Донепезил при болезни альцгеймера

Симптоматическое лечение деменции Альцгеймеровского типа легкой и средней степени. [1]

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной формой деменции в популяции лиц пожилого возраста. [2-4] По имеющимся на сегодняшний день данным, 35,6 млн. людей в мире страдают от деменции. Её распространенность увеличивается быстрыми темпами, По прогнозам Ассоциации Альцгеймера, к 2050 году каждый 85 житель планеты будет страдать от деменции при болезни Альцгеймера. [5]

Деменция является дорогостоящим заболеванием с точки зрения социальных, экономических и медицинских затрат. Почти 60% бремени деменции лежит на странах с низким и средним уровнем дохода, и в последующие годы это бремя может увеличиться. Согласно оценке ВОЗ, в РФ насчитывается около 1,2 млн. больных деменцией.

Расчетные годовые мировые затраты общества на деменцию — 604 млрд. долл. США, демонстрируют, сколь огромное воздействие оказывает деменция на социально-экономическое положение в мире. При этом, в странах с высоким уровнем дохода доля затрат на неформальную помощь (45%) и прямых затрат на социальную помощь (40%) в общих затратах примерно одинакова, в то время как доля прямых медицинских затрат (15%). [9]

Оптимизация терапии деменции с повышением доступности эффективного лечения может позволить не только повысить качество жизни пациентов, но и привести к экономии за счёт замедления прогрессирования заболевания и связанных с ним прямых медицинских (госпитализация) и немедицинских затрат, а также неосязаемых затрат, связанных с нагрузкой на родственников больного.

• препараты, действующие на ацетилхолинергическую систему – первая линия терапии
• препараты, действующие на NMDA-рецепторы (показаны только при деменции умеренной и тяжёлой степени выраженности)

Обоснование применения препарата Алзепил

АЛЗЕПИЛ ® (донепезил) ингибирует активность ацетилхолинэстеразы (АХЭ), усиливая холинергическую передачу нервного импульса в коре головного мозга. Замедляет прогрессирование болезни Альцгеймера, уменьшает выраженность когнитивных симптомов, в ряде случаев восстанавливает дневную активность больных и облегчает уход за ними. Корректирует поведенческие нарушения, уменьшает апатия, галлюцинации и неосмысленные повторяющиеся движения. [1] Донепезил преимущественно ингибирует ацетилхолинэстеразу, а не бутирилхолинэстеразу – фермент, который находится в основном вне пределов центральной нервной системы (что объясняет его лучшую, чем у других ингибиторов ацетилхолинэстеразы, переносимость) [1,8]

Донепезил входит в различные международные и российские руководства как препарат первой линии терапии деменции при болезни Альцгеймера:

• Donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer’s disease. NICE technology appraisal gu >APA : Practice Guideline for the Treatment of Patients with Alzheimer’s Disease and other Dementias [7]
• Донепезил входит в стандарт специализированной медицинской помощи при болезни Альцгеймера

• 1. Эффективность и безопасность донепезила, ривастигмина и галантамина в лечении болезни Альцгеймера: систематический обзор и мета-анализ [10]

Уровень доказательности IA

Авторы: Richard A Hansen, Gerald Gartlehner

Источник: База Кохрейна, 2008г

Цель исследования: Оценить клиническую эффективность и переносимость применения препаратов ингибиторов ацетилхолинэстеразы (иАХЭ) для лечения деменции при болезни Альцгеймера

Материалы и методы: в систематический обзор и мета-анализ вошли данные 33 публикаций, по 26 рандомизированным двойным слепым исследованиям, где оценивалась эффективность и переносимость иАХЭ (донепезила, ривастигмина и галантамина) в лечении деменции при болезни Альцгеймера.

Различия в эффективности препаратов оценивались по ряду шкал, примененных во включенных в анализ исследованиях (MMSE, CIBIC+, ADCS-ADL, DAD, GDS, NPI и ADAS-cog).

В результате проведенного мета-анализа не обнаружено статистически значимых различий в эффективности сравниваемых препаратов ни по одной из использованных оценочных шкал. При этом, наименьшая общая частота возникновения нежелательных явлений была отмечена при применении донепезила, а наибольшая при применении ривастигмина (таблица 1)

Таблица 1. Результаты мета-анализа переносимости различных иАХЭ, средняя частота нежелательных явлений (НЯ)

источник

Изучение эффективности и безопасности Алзепила (донепезила) для лечения болезни Альцгеймера на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции

Опубликовано в журнале:
«Современная терапия в психиатрии и неврологии», №3, 2012г.

В.А. Карпюк, С.Л. Дудук, Кафедра психиатрии и наркологии УО «Гродненский государственный медицинский университет», Гродно ,
И.А. Лелявко, УЗ ГОКЦ «Психиатрия и наркология», Гродно
И.В. Колыхалов, С.И. Гаврилова, ФГБУ «Научный центр психического здоровья» РАМН, Москва

Клиническое исследование эффективности и безопасности применения Алзепила проводилось как простое открытое на невыборочной группе из 33 пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции, обратившихся за помощью в УЗ ГОКЦ «Психиатрия и наркология» и на кафедру психиатрии и наркологии Гродненского государственного медицинского университета. Возраст включенных в исследование больных колебался от 48 до 74 лет и в среднем составил 65,8 ± 5,8 лет.
Целью данного исследования являлось изучение клинической эффективности и безопасности применения Алзепила (компания Эгис) — дженерического препарата донепезила у пациентов с БА на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции.
Все пациенты получали пероральную терапию Алзепилом один раз в сутки вечером после еды в течение первых четырех недель в дозе 5 мг, в дальнейшем — в дозе 10 мг. Курс лечения продолжался 12 недель.
Ни у одного больного не было серьезных нежелательных явлений, приведших к прекращению приема препарата.
Клиническая эффективность 12-недельного курса лечения Алзепилом установлена с помощью когнитивных шкал MMSE и ADAS-cog, шкалы повседневной активности больных DAD. В соответствии с общим клиническим впечатлением (шкала CIBIC-Plus) положительный эффект на момент завершения исследования был отмечен у 87,9 % от общего числа включенных в исследование больных, при этом у 45,5 % улучшение было оценено как умеренное и значительно выраженное. Полученные данные хорошо согласуются с предыдущим отечественным и международным опытом применения донепезила для лечения больных с БА на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции. На основании полученных данных можно сделать заключение о том, что Алзепил является безопасным и эффективным средством лечения БА на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции.
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, деменция, ингибиторы АХЭ, донепезил.

Study of the efficacy and safety of Alzepil (donepezil) for Alzheimer’s disease (AD) at stage of mild and moderate dementia

V.A. Karpuk, S.L Duduk, LA. Lelyavko, I.V. Kolykhalov, S.L Gavrilova

Efficacy and safety of Alzepil (generic of donepezil, produced by Egis) were investigated in an open-label clinical study in a group of 33 AD patients with mild to moderate dementia stage at the Grodno medical center «Psychiatry and narcology» and at department of psychiatry and narcology of State Grodno Medical University. The age of patients enrolled ranged from 48 to 74 years, in average 65,8 ± 5,8 years. All patients received Alzepil once daily evenings after a meal. Dosage regimen 5 mg during the first 4 weeks, and further 10 mg. The treatment duration was 12 weeks. Serious side effects that led to discontinuation of treatment were not recorded. Clinical efficacy of 12 weeks course of Alzepil treatment was proved by the positive dynamic of MMSE, ADAS-cog and DAD assessments. According to overall clinical impression (CIBIC-Plus) effect to the end of the study was recorded in 87,9 % and in particular moderate and significant improvement — in 45,5 % of the total enrolled patients. The date obtained correlated well with the results of previous clinical trials of donepezil in patients with mild to moderate AD. So, based on the results of the present study we can conclude that Alzepil is safe and effective for treatment of AD patients at the stage of mild to moderate dementia.
Key words: Alzheimer’s disease, dementia, inhibitors of AChE, donepezil, alzepil.

Болезнь Альцгеймера (БА) входит в первую тройку общественно значимых заболеваний XXI века. Ожидается, что число пациентов с деменцией в мире удвоится к 2020 г. и достигнет 40 млн, а к 2040 г. возрастет в четыре раза (до 80 млн) [3]. На основе экстраполяции половозрастных показателей, определенных для московского пожилого населения [2], на демографическую структуру России в целом было установлено, что общая численность больных, страдающих БА, должна составлять в России не менее 1,4 млн человек. Соответствующие повозрастные показатели болезненности для московской популяции составили 0,6 % (в возрастной группе 60-69 лет), 3,6 % (в возрасте 70-79 лет) и 15 % (в возрасте 80 лет и старше) [1].

За последние 30 лет во всем цивилизованном мире был существенно расширен круг эффективных медицинских услуг для пациентов с деменцией и лиц, ухаживающих за ними. Терапевтические возможности в лечении больных с прогрессирующими когнитивными расстройствами, в частности с БА, в последние десятилетия также значительно возросли. На основании данных об установленных нейрохимических нарушениях при БА, в основном связанных с дефицитом холинергической системы, для лечения БА были разработаны различные лекарственные препараты, в основном ингибиторы холинэстеразы (АХЭ).

Донепезил — производное пиперидина — является высоко специфичным обратимым ингибитором центральной АХЭ. Донепезил ингибирует этот фермент более чем в 1000 раз сильнее, чем бутирилхолинэсте-разу содержащуюся в основном вне ЦНС. Препарат обладает высокой биодоступностью (100 %). Пик его концентрации в плазме крови наступает через 3-4 часа после перорального приема. Период полувыведения составляет около 70 часов, что позволяет назначать препарат один раз в сутки — на ночь. Абсорбция препарата не зависит от приема пищи. Схема с одноразовым приемом ингибитора АХЭ по сравнению с двухразовой способствует большей приверженности терапии пациентов с БА, обеспечивая необходимый лечебный эффект и простоту применения, и позволяет снизить частоту нарушения режима на 10-20 %. Донепезил выводится в неизменном виде почками и метаболизируется цитохромом Р-450 в печени. Ввиду отсутствия гепатотоксичности применение препарата не требует проведения в процессе терапии исследований функций печени [13].

Минимальная длительность терапии составляет три месяца. Максимальная длительность в случае хорошей переносимости не ограничена и продолжается до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Уже в первых клинических испытаниях были установлены дозозависимые эффекты донепезила и его хорошая переносимость.

Эффективность донепезила была подтверждена и в мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проводившемся на протяжении 24 недель более чем у 900 больных с мягкой и умеренной БА [10]. Применение препарата достоверно улучшало когнитивные функции больных. На протяжении лечения состояние большинства (80 %) пациентов, получавших донепезил, улучшилось или осталось на исходном уровне. Аналогичный терапевтический эффект имел место только у 30 % больных из контрольной группы, получавших плацебо. Была установлена более высокая эффективность дозировки 10 мг/сут препарата по сравнению с 5 мг/сут. Исследователи отметили, что положительный эффект препарата по сравнению с плацебо сохранялся в течение шести недель после завершения приема донепезила.

Таблица 1.
Распределение больных по основным демографическим параметрам

B. Winblad и соавт. [12] сравнили динамику когнитивного функционирования при долговременной (в течение 12 месяцев) терапии донепезилом у больных с мягкой и умеренной БА в плацебо-контролируемом исследовании. Был показан положительный эффект донепезила по сравнению с плацебо как в отношении улучшения общего состояния больных, так и по отношению к нарушению когнитивных функций.

K. Rockwood и соавт. [9], выполнившим мультицентровое 52-недельное открытое исследование у больных с мягкой-умеренной стадией БА, удалось определить актуальные мишени позитивного терапевтического действия донепезила в зависимости от оценки, данной врачом или опекуном больного. По оценке клинициста, терапевтическими мишенями донепезила являются:

• когнитивные функции (85 % из всех больных);
• функциональные возможности пациентов (68 %);
• поведенческие нарушения (57 %);
• социальное взаимодействие (52 %);
• досуг (20 %).

Лица, ухаживающие за больными, оценили как терапевтические мишени:

• функциональную активность (86 %);
• познавательные функции (83 %);
• досуг (76 %);
• поведение (57 %);
• социальное взаимодействие (49 %).

В другом 52-недельном плацебо-контролируемом исследовании донепезила [8], проведенном в группе из 431 пациента с умеренной БА, основные положительные эффекты донепезила проявились на начальных этапах исследования, а по мере течения времени исчезали. Тем не менее с использованием LOCF-анализа динамики общего среднего балла (по шкале MMSE) было показано, что к окончанию исследования нарастание когнитивного дефицита и тяжести деменции оказалось меньшим при применении донепезила по сравнению с плацебо. В группе больных, получавших донепезил, медиана времени до клинически значимого снижения была отсрочена на пять месяцев, а ухудшение когнитивного состояния у этих пациентов на 38 % было менее вероятно, чем в группе плацебо на протяжении года исследования.

Изучение эффективности и безопасности донепезила при лечения БА проводилось и в России [1]. Клиническая эффективность трехмесячного курса лечения донепезилом была установлена с помощью оценки динамики когнитивных функций больных по шкалам MMSE и ADAS-cog, а также на основании общего клинического впечатления об эффекте терапии по оценке врача и лица, ухаживающего за больным. На основании полученных данных авторы пришли к заключению, что донепезил является безопасным и эффективным средством лечения болезни Альцгеймера на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции. Таким образом, полученные результаты хорошо согласуются с данными международных клинических исследований.

Целью настоящего исследования являлось изучение клинической эффективности и безопасности применения Алзепила (компания Эгис) — дженерическо-го препарата донепезила у пациентов с БА на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническое исследование эффективности и безопасности применения Алзепила (донепезил) проводилось как простое открытое на невыборочной группе из 33 пациентов с БА на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции, обратившихся за помощью в УЗ ГОКЦ «Психиатрия и наркология» и на кафедру психиатрии и наркологии Гродненского государственного медицинского университета. Возраст включенных в исследование больных колебался от 48 до 74 лет и в среднем составил 65,8 ± 5,8 лет.

В исследование включали больных, соответствовавших критериям диагностики деменции альцгеймеровского типа по DSM-IV и клиническому диагнозу «вероятной» болезни Альцгеймера по критериям NINCDS/ADRDA [6]. Состояние больных должно было соответствовать мягкой или умеренной стадии деменции или 4 и 5 стадии по шкале общего снижения когнитивного функционирования (GDS) и оценке по шкале MMSE в диапазоне от 13 до 24 баллов. Оценка по шкале Хачински не должна была превышать 4 баллов.

Из исследования исключались больные, имеющие:

• неврологические заболевания;
• врожденные и/или приобретенные метаболические энцефалопатии;
• токсические и лекарственные энцефалопатии;
• болезнь Паркинсона;
• мультиинфарктную деменцию;
• инсульт; эпилепсию;
• инфекционные заболевания;
• демиелинизирующие и наследственно-дегенеративные заболевания ЦНС;
• неопластические и/или травматические повреждения головного мозга; системные заболевания; психические болезни; тяжелую органную патологию;
• злокачественные опухоли;
• ВИЧ-инфекцию;
• сахарный диабет в стадии декомпенсации или другие эндокринные заболевания; алкоголизм и/или лекарственную зависимость; медикаментозную или иную интоксикацию.

В исследование также не включали больных, имевших оценку выше 18 по шкале Гамильтона для депрессии, артериальную гипертензию с уровнем систолического давления свыше 180 мм рт. ст., лиц, имеющих дефицит фолиевой кислоты и/или витамина В12, и пациентов, лечившихся психофармакологическими средствами в течение 30 дней, предшествовавших началу исследования.

Клиническое исследование выполнялось в соответствии с правилами GCP.

Психическое состояние 11 включенных в исследование пациентов соответствовало мягкой деменции, 22 — умеренной деменции по шкале GDS. Исследование начиналось с периода скрининга продолжительностью две недели. Курс лечения продолжался 12 недель. Препарат назначали один раз в сутки вечером после еды в течение первых четырех недель в дозе 5 мг, в дальнейшем — в дозе 10 мг.

Оценка эффектов препарата производилась до начала терапии, к окончанию 4-й и 12-й недель лечения. Для оценки терапевтической динамики когнитивного функционирования использовались краткая шкала оценки психического статуса (MMSE, Mini-Mental State Examination) [4] и шкала оценки когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера (ADAS-Cog, Alzheimer’s Disease Assessment Scale) [7], оценка повседневной активности больных проводилась по шкале DAD (Disability Assessment for Dementia) [5].

Эффективность терапии также оценивалась через 4 и 12 недель лечения по показателям клинического интервью, основанного на общем впечатлении независимого рейтера о характере изменений состояния больных — CIBIC-Plus [11]. Статистический анализ данных проводился с применением пакета прикладных программ Statistica 6. Для описания выборочного распределения количественных признаков использовалась медиана (Ме) и верхний (Q₁) и нижний квартили (Q₃) (интерквартильный размах). Для сопоставления двух групп по количественным признакам использовались непараметрические методы статистического анализа — критерий Вилкоксона для связанных групп.

В соответствии с общим клиническим впечатлением о характере изменений состояния больных (шкала CIBIC-Plus) положительный эффект на момент завершения исследования был отмечен у 87,9 % от общего числа включенных в исследование больных, при этом у 45,5 % улучшение было оценено как умеренное и значительно выраженное. У 9,1 % пациентов изменений состояния не наблюдалось, а у 3,0 % больных состояние ухудшилось (рис. 1).

Улучшение в состоянии больных отмечалось как за счет улучшения когнитивного функционирования, так и улучшения повседневной активности. У всех пациентов с мягкой деменцией отмечалось значительное и умеренно выраженное улучшение состояния. На стадии умеренно выраженной деменции у большинства больных к окончанию исследования преобладало минимальное улучшение в состоянии (63,6 %). В общей группе больных достоверное улучшение средней суммарной оценки по шкале MMSE было установлено не только после завершения терапевтического курса, но и уже к окончанию четвертой недели лечения ( табл. 2).

Таблица 2.
Терапевтическая динамика когнитивного функционирования (по шкалам MMSE и ADAS-cog) и повседневной активности (шкала DAD) в общей группе больных БА, Me [Q₁; Q₃]

К моменту завершения терапии достоверное улучшение показателей (по сравнению с исходной оценкой) установлено кроме того по следующим пунктам этой шкалы: «ориентировка во времени» и «ориентировка в месте». Достоверное улучшение средней суммарной оценки по шкале MMSE (по сравнению с исходными показателями) к окончанию терапии наблюдалось у больных как с мягкой, так и с умеренной деменцией (табл. 3, 4).

Таблица 3.
Терапевтическая динамика когнитивного функционирования (по шкалам MMSE и ADAS-cog) и повседневной активности (шкала DAD) у больных БА на стадии мягкой деменции, Me [Q₁; Q₃]

Таблица 4.
Терапевтическая динамика когнитивного функционирования (по шкалам MMSE и ADAS-cog) и повседневной активности (шкала DAD) у больных БА на стадии умеренной деменции, Me [Q₁; Q₃]

У больных с мягкой деменцией улучшение к окончанию терапии достигнуто по следующим пунктам шкалы MMSE: «ориентировка в месте» и «внимание и счет». Однако эти улучшения не достигли уровня достоверности, по-видимому из-за малого числа наблюдений. У больных с умеренно выраженной деменцией к окончанию терапии достоверно улучшились «ориентировка во времени» и «ориентировка в месте». За время лечения ухудшения показателей шкалы MMSE ни в одной из групп не было обнаружено.

Достоверное снижение показателей, оценивающих выраженность нарушений когнитивных функций (шкала ADAS-cog), к окончанию курса терапии отмечалось как в общей группе больных, так и в подгруппах больных с умеренной и мягкой деменцией (рис. 2, табл. 2-4). При сопоставлении ранних эффектов лечения Алзепилом (к окончанию четвертой недели) в зависимости от тяжести деменции установлено, что показатели шкалы ADAS-cog достоверно улучшались только у пациентов с умеренно выраженной деменцией. На момент завершения терапии в общей группе больные достоверное лучше выполняли копирование четырех геометрических фигур, ориентировались в месте и времени, а также лучше узнавали 12 ранее предъявленных слов. У больных БА с мягкой деменцией к окончанию терапии достоверно улучшалась только ориентировка в месте и времени и узнавание 12 слов, тогда как на стадии умеренной деменции, помимо достоверного улучшения ориентировки в месте и времени, достоверно улучшились оценки по тесту на отправление письма.

ОЦЕНКА ПОВСЕДНЕВНОГО ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ ПО ШКАЛЕ DAD

Шкала DAD включает в себя 40 пунктов, оценивающих навыки физического самообслуживания (прием пищи и лекарств, одевание, уход за собой), бытовой и социальной деятельности (работа по дому, приготовление еды, передвижение, распоряжение финансами и переписка). Показатель, характеризующий качество повседневной активности больных, достоверно улучшился к моменту окончания терапии (через 12 недель) по сравнению с исходной оценкой на 4 %.

В общей группе больных достоверно улучшились также показатели, оценивающие планирование и организацию деятельности и успешность выполнения различных видов повседневной деятельности, причем эти показатели улучшились достоверно уже после четвертой недели терапии

На стадии мягкой деменции по шкале DAD у пациентов к моменту окончания исследования достоверно улучшалась суммарная оценка и они достоверно успешнее начинали выполнять различные виды повседневной деятельности, причем достоверное улучшение наблюдалось уже с четвертой недели терапии .

У пациентов с умеренной деменцией по шкале DAD к моменту окончания исследования достоверно улучшалась суммарная оценка, а также показатели, оценивающие планирование и организацию деятельности и успешность выполнения различных видов повседневной деятельности .

На протяжении всего курса лечения лица, ухаживающие за больными, отмечали улучшение у них таких видов повседневного функционирования, как заинтересованность больных в общении, умение пользоваться телефоном, бытовой техникой, поддержание контактов в обществе, сохранение или возобновление прежних увлечений (хобби).

Из 33 пролеченных больных ни в одном случае не было серьезных нежелательных явлений, приводивших к прекращению приема препарата. Как правило, нежелательные явления наблюдались в течение последнего месяца лечения. Наиболее частыми из них были головные боли на протяжении 1-2 дней (4 больных), тошнота (3 больных), два пациента перенесли ОРВИ. Кроме того, у одного больного отмечалось головокружение, у другого пациента — подъем АД до 170/100 мм рт. ст., которое было купировано приемом гипотензивных препаратов. Один больной на протяжении трех дней испытывал тахикардию, и еще одного больного на протяжении дня беспокоили боли в области сердца. В конце курса терапии (на 12-й неделе лечения) у одного пациента случилось обострение хронического бронхита, а у другого обострение хронического пиелонефрита.

На основании полученных данных можно сделать заключение о том, что Алзепил является безопасным и эффективным средством лечения БА на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции. Клиническая эффективность 12-недельного курса лечения Алзепилом установлена с помощью когнитивных шкал MMSE и ADAS-cog, шкалы повседневной активности больных DAD, а также с помощью оценки по шкале общего клинического впечатления (CIBIC-Plus), выполненного независимым рейтером. Полученные данные хорошо согласуются с предыдущим отечественным и международным опытом применения донепезила для лечения больных с БА на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции.

источник

Опубликовано в журнале, Неврология и психиатрия, 7, 2013 И.В. Дамулин
Кафедра нервных болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Москва

Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, лечение, донепезил.

Donepezil in Alzheimer’s disease and vascular dementia

I.V. Damulin
Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow

Key words: Alzheimer’s disease, vascular dementia, treatment, donepezil.

Проблема когнитивных нарушений является одной из наиболее актуальных в современной неврологии. Наиболее часто в основе возникновения расстройств высших мозговых функций лежат болезнь Альцгеймера (БА) и сосудистая деменция, а также сочетание альцгеймеровских и сосудистых изменений. В настоящем обзоре излагаются данные литературы об использовании ингибитора ацетилхолинэстеразы — донепезила при БА и сосудистой деменции, которым предпосланы сведения об этом препарате.

Донепезил (алзепил) является специфическим обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы и характеризуется наличием минимальных холинергических побочных эффектов, преимущественно со стороны желудочно-кишечной системы. При этом он не обладает гепатотоксичным действием, характерным для такрина [10, 27]. Помимо гастроинтестинальных расстройств на фоне приема донепезила у некоторых больных могут возникать повышенная утомляемость, мышечные крампи, головные боли [10]. При этом препарат не вызывает брадикардию, хотя на фоне его приема может отмечаться некоторое урежение частоты сердечных сокращений [10].

Донепезил преимущественно ингибирует ацетилхолинэстеразу, а не бутирилхолинэстеразу (что объясняет его лучшую переносимость, чем других ингибиторов ацетилхолинэстеразы), и обладает более значительной селективностью действия в отношение ацетилхолинэстеразы, чем такрин и физостигмин, как in vitro, так и in vivo (в последнем случае — по результатам экспериментов на крысах) [10]. Его активность в отношении ацетилхолинэстеразы примерно в 1000 раз выше, чем в отношении бутирилхолинэстеразы [15]. При использовании донепезила уровень экстрацеллюлярного ацетилхолина в гиппокампе и коре головного мозга повышается более значительно, чем при использовании такрина [10]. Помимо этого в коре увеличиваются уровни экстрацеллюлярного норадре налина и дофамина, уровень серотонина не меняется [10]. Как показали результаты экспериментальных исследований, донепезил более существенно, чем такрин, улучшает когнитивные функции и внимание [10].

По некоторым экспериментальным данным, дополнительным механизмом действия донепезила может быть его способность повышать плотность Н-холинорецепторов в коре головного мозга [8]. Последнее представляется весьма важным, поскольку при БА отмечается уменьшение числа постсинаптических Н-холинергических рецепторов, с дисфункцией которых в определенной мере связывают нарушения памяти и снижение способности к обучению. Это уменьшение количества Н-холинергических рецепторов при БА возникает уже на начальных стадиях заболевания, наиболее значительно — в височных и лобных отделах головного мозга. Действие на пресинаптические Н-холинергические рецепторы приводит к активации других нейротрансмиттерных систем, дефицит которых наблюдается при этом заболевании, а также уменьшает токсическое действие бета-амилоида на нейроны [5].

Максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается уже через 2,4-4,4 ч после его однократного приема, что несколько дольше, чем у других ингибиторов ацетилхолинэстеразы [10, 15]. Абсорбция препарата не зависит от приема пищи [10, 15]. Наличие печеночной или почечной недостаточности существенного влияния на фармакокинетику донепезила не оказывает [10]. Длительный период полужизни в плазме крови (около 70 ч) не только обеспечивает его преимущество, связанное с возможностью однократного назначения в течение суток, но и приводит к медленному достижению постоянной концентрации в крови, обычно за 2-3 нед [27]. Длительность периода полужизни и простота назначения донепезила выгодно отличают его от других ингибиторов ацетилхолинэстеразы [15]. Препарат используется в суточной дозе 5 или 10 мг. Лечение начинают с приема 5 мг 1 раз в день и продолжают не менее 4 нед, чтобы достичь равновесных концентраций донепезила и оценить ранний клинический эффект терапии. Через 1 мес в случае хорошей переносимости дозу донепезила можно повысить до 10 мг 1 раз в день, что является максимальной рекомендуемой суточной дозой. Поддерживающую терапию можно продолжать неопределенно долго до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. Он наступает при ингибировании ацетилхолинэстеразы (обычно ее уровень измеряют в эритроцитах — в качестве суррогатного маркера) на 60% и более, и достигает плато при ингибировании на 80-90% [15]. Средняя активность ацетилхолинэстеразы при использовании донепезила в дозе 5 мг в сутки составляет 63,7%, в дозе 10 мг в сутки — 77,3% [15].

Болезнь Альцгеймера
БА, относящаяся к первично-дегенеративным деменциям, характеризуется прогрессирующим снижением когнитивных функций, в первую очередь, памяти, и развитием поведенческих расстройств [1, 2]. Эта болезнь является наиболее частой причиной деменций в пожилом и старческом возрасте — она диагностируется у 50-60% больных с деменцией. Среди лиц старше 65 лет БА встречается в 10-15% случаев, старше 80 лет — почти у 20%.

За последние годы предложено более десяти различных теорий, объясняющих этиологию БА. В настоящее время существует мнение, что в основе БА могут лежать различные причины: в одних случаях заболевание носит наследственный характер, в других — является спорадическим. БА может быть результатом сочетанного действия разных факторов, приводящих в конечном итоге к сходным клиническим и анатомическим изменениям.

Генетические исследования позволили локализовать гены, связанные с развитием БА, на 21-й, 14-й, 1-й и 19-й хромосомах. Показано, что развитие аутосомно-доминантных случаев БА связано с наличием мутаций в хромосоме 21 и, возможно, в 4-й и 1-й хромосомах. У этих больных, составляющих небольшую часть среди пациентов с БА, заболевание возникает в относительно более молодом возрасте и быстро прогрессирует. Генетический компонент также прослеживается в случаях неаутосомно-доминантной семейной формы БА. При этом риск развития заболевания в 4 раза выше у близких родственников больных и в 40 раз — у лиц, среди родственников которых отмечалось 2 и более случая этого заболевания. Возможно, что различные генетические дефекты имеют общий конечный путь в реализации патологических изменений. В последнее время большое значение в возникновении поздней семейной и спорадической форм БА придается наличию аллеля аполипопротеина Е ε4 в 19-й хромосоме. Аполипопротеин Е влияет на отложение бета-А4-компонента амилоида, присутствующего при БА в сенильных бляшках, нейрофибриллярных клубочках и стенках церебральных сосудов. Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют высказать предположение о роли аполипопротеина Е ε4 как генетического маркера БА, однако патогенетическое его значение пока не установлено.

Патоморфологическая картина БА характеризуется церебральной атрофией с уменьшением объема и массы мозга, атрофией извилин коры, расширением корковых борозд и желудочковой системы. Однако нередко макроскопические изменения, особенно на начальных этапах заболевания, сопоставимы с изменениями, обусловленными нормальным старением. При БА в наибольшей степени атрофический процесс захватывает теменную, височную и лобную доли. Предполагают, что у пациентов с БА и психотической симптоматикой в патологический процесс более значительно вовлекаются височные отделы.

Несмотря на то, что при БА происходит повреждение нескольких нейромедиаторных систем, особую роль в патогенезе этого заболевания имеет центральный ацетилхолинергический дефект в корковом веществе полушарий головного мозга в гиппокампе [8]. Именно с нарастанием этого дефекта связано прогрессирующие развитие столь характерных для клинической картины БА нарушений памяти и других когнитивных функций. Степень ацетилхолинергического дефицита в корковых отделах тесно связана с уменьшением количества нейронов в базальных отделах головного мозга, особенно в области базального ядра Мейнерта, где располагаются продуцирующие ацетилхолин нейроны. Помимо этого при БА в корковых отделах уменьшается и количество холинергических рецепторов.

БА отмечается гетерогенностью по клиническим проявлениям и темпу течения. Даже среди пациентов со сходной тяжестью общего когнитивного дефекта можно выделить подгруппы больных, различающиеся по характеру нарушений высших мозговых функций, преимущественной локализации корковых расстройств и степени прогрессирования заболевания. Скорость прогрессирования БА различна у разных больных — время от появления первых симптомов до развития тяжелой деменции может составить от 4 мес до 8-15 лет. Продолжительность жизни пациентов с БА с момента постановки диагноза в среднем составляет 6 лет, но может варьировать от 2 до 20 лет. На терминальной стадии БА вследствие гипокинезии у пациентов возможно возникновение сепсиса, урологических воспалительных заболеваний, аспирационной пневмонии, что может служить непосредственной причиной летального исхода.

В настоящее время применение центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы рассматривается в качестве одного из ведущих методов терапии БА (препараты «первой линии») [8, 18]. Основанием для применения этой группы препаратов при БА является тот факт, что после высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей аксонов значительная его часть утилизируется именно этим ферментом, приводя таким образом к весьма кратковременному действию ацетилхолина на постсинаптические рецепторы. Однако при использовании ингибиторов ацетилхолинэстеразы даже небольшое количество ацетилхолина может более продолжительно действовать на рецепторы постсинаптической мембраны и близрасположенные клеточные элементы.

Следует отметить важность однократного приема препарата в течение суток. Пациенты с деменцией нередко не только забывают вовремя принять назначенный препарат или совсем пропускают его прием, но также могут принять и большую, чем предписано врачом, дозу, что чревато возникновением выраженных побочных эффектов. Частота нарушений режима приема лекарственных препаратов у пациентов с БА по мере прогрессирования заболевания возрастает, достигая 75%. Однако упрощение режима приема, в частности однократный прием препарата вместо двукратного, снижает этот показатель на 10-20%.

По данным S. Rogers и соавт. [32], статистически значимое улучшение в состоянии, оцениваемое по шкале ADAS-cog, было отмечено после 12 нед терапии у больных, получавших донепезил в суточной дозе 5 мг. Следует заметить, что шкала ADAS-cog наиболее часто используется при БА и рассматривается как стандарт при проведении клинических исследований эффективности терапии при этом заболевании [28]. Было также отмечено [10], что улучшение в состоянии больных коррелирует с концентрацией донепезила в сыворотке крови и степенью ингибирования ацетилхолинэстеразы в эритроцитах.

В других исследованиях, продолжительностью 12-15 нед [33] и 24 нед [7, 34], было установлено положительное влияние донепезила на когнитивную сферу и активность в повседневной жизни. У больных было отмечено уменьшение выраженности поведенческих расстройств, одновременно с этим снижалась степень психологической нагрузки на лиц, ухаживающих за ними [21]. Важность уменьшения поведенческих нарушений у пациентов с БА сомнений не вызывает, при этом на фоне терапии донепезилом отмечается существенное снижение этих расстройств [17]. Сравнительная оценка донепезила с таким центральным ингибитором ацетилхолинэстеразы, как галантамин, проведенная в 14 европейских центрах [20], показала более высокую эффективность донепезила, при том, что он вызывал побочные реакции в 2 раза реже. Сравнение донепезила с ривастигмином показало, что при практически одинаковой клинической эффективности (достоверных отличий между группами больных, получавшими эти препараты, по шкалам ADAS-cog и MMSE выявлено не было) на фоне терапии донепезилом побочные реакции возникают в 2 раза реже [41]. При этом максимально переносимой дозы препарата, которая определяет лучший эффект, удалось достичь у 87,5% больных, получавших донепезил, и лишь у 47,3% — получавших ривастигмин [41]. Однако интерпретировать эти данные необходимо с определенной осторожнностью, учитывая дизайн исследования, объем выборки, длительность наблюдения, особенности титрования дозы препарата [23]. Сравнительный анализ результатов исследований, проведенных в последнее время, свидетельствует о примерно сходной эффективности указанных ингибиторов ацетилхолинэстеразы [18, 29]. Считают, что для получения ответа на вопрос о преимуществах и недостатках отдельных препаратов необходимо проведение дополнительных сравнительных исследований.

В плацебо-контролируемом исследовании [43] продолжительностью 12 мес, проведенном в скандинавских странах, был продемонстрирован положительный эффект донепезила, который назначался в дозе 10 мг в сутки, не только на общее состояние больных, но и на когнитивный дефект. Последующее исследование продолжительностью 3 года [44] показало, что задержка в назначении донепезила при БА может приводить к снижению его положительного влияния на когнитивную сферу больных. В исследовании продолжительностью 48 мес [35] была также показана способность препарата замедлять прогрессирование БА. В одном из исследований [26] была отмечена способность донепезила при длительном назначении (в течение 1 года) снижать на 38% по сравнению с плацебо вероятность ухудшения общего состояния больных.

Положительная динамика в состоянии больных подтверждается и данными позитронной эмиссионной томо графии, свидетельствующими об увеличении активности ацетилхолинергической активности в корковых отделах головного мозга [38]. Было замечено [19], что даже в случае клинически не очень выраженного положительного эффекта в начале терапии продолжение приема донепезила может приводить к замедлению прогрессирования БА — во всяком случае, у пациентов, продолжающих принимать этот препарат, отмечены более высокие результаты по шкалам, оценивающим когнитивные функции, чем у тех больных, которые получали плацебо. В то же время существуют пациенты, не отвечающие на терапию ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Своего рода маркером таких случаев считается выраженная атрофия височных долей (по данным количественной оценки результатов КТ) [8]. В то же время снижение регионарного мозгового кровотока в правой орбитофронтальной коре является маркером лучшего эффекта от лечения донепезилом [8].

Донепезил эффективен не только при легкой и умеренной БА, но и при тяжелой стадии этого заболевания [4, 8, 12, 18, 29]. При этом отмечаются не только уменьшение исходно тяжелого когнитивного дефекта, но и улучшение общего состояния больных [4]. Фармакоэкономические исследования [13] показывают, что в случае проведения терапии донепезилом происходит уменьшение затрат на лечение со стороны ухаживающего за пациентами персонала или родственников.

Клинический эффект донепезила разнится в зависимости от того, в какой этнической группе он применяется. Так исследование, проведенное в Японии [23], показало значительную эффективность этого препарата, назначаемого даже в небольших дозах, что может быть связано с низкой частотой встречаемости гена ε4-аполипопротеина Е и различиями в активности ферментов, метаболизирующих ингибиторы ацетилхолинэстеразы (в частности, цитохрома P450 2D6) в этой популяции. В Японии препарат рекомендуется к использованию в меньших дозах, чем в других странах [10].

Рассматривая терапию центральными ингибиторами ацетилхолинэстеразы, к которым и относится донепезил, важно подчеркнуть необходимость проведения ее на постоянной основе, ибо даже так называемые лекарственные каникулы продолжительностью от 3 до 6 мес (когда пациенты препарат не получают) могут сопровождаться нарастанием как когнитивных, так и поведенческих расстройств [17, 27]. Как указывалось выше, препараты этой группы способны положительно влиять не только на некогнитивные расстройства, но и на психические нарушения [28]. В частности, на фоне приема донепезила у пациентов с умеренной/тяжелой БА уменьшается выраженность депрессии, дисфории, тревоги [14].

Донепезил не следует рассматривать как препарат, обладающий только симптоматическим эффектом. Имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о его нейропротективных свойствах. Было показано, что донепезил способен уменьшать повреждение корковых нейронов, обусловленное глутаматергической эксайтотоксичностью, а также предотвращать гибель нейронов, связанную с механизмом апоптоза [40]. Кроме того, в эксперименте была показана способность донепезила защищать корковые нейроны от токсического действия бета-амилоида [3].

У пациентов с БА на фоне терапии донепезилом происходит менее значительное уменьшение объема гиппо кампа по сравнению с больными, получающими плацебо [8, 22]. Высказывается предположение, что в основе нейропротективного эффекта при БА может лежать влияние препарата на процессы отложения бета-амилоида [22].

В настоящее время считается, что необходимы дальнейшие исследования, способные оценить влияние ингибиторов ацетилхолинэстеразы, к которым относится донепезил, на прогрессирование БА [18].

Сосудистая деменция
Сосудистые поражения головного мозга рассматриваются как вторая по частоте причина деменции у пожилых (примерно 20% всех случаев деменции) [1, 31, 36, 37]. В зависимости от критериев, которые применялись в соответствующих исследованиях, частота сосудистой деменции составляет до 50% от всех случаев деменции [24]. Считается, что в странах Западной Европы и Северной Америки соотношение БА к сосудистой деменции составляет 2:1, а в Японии и Китае сосудистая деменция отмечается почти у половины всех больных с деменцией [36]. Также имеются данные [39], свидетельствующие о большей распространенности сосудистой деменции в Швеции и Италии. Следует заметить, что, по некоторым данным [31, 39], с увеличением возраста относительный процент лиц с сосудистой деменцией среди всех форм деменции снижается, а больных БА — возрастает. Однако, рассматривая результаты эпидемиологических исследований, следует учитывать и возможность гиподиагностики сосудистой деменции, когда имеющиеся у пациентов нарушения трактуются как проявления БА [39].

Заболеваемость сосудистой деменцией составляет 6-12 случаев в год на 1000 населения старше 70 лет [16, 45]. Это состояние чаще встречается у мужчин, особенно в возрастной группе до 75 лет [37, 39]. В старческом возрасте — после 85 лет — сосудистая деменция несколько чаще встречается у женщин [31, 39]. Однако пока окончательных суждений о превалировании сосудистой деменции у мужчин или у женщин не существует [31].

В настоящее время показано, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы эффективны не только при БА, но и при сосудистой деменции [1, 9], хотя возможно, что в части случаев в эти исследования были включены пациенты не с «чистой» сосудистой деменцией, а с деменцией смешанного типа [6]. Следует заметить, что имеются немногочисленные данные, свидетельствующие о том, что для «чистой» сосудистой деменции (т.е. без сопутствующих альцгеймеровских изменений) ацетилхолинергический дефект не характерен [30]. Однако в пользу концепции ацетилхолинергического дефекта при сосудистой деменции свидетельствуют не только клинические, но и экспериментальные, и патоморфологические данные [11]. У специально выведенной линии крыс с наследственной предрасположенностью к артериальной гипертензии и инсультам (экспериментальная модель сосудистой деменции) выявляется значительное уменьшение ацетилхолина и холина в коре головного мозга, гиппокампе и ЦСЖ [11]. По данным аутопсии, у пациентов с сосудистой деменцией наблюдается ацетилхолинергический дефицит в коре, гиппокампе и стриатуме, а также снижение концентрации ацетилхолина при посмертном исследовании ЦСЖ [11]. Кроме того, подкорковые сосудистые очаги могут приводить к центральному ацетилхолинергическому дефекту даже в случае отсутствия сопутствующих альцгеймеровских изменений. Центральные холинергические структуры, сохранность которых крайне важна в осуществлении когнитивных функций, подвержены поражению в условиях ишемии, при этом атрофия гиппокампа может выявляться у пациентов с сосудистой деменцией даже при отсутствии сопутствующей БА [11].

D. Goldsmith и L. Scott [15] считают показанным назначение донепезила при сосудистой деменции. Имеющиеся данные свидетельствуют об улучшении в состоянии больных по сравнению с приемом плацебо, при этом дозировки и 5 мг и 10 мг в сутки хорошо переносятся больными [42]. Это улучшение было отмечено D. Wilhineson и соавт. [42] как по когнитивным тестам (MMSE, ADAS-cog), так и по шкалам общего впечатления о динамике состояния больного (CIBIC-plus). Важно подчеркнуть, что у включенных в это исследование больных имелись убедительные признаки сосудистого, а не первичнодегенеративного (альцгеймеровского) поражения головного мозга (наличие выраженного системного атеросклероза, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, указание на ОНМК в анамнезе, высокий балл по модифицированной шкале Хачинского, внезапное начало заболевания и его ступенеобразное прогрессирование).

По данным Кохрановского обзора [25], который основывался на результатах применения донепезила в течение 24 нед в дозах от 5 до 10 мг в сутки в сравнении с плацебо, у 1219 больных с возможной или вероятной сосудистой деменцией на фоне терапии этим препаратом отмечены лучшие результаты в когнитивной сфере по шкалам ADAS-Cog и MMSE. При этом использование более высоких доз донепезила приводило к более значительному улучшению по шкале CDR (Clinical Dementia Rating), а также увеличению активности больных в повседневной жизни.

Таким образом, существующие в настоящее время данные свидетельствуют о важности коррекции центрального ацетилхолинергического дефекта у пациентов с деменцией как при БА, так и вследствие сосудисто-мозговой недостаточности. Одним из таких препаратов является донепезил (алзепил). В настоящее время показана способность этого препарата действовать не только симптоматически, улучшая когнитивные и поведенческие функции у пациентов с БА, но и влиять на механизмы развития этого заболевания. Препарат характеризуется хорошей переносимостью.

источник

Болезнь Альцгеймера (синонимы: деменция при болезни Альцгеймера, Альцгеймеровская деменция, деменция альцгеймеровского типа) является одним из наиболее тяжёлых заболеваний, которые начинаются в пожилом возрасте и требуют длительной, дорогостоящей медикаментозной терапии. Задача врачей – замедлить гибель нервных клеток или снизить выраженность связанных с этим процессом симптомов. Для того чтобы замедлить прогрессирование болезни и подольше сохранить социальную активность пациента, неврологи Юсуповской больницы используют препараты нового поколения с содержанием активного вещества донепезила. С помощью такого лекарства, пациент длительное время продолжает нормально жить в семье с родными и близкими, значительно позже теряет самостоятельность и в меньшей степени зависит от постороннего ухода.

Донепезил – препарат первой линии в лечения болезни Альцгеймера в более чем 70 странах мира. Его производит фармацевтическая кампания Тева (Израиль) и Эгис (Венгрия). Эффективность лекарственного средства при лёгкой и средней степени тяжести заболевания подтверждена многими исследованиями. Одна таблетка донепезила содержит 5,21 мг или 10,42мг основного действующего вещества донепезила гидрохлорида моногидрата, что соответствует 5 или 10мг и донепезила гидрохлорида, и вспомогательные ингредиенты

Алзепил – это высококачественный аналог донепезила. Выпускается в Венгрии. Таблетки алзепила по 5мг белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые, покрытые плёночной оболочкой, без запаха, на одной стороне имеют гравировку «Е 381». на одной стороне. Таблетки по 10мг обозначены гравировкой «Е 382». Благодаря Алзепилу лечение болезни Альцгеймера стало максимально экономически доступно для тех больных, которые в нём остро нуждаются. Цена препарата низкая, отзывы – превосходные.

Неврологи назначают донепезил пациентам пожилого возраста в начальной дозе 5 мг 1 раз в сутки. Начальную дозу препарата больные принимают в течение 4-6 недель. Это позволяет достичь равновесных концентраций донепезила и определить ранний клинический эффект проводимой терапии.

Через месяц дозу препарата увеличивают до 10 мг в сутки. Максимальная суточная доза составляет 10 мг. Поддерживающую терапию продолжают до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект, который неврологи регулярно оценивают.

Если терапевтический эффект исчезает, донепезил отменяют. После прекращения лечения наблюдается постепенное уменьшение действия препарата. Сообщения о синдроме отмены в случае резкого прекращения приёма лекарственного средства отсутствуют. Индивидуальную реакцию на терапию препаратом донепезил предсказать невозможно.

При передозировке препарата может развиться холинэргический криз. Он проявляется следующими симптомами:

• Сильной тошнотой и рвотой;
• Слюнотечением;
• Потоотделением;
• Брадикардией (редким ритмом сердечной деятельности);
• Снижением артериального давления;
• Угнетением дыхания;
• Коллапсом;
• Судорогами.

При усилении мышечной слабости может наступить летальный исход вследствие поражения дыхательных мышц. При передозировке донепезила проводится поддерживающая терапия. В качестве антидота врачи используют атропина сульфат.

При приёме препарата донепезил могут возникнуть побочные эффекты со стороны: брадикардия (малая частота сердечных сокращений), синоатриальная блокада, AV-блокада. Со стороны нервной системы врачи наблюдают следующее побочное действие препарата:

• Обморок, повышенную утомляемость, головную боль, головокружение, бессонницу, возбуждение, галлюцинации, агрессивное поведение – часто;
• Судорожные припадки – нечасто;
• Экстрапирамидные симптомы – редко.

Со стороны пищеварительной системы очень часто развивается диарея, тошнота, часто — диспепсия, рвота, анорексия, нечасто – кровотечение из пищеварительного тракта, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. У пациентов, принимающих донепезил, может развиться нарушение функции мочевыделительной системы (недержание мочи), печени, в (гепатит). Иногда возникают кожные реакции: высыпание, зуд.

При проведении лабораторных исследований у некоторых пациентов регистрируется незначительное повышение активности мышечной фракции креатинфосфокиназы в сыворотке крови. Может возникнуть боль различной локализации, гриппоподобный синдром, мышечные судороги.

Неврологи не назначают донепезил во время беременности и лактации, детям и подросткам, при повышенной чувствительности к донепезилу и производным пиперидина. С осторожностью применяют для лечения следующих пациентов:

• Ранее перенесших обструктивные заболевания лёгких в анамнезе (в том числе страдающих бронхиальной астмой);
• С нарушениями ритма сердечной деятельности;
• При проведении анестезии, наличии повышенного риска развития язвы.

Лечение донепезилом в Юсуповской больнице назначает и проводит врач, имеющий опыт ведения больных с болезнью Альцгеймера. При наличии у близкого человека симптомов болезни Альцгеймера звоните по телефону. Невролог проведёт обследование и назначит лечение. Применять оригинальный донепезил или аналоги, врачи решают совместно с родственниками пациентов. Одним из условий эффективной терапии болезни Альцгеймера является соответствующий уход за больным. Его обеспечивает медицинский персонал Юсуповской больницы.

источник

К настоящему времени FDA одобрил применение при легкой и умеренно выраженной болезни Альцгеймера четырех ингибиторов ацетилхолинэстеразы — такрина, донепезила, ривастигмина и галантамина, при тяжелой деменции — антагониста NMDA-подтипа глутаматных рецепторов мемантина.

[1], [2], [3], [4]

Такрин (9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин) был первым ингибитором холинэстеразы, получившим разрешения на применение при болезни Альцгеймера. Он является центрально действующим неконкурирующим обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы. Хотя препарат был синтезирован в 1945 году, его способность ингибировать ацетилхолинэстеразу была выявлена лишь в 1953 году. Такрин замедляет нарастание симптомов у части больных с болезнью Альцгеймера, однако для достижения терапевтической дозы требуется несколько месяцев титрования дозы. Применение такрина при болезни Альцгеймера ограничивается необходимостью четырехкратного приема в день и частого контроля за концентрацией препарата в сыворотке, а также риском гепатотоксического эффекта и побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта.

Такрин хорошо всасывается в кишечнике, однако его биодоступность может снижаться на 30-40% при приеме вместе с едой. Концентрация препарата в плазме достигает пика через 1-2 часа после приема внутрь. Постоянная концентрация достигается через 24-36 ч после начала регулярного приема. Объем распределения такрина составляет 300 л/кг, а период полуэлиминации — от 2 до Зч. Препарат метаболизируется в печени изоферментами CYP1A2 HCYP2D6. Он подвергается гидроксилированию и конъюгации с образованием 1-гидрокситакрина. Поскольку лишь очень небольшое количество такрина экскретируется почками, у больных с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Основываясь на фармакологическом действии такрина, можно предположить, что его терапевтический эффект связан с увеличением концентрации ацетилхолина в мозге. Соотношение между концентрацией такрина в плазме и принятой внутрь дозой препарата имеет нелинейный характер. Концентрация такрина в плазме у женщин в два раза выше, чем у мужчин, возможно, вследствие более низкой активности CYP1A2. Поскольку компоненты табачного дыма индуцируют CYP1A2, у курящих уровень такрина в сыворотке на треть ниже, чем у некурящих. Клиренс такрина не зависит от возраста.

Обращает внимание значительная вариабельность в методологической корректности различных клинических исследований, оценивавших эффективность такрина при болезни Альцгеймера. Так, первые исследования дали обещающие результаты, но они не были контролируемыми. Результаты последующих исследований в 1980-х годах были неоднозначными, что объяснялось методологическими просчетами, в том числе применением неадекватных доз или недостаточной длительностью лечения. И лишь после двух хорошо спланированных 12- и 30-недельного исследований, продемонстрировавших эффективность такрина, препарат был разрешен к применению.

Для получения терапевтического эффекта суточная доза такрина должна быть не менее 80 мг и, как правило, более 120 мг. При этом минимальный срок титрования, необходимый для достижения дозы 120 мг/сут, должен составлять не менее 12 недель. При возникновении побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта или повышении активности трансаминаз период титрации может быть увеличен. Прием такрина должен быть прекращен, если активность печеночных трансаминаз превышает верхний уровень нормы в 5 раз. Однако прием препарата может быть возобновлен после нормализации уровня трансаминаз, поскольку в этом случае у значительного числа при условии более медленного титрования может быть достигнута доза, превышающая исходную. Во время клинических испытаний не было отмечено летальных исходов, вызванных гепатитом. Такрин следует с осторожностью применять при суправентрикулярных нарушениях сердечного ритма и язвенной болезни желудка, поскольку препарат усиливает парасимпатическую активность.

Чаще всего такрин вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. К ним относятся диспепсия, тошнота, рвота, диарея, анорексия, боль в животе. При приеме препарата необходимо регулярно следить за активностью трансаминаз для своевременного выявления патологии печени, однако она часто остается асимптомной. Хотя частота многих побочных эффектов у больных, принимавших такрин, была аналогична их частоте в контрольной группе, принимавшей плацебо, выход из исследования значительно чаще наблюдался в группе, получавшей испытуемый препарат.

При комбинации такрина с теофиллином или циметидином концентрация в сыворотке обоих препаратов увеличивается, поскольку они метаболизируются ферментом CYP1A2. Такрин тормозит активность бутилхолинэстеразы — фермента, обеспечивающего деградацию сукцинилхолина, благодаря этому эффект миорелаксантов может удлиняться.

[5]

Такрин можно назначить лишь после тщательного физикального исследования и определения активности печеночных трансаминаз. Лечение начинают с дозы 10 мг 4 раза вдень, в последующем ее увеличивают каждые 6 недель на 10 мг до достижения дозы 40 мг 4 раза вдень. Титрация может быть ограничена побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, повышением уровня трансаминаз или другими побочными явлениями. Переносимость препарата можно улучшить, если принимать его во время еды, но при этом биодоступность снижается на 30-40%. При повышении уровня трансаминаз очередное повышение дозы не проводится, а иногда требует и снижения дозы. Если прием такрина прекращен более чем на 4 недели, то возобновляют лечение вновь с дозы 10 мг 4 раза в день.

[6]

Если больной хорошо переносит прием такрина, без значительного увеличения уровня печеночных трансаминаз (уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) не превышает верхнюю границу нормы более чем в 2 раза) рекомендуют определять активность АЛТ 1 раз в 2 недели в течение 16 недель, затем 1 раз в месяц в течение 2 месяцев, а затем — один раз в 3 месяца. Если уровень АЛТ, превышает верхнюю границу нормы в 2-3 раза, рекомендуется проводить это исследование еженедельно. Если уровень АЛТ превышает верхнюю границу нормы в 3-5 раз, то следует уменьшить дозу такрина до 40 мг в сутки и еженедельно контролировать активность ферментов. При нормализации уровня АЛТ титрация дозы может быть возобновлена, при этом активность трансаминаз должна определяться 1 раз в 2 недели. Если уровень АЛТ превысил верхнюю границу нормы в 5 раз, следует прекратить прием препарата и продолжать наблюдение за появлением возможных признаков токсического гепатита. При развитии желтухи (уровень общего билирубина при этом обычно превышает 3 мг/дл) либо симптомов гиперчувствительности (например, лихорадки) лечение такрином должно был полностью прекращено без дальнейшего возобновления. В проведенных исследованиях гепатотоксического эффекта такрина у 88% больных удалось возобновить прием препарата, причем в 72% случаев была достигнута более высокая доза, чем та, на которой прием препарата пришлось прекратить.

При возобновлении приема такрина уровень ферментов в крови должен определяться еженедельно. После нормализации активности трансаминаз прием такрина возобновляют с дозы 10 мг 4 раза в день. Через 6 недель доза может быть повышена, если нет серьезных побочных эффектов, а уровень трансаминаз не превышает в три раза и более верхнюю границу нормы. После нормализации уровня трансаминаз допускается возобновление лечения даже в тех случаях, когда уровень АЛТ превышал верхнюю границу нормы до 10 раз. Однако при гиперчувствительности к такрину, проявляющейся эозинофилией или гранулематозным гепатитом, повторное назначение препарата не допускается.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Такрин может увеличивать продолжительность жизни больным с болезнью Альцгеймера и уменьшать потребность в помещении больного в учреждения по уходу. Двухлетнее наблюдение за 90% из 663 больных, принявших участие в 30-недельном клиническом испытании такрина, показало, что у тех из них, кто принимал более 80 мг такрина в сутки вероятность летального исхода или помещения в учреждения по уходу была ниже, чем у больных, принимавших более низкие дозы препарата — коэффициент асимметрии (odds ratio) > 2,7. Хотя отсутствие контрольной группы затрудняет обобщение результатов, зависимость эффекта от дозы делает их многообещающими.

[13], [14], [15], [16], [17], [18]

Донепезила гидрохлорид (2,3-дигидро-5,6-деметокси-2[[1-(фенилметил)-4-пиперединил] метил] -1Н-инден-1-моногидрохлорид), стал вторым ингибитором ацетилхолинэстеразы, разрешенным в США к применению при болезни Альцгеймера. Его преимущество над такрином заключается в возможности однократного приема в сутки, отсутствии существенного гепатотоксического эффекта и необходимости регулярно контролировать активность ферментов в сыворотке. Кроме того, нет необходимости в длительном титровании дозы, и лечение можно сразу же начинать с терапевтической дозы. In vitro донепезил относительно избирательно блокирует ацетилхолинэстеразу и в меньшей степени действует на бутилхолинестэразу.

При приеме внутрь биодоступность донепезила достигает 100%, причем на нее не влияет прием пищи. Концентрация препарата в плазме достигает пика через 3-4 ч после приема внутрь при стабильном объеме распределения 12 л/кг. Донепезил на 96% связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (75%) и кислым а1-гликопротеином (21%). Стабильный уровень в плазме достигается через 15 дней, при этом возможно 4-7-кратное увеличение концентрации донепезила. Период полуэлиминации составляет 70 ч. Донепезил метаболизируется в печени ферментами CYP3D4 и CYP2D6 и подвергается глюкуронизации. В результате образуются два активных метаболита, два неактивных метаболита и множество малых метаболитов — все они экскретируются с мочой. По данным производителя, при заболеваниях печени (например, непрогрессирующем алкогольном циррозе) печеночный клиренс препарата снижается на 20% по сравнению со здоровыми лицами. При заболеваниях почек клиренс донепезила не меняется.

Донепезил — неконкурентный обратимый ингибитор гидролиза ацетилхолина. Таким образом, он в основном увеличивает синаптическую концентрацию этого нейромедиатора в головном мозге. Донепезил активнее ингибирует ацетилхолинэстеразу, чем такрин, и в 1250 раз более эффективно блокирует ацетилхолинэстеразу, чем бутилхолинэстеразу. Имеется линейная корреляция между дозой, принимаемой внутрь (1-10 мг/сут) и концентрацией препарата в плазме.

Эффективность в виде замедления прогрессирования симптомов БА продемонстрирована в нескольких клинических испытаниях В 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у больных с вероятным диагнозом болезни Альцгеймера донепезил в дозе 5 мг/сут вызывал значительное улучшение по ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale/Cognitive subscale — Шкала оценки болезни Альцгеймера/когнитивная подшкала) по сравнению с плацебо. При применении более низких доз (1 мг и 3 мг в сут) достоверного эффекта не отмечено. В другом 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании донепезил в дозах 5 мг и 10 мг вызывал существенное улучшение по ADAS-Cog по сравнению с плацебо. Различия между группами, принимавшими 5 мг и 10 мг препарата, не были статистически достоверными. При повторном обследовании после 3-недельного отмывочного периода терапевтический эффект донепезила не выявлялся. К концу 12 недели у больных, принимавших донепезил, отмечено также статистически значимое (при сравнении с группой, принимавшей плацебо) улучшение по шкале CIВIC-Plus, позволяющей оценить клиническое впечатление врача по результатам беседы с больным и ухаживающим за ним лицом.

Эффективность донепезила была продемонстрирована и в 30-недельном исследовании, предусматривающем оценку состояния больных по шкалам ADAS и CIВIC-Plus. В первые 24 недели исследование предусматривало активное лечение и было организовано по двойному слепому плацебо-контролируемому принципу, завершающие 6 недель представляли собой от-мывочный период, организованный по слепому плацебо-контролируемому принципу. Больные были случайно распределены на три группы, в одной из которых они принимали донепезил в дозе 5 мг/сут, в другой — 10 мг/сут (после недельного приема 5 мг/сут), в третьей — плацебо. К концу 24 недель отмечено статистически значимое (по сравнению с плацебо) улучшение по шкалам ADAS-Cog и CIВIC-Plus в обеих группах больных, принимавших донепезил. При этом существенных различий между больными, принимавшими 5 мг и 10 мг донепезила, выявлено не было. Однако к концу 6-недельного слепого отмывочного периода существенных различий между больными, принимавшими донепезил и плацебо, по ADAS-Cog отмечено не было. Это свидетельствовало о том, что донепезил не влияет на течение заболевания. Прямых сравнительных исследований такрина и донепезила не проводилось, однако наивысшая степень улучшения по ADAS-Cog на фоне приема донепезила была ниже, чем у такрина.

Донепезил не оказывает гепатотоксического действия. Поскольку донепезил усиливает активность парасимпатической системы, следует соблюдать осторожность при назначении препарата больным с суправентрикулярным нарушением сердечного ритма, включая синдром слабости синусового узла. Благодаря парасимпатомиметическому действию донепезил способен вызывать дисфункцию желудочно-кишечного тракта и увеличивать кислотность желудочного сока. На фоне лечения донепезилом следует внимательно наблюдать за больными, принимающими нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и имеющими в анамнезе язвенную болезнь, ввиду опасности желудочно-кишечного кровотечения. При приеме 10 мг в сутки тошнота, диарея и рвота наблюдаются чаще, чем при приеме 5 мг в сутки.

К наиболее частым побочным эффектам донепезила относятся диарея, тошнота, инсомния, рвота, крампи, утомляемость и анорексия (таблица 9.6). Обычно они бывают легкими и проходят при продолжении лечения. Побочные эффекты чаще проявляются у женщин и пожилых больных. Тошнота, диарея и рвота — наиболее частые побочные эффекты донепезила, служащие причиной прекращения лечения. В одном из упоминавшихся исследований больные, принимавшие 10 мг в сутки (предварительно они в течение недели принимали 5 мг/сут) чаще отказывались от лечения, чем больные, принимавшие 5 мг в сутки. В открытой фазе исследования при повышении дозы до 10 мг/сут через 6 недель описанные побочные эффект наблюдалисьреже, чем при более быстром титровании-их частота была та же, что иу больных, принимавших 5 мг/сут.

Исследования in vitro показывают, что значительная часть принятого препарата связывается с белками плазмы и может вытеснять другие препараты (фуросемид, варфарин, дигоксин) из их связи с белками. Однако имеет ли этот феномен клиническое значение, остается неясным. Этот вопрос очень существенен, поскольку многие больные с болезнью Альгеймера одновременно принимают несколько препаратов. Хотя производитель сообщает, что на связывание донепезила с альбумином не влияют фуросемид, варфарин или дигоксин, остается неясным, как меняется действие допенезила у больных с дефицитом питания или кахексией. Компания-производитель сообщает также, что допенезил не оказывает существенного фармакокинетического эффекта на действие варфарина, теофиллина, циметидина, дигоксина, хотя подтверждающие это положение данные не приводятся. За счет блокады бутилхолинэстеразы возможно усиление действия сукцинилхолина. Препараты, ингибирующие CYP2D6 или CYP3A4, могут тормозить метаболизм донепезила, что приводит к увеличению уровня в сыворотке обоих соединений. Напротив, индукторы CYP2D6 или CYP3A4 могут увеличивать элиминацию донепезила.

[19]

Донепезил выпускается в таблетках, содержащих 5 мг и 10 мг допенезила гидрохлорида. Лечение рекомендуется начинать с дозы 5 мг один раз вдень. Чтобы свести к минимуму побочные эффекты, которые проявляются на фоне пиковой концентрации препарата, его обычно назначают вечером, при этом пик концентрации в плазме приходится на время сна. Результаты клинических испытаний не позволяют однозначно решить вопрос, целесообразно ли увеличивать дозу донепезила с 5 до 10 мг в сутки. Хотя статистически значимых различий в эффективности этих двух доз не получено, отмечена тенденция к более высокой эффективности дозы 10 мг/сут по сравнению с дозой 5 мг/сут. Больной и врач должны совместно принять решения, имеет ли смысл увеличивать дозу препарата до 10 мг/сут. Период полуэлиминации составляет 70 ч, однако этот показатель определялся у молодых лиц, а подобные исследования у пожилых не проводились. Поскольку фармакокинетические и фармакодинамические изменения у пожилых больных могут приводить к увеличению периода полуэлиминации препарата, у больных этой возрастной категории предпочтительнее использовать дозу 5 мг/сут. Опыт показывает, что увеличение дозы с 5 мг до 10 мг в сутки нужно проводить не ранее 4-6 недель, тщательно наблюдая за терапевтическим и возможными побочными эффектами.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Конкурентный обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, не влияющий на бутирилхолинэстеразу. Кроме того, за счет аллостерического эффекта он способен повышать чувствительность никотиновых холинорецепторов. В мультицентровых испытаниях, проведенных в США и Европе, показано, что препарат в дозах 16 мг/сут и 24 мг/сут улучшает показатели шкалы ADAS, отражающие состояние речи, памяти, двигательных функций. Побочные эффекты отмечены у 13% больных, принимавших 16 мг/сут, и у 17% больных, принимавших 24 мг/сут. В настоящее время применение препарата при болезни Альцгеймера одобрено FDA.

[28], [29], [30], [31], [32]

«Псевдонеобратимый» карбаматный ингибитор холинэстеразы с селективным действием в области гиппокампа и коры головного мозга. В 26-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании препарат оказался эффективнее, чем плацебо, оказывая благоприятное влияние на состояние памяти и других когнитивных функций, а также повседневную активность больного. Более высокие дозы (6-12 мг/сут) оказывали более значительный эффект, чем более низкие (1-4 мг). Последние в одном из исследований по эффективности не отличались от плацебо. Лечение обычно начинают с дозы 1,5 мг 2 раза в день, затем ее с учетом эффекта можно последовательно увеличивать до 3 мг 2 раза в день, 4,5 мг 2 раза вдень, 6 мг 2 раза в день. Интервал между повышениями дозы должен быть не менее 2-4 недель. Побочные эффекты (включая снижение массы тела) отмечаются примерно у половины больных, принимающих высокие дозы препарата, и в 25% случаев требуют его отмены.

Мемантин — производное амантадина, низкоаффинный неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов и модулятор глутаматергической передачи. В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что у больных болезнью Альцгеймера с умеренно выраженной и тяжелой деменцией на фоне приема мемантина отмечается замедление прогрессирования когнитивного дефекта, увеличение мотивации, двигательной активности, бытовой независимости пациентов и снижение нагрузки на лиц, осуществляющих уход за ними. Первоначальная доза мемантина — 5 мг/сут, через неделю ее увеличивают до 10 мг/сут, через 2-3 недели при недостаточном эффекте — до 20 мг/сут. В последующем доза при необходимости может быть увеличена до 30 мг/сут.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41]

Физостигмин — обратимый ингибитор холинэстеразы короткого действия, требующий частого введения. Его применение ограничивается частыми периферическими холинергическими эффектами, такими как тошнота и рвота. Разработана длительно действующая форма физостигмина для приема внутрь, эффективность которой была показана в клинических испытаниях III фазы, однако из-за частых побочных эффектов ее в настоящее время не применяют.

Эптастигмин — длительно действующая форма физостигмина (гептилфизостигмин), оказавшая некоторый положительный эффект при болезни Альцгеймера, хотя кривая «доза-реакция» имела инвертированную U-образную форму. В связи с частыми побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, а также сообщением о случае агранулоцитоза препарат не рекомендован к применению при болезни Альцгеймера.

Метрифонат — необратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, подобный по химической структуре отравляющим газам. Метрифонат блокирует ацетилхолинэстеразу в значительно большей степени, чем бутилхолинэстеразу. В настоящее время он используется для лечения шистосомоза. In vivo препарат превращается в дихлорвос — длительно действующий ингибитор органической холинэстеразы. Исследования на лабораторных животных и ранние клинические испытания дали обнадеживающие результаты, однако из-за токсичности в настоящее время препарат не разрешен к применению при болезни Альцгеймера.

[42], [43]

К настоящему времени идентифицировано 5 типов мускариновых рецепторов (М1-М5), вовлеченных в контроль над когнитивными и постуральными функциями. Эти рецепторы сопряжены с G-протеином и обнаружены в мозге и вегетативной нервной системе. М1-рецепторы наиболее распространены в тех отделах мозга, которые ответственны за память и обучение, и не затрагиваются при прогрессировании болезни Альцгеймера. М4-рецепторы представляют особый интерес, поскольку их плотность в коре головного мозга при болезни Альцгеймера увеличивается. При системном введении агонисты мускариновых рецепторов не способны имитировать нормальную пульсовую стимуляцию рецепторов, что, вероятно, является причиной снижения их чувствительности (десенситизации). Однако, по некоторым данным, тоническая стимуляция рецепторов может иметь значение в процессах внимания и поддержания бодрствования. Клинические исследования агонистов мускариновых рецепторов показали, что они способны оказывать положительный эффект. Возможно, что эти препараты могут быть более полезными на поздней стадии заболевания, когда численность пресинаптических холинергических нейронов значительно снижена, или в комбинации с ингибиторами холинэстеразы.

Миламелин. Неспецифический парциальный агонист мускариновых рецепторов, улучшающий когнитивные функции на лабораторной модели. Препарат хорошо переносится как здоровыми, так и больными болезнью Альцгеймера. Хотя доза миламелина, необходимая для стимуляции центральных холинергических систем, ниже дозы, обеспечивающей активацию периферической холинергической системы, при применении препарата возможны такие побочные эффекты, как тошнота, рвота, болезненные спазмы в животе. В настоящее время проводится мультицентровое исследование миламелина при болезни Альцгеймера.

Ксаномелин. Парциальный агонист М1- и М4-рецепторов. Исследования показали в целом удовлетворительную переносимость препарата, однако в ряде случаев из-за побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и артериальной гипотензии препарат приходилось отменять. В испытании III фазы было показано некоторое положительное влияние ксаномелина на «некогнитивные» симптомы. Исследована также форма для трансдермального введения препарата.

Никотиновые холинорецепторы также играют важную роль в когнитивных функциях. Связываясь с пресинаптическими рецепторами, никотин облегчает высвобождение ацетилхолина и других нейромедиаторов, участвующих в процессах обучения и памяти. Исходя из этого, можно предположить, что агонисты никотиновых рецепторов могут быть эффективны при болезни Альцгеймера.

С помощью патоморфологических исследований и функциональной нейровизуализации у больных болезнью Альцгеймера выявлено уменьшение численности никотиновых рецепторов. При назначении больным болезнью Альцгеймера никотина у них уменьшается количество интрузионных ошибок. При лечении никотином отмечено его побочное действие на аффективный статус. Никотин может назначаться трансдермально или внутривенно. Можно предположить, что по мере прогрессирования заболевания эффективность никотина будет снижаться — параллельно уменьшению численности и чувствительности никотиновых рецепторов.

Механизмы гибели нейронов. Перспективы лечения болезни Альцгеймера связаны с разработкой препаратов, способных влиять на механизмы повреждения и гибели нейронов.

Как уже упоминалось, усиление глутаматергической передачи может содействовать развитию апоптоза и габели клеток. В силу этого при болезни Альцгеймера могут быть полезны анирацетам и ампакины.

Анирацетам — производное пирролидина, влияющее на метаботропные и АМРА-чувствительные глутаматные рецепторы. Позитивная модуляция этих рецепторов может облегчать холинергическую передачу. У лабораторных животных и людей с экспериментально вызванными когнитивными нарушениями анирацетам улучшал выполнение тестов. Способность анирацетама положительно влиять на когнитивные функции показана и в некоторых клинических исследованиях, однако эти результаты не были подтверждены другими авторами. При приеме препарата отмечены спутанность сознания, утомляемость, тревога, беспокойство, инсомния и некоторые другие побочные эффекты, однако они не требовали отмены препарата. Препарат не оказывал существенного влияния на функцию печени.

Ампакины. Выявленное в мозге у больных с болезнью Альцгеймера снижение численности глугаматных АМРА-рецепторов может повлечь нарушение кальциевого гомеостаза и повреждение нейронов. Ампакины способны увеличивать активность АМРА-рецепторов и облегчать процессы обучения и памяти за счет усиления долговременной потенциации. Плацебо-контролируемые клинические испытания ампакинов II фазы, проведенные с участием здоровых взрослых мужчин, выявили способность препаратов улучшать немедленное воспроизведение. В настоящее время продолжается изучение безопасности и эффективности ампакина СХ-516.

Свободнорадикальное окисление может быть причиной повреждения нейронов при БА и других нейродегенератив-ных заболеваниях. Более того, свободные радикалы могут опосредовать токсическое действие бета-амилоида при болезни Альцгеймера (Pike, Cotman, 1996). Соответственно, антиоксидантные препараты могут быть эффективны при БА.

Витамин Е и селегилин. Витамин Е и селегилин оказывают антиоксидантное действие. В двухлетнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что у больных с умеренно выраженной или тяжелой болезнью Альцгеймера (по данным Clinical Dementia Rating Scale — Клинической шкалы оценки деменции) витамин Е (2000 МЕ/сут) и селегелин (10 мг/сут) по отдельности и в комбинации отдаляют некоторые события, наступление которых служило ориентиром для оценки эффективности: летальный исход, помещение в учреждение по уходу, утрата функций, связанных с самообслуживанием. При этом не отмечено усиления эффекта при комбинации селегелина и витамина Е. Ни один из препаратов, ни их комбинация не улучшали когнитивных функций по сравнению исходными показателями или показателями в группе больных, принимавших плацебо.

Идебенон. Идебенон по химической структуре близок к убиквинону — промежуточному продукту окислительного фосфорилирования. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании идебенон в дозах до 360 мг/сут оказывал положительное действие у больных с болезнью Альцгеймера. У больных, принимавших идебенон, через 6 и 12 месяцев лечения отмечены более благоприятные оценки по шкале ADAS (в том числе по когнитивной субшкале ADAS-Cog), а также более высокий балл по шкале Общего клинического впечатления, чем у больных, принимавших плацебо. В настоящее время в США проходят клинические испытания идебенона III фазы.

Экстракты растения Ginkgo biloba, возможно, обладающие антиоксидантным и антихолиэстеразным действием, широко испытывались при болезни Альцгеймера. В ряде исследований показано, что они способны оказывать умеренное положительное действие на некоторые когнитивные функции, но сравнительно мало влияют на общее состояние. Необходимы дополнительные исследования эффективности этих препаратов. Блокаторы кальциевых каналов. Поскольку нарушение гомеостаза кальция может быть одним их механизмов повреждения и гибели нейронов, при болезни Альцгеймера проводились клинические испытания блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция).

Нимодипин. По некоторым сообщениям, нимодипин способен улучшать процессы обучения и памяти у людей и лабораторных животных, хотя эти результаты не были подтверждены другими авторами. Возможно, что существует избирательная чувствительность нейронов к определенной дозе нимодипина, зависящая от оптимального уровня кальция в клетки. Так, в одном из исследований у больных с болезнью Альцгеймера показатели памяти (но не другие когнитивные функции) улучшались при приеме нимодипина в относительно низкой дозе (90 мг/сут), тогда как в более высокой дозе (180 мг/сут) эффект препарата не отличался от эффекта плацебо.

Фактор роста нервов (ФРН) — вещество, необходимое для выживания, регенерации и функционирования холинергических нейронов. ФРН транспортируется нейронами в ретроградном направлении и связывается с рецепторами в переднебазальном отделе мозга, гиппокампе, коре больших полушарий. Это приводит к увеличению синтеза ацетилхолина за счет усиления продукции ацетилхолин-трансферазы — фермента, обеспечивающего синтез этого нейромедиатора. Нейропротекторные свойства ФРН были выявлены у приматов в эксперименте с повреждением нейронов. В одном из клинических исследований у из 3 больных, которым ФРН вводили интравентрикулярно, отмечены увеличение церебрального кровотока, улучшение вербальной памяти, повышение плотности никотиновых рецепторов. По-видимому, ФРН регулирует состояние никотиновых рецепторов и способен усиливать метаболизм глюкозы в мозге. Но поскольку он не способен проникать через гематоэнцефалический барьер, его клиническое применение ограничено. Применение веществ, способных проникать через гематоэнцефалический барьер и потенцировать действие эндогенного ФРН, может быть эффективным при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях.

Эстрогены могут предупреждать отложение амилоида в мозге и способствовать выживанию и росту холинергических нейронов. В небольшом плацебо-контролируемом исследовании показано, что прием 17-Р-эстрадиола в течение 5 недель приводит к улучшению внимания и вербальной памяти. Эпидемиологические данные косвенно подтверждают, что эстрогены способны отдалять момент проявления болезни Альцгеймера. При проспективном наблюдении за большой группой женщин, 12,5% из которых принимали эстрогены в качестве заместительной терапии после менопаузы, отмечено, что у женщин, принимавших эстрогены, болезнь Альцгеймера развилась в более позднем возрасте, чем у женщин, не принимавших гормоны. Относительный риск развития болезни Альцгеймера у женщин, не принимавших эстрогены после менопаузы, был в три раза выше, чем у женщин, принимавших эстрогены в качестве заместительной терапии, — даже после учета этнической принадлежности, образования и генотипа АЛОЕ. Дополнительное подтверждение положительного эффекта эстрогенов было получено при исследовании женщин-пенсионерок — отмечено, что у женщин, принимавших эстрогены, риск развития болезни Альцгеймера был ниже, чем утех, кто не получал гормональную заместительную терапию. Положительный результат зависел от длительности приема и дозы эстрогена. У женщин, страдающих болезнью Альцгеймера, на фоне приема эстрогенов отмечены уменьшение выраженности медленноволновой активности на ЭЭГ, повышение церебрального кровотока в моторной зоне коры и базальных отделах лобной коры по данным SPECT. У женщин с болезнью Альцгеймера через 3 и 6 недель после начала приема эстрогенов отмечено увеличение оценки по MMSE (Mini-Mental State Examination — Краткая шкала психического статуса). Тем не менее в двух недавно проведенных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях не удалось подтвердить способность эстрогенов замедлять прогрессирование болезни Альцгеймера.

[44], [45], [46], [47]

Поскольку патогенез болезни Альцгеймера, по-видимому, имеет мультифакториальный характер, представляется логичным использовать для ее лечения сочетание нескольких препаратов. Возможно, что в будущем при лечении болезни Альцгеймера будут использовать комбинированный (мультимодальный) подход, подобный тому, что в настоящее время применяют при терапии артериальной гипертензии, заболеваний сердца, онкологических заболеваний, СПИДа. Ретроспективный анализ результатов 30-недельного испытания такрина показал, что более значительное улучшение функциональных и когнитивных показателей отмечалось у тех женщин, которые одновременно принимали эстрогены. Имеются данные о положительном эффекте комбинации ингибиторов холинэстеразы и глутаматергического препарата мемантина. Однако только проспективное исследование комбинаций ингибиторов холинэстеразы с эстрогенами, мемантином или другими препаратами позволит установить их эффективность и рекомендовать в качестве стандартной терапии. Сочетание двух или нескольких препаратов не всегда приводит к усилению эффекта. Например, при испытании витамина Е и селегилина было показано, что каждый из препаратов превосходил плацебо по ряду оцениваемых «некогнитивных» показателей, однако при комбинации этих препаратов дополнительного усиления эффекта отмечено не было. Комбинированная терапия болезни Альцгеймера предусматривает не только сочетание нескольких лекарственных средств, но и сочетание медикаментозной терапии с воздействием на психосоциальные факторы с целью коррекции когнитивных и поведенческих расстройств, имеющих место при болезни Альцгеймера.

[48], [49], [50], [51], [52], [53], [54]

источник