный кровоток, уровень ß-амилоида, уровень тау-протеина) о более скором развитии заболевания достоверно свидетельствует уровень кровотока в коре затылочных долей головного мозга [10].

Не раз появлялись сообщения об обнаружении достоверных маркеров болезни Альцгеймера в крови. В последних работах на эту тему авторы среди вероятных маркеров заболевания упоминают р53 измененной конфигурации [12], циркулирующие в плазме рецепторы к продуктам гликирования [13], антитела к полиаденозиндифосфатрибозе, антитела к гистону Н1 [14].

В 2008 году американская компания Power3 Medical Products заявила на страницах журнала Chemistry & Industry о планируемом на 2009 год начале продаж теста для ранней диагностики болезни Альцгеймера. Тест под названием NuroPro основан на определении уровня 59 белков-биомаркеров в образце крови. Согласно результатам клинических испытаний тест имеет высокую чувствительность и специфичность — более 90%, позволяет диагностировать болезнь Альцгеймера на ранней стадии — примерно за 6 лет до появления симптомов. Таким образом, врачи смогут раньше выявлять пациентов из группы риска и назначать лечение, замедляющее развитие болезни. Кроме того, как полагают специалисты, метод может быть полезен для контроля эффективности лечения. Ведутся исследования применения NuroPro в диагностике болезни Паркинсона и бокового амиотрофического склероза.

При болезни Альцгеймера в настоящее время используются препараты нескольких фармацевтических групп. Например, центральные ингибиторы ацетилхолинестеразы (амиридин, донепезил, галантамин), антагонисты NMDA-рецепторов (мемантин). Есть указания на способность замедлять прогрессирование этого заболевания заместительной терапии эстрогенами у женщин в постменопаузальном периоде, нестероидных противовоспалительных препаратов, витамина Е и селегилина [15].

Также предполагается, что помимо ацетилхолинэстеразы регуляция уровня ацетилхолина в головном мозге осуществляется еще одним ферментом — бутирилхолинестеразой [16]. Поэтому следует ожидать большего эффекта от препаратов, обладающих двойным действием (ривастигмин), т.е. способных ингибировать и ацетилхолинестеразу, и бутирилхолинестеразу.

В основе патогенеза болезни Альцгеймера лежит нейродегенерация, поэтому логично было предположить эффективность нейротрофической терапии, однако применение непосредственно нейротрофических факторов затруднено их большим разнообразием и многофункциональностью. В ряде исследований была подтверждена нейротрофическая активность церебролизина [17-20]. Этот препарат используется для лечения деменций различного генеза и инсульта в нашей стране и за рубежом уже более 40 лет [21-32]. В 2007 году были опубликованы данные, демонстрирующие эффективность курсов 4-недельной [33] и пролонгированной двухлетней курсовой терапии церебролизином при болезни Альцгеймера [34].

Во многих работах представлены доказательства значительной роли окислительного стресса в патогенезе болезни Альцгеймера. Окислению при данном заболевании подвергнуты как протеины и липиды, так и ДНК [35]. Существует теория, что первопричиной экстрацеллюлярного накопления субстратов является именно их перекисное окисление [36]. Учеными предприняты неоднократные попытки воздействовать на это звено патогенеза заболевания. На настоящий момент доказано, что применение витаминов, обладающих антиоксидантной активностью, снижает риск развития болезни Альцгеймера [37]. Установлена связь между интенсивностью перекисного окисления липидов и клинической картиной болезни Альцгеймера. Некоторые эффекты препаратов-ингибиторов антихолинестеразы могут быть связаны с влиянием на процессы перекисного окисления липидов мембран. Отечественным антиоксидантным препаратом, зарекомендовавшим себя и при многих других патологиях, является Мексидол. Мексидол ® — антиоксидант и антигипоксант прямого энергезирующего действия, что определяет его механизм и спектр фармакологических эффектов. Он является ингибитором свободнорадикальных процессов, перекисного окисления липидов, активирует супероксиддисмутазу, оказывает влияние на физико-химические свойства мембраны, повышает содержание полярных фракций липидов в мембране, активирует энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшает энергетический обмен в клетке и, таким образом, защищает аппарат клеток и структуру их мембран.
Таким образом, механизм действия Мексидола определяют прежде всего его антиоксидантные свойства, способность стабилизировать биомембраны клеток, активировать энергосинтезирующие функции митохондрий, модулировать работу рецепторных комплексов и прохождение ионных токов, усиливать связывание эндогенных веществ, улучшать синаптическую передачу и взаимосвязь структур мозга. Благодаря этому механизму действия, Мексидол оказывает влияние на ключевые базисные звенья патогенеза различных заболеваний, имеет большой спектр эффектов. Существенным преимуществом Мексидола является то, что он имеет незначительные побочные эффекты и низкую токсичность. Препарат обладает высокой биодоступностью. Может использоваться внутривенно (струйно или капельно), внутримышечно и внутрь, что делает его применение более удобным и доступным для пациентов в амбулаторных условиях. Препарат сочетается практически со всеми лекарственными средствами, что очень важно для пациентов с болезнью Альцгеймера, как правило, соматически отягощенных. Мексидол также оказывает влияние на сопутствующую цереброваскулярную причину деменции, что улучшает мнестические процессы и повышает качество жизни данной группы больных.

В настоящее время разрабатываются лекарственные препараты, которые позволят непосредственно влиять на первичную проблему болезни Альцгеймера — процесс концентрации амилоидов. Речь идет о так называемой антиамилоидной терапии. Антиамилоидная терапия основана на введении антител, препятствующих синтезу амилоида или же приводящих к его разрушению. Это могут быть как антитела непосредственно к амилоиду [11,35,36], так и антитела к ферментам, участвующим в его синтезе [37]. В предварительном клиническом испытании был показан положительный эффект внутривенного введения очищенного донорского иммуноглобулина [38]. Следует, однако, подчеркнуть, что попытки лечения данного заболевания с помощью иммуноглобулинов сопряжены с большим риском развития тяжелых осложнений аллергического генеза.

В 1999 году впервые было заявлено о положительном эффекте вакцинации путем внутривенного введения амилоида. Тем не менее начатое клиническое испытание пришлось прервать, несмотря на положительные результаты, из-за развития у нескольких больных, входивших в группу исследования, менингоэнцефалита. В настоящее время разрабатывается ДНК-вакцина против болезни Альцгеймера. Ученые полагают, что такая вакцина будет проста в применении и безопасна. ДНК-вакцина уже была испытана на мышах, показаны ее способность предотвращать отложение амилоида в головном мозге мышей и отсутствие побочных эффектов [39].

Список использованной литературы

1. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. Под ред. Н.Н.Яхно. -М., 2002, — С.85
2. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии.//В кн.: Достижения в нейрогериатрии. Под ред. Н.Н.Яхно, И.В.Дамулина. М.: ММА, 1995, С.9-29
3. Волкова Л.И. Деменции.//Вестник областной клинической больницы №1 г. Екатеринбург.-2002. №2
4. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (англ. ICD-10 International Statistical >

источник

Болезнь Альцгеймера (пресенильная деменция альцгеймеровского типа) —первичная дегенеративная деменция, развивающаяся преимущественно в пресенильном возрасте, сопровождающаяся неуклонным прогрессированием нарушении памяти, интеллектуальной деятельности и высших корковых функций и приводящая к развитию тотального слабоумия с выраженными расстройствами высших корковых функций (речи, праксиса и оптико-пространственной деятельности) — афато-апракто-агностической деменций.

В соответствии с нейроморфологическими данными проспективного изучения контингента больных, прослеженных от стадии доклинических инициальных проявлений до стадии тяжелой деменций или конечного состояния, на раннем этапе болезни характерные для болезни Альцгеймера нейрогистологические изменения обнаруживаются только в гиппокампе миндалевидном ядре и примыкающих к ним базальных отделах коры височных долей. Стадия клинически выраженных проявлений болезни (умеренная деменция) характеризуется тяжелым поражением задневисочных и теменных отделов коры, а также задней части угловой извилины На более позднем этапе (тяжелая деменция) в болезненный процесс вовлекаются и лобные отделы мозга [Bunn A., Gustafson L, 1976, 1993].

Клинические проявления. В преобладающем большинстве случаев (от 75 До 85 %) болезнь Альцгеймера начинается в возрасте 45—65 лет однако возможно более раннее (около 40 лет) и более позднее (старше 65 лет) начало заболевания (10-15 % случаев). Средний возраст больных к началу заболевания варьирует по разным оценкам от 54 до 56 лет Средняя продолжительность болезни составляет 8-10 лет, но возможно как затяжное (более 20 лет), так и катастрофическое течение болезни — от 2 до 4 лет [Штернберг Э. Я., 1967; Селезнева Н. Д., 1990; Wallin A. et al., 1994].

В течении заболевания традиционно выделяют 3 основные стадий: инициальную, стадии умеренной и тяжелой деменций [Штернберг ЭЯ J%7; Sjogren Т. et al., 1952; Gustafson L., 1990]. В некоторых работах инициальная стадия подразделяется на этап доклинических проявлений, или сомнительной деменции, и этап мягкой деменции, а стадия тяжелой деменции — на этап собственно тяжелого и очень тяжелого (конечный этап) слабоумия [Селезнева Н. Д., 1990; Berg L., 1988].

Инициальная стадия характеризуется начальными признаками мнестико-интеллектуального снижения. На этом этапе обнаруживаются только часто повторяющаяся забывчивость, неполное воспроизведение событий, легкие затруднения в определении временных взаимоотношений и в мыслительных операциях (например, в определении сходства—различия), незначительное ухудшение социальной деятельности, в том числе профессиональной, при полной сохранности повседневного функционирования (возможно только некоторое снижение интеллектуальных интересов). Уже на этом этапе появляются легкие дисфазические нарушения либо элементы нарушений праксиса, легкие личностные изменения (по типу акцентуации или нивелировки личностных особенностей) и снижение психической активности. На этом этапе развития заболевания больным, как правило, удается скрывать или компенсировать имеющиеся у них расстройства.

На этапе мягкой деменции нарушения памяти становятся более отчетливыми (особенно на текущие события), появляются трудности в хронологической, а также в географической ориентировке. Возникают затруднения в мыслительных операциях, особенно в абстрактном мышлении, возможностях обобщения, суждения, сравнения. Нарушения мыслительной деятельности, как и выраженность мнестических расстройств, зависят от возраста больных к началу заболевания: при развитии заболевания около 60 лет и позднее имеется тенденция к более раннему их возникновению, а при более раннем начале заболевания расстройства памяти могут обнаруживаться вслед за другими симптомами, например после характерологических изменений или после появления начальных корковых дисфункций.

Нарушения высших корковых функций (речи, праксиса, оптико-пространственной деятельности) достигают на этом этапе различной степени выраженности — от «прообразов» будущих корковых очаговых расстройств до более отчетливых нарушений корковых функций. По данным Н. Д. Селезневой (1990), начальные нарушения корковых функций на этапе мягкой деменции наблюдались у 93 % больных, причем примерно у 25 % из них выявлялись изолированные расстройства какой-либо корковой функции, чаще всего речи, а у остальных — признаки сочетанных корковых дисфункций (например, речи и оптико-пространственной деятельности или праксиса). У многих больных (75 %) на этом этапе обнаруживаются отчетливые изменения личности: чаще психопатоподобного типа в виде повышенной возбудимости, конфликтности, обидчивости, эгоцентризма, реже в форме нивелировки личностных особенностей, часто в сочетании с выраженным снижением активности и потребности в деятельности. Указанные симптомы на этапе мягкой деменции достигают такой степени выраженности, что это сказывается на способности больных справляться с профессиональными обязанностями или привычными видами социальной активности (хотя с посторонней помощью им это еще удается). Легкие или более отчетливые нарушения обычно наблюдаются в наиболее сложных видах повседневной деятельности (покупки, оплата счетов, подготовка к приему гостей и т. п.), а также в реализации более сложных видов хобби и интеллектуальных интересов. Больные на этом этапе справляются с самообслуживанием, но нуждаются в некотором побуждении и контроле.

На инициальной стадии болезни Альцгеймера наряду с дефицитарной симптоматикой нередко наблюдаются продуктивные, главным образом аффективные или бредовые расстройства. Они выявляются примерно у 50 % больных [Штернберг Э. Я., 1967; Селезнева Н. Д., 1990]. Аффективные нарушения, чаще в виде хронического гипотимического аффекта, субдепрессивных реакций на собственную несостоятельность или психотравмирующую ситуацию в связи с болезнью наблюдаются на этой стадии более чем у 30 % больных. Нередко субдепрессивные симптомы сочетаются с тревогой, истероформными или ипохондрическими симптомами. Бредовые расстройства в виде эпизодических или протрагированных бредовых идей ущерба, воровства, реже — идей отношения, преследования или ревности выявляются на ранних этапах болезни примерно у 25 % больных. Примерно у такой же части больных, обычно при более раннем начале болезни, обнаруживаются церебрастенические симптомы в виде повышенной утомляемости и жалоб на головную боль.

Продолжительность инициальной стадии может варьировать от 15 до 20 лет. При этом существует обратная зависимость между длительностью этого начального периода болезни и возрастом больного к ее началу. Расхождение в средней продолжительности инициальной стадии при начале заболевания до 50 и после 60 лет составляет 7 лет.

Распознавание болезни на ее начальной стадии представляет значительные трудности, что объясняется нерезкой выраженностью когнитивных нарушений, в том числе корковых очаговых расстройств. Характерный синдром афато-апракто-агностической деменции еще не сформирован. У больных отмечается определенная степень сохранности социальной адаптации, а начальные проявления заболевания отличаются вариабельностью как по выраженности тех или иных когнитивных расстройств, так и по разнообразию их сочетаний. Вносят свой вклад в дифференциально-диагностические трудности и нередко присутствующие на этом этапе болезни продуктивные психопатологические расстройства.

Вариабельность инициальных проявлений болезни послужила основанием для выделения различных ее вариантов. B. Favre (1941) выделял «псевдососудистый» вариант, С. Г. Жислин (1960, 1965) —так называемый пресбиофренный вариант с длительным (многолетним) преобладанием амнестического синдрома.

Анализ особенностей инициальных проявлений и их корреляций с возрастом начала и темпом прогредиентности дальнейшего развития заболевания позволил выделить два основных типа инициального этапа болезни: так называемый очаговый и амнестический [Селезнева Н. Д., 1990]. Выделение этих вариантов основано на преобладании среди инициальных расстройств амнестических нарушений или корковых дисфункций. При очаговом типе начала болезни Альцгеймера, который встречается у большинства больных (64 %), возможно изолированное преобладание какой-либо одной корковой дисфункции («моноочаговый» вариант) или множественное поражение высших корковых функций («полиочаговый» вариант). Оба варианта очагового типа начала болезни встречаются приблизительно с равной частотой. При амнестическом типе начала заболевания, который встречается приблизительно у Уз больных, прогрессирование нарушений памяти значительно опережает развитие корковых очаговых расстройств. В зависимости от характера личностных изменений, обычно сопровождающих прогрессирование мнестических нарушений, выделены два варианта амнестического типа: с преобладанием психопатоподобных расстройств; с преобладанием нивелировки личностных особенностей и аспонтанности. Начало заболевания по амнестическому и моноочаговому типу характерно для более раннего (до 60 лет) дебюта болезни, а полиочаговый вариант чаще встречается при более позднем возрасте начала болезни.

На стадии клинически выраженных проявлений болезни (стадия умеренной деменции) преобладают признаки синдрома нарушений высших корковых функций, вызываемого поражением височно-теменных отделов головного мозга, т. е. симптомы дисмнезии, дисфазии, диспраксии и дисгнозии. Наряду с выраженными расстройствами памяти, касающимися как возможности приобретения новых знаний и запоминания текущих событий, так и воспроизведения прошлых знаний и опыта, у больных отмечаются нарушения ориентировки во времени, а часто и в окружающей обстановке, тяжелые нарушения собственно интеллекта (выраженное снижение уровня суждений, серьезные трудности в аналитико-синтетической деятельности), а также инструментальных его функций — речи, праксиса, гнозиса, оптико-пространственной деятельности. Перечисленные нарушения на этапе умеренной деменции достигают такой степени, что это не позволяет больным самостоятельно справляться с какими-либо профессиональными или общественными обязанностями. Они могут выполнять только простую рутинную работу по дому, их интересы крайне ограничены, им необходимы постоянная поддержка и помощь даже в таких видах самообслуживания, как одевание, личная гигиена и т. п.

На этом этапе появляются различные неврологические симптомы: повышение мышечного тонуса, единичные эпилептические припадки (абортивные и генерализованные), паркинсоноподобные расстройства (акинетически-гипертонические, амиостатические) или диссоциированные неврологические синдромы (скованность без ригидности, амимия без общего акинеза, изолированные расстройства походки), а также различные, чаще всего хореоподобные и миоклонические, гиперкинезы.

Тем не менее больные, как правило, длительно сохраняют основные личностные особенности, чувство измененности или собственной неполноценности и адекватное эмоциональное реагирование на болезнь. Даже при выраженном слабоумии и тяжелых корковых очаговых расстройствах, когда больные уже неспособны к какой-либо развернутой критической оценке своего состояния, они нередко со слезами на глазах жалуются, что «голова не работает», «памяти нет», проявляют своеобразную растерянность и дают аффективную реакцию на свою несостоятельность. На этапе умеренной деменции, помимо встречающихся на более ранних стадиях болезни продуктивных расстройств (которые становятся все более фрагментарными), наблюдаются кратковременные психотические эпизоды экзогенного типа: состояния галлюцинаторной спутанности, делириозные эпизоды, а также состояния психомоторного возбуждения. Важно отметить, что такие психотические эпизоды обычно не сопровождают ухудшение соматического состояния (как это бывает при сенильной деменции). Они свидетельствуют об усилении прогредиентности заболевания.

Как показали длительные наблюдения, при болезни Альцгеймера формирование характерного для этой стадии заболевания синдрома афато-апракто-агностической деменции происходит по определенным закономерностям [Штернберг Э. Я., 1967]. Постепенный распад высших корковых функций (речи, праксиса, гнозиса, счета и др.), неразрывно связанный с развитием слабоумия, представляет собой наиболее характерную клиническую особенность болезни Альцгеймера.

Центральное место в клинической картине прогрессирующего слабоумия занимает распад памяти, который следует закономерностям прогрессирующей амнезии, т. е. распространяется от более сложных, позднее приобретенных и менее прочно закрепленных знаний и навыков к рано приобретенным, более организованным и автоматизированным. Как правило, амнестический синдром при болезни Альцгеймера относительно редко (и только в рудиментарной форме) сопровождается патологическим оживлением прошлого и характерным для сенильной деменции «сдвигом ситуации в прошлое», а конфабуляторная продукция бывает скудной или отсутствует.

Нарушение запоминания и возможности усвоения новых знаний и опыта в сочетании с прогрессирующим распадом прошлых запасов памяти являются тем фоном, на котором развиваются расстройства внимания, осмысливания и восприятия окружающего и начальные симптомы будущих корковых очаговых нарушений. Например, оптико-пространственные расстройства постепенно как бы «вырастают» из нарушений оптического внимания, неустойчивости зрительных установок и своеобразной рассеянности. Первоначально они проявляются нарушениями пространственной ориентировки в малознакомой местности, позднее в привычной местности и хорошо знакомой обстановке. На этапе умеренной деменции выражены расстройства зрительной ориентировки в окружающем пространстве и нарушения узнавания оптико-пространственных соотношений. В дальнейшем окружающее пространство как бы утрачивает для больных всякую структуру: они перестают узнавать расстояния, расположение предметов, направление и перспективу.

Аналогичным образом симптомы апраксии постепенно «вырастают» из относительно рано появляющихся нарушений привычных навыков — у окружающих возникает впечатление, что больные разучились выполнять привычную работу (например, шить, готовить и т. д). Вначале эти нарушения непостоянны и касаются наиболее сложных действий, тогда как элементарные действия и автоматизированные формы деятельности остаются сохранными. На этапе умеренной деменции эти симптомы обычно перерастают в стойкую апраксию, особенно в случаях с ранним появлением симптомов диспраксии. У таких больных наступает более выраженный распад деятельности, причем страдают не только план и последовательность действий, но и моторный компонент праксиса: больные выглядят не только бестолковыми и беспомощными, но и моторно неловкими. В отдельных случаях (чаще при «моноочаговом» варианте инициальных расстройств) нарушения моторных компонентов праксиса (в виде моторной неловкости) появляются раньше — уже на инициальном этапе болезни.

Речевые расстройства также в большинстве случаев развиваются в определенной последовательности — амнестически-афатические симптомы — как бы «вырастают» из отчетливо выраженного амнестического синдрома. Это касается не только амнестической афазии (называния тех или иных предметов), но и начальных сенсорно-афатических симптомов и даже нарушений экспрессивной речи. Развитие нарушений импрессивной речи проходит ряд стадий ограниченного понимания: вначале нарушается понимание логико-грамматических конструкций при сохранности фонематического слуха и понимания отдельных слов. В дальнейшем развивается тотальная афазия, отличающаяся относительной редкостью парафазии и логореи, характерной для сенсорной афазии иного происхождения. Распад экспрессивной речи проходит ряд этапов нарастающего оскудения речи — от обеднения словарного запаса, упрощения семантического и грамматического построения речи и затруднений в произнесении отдельных слов и слогов («спотыкания», «заминки») до типичных нарушений словообразования (дизартрии), речевых автоматизмов (логоклонии, полилалии) и эхолалических форм речи. Нарушения речевой функции часто сопровождаются повышением речевой активности вплоть до речевого возбуждения, реже — речевой аспонтанностью. Однако описанная последовательность распада речи не является единственно возможной. В некоторых случаях (обычно при «моноочаговом» типе инициальных расстройств) нарушения экспрессивной речи могут опережать нарушения импрессивной речи.

Расстройства чтения, письма и счета, наблюдающиеся при болезни Альцгеймера как проявления корковых очаговых расстройств, так же отличаются своеобразием клинических проявлений и характерными закономерностями своего развития. В частности, установлено раннее развитие расстройств письменной речи, сочетающееся с акалькулией, алексией, апраксией и разными формами нарушений оптико-пространственной деятельности. Примерно у 25 % больных нарушения письма опережают расстройства устной речи. В структуре аграфии большое место занимают нарушения оптико-пространственной деятельности: больной сначала перестает писать параллельно расположенными строками, располагает их косо или беспорядочно. Позднее искажается написание слов: слова пишутся неслитно, разрываются на слоги или отдельные буквы, они располагаются далеко друг от друга, на разной высоте, несколько букв пишется на одном и том же месте; при попытке копировать больные только обводят рисунок. Позднее возможность письма утрачивается полностью. В других случаях при тенденции к двигательным стереотипиям наблюдаются «стереотипии письма» (повторение одного и того же слова или буквы, размашистые круговые движения вместо письма) или стереотипные каракули с тенденцией к микрографии.

Для алексин, развивающейся при болезни Альцгеймера, характерны те же клинические особенности, что и для нарушений письменной речи. Нарушения чтения также нередко опережают афатические расстройства, отличаясь от них более быстрым темпом развития. Не всегда имеется и параллелизм с развитием аграфии. Иногда больные с тотальной афазией могут читать вслух, но чтение про себя, т. е. понимание прочитанного, уже невозможно. Некоторые больные читают вслух бегло и без ошибок (паралексий), хотя смысловое понимание чужой речи утрачено уже полностью. Иногда больные скорее угадывают текст, нежели его читают или читают по буквам, по слогам, не соединяя их в слова. Недостаток понимания при чтении вслух находит свое выражение в отсутствии смысловых ударений и пауз, а также адекватной речевой мелодии.

Нарушение счета (акалькулия) в некоторых случаях может быть ведущим расстройством в структуре корковых нарушений на начальных этапах развития болезни. В этих случаях, свидетельствующих о вовлечении в болезненный процесс теменно-затылочных отделов мозга, акалькулия сочетается с выраженной аграфией и так называемой агнозией пальцев рук [Снежневский А. В., 1949], т. е. утратой возможности правильно называть пальцы рук при сохранной способности показывать их по инструкции. Обычно расстройства счета развиваются в такой последовательности: раньше нарушаются операции деления и умножения, позднее вычитания и в последнюю очередь сложения. При письменном счете рано утрачивается понимание условных арифметических знаков (раньше всего деления и умножения). В дальнейшем утрачивается понимание и абсолютной величины чисел и их количественных соотношений (больше—меньше).

Как показали результаты проспективного наблюдения больных, тип инициальных расстройств определяет темп прогредиентности болезненного процесса и особенности структуры синдрома на этапе умеренной деменции [Селезнева Н. Д., 1990]. В частности, на протяжении длительного периода развития деменции сохраняется определенное соотношение между выраженностью нарушений высших корковых функций и тяжестью мнестико-интеллектуальных расстройств. Так, при «амнестическом» типе начала болезни на стадии умеренной деменции наблюдается более выраженный темп прогрессирования мнестико-интеллектуального снижения по сравнению с нарастанием корковых очаговых расстройств; в структуре нарушений речи и праксиса преобладают амнестические компоненты. При «моноочаговом» типе инициальных расстройств на этапе умеренной деменции сохраняется опережающий темп распада высших корковых функций по сравнению с нарастанием расстройств памяти и интеллекта. Корковые очаговые расстройства уже на этом этапе отличаются тяжестью и тотальностью, т. е. в структуре афазии и апраксии нарушены как мнестический, так и моторный компоненты, рано выявляется неврологизация афатических, агностических и апрактических расстройств. При начале болезни по «полиочаговому» типу формирование структуры умеренной деменции может развиваться по разным сценариям: а) с относительно пропорциональным прогрессированием расстройств памяти, интеллекта и корковых дисфункций и б) с более быстрым распадом памяти и интеллекта по сравнению с развитием корковых очаговых расстройств. Формирование структуры умеренно выраженной деменции в соответствии с первым вариантом чаще встречается при начале болезни в более раннем возрасте, а второй тип развития характерен при появлении первых симптомов болезни в возрасте 60 лет и старше.

Стадия тяжелой деменции характеризуется крайне тяжелым распадом памяти. Больные сохраняют только скудные фрагменты запасов памяти, возможность ориентировки ограничивается фрагментарными представлениями о собственной личности. Суждения и какие-либо мыслительные операции становятся по существу недоступными больным, им необходима постоянная помощь даже в элементарном самообслуживании; у них нарушен самоконтроль за функцией тазовых органов. На завершающем этапе тяжелой деменции (т. е. конечном этапе) наступает тотальный распад памяти, интеллекта и всей психической деятельности больного.

Апраксия на этом этапе может достигать степени полного распада способности к организованному и адекватному действию, хотя существует значительная вариабельность ее тяжести и тотальности. В случае тотальной апраксии речь идет о своеобразном распаде моторики: больные не могут выполнять какие-либо законченные, плавные, целенаправленные движения. Преобладают либо простейшие ритмичные и итеративные (т. е. чисто неврологические) типы движений, нередко сочетающиеся со стереотипиями (потирание рук, поглаживание халата, хлопание в ладоши, потирание стола и др.). При этом утрачивается возможность выполнения даже элементарных, автоматизированных двигательных актов, когда больные не могут подниматься по лестнице, ходить или садиться. Они стоят в какой-то неловкой, неестественной позе, толкутся на месте, садятся боком, иногда рядом со стулом, иногда как бы застывают над стулом, не зная, как сесть, и т. д.

Агнозия также достигает своей крайней степени — больные перестают не только узнавать окружающих или определять какие-либо предметные пространственные отношения, но даже и различать направление, откуда слышится обращенная к ним речь, не фиксируют взгляда на предметах даже при настойчивом побуждении извне, не узнают своего изображения в зеркале (симптом зеркала).

Распад речи сопровождается различными по степени выраженности переходами к тотальной сенсорной афазии и своеобразным распадом экспрессивной речи с преобладанием нарушений словообразования и различных речевых автоматизмов. В особенно тяжелых случаях развивается картина насильственного говорения (а иногда насильственного пения), состоящего из вербигераций, однообразных и монотонных повторений отдельных слов или осколков слов. Нередко оно сочетается с насильственными движениями, амиостатическими симптомами, оральными и хватательными автоматизмами и другими подкорковыми неврологическими расстройствами.

На этом заключительном этапе болезни, т. е. в конечном, или исходном, состоянии распад всех высших корковых функций достигает тотальной степени. Столь тяжелое разрушение психической деятельности редко встречается при других атрофических процессах, в том числе при болезни Пика или хорее Гентингтона [Штернберг Э. Я., 1967]. На этом этапе появляются такие неврологические расстройства, как развитие вынужденной («эмбриональной») позы, контрактур, множественные насильственные двигательные феномены, автоматизмы и примитивные рефлексы, насильственные гримасы плача и смеха, нередки эпилептические припадки. Одновременно, как правило, развиваются выраженные общесоматические изменения: похудение, доходящее до кахексии, крайнее одряхление, булимия, эндокринные расстройства (например, маскулинизация у женщин).

Сенильная деменция альцгеймеровского типа

Сенильная деменция альцгеймеровского типа представляет собой первичную дегенеративную деменцию, начинающуюся в преобладающем большинстве случаев в старческом и (реже) в пожилом возрасте с малозаметных нарушений памяти, интеллектуальных функций и личностных изменений, которые, неуклонно прогрессируя, приводят к развитию тотальной деменции амнестического типа с общим нарушением высших корковых функций.

Нарушения высших корковых функций в этих случаях относительно редко достигают степени тяжелых корковых очаговых расстройств.

Характер и последовательность развития нейрогистологических изменений не имеют резко выраженных различий с таковыми, которые были описаны при пресенильном типе болезни Альцгеймера, хотя эти изменения менее выражены и менее регионально акцентированы: в частности, на этапе умеренной деменции нет столь выраженного поражения задневисочных и теменных долей, характерного для болезни Альцгеймера [Wallin A. et al., 1994]. Кроме того, значительно чаще встречаются признаки лейкоараиозиса.

Сенильная деменция альцгеймеровского типа в 75—85 % случаев начинается в возрасте 65—85 лет, хотя ранние доклинические симптомы болезни иногда выявляются в возрасте около 60 лет. Продолжительность заболевания колеблется от 4 до 15 лет и более.

Так же как при пресенильном типе болезни Альцгеймера, традиционно выделяют 3 основные стадии: инициальную, которая подразделяется на этапы доклинических проявлений и мягкой деменции; умеренную и тяжелую деменцию. Критерии определения стадий (и соответственно тяжести деменции) соответствуют тем, которые были описаны при пресенильном типе болезни Альцгеймера. Поэтому здесь мы остановимся преимущественно на тех особенностях клинических проявлений и течения заболевания, которые отличают сенильную деменцию альцгеймеровского типа от собственно болезни Альцгеймера.

Постепенное нарастание нарушений памяти и других симптомов когнитивного снижения представляет общую закономерность развития деменции альцгеймеровского типа. Однако сенильная деменция в отличие от собственно болезни Альцгеймера дебютирует исключительно амнестическим типом инициальных расстройств. Последние чаще всего сочетаются с личностными изменениями по типу так называемой трансиндивидуальной (сенильной) перестройки структуры личности, реже сопровождаются резким, нередко гротескным заострением характерологических особенностей. Лишь в исключительно редких случаях с самого начала болезни отчетливо выступают признаки снижения психической активности или аспонтанности.

На инициальных этапах развития сенильной деменции амнестический синдром находится в центре клинической картины. Расстройства памяти сопровождаются снижением уровня различных сторон интеллектуальной деятельности. Как и распад запасов памяти, разрушение когнитивных функций и психической деятельности в целом следует закономерностям прогрессирующей амнезии. Прежде всего поражаются наиболее сложные, интегрирующие и творческие формы интеллектуальной деятельности, связанные со способностью к абстрагированию и критике, в то время как больные еще располагают старым словарным запасом и хорошо оперируют кругом установившихся понятий и представлений. У них сохраняются довольно долго внешние формы поведения, мимики и пантомимики. При этом, однако, поначалу малозаметно, но неуклонно снижается уровень суждений, умозаключений, аналитико-синтетических возможностей. Это в свою очередь приводит к постепенно нарастающему снижению профессиональных и деловых возможностей, легким затруднениям в счетных операциях и сужению круга интеллектуальных интересов.

Наиболее отчетливо закономерности в последовательности распада психической деятельности проявляются в динамике прогрессирования расстройств памяти, т. е. в развитии амнестического синдрома. На инициальной стадии болезни еще сохраняется способность к непосредственному запоминанию, но закрепление нового материала бывает неполным и нестойким. В дальнейшем нарушения запоминания, «невозможность образования новых связей» [Снежневский А. В., 1948] становятся все более выраженными приводят к фиксационной амнезии, которая сопровождается появлением сначала легких нарушений ориентировки в хронологической последовательности событий и их временных взаимоотношений, а затем и к амнестической дезориентировке в пространстве (сначала в незнакомой или малознакомой местности, а затем и в более привычной обстановке). Уже на этапе мягкой деменции отчетливо выявляются и становятся заметными окружающим нарушения репродуктивной памяти, избирательного воспроизведения точной информации, нужных в данный момент дат, имен, названий и др.

На этом раннем этапе развития деменции у части больных наблюдается феномен оживления воспоминаний о событиях далекого прошлого. Этот феномен особенно характерен для тех пациентов, у которых в дальнейшем ^развивается пресбиофренный синдром. В других случаях появляются элементы будущих нарушений высших корковых функций: чаще в виде так называемой агнозии пальцев рук, а также симптомы лицевой дисгнозии и начальные нарушения праксиса амнестического характера.

Кроме сравнительно редких случаев начала болезни с исключительно амнестических нарушений, как правило, уже на ранних этапах сенильной деменции мнестико-интеллектуальные нарушения выступают в неразрывном единстве с личностными изменениями. У отдельных больных такие изменения могут даже предшествовать появлению мнестических расстройств и в течение нескольких лет определять картину болезни, вызывая серьезные диагностические трудности. Особенно характерны изменения по типу так называемой трансиндивидуальной сенильной перестройки структуры личности, которая выражается в усилении ригидности и огрубении личности, в постепенном сужении интересов, стереотипизации и шаблонности высказываний, нарастании эгоцентризма, оскудении эмоциональных контактов и отзывчивости. У больных появляются угрюмость и ворчливость, склонность к подозрениям и конфликтам. Вместе с тем из-за снижения критики и способности анализировать ситуацию больные становятся внушаемыми, легко поддаются чужому влиянию, нередко во вред своим интересам. Описанные психопатоподобные изменения могут сочетаться с утратой нравственных установок, такта и стыдливости, а иногда и с расторможенностью влечений (повышение сексуальной возбудимости, склонность к бродяжничеству и собиранию хлама).

Подозрительность и конфликтность нередко позднее перерастают в склонность к бредообразованию. Эпизодические мало разработанные и несистематизированные бредовые идеи (чаще в форме мелочного, конкретного, направленного против лиц из ближайшего окружения больных бреда воровства, ущерба, мелкого притеснения) выявляются на этапе мягкой деменции у более 50 % больных. Аффективные нарушения на этом раннем этапе болезни чаще всего представлены субдепрессивными реакциями, возникающими в ситуации актуализации бредовых идей ущерба, или выступают в форме угрюмо-мрачной подавленности, отражающей нередко чувство нежелания жить (taedium vitae).

Синдром амнестического слабоумия определяет клиническую картину болезни на стадии умеренно выраженной деменции. Сенильная деменция относится к тотальному типу слабоумия, т. е. характеризуется прогрессирующим распадом всех сторон психической деятельности. Ее ядром является амнестический синдром, достигающий на этом этапе значительной тяжести. Становятся все более выраженными проявления фиксационной амнезии. Заучивание какой-либо новой информации делается невозможным. Больные практически утрачивают способность к воспроизведению хронологии автобиографических или основных общественно-исторических событий и даже самой их последовательности, не могут ориентироваться во времени, а часто и в окружающей обстановке. Постепенно воспоминания о прошлом становятся все более неполными, неточными и противоречивыми, распадаются все материалы памяти и запас приобретенных знаний в соответствии с закономерностями прогрессирующей амнезии. Наиболее долго сохраняются только хорошо заученные, рано приобретенные и автоматизированные знания.

По мере углубления деменции у больных развивается картина амнестической дезориентировки, нередко в сопровождении феномена «сдвига ситуации в прошлое» — амнестической дезориентировки, сопровождаемой патологическим оживлением воспоминаний о далеком прошлом, ложными узнаваниями окружающих, которых больные принимают за лиц из своего прошлого. «Сдвиг в прошлое» распространяется в дальнейшем и на представления о собственной личности: больные называют свой возраст соответственно тому периоду своего прошлого, в котором они в этот момент как бы «живут». Максимальным выражением таких расстройств является так называемый старческий, или ложный, делирий [Жислин С. Г., 1960], сопровождающийся повышенной активностью больных («деловитостью»), постоянным стремлением к псевдодеятельности и, как правило, благодушным аффектом, разговорчивостью и даже эйфорией.

Необходимо отметить, что амнестический синдром, развивающийся при сенильной деменции, обычно характеризуется относительно скудной конфабуляторной продукцией. Конфабуляции отличаются обыденным содержанием и чаще всего отражают жизнь больных в прошлом, их сдвинутые в более или менее отдаленное прошлое представления об окружающей ситуации и собственной личности (экмнестические конфабуляции).

На этапе умеренной деменции отчетливо выявляются, хотя и не у всех больных, нарушения высших корковых функций: чаще всего признаки амнестической афазии, лицевая дисгнозия, нарушения мнестического компонента праксиса (т. е. последовательности выполнения отдельных элементов привычных действий), а в ряде случаев и признаки конструктивной диспраксии. Вместе с тем в отличие от болезни Альцгеймера при сенильной деменции долго сохраняются темп, живость и выразительность речи, повышенная речевая готовность, наблюдается длительная сохранность моторного компонента праксиса.

В последние годы было установлено, что психопатологическая структура синдрома слабоумия на стадии умеренной деменции весьма гетерогенна [Калын Я. Б., 1990]. В зависимости от разной представленности в его структуре различных симптомов когнитивного снижения, в том числе нарушений высших корковых функций, а также продуктивных психопатологических расстройств, выделяются 4 основные клинические формы сенильной деменции альцгеймеровского типа: 1) простая форма, характеризующаяся явным преобладанием деструктивных проявлений, т. е. признаков распада психической деятельности; 2)параноическая форма, при которой, помимо прогрессирующего синдрома когнитивного снижения, у больных наблюдается постоянная готовность к бредообразованию и ложным воспоминаниям, а позднее с интенсивной конфабуляторной продукцией; 3)пресбиофренная форма, отличающаяся сочетанием прогрессирующего распада мнестико-интеллектуальных функций с повышенной речедвигательной активностью и эмоциональной живостью, приподнятым или значительно реже — сниженным аффектом и постоянной готовностью к конфабулированию; 4)сенильная деменция с альцгеймеризацией, при которой нарушения высших корковых функций достигают степени выраженных корковых очаговых расстройств, и структура синдрома приближается к афато-апракто-агностической деменции, характерной для болезни Альцгеймера.

Психопатологическая структура проявлений сенильной деменции на каждой из последовательных стадий ее развития, так же как темп прогредиентности болезненного процесса, зависит от ее клинической формы. Эти различия полностью стираются только на заключительном этапе болезни — в конечном (исходном) состоянии. Наибольший темп прогрессирования распада когнитивных функций свойствен простой форме и сенильной деменции с альцгеймеризацией, что находит отражение в сокращении продолжительности последовательных этапов развития болезни (за исключением конечного) и ее общей длительности.

На стадии тяжелой деменции состояние больных независимо от формы заболевания характеризуется тотальной деменцией с тяжелым распадом памяти, полной фиксационной амнезией, амнестической дезориентировкой, близкой к тотальной (с утратой представлений о времени и окружающей обстановке и крайне скудными представлениями о собственной личности). Распад интеллектуальных функций достигает такой тяжести, что способность больных к суждениям и умозаключениям практически полностью утрачивается, больные не в состоянии разрешать какие-либо житейские проблемы и теряют возможность независимого существования. По мере углубления слабоумия происходит прогрессирующее нарушение предпосылок чувственного познания окружающего мира [Снежневский А. В., 1948]. Все виды восприятия становятся дефектными, они не могут интегрироваться в единое целое, чему способствуют также слабость активного внимания, рассеянность и отвлекаемость больных. Адекватное восприятие окружающего мира нарушается, и исходящие извне раздражения вызывают только автоматизированные, шаблонные формы реакций. Типичный пример такого поведения — так называемые мнимые беседы между больными, в которых сохраняется внешняя ситуация беседы, а смысл и содержание высказываний собеседников по существу остается им недоступным. Все более отчетливым становится сдвиг настроения в сторону беспечности или эйфории, которые в дальнейшем переходят в полное эмоциональное опустошение. Могут появиться черты гневливости, злобности, агрессивности.

Поведение больных все более утрачивает признаки хотя бы внешней сохранности. Постепенно нарастает регресс поведения: они становятся прожорливыми, неряшливыми и неопрятными, затем и совершенно беспомощными. Часто наблюдается извращение ритма сон — бодрствование. Ночной сон делается поверхностным, прерывистым, а днем больные часто дремлют. Одновременно учащаются эпизоды ночного двигательного беспокойства и спутанности с суетливостью и типичными «сборами в дорогу». Бредовые высказывания и конфабуляторная продукция становятся все более скудными, фрагментарными, а затем исчезают и полностью амнезируются.

На стадии тяжелой деменции у большинства больных обнаруживаются нарушения высших корковых функций, характер и тяжесть которых во многом определяются формой сенильной деменции. В частности, для простой формы характерны выраженные проявления сенсорной (акустико-мнестической) и амнестической афазии. Несмотря на длительно сохраняющуюся речевую активность и даже повышенную речевую готовность, а также живость и интонационную сохранность речи, ее смысловое содержание полностью утрачивается (в ней все большее место занимают междометия, стереотипные обороты, вводные слова и т. п.). По существу речь утрачивает коммуникативную функцию и превращается в лишенную смысла болтливость.

У больных с параноической и пресбиофренной формами сенильной деменции нарушения понимания речи и симптомы амнестической афазии выражены в значительно меньшей степени. Наибольшей тяжести расстройства речи достигают при сенильной деменции с альцгеймеризацией. Наряду с выраженной амнестической и сенсорной афазией у таких больных выявляются признаки нарушений экспрессивной речи в виде логоклоний, парафазии, эхолалий, палилалий и персевераций. У всех больных наблюдается распад навыков чтения, письма, счета. Они раньше всего достигают степени тотального дефекта соответствующих функций при сенильной деменции с альцгеймеризацией. Наибольшая сохранность этих функций, а также экспрессивной речи характерна для больных с пресбиофренной формой сенильной деменции.

У всех больных на этапе тяжелой деменции нарушен не только мнестический, но и конструктивный компонент праксиса, однако распада моторного компонента праксиса при сенильной деменции (в отличие от болезни Альцгеймера), как правило, не происходит. Наиболее глубокие нарушения функции гнозиса и оптико-пространственной деятельности характерны для сенильной деменции с альцгеймеризацией и для простой формы. Такие больные обычно полностью утрачивают возможность ориентироваться даже в хорошо знакомом помещении. Лицевая, а позднее и предметная агнозия выявляются на этом этапе у всех больных. Крайним выражением этого расстройства, а также аутопсихической дезориентировки является так называемый симптом зеркала: больные не узнают своего изображения в зеркале, разговаривают с ним как с посторонним человеком. Наблюдаются также эпизоды отождествления изображений с живыми людьми, что сопровождается соответствующими формами поведения: больные разговаривают с фотографиями или изображениями на телеэкране, угощают их и т. п.

Неврологическая симптоматика, появляющаяся уже на более ранних этапах болезни, достигает наибольшей выраженности на стадии тяжелой деменции. Она представлена подкорковыми нарушениями, обычно в виде так называемого сенильного тремора и изменений походки, которая становится семенящей и шаркающей.

Даже на этапе исходного состояния при сенильной деменции не наблюдается тех неврологических расстройств (например, хватательных и оральных автоматизмов, амиостатических синдромов, гиперкинезов), которые характерны для конечного этапа болезни Альцгеймера. Конечный этап (исходное состояние) обычно формируется у больных с тяжелой сенильной деменцией вслед за присоединением какой-либо соматической патологии (чаще всего пневмонии). На этом фоне быстро развиваются кахексия, тяжелые дистрофические нарушения, эмбриональная поза.

Психотические состояния при сенильной деменции альцгеймеровского типа не исчерпываются вышеописанными бредовыми, конфабуляторно-бредовыми расстройствами и картиной псевдоделирия. Относительно часто на фоне продвинутой деменции (умеренной и тяжелой) в случаях присоединения дополнительных экзогенных факторов — чаще соматических заболеваний или оперативных вмешательств, лекарственной или иной интоксикации и даже в результате психотравмирующих воздействий или резкой смены жизненного стереотипа — возникают состояния спутанности сознания, сценические галлюцинаторные переживания, редуцированные делириозные или делириозно-аментивные синдромы.

Наблюдаются также более редкие формы сенильной деменции, которые по синдромальным особенностям можно квалифицировать как старческие парафрении [Штернберг Э. Я., 1977]. В этих случаях психоз развивается на фоне медленно нарастающих «сенильных» изменений личности и постепенно прогрессирующего мнестико-интеллектуального снижения, иногда в сопровождении отдельных паранойяльных идей. Манифестный психоз развертывается сравнительно остро: развивается галлюцинаторное или галлюцинаторно-параноидное состояние, в структуре которого возможны преходящие экзогенные эпизоды (ночные состояния спутанности). Галлюцинаторно-параноидное состояние трансформируется позднее в галлюцинаторно-парафренное с развитием фантастического галлюциноза, а затем переходит в хроническое конфабуляторно-парафренное. В этом, как правило, затяжном (обычно многолетнем) состоянии наблюдаются неисчерпаемые, быстро меняющиеся по содержанию фантастические конфабуляции. Постепенно продуктивная симптоматика редуцируется и одновременно нарастают мнестико-интеллектуальные расстройства, которые чаще всего не достигают степени тотального слабоумия. По мнению Э. Я. Штернберга, такие психозы относятся к психотическим вариантам сравнительно мягких, т. е. медленно-прогредиентных сенильно-атрофических процессов.

К этой же группе наблюдений относятся и затяжные паранойяльные психозы (обычно в форме бреда ущерба, мелкого вредительства, морального притеснения, реже в виде бреда ревности или преследования).

Среди них существует ряд переходов от бредовых психозов, принадлежность которых к сенильной деменции альцгеймеровского типа не вызывает сомнений, до наблюдений, чрезвычайно трудных для диагностической оценки [Штернберг Э. Я., 1977]. Когнитивные нарушения в этих случаях характеризуются тенденцией к чрезвычайно медленной прогредиентности, а паранойяльный психоз отличается стойкостью. Однако через несколько лет наблюдаются постепенная редукция бредовых расстройств, присоединение и (или) замещение их конфабуляторными высказываниями, а в дальнейшем и они становятся фрагментарными, скудными, а затем исчезают и позднее амнезируются. Одновременно с распадом продуктивных расстройств постепенно прогрессируют мнестико-интеллектуальные расстройства и развивается амнестическая деменция, редко доходящая до тотального слабоумия.

Такие формы сенильной деменции развиваются обычно у лиц с отягощенным эндогенными психозами семейным анамнезом и личностными (шизоидными) аномалиями и могут рассматриваться как особые формы эндоформных сенильно-атрофических процессов, отличающихся относительно малопрогредиентным течением [Штернберг Э. Я., 1983].

источник