Симптоматическое лечение деменции Альцгеймеровского типа легкой и средней степени. [1]
Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной формой деменции в популяции лиц пожилого возраста. [2-4] По имеющимся на сегодняшний день данным, 35,6 млн. людей в мире страдают от деменции. Её распространенность увеличивается быстрыми темпами, По прогнозам Ассоциации Альцгеймера, к 2050 году каждый 85 житель планеты будет страдать от деменции при болезни Альцгеймера. [5]
Деменция является дорогостоящим заболеванием с точки зрения социальных, экономических и медицинских затрат. Почти 60% бремени деменции лежит на странах с низким и средним уровнем дохода, и в последующие годы это бремя может увеличиться. Согласно оценке ВОЗ, в РФ насчитывается около 1,2 млн. больных деменцией.
Расчетные годовые мировые затраты общества на деменцию — 604 млрд. долл. США, демонстрируют, сколь огромное воздействие оказывает деменция на социально-экономическое положение в мире. При этом, в странах с высоким уровнем дохода доля затрат на неформальную помощь (45%) и прямых затрат на социальную помощь (40%) в общих затратах примерно одинакова, в то время как доля прямых медицинских затрат (15%). [9]
Оптимизация терапии деменции с повышением доступности эффективного лечения может позволить не только повысить качество жизни пациентов, но и привести к экономии за счёт замедления прогрессирования заболевания и связанных с ним прямых медицинских (госпитализация) и немедицинских затрат, а также неосязаемых затрат, связанных с нагрузкой на родственников больного.
- препараты, действующие на ацетилхолинергическую систему – первая линия терапии
- препараты, действующие на NMDA-рецепторы (показаны только при деменции умеренной и тяжёлой степени выраженности)
Обоснование применения препарата Алзепил
АЛЗЕПИЛ ® (донепезил) ингибирует активность ацетилхолинэстеразы (АХЭ), усиливая холинергическую передачу нервного импульса в коре головного мозга. Замедляет прогрессирование болезни Альцгеймера, уменьшает выраженность когнитивных симптомов, в ряде случаев восстанавливает дневную активность больных и облегчает уход за ними. Корректирует поведенческие нарушения, уменьшает апатия, галлюцинации и неосмысленные повторяющиеся движения. [1] Донепезил преимущественно ингибирует ацетилхолинэстеразу, а не бутирилхолинэстеразу – фермент, который находится в основном вне пределов центральной нервной системы (что объясняет его лучшую, чем у других ингибиторов ацетилхолинэстеразы, переносимость) [1,8]
Донепезил входит в различные международные и российские руководства как препарат первой линии терапии деменции при болезни Альцгеймера:
- Donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer’s disease. NICE technology appraisal gu >APA : Practice Guideline for the Treatment of Patients with Alzheimer’s Disease and other Dementias [7]
- Донепезил входит в стандарт специализированной медицинской помощи при болезни Альцгеймера
- 1. Эффективность и безопасность донепезила, ривастигмина и галантамина в лечении болезни Альцгеймера: систематический обзор и мета-анализ [10]
Уровень доказательности IA
Авторы: Richard A Hansen, Gerald Gartlehner
Источник: База Кохрейна, 2008г
Цель исследования: Оценить клиническую эффективность и переносимость применения препаратов ингибиторов ацетилхолинэстеразы (иАХЭ) для лечения деменции при болезни Альцгеймера
Материалы и методы: в систематический обзор и мета-анализ вошли данные 33 публикаций, по 26 рандомизированным двойным слепым исследованиям, где оценивалась эффективность и переносимость иАХЭ (донепезила, ривастигмина и галантамина) в лечении деменции при болезни Альцгеймера.
Различия в эффективности препаратов оценивались по ряду шкал, примененных во включенных в анализ исследованиях (MMSE, CIBIC+, ADCS-ADL, DAD, GDS, NPI и ADAS-cog).
В результате проведенного мета-анализа не обнаружено статистически значимых различий в эффективности сравниваемых препаратов ни по одной из использованных оценочных шкал. При этом, наименьшая общая частота возникновения нежелательных явлений была отмечена при применении донепезила, а наибольшая при применении ривастигмина (таблица 1)
Таблица 1. Результаты мета-анализа переносимости различных иАХЭ, средняя частота нежелательных явлений (НЯ)
источник
К настоящему времени FDA одобрил применение при легкой и умеренно выраженной болезни Альцгеймера четырех ингибиторов ацетилхолинэстеразы — такрина, донепезила, ривастигмина и галантамина, при тяжелой деменции — антагониста NMDA-подтипа глутаматных рецепторов мемантина.
[1], [2], [3], [4]
Такрин (9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин) был первым ингибитором холинэстеразы, получившим разрешения на применение при болезни Альцгеймера. Он является центрально действующим неконкурирующим обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы. Хотя препарат был синтезирован в 1945 году, его способность ингибировать ацетилхолинэстеразу была выявлена лишь в 1953 году. Такрин замедляет нарастание симптомов у части больных с болезнью Альцгеймера, однако для достижения терапевтической дозы требуется несколько месяцев титрования дозы. Применение такрина при болезни Альцгеймера ограничивается необходимостью четырехкратного приема в день и частого контроля за концентрацией препарата в сыворотке, а также риском гепатотоксического эффекта и побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта.
Такрин хорошо всасывается в кишечнике, однако его биодоступность может снижаться на 30-40% при приеме вместе с едой. Концентрация препарата в плазме достигает пика через 1-2 часа после приема внутрь. Постоянная концентрация достигается через 24-36 ч после начала регулярного приема. Объем распределения такрина составляет 300 л/кг, а период полуэлиминации — от 2 до Зч. Препарат метаболизируется в печени изоферментами CYP1A2 HCYP2D6. Он подвергается гидроксилированию и конъюгации с образованием 1-гидрокситакрина. Поскольку лишь очень небольшое количество такрина экскретируется почками, у больных с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.
Основываясь на фармакологическом действии такрина, можно предположить, что его терапевтический эффект связан с увеличением концентрации ацетилхолина в мозге. Соотношение между концентрацией такрина в плазме и принятой внутрь дозой препарата имеет нелинейный характер. Концентрация такрина в плазме у женщин в два раза выше, чем у мужчин, возможно, вследствие более низкой активности CYP1A2. Поскольку компоненты табачного дыма индуцируют CYP1A2, у курящих уровень такрина в сыворотке на треть ниже, чем у некурящих. Клиренс такрина не зависит от возраста.
Обращает внимание значительная вариабельность в методологической корректности различных клинических исследований, оценивавших эффективность такрина при болезни Альцгеймера. Так, первые исследования дали обещающие результаты, но они не были контролируемыми. Результаты последующих исследований в 1980-х годах были неоднозначными, что объяснялось методологическими просчетами, в том числе применением неадекватных доз или недостаточной длительностью лечения. И лишь после двух хорошо спланированных 12- и 30-недельного исследований, продемонстрировавших эффективность такрина, препарат был разрешен к применению.
Для получения терапевтического эффекта суточная доза такрина должна быть не менее 80 мг и, как правило, более 120 мг. При этом минимальный срок титрования, необходимый для достижения дозы 120 мг/сут, должен составлять не менее 12 недель. При возникновении побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта или повышении активности трансаминаз период титрации может быть увеличен. Прием такрина должен быть прекращен, если активность печеночных трансаминаз превышает верхний уровень нормы в 5 раз. Однако прием препарата может быть возобновлен после нормализации уровня трансаминаз, поскольку в этом случае у значительного числа при условии более медленного титрования может быть достигнута доза, превышающая исходную. Во время клинических испытаний не было отмечено летальных исходов, вызванных гепатитом. Такрин следует с осторожностью применять при суправентрикулярных нарушениях сердечного ритма и язвенной болезни желудка, поскольку препарат усиливает парасимпатическую активность.
Чаще всего такрин вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. К ним относятся диспепсия, тошнота, рвота, диарея, анорексия, боль в животе. При приеме препарата необходимо регулярно следить за активностью трансаминаз для своевременного выявления патологии печени, однако она часто остается асимптомной. Хотя частота многих побочных эффектов у больных, принимавших такрин, была аналогична их частоте в контрольной группе, принимавшей плацебо, выход из исследования значительно чаще наблюдался в группе, получавшей испытуемый препарат.
При комбинации такрина с теофиллином или циметидином концентрация в сыворотке обоих препаратов увеличивается, поскольку они метаболизируются ферментом CYP1A2. Такрин тормозит активность бутилхолинэстеразы — фермента, обеспечивающего деградацию сукцинилхолина, благодаря этому эффект миорелаксантов может удлиняться.
[5]
Такрин можно назначить лишь после тщательного физикального исследования и определения активности печеночных трансаминаз. Лечение начинают с дозы 10 мг 4 раза вдень, в последующем ее увеличивают каждые 6 недель на 10 мг до достижения дозы 40 мг 4 раза вдень. Титрация может быть ограничена побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, повышением уровня трансаминаз или другими побочными явлениями. Переносимость препарата можно улучшить, если принимать его во время еды, но при этом биодоступность снижается на 30-40%. При повышении уровня трансаминаз очередное повышение дозы не проводится, а иногда требует и снижения дозы. Если прием такрина прекращен более чем на 4 недели, то возобновляют лечение вновь с дозы 10 мг 4 раза в день.
[6]
Если больной хорошо переносит прием такрина, без значительного увеличения уровня печеночных трансаминаз (уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) не превышает верхнюю границу нормы более чем в 2 раза) рекомендуют определять активность АЛТ 1 раз в 2 недели в течение 16 недель, затем 1 раз в месяц в течение 2 месяцев, а затем — один раз в 3 месяца. Если уровень АЛТ, превышает верхнюю границу нормы в 2-3 раза, рекомендуется проводить это исследование еженедельно. Если уровень АЛТ превышает верхнюю границу нормы в 3-5 раз, то следует уменьшить дозу такрина до 40 мг в сутки и еженедельно контролировать активность ферментов. При нормализации уровня АЛТ титрация дозы может быть возобновлена, при этом активность трансаминаз должна определяться 1 раз в 2 недели. Если уровень АЛТ превысил верхнюю границу нормы в 5 раз, следует прекратить прием препарата и продолжать наблюдение за появлением возможных признаков токсического гепатита. При развитии желтухи (уровень общего билирубина при этом обычно превышает 3 мг/дл) либо симптомов гиперчувствительности (например, лихорадки) лечение такрином должно был полностью прекращено без дальнейшего возобновления. В проведенных исследованиях гепатотоксического эффекта такрина у 88% больных удалось возобновить прием препарата, причем в 72% случаев была достигнута более высокая доза, чем та, на которой прием препарата пришлось прекратить.
При возобновлении приема такрина уровень ферментов в крови должен определяться еженедельно. После нормализации активности трансаминаз прием такрина возобновляют с дозы 10 мг 4 раза в день. Через 6 недель доза может быть повышена, если нет серьезных побочных эффектов, а уровень трансаминаз не превышает в три раза и более верхнюю границу нормы. После нормализации уровня трансаминаз допускается возобновление лечения даже в тех случаях, когда уровень АЛТ превышал верхнюю границу нормы до 10 раз. Однако при гиперчувствительности к такрину, проявляющейся эозинофилией или гранулематозным гепатитом, повторное назначение препарата не допускается.
[7], [8], [9], [10], [11], [12]
Такрин может увеличивать продолжительность жизни больным с болезнью Альцгеймера и уменьшать потребность в помещении больного в учреждения по уходу. Двухлетнее наблюдение за 90% из 663 больных, принявших участие в 30-недельном клиническом испытании такрина, показало, что у тех из них, кто принимал более 80 мг такрина в сутки вероятность летального исхода или помещения в учреждения по уходу была ниже, чем у больных, принимавших более низкие дозы препарата — коэффициент асимметрии (odds ratio) > 2,7. Хотя отсутствие контрольной группы затрудняет обобщение результатов, зависимость эффекта от дозы делает их многообещающими.
[13], [14], [15], [16], [17], [18]
Донепезила гидрохлорид (2,3-дигидро-5,6-деметокси-2[[1-(фенилметил)-4-пиперединил] метил] -1Н-инден-1-моногидрохлорид), стал вторым ингибитором ацетилхолинэстеразы, разрешенным в США к применению при болезни Альцгеймера. Его преимущество над такрином заключается в возможности однократного приема в сутки, отсутствии существенного гепатотоксического эффекта и необходимости регулярно контролировать активность ферментов в сыворотке. Кроме того, нет необходимости в длительном титровании дозы, и лечение можно сразу же начинать с терапевтической дозы. In vitro донепезил относительно избирательно блокирует ацетилхолинэстеразу и в меньшей степени действует на бутилхолинестэразу.
При приеме внутрь биодоступность донепезила достигает 100%, причем на нее не влияет прием пищи. Концентрация препарата в плазме достигает пика через 3-4 ч после приема внутрь при стабильном объеме распределения 12 л/кг. Донепезил на 96% связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (75%) и кислым а1-гликопротеином (21%). Стабильный уровень в плазме достигается через 15 дней, при этом возможно 4-7-кратное увеличение концентрации донепезила. Период полуэлиминации составляет 70 ч. Донепезил метаболизируется в печени ферментами CYP3D4 и CYP2D6 и подвергается глюкуронизации. В результате образуются два активных метаболита, два неактивных метаболита и множество малых метаболитов — все они экскретируются с мочой. По данным производителя, при заболеваниях печени (например, непрогрессирующем алкогольном циррозе) печеночный клиренс препарата снижается на 20% по сравнению со здоровыми лицами. При заболеваниях почек клиренс донепезила не меняется.
Донепезил — неконкурентный обратимый ингибитор гидролиза ацетилхолина. Таким образом, он в основном увеличивает синаптическую концентрацию этого нейромедиатора в головном мозге. Донепезил активнее ингибирует ацетилхолинэстеразу, чем такрин, и в 1250 раз более эффективно блокирует ацетилхолинэстеразу, чем бутилхолинэстеразу. Имеется линейная корреляция между дозой, принимаемой внутрь (1-10 мг/сут) и концентрацией препарата в плазме.
Эффективность в виде замедления прогрессирования симптомов БА продемонстрирована в нескольких клинических испытаниях В 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у больных с вероятным диагнозом болезни Альцгеймера донепезил в дозе 5 мг/сут вызывал значительное улучшение по ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale/Cognitive subscale — Шкала оценки болезни Альцгеймера/когнитивная подшкала) по сравнению с плацебо. При применении более низких доз (1 мг и 3 мг в сут) достоверного эффекта не отмечено. В другом 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании донепезил в дозах 5 мг и 10 мг вызывал существенное улучшение по ADAS-Cog по сравнению с плацебо. Различия между группами, принимавшими 5 мг и 10 мг препарата, не были статистически достоверными. При повторном обследовании после 3-недельного отмывочного периода терапевтический эффект донепезила не выявлялся. К концу 12 недели у больных, принимавших донепезил, отмечено также статистически значимое (при сравнении с группой, принимавшей плацебо) улучшение по шкале CIВIC-Plus, позволяющей оценить клиническое впечатление врача по результатам беседы с больным и ухаживающим за ним лицом.
Эффективность донепезила была продемонстрирована и в 30-недельном исследовании, предусматривающем оценку состояния больных по шкалам ADAS и CIВIC-Plus. В первые 24 недели исследование предусматривало активное лечение и было организовано по двойному слепому плацебо-контролируемому принципу, завершающие 6 недель представляли собой от-мывочный период, организованный по слепому плацебо-контролируемому принципу. Больные были случайно распределены на три группы, в одной из которых они принимали донепезил в дозе 5 мг/сут, в другой — 10 мг/сут (после недельного приема 5 мг/сут), в третьей — плацебо. К концу 24 недель отмечено статистически значимое (по сравнению с плацебо) улучшение по шкалам ADAS-Cog и CIВIC-Plus в обеих группах больных, принимавших донепезил. При этом существенных различий между больными, принимавшими 5 мг и 10 мг донепезила, выявлено не было. Однако к концу 6-недельного слепого отмывочного периода существенных различий между больными, принимавшими донепезил и плацебо, по ADAS-Cog отмечено не было. Это свидетельствовало о том, что донепезил не влияет на течение заболевания. Прямых сравнительных исследований такрина и донепезила не проводилось, однако наивысшая степень улучшения по ADAS-Cog на фоне приема донепезила была ниже, чем у такрина.
Донепезил не оказывает гепатотоксического действия. Поскольку донепезил усиливает активность парасимпатической системы, следует соблюдать осторожность при назначении препарата больным с суправентрикулярным нарушением сердечного ритма, включая синдром слабости синусового узла. Благодаря парасимпатомиметическому действию донепезил способен вызывать дисфункцию желудочно-кишечного тракта и увеличивать кислотность желудочного сока. На фоне лечения донепезилом следует внимательно наблюдать за больными, принимающими нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и имеющими в анамнезе язвенную болезнь, ввиду опасности желудочно-кишечного кровотечения. При приеме 10 мг в сутки тошнота, диарея и рвота наблюдаются чаще, чем при приеме 5 мг в сутки.
К наиболее частым побочным эффектам донепезила относятся диарея, тошнота, инсомния, рвота, крампи, утомляемость и анорексия (таблица 9.6). Обычно они бывают легкими и проходят при продолжении лечения. Побочные эффекты чаще проявляются у женщин и пожилых больных. Тошнота, диарея и рвота — наиболее частые побочные эффекты донепезила, служащие причиной прекращения лечения. В одном из упоминавшихся исследований больные, принимавшие 10 мг в сутки (предварительно они в течение недели принимали 5 мг/сут) чаще отказывались от лечения, чем больные, принимавшие 5 мг в сутки. В открытой фазе исследования при повышении дозы до 10 мг/сут через 6 недель описанные побочные эффект наблюдалисьреже, чем при более быстром титровании-их частота была та же, что иу больных, принимавших 5 мг/сут.
Исследования in vitro показывают, что значительная часть принятого препарата связывается с белками плазмы и может вытеснять другие препараты (фуросемид, варфарин, дигоксин) из их связи с белками. Однако имеет ли этот феномен клиническое значение, остается неясным. Этот вопрос очень существенен, поскольку многие больные с болезнью Альгеймера одновременно принимают несколько препаратов. Хотя производитель сообщает, что на связывание донепезила с альбумином не влияют фуросемид, варфарин или дигоксин, остается неясным, как меняется действие допенезила у больных с дефицитом питания или кахексией. Компания-производитель сообщает также, что допенезил не оказывает существенного фармакокинетического эффекта на действие варфарина, теофиллина, циметидина, дигоксина, хотя подтверждающие это положение данные не приводятся. За счет блокады бутилхолинэстеразы возможно усиление действия сукцинилхолина. Препараты, ингибирующие CYP2D6 или CYP3A4, могут тормозить метаболизм донепезила, что приводит к увеличению уровня в сыворотке обоих соединений. Напротив, индукторы CYP2D6 или CYP3A4 могут увеличивать элиминацию донепезила.
[19]
Донепезил выпускается в таблетках, содержащих 5 мг и 10 мг допенезила гидрохлорида. Лечение рекомендуется начинать с дозы 5 мг один раз вдень. Чтобы свести к минимуму побочные эффекты, которые проявляются на фоне пиковой концентрации препарата, его обычно назначают вечером, при этом пик концентрации в плазме приходится на время сна. Результаты клинических испытаний не позволяют однозначно решить вопрос, целесообразно ли увеличивать дозу донепезила с 5 до 10 мг в сутки. Хотя статистически значимых различий в эффективности этих двух доз не получено, отмечена тенденция к более высокой эффективности дозы 10 мг/сут по сравнению с дозой 5 мг/сут. Больной и врач должны совместно принять решения, имеет ли смысл увеличивать дозу препарата до 10 мг/сут. Период полуэлиминации составляет 70 ч, однако этот показатель определялся у молодых лиц, а подобные исследования у пожилых не проводились. Поскольку фармакокинетические и фармакодинамические изменения у пожилых больных могут приводить к увеличению периода полуэлиминации препарата, у больных этой возрастной категории предпочтительнее использовать дозу 5 мг/сут. Опыт показывает, что увеличение дозы с 5 мг до 10 мг в сутки нужно проводить не ранее 4-6 недель, тщательно наблюдая за терапевтическим и возможными побочными эффектами.
[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]
Конкурентный обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, не влияющий на бутирилхолинэстеразу. Кроме того, за счет аллостерического эффекта он способен повышать чувствительность никотиновых холинорецепторов. В мультицентровых испытаниях, проведенных в США и Европе, показано, что препарат в дозах 16 мг/сут и 24 мг/сут улучшает показатели шкалы ADAS, отражающие состояние речи, памяти, двигательных функций. Побочные эффекты отмечены у 13% больных, принимавших 16 мг/сут, и у 17% больных, принимавших 24 мг/сут. В настоящее время применение препарата при болезни Альцгеймера одобрено FDA.
[28], [29], [30], [31], [32]
«Псевдонеобратимый» карбаматный ингибитор холинэстеразы с селективным действием в области гиппокампа и коры головного мозга. В 26-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании препарат оказался эффективнее, чем плацебо, оказывая благоприятное влияние на состояние памяти и других когнитивных функций, а также повседневную активность больного. Более высокие дозы (6-12 мг/сут) оказывали более значительный эффект, чем более низкие (1-4 мг). Последние в одном из исследований по эффективности не отличались от плацебо. Лечение обычно начинают с дозы 1,5 мг 2 раза в день, затем ее с учетом эффекта можно последовательно увеличивать до 3 мг 2 раза в день, 4,5 мг 2 раза вдень, 6 мг 2 раза в день. Интервал между повышениями дозы должен быть не менее 2-4 недель. Побочные эффекты (включая снижение массы тела) отмечаются примерно у половины больных, принимающих высокие дозы препарата, и в 25% случаев требуют его отмены.
Мемантин — производное амантадина, низкоаффинный неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов и модулятор глутаматергической передачи. В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что у больных болезнью Альцгеймера с умеренно выраженной и тяжелой деменцией на фоне приема мемантина отмечается замедление прогрессирования когнитивного дефекта, увеличение мотивации, двигательной активности, бытовой независимости пациентов и снижение нагрузки на лиц, осуществляющих уход за ними. Первоначальная доза мемантина — 5 мг/сут, через неделю ее увеличивают до 10 мг/сут, через 2-3 недели при недостаточном эффекте — до 20 мг/сут. В последующем доза при необходимости может быть увеличена до 30 мг/сут.
[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41]
Физостигмин — обратимый ингибитор холинэстеразы короткого действия, требующий частого введения. Его применение ограничивается частыми периферическими холинергическими эффектами, такими как тошнота и рвота. Разработана длительно действующая форма физостигмина для приема внутрь, эффективность которой была показана в клинических испытаниях III фазы, однако из-за частых побочных эффектов ее в настоящее время не применяют.
Эптастигмин — длительно действующая форма физостигмина (гептилфизостигмин), оказавшая некоторый положительный эффект при болезни Альцгеймера, хотя кривая «доза-реакция» имела инвертированную U-образную форму. В связи с частыми побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, а также сообщением о случае агранулоцитоза препарат не рекомендован к применению при болезни Альцгеймера.
Метрифонат — необратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, подобный по химической структуре отравляющим газам. Метрифонат блокирует ацетилхолинэстеразу в значительно большей степени, чем бутилхолинэстеразу. В настоящее время он используется для лечения шистосомоза. In vivo препарат превращается в дихлорвос — длительно действующий ингибитор органической холинэстеразы. Исследования на лабораторных животных и ранние клинические испытания дали обнадеживающие результаты, однако из-за токсичности в настоящее время препарат не разрешен к применению при болезни Альцгеймера.
[42], [43]
К настоящему времени идентифицировано 5 типов мускариновых рецепторов (М1-М5), вовлеченных в контроль над когнитивными и постуральными функциями. Эти рецепторы сопряжены с G-протеином и обнаружены в мозге и вегетативной нервной системе. М1-рецепторы наиболее распространены в тех отделах мозга, которые ответственны за память и обучение, и не затрагиваются при прогрессировании болезни Альцгеймера. М4-рецепторы представляют особый интерес, поскольку их плотность в коре головного мозга при болезни Альцгеймера увеличивается. При системном введении агонисты мускариновых рецепторов не способны имитировать нормальную пульсовую стимуляцию рецепторов, что, вероятно, является причиной снижения их чувствительности (десенситизации). Однако, по некоторым данным, тоническая стимуляция рецепторов может иметь значение в процессах внимания и поддержания бодрствования. Клинические исследования агонистов мускариновых рецепторов показали, что они способны оказывать положительный эффект. Возможно, что эти препараты могут быть более полезными на поздней стадии заболевания, когда численность пресинаптических холинергических нейронов значительно снижена, или в комбинации с ингибиторами холинэстеразы.
Миламелин. Неспецифический парциальный агонист мускариновых рецепторов, улучшающий когнитивные функции на лабораторной модели. Препарат хорошо переносится как здоровыми, так и больными болезнью Альцгеймера. Хотя доза миламелина, необходимая для стимуляции центральных холинергических систем, ниже дозы, обеспечивающей активацию периферической холинергической системы, при применении препарата возможны такие побочные эффекты, как тошнота, рвота, болезненные спазмы в животе. В настоящее время проводится мультицентровое исследование миламелина при болезни Альцгеймера.
Ксаномелин. Парциальный агонист М1- и М4-рецепторов. Исследования показали в целом удовлетворительную переносимость препарата, однако в ряде случаев из-за побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и артериальной гипотензии препарат приходилось отменять. В испытании III фазы было показано некоторое положительное влияние ксаномелина на «некогнитивные» симптомы. Исследована также форма для трансдермального введения препарата.
Никотиновые холинорецепторы также играют важную роль в когнитивных функциях. Связываясь с пресинаптическими рецепторами, никотин облегчает высвобождение ацетилхолина и других нейромедиаторов, участвующих в процессах обучения и памяти. Исходя из этого, можно предположить, что агонисты никотиновых рецепторов могут быть эффективны при болезни Альцгеймера.
С помощью патоморфологических исследований и функциональной нейровизуализации у больных болезнью Альцгеймера выявлено уменьшение численности никотиновых рецепторов. При назначении больным болезнью Альцгеймера никотина у них уменьшается количество интрузионных ошибок. При лечении никотином отмечено его побочное действие на аффективный статус. Никотин может назначаться трансдермально или внутривенно. Можно предположить, что по мере прогрессирования заболевания эффективность никотина будет снижаться — параллельно уменьшению численности и чувствительности никотиновых рецепторов.
Механизмы гибели нейронов. Перспективы лечения болезни Альцгеймера связаны с разработкой препаратов, способных влиять на механизмы повреждения и гибели нейронов.
Как уже упоминалось, усиление глутаматергической передачи может содействовать развитию апоптоза и габели клеток. В силу этого при болезни Альцгеймера могут быть полезны анирацетам и ампакины.
Анирацетам — производное пирролидина, влияющее на метаботропные и АМРА-чувствительные глутаматные рецепторы. Позитивная модуляция этих рецепторов может облегчать холинергическую передачу. У лабораторных животных и людей с экспериментально вызванными когнитивными нарушениями анирацетам улучшал выполнение тестов. Способность анирацетама положительно влиять на когнитивные функции показана и в некоторых клинических исследованиях, однако эти результаты не были подтверждены другими авторами. При приеме препарата отмечены спутанность сознания, утомляемость, тревога, беспокойство, инсомния и некоторые другие побочные эффекты, однако они не требовали отмены препарата. Препарат не оказывал существенного влияния на функцию печени.
Ампакины. Выявленное в мозге у больных с болезнью Альцгеймера снижение численности глугаматных АМРА-рецепторов может повлечь нарушение кальциевого гомеостаза и повреждение нейронов. Ампакины способны увеличивать активность АМРА-рецепторов и облегчать процессы обучения и памяти за счет усиления долговременной потенциации. Плацебо-контролируемые клинические испытания ампакинов II фазы, проведенные с участием здоровых взрослых мужчин, выявили способность препаратов улучшать немедленное воспроизведение. В настоящее время продолжается изучение безопасности и эффективности ампакина СХ-516.
Свободнорадикальное окисление может быть причиной повреждения нейронов при БА и других нейродегенератив-ных заболеваниях. Более того, свободные радикалы могут опосредовать токсическое действие бета-амилоида при болезни Альцгеймера (Pike, Cotman, 1996). Соответственно, антиоксидантные препараты могут быть эффективны при БА.
Витамин Е и селегилин. Витамин Е и селегилин оказывают антиоксидантное действие. В двухлетнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что у больных с умеренно выраженной или тяжелой болезнью Альцгеймера (по данным Clinical Dementia Rating Scale — Клинической шкалы оценки деменции) витамин Е (2000 МЕ/сут) и селегелин (10 мг/сут) по отдельности и в комбинации отдаляют некоторые события, наступление которых служило ориентиром для оценки эффективности: летальный исход, помещение в учреждение по уходу, утрата функций, связанных с самообслуживанием. При этом не отмечено усиления эффекта при комбинации селегелина и витамина Е. Ни один из препаратов, ни их комбинация не улучшали когнитивных функций по сравнению исходными показателями или показателями в группе больных, принимавших плацебо.
Идебенон. Идебенон по химической структуре близок к убиквинону — промежуточному продукту окислительного фосфорилирования. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании идебенон в дозах до 360 мг/сут оказывал положительное действие у больных с болезнью Альцгеймера. У больных, принимавших идебенон, через 6 и 12 месяцев лечения отмечены более благоприятные оценки по шкале ADAS (в том числе по когнитивной субшкале ADAS-Cog), а также более высокий балл по шкале Общего клинического впечатления, чем у больных, принимавших плацебо. В настоящее время в США проходят клинические испытания идебенона III фазы.
Экстракты растения Ginkgo biloba, возможно, обладающие антиоксидантным и антихолиэстеразным действием, широко испытывались при болезни Альцгеймера. В ряде исследований показано, что они способны оказывать умеренное положительное действие на некоторые когнитивные функции, но сравнительно мало влияют на общее состояние. Необходимы дополнительные исследования эффективности этих препаратов. Блокаторы кальциевых каналов. Поскольку нарушение гомеостаза кальция может быть одним их механизмов повреждения и гибели нейронов, при болезни Альцгеймера проводились клинические испытания блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция).
Нимодипин. По некоторым сообщениям, нимодипин способен улучшать процессы обучения и памяти у людей и лабораторных животных, хотя эти результаты не были подтверждены другими авторами. Возможно, что существует избирательная чувствительность нейронов к определенной дозе нимодипина, зависящая от оптимального уровня кальция в клетки. Так, в одном из исследований у больных с болезнью Альцгеймера показатели памяти (но не другие когнитивные функции) улучшались при приеме нимодипина в относительно низкой дозе (90 мг/сут), тогда как в более высокой дозе (180 мг/сут) эффект препарата не отличался от эффекта плацебо.
Фактор роста нервов (ФРН) — вещество, необходимое для выживания, регенерации и функционирования холинергических нейронов. ФРН транспортируется нейронами в ретроградном направлении и связывается с рецепторами в переднебазальном отделе мозга, гиппокампе, коре больших полушарий. Это приводит к увеличению синтеза ацетилхолина за счет усиления продукции ацетилхолин-трансферазы — фермента, обеспечивающего синтез этого нейромедиатора. Нейропротекторные свойства ФРН были выявлены у приматов в эксперименте с повреждением нейронов. В одном из клинических исследований у из 3 больных, которым ФРН вводили интравентрикулярно, отмечены увеличение церебрального кровотока, улучшение вербальной памяти, повышение плотности никотиновых рецепторов. По-видимому, ФРН регулирует состояние никотиновых рецепторов и способен усиливать метаболизм глюкозы в мозге. Но поскольку он не способен проникать через гематоэнцефалический барьер, его клиническое применение ограничено. Применение веществ, способных проникать через гематоэнцефалический барьер и потенцировать действие эндогенного ФРН, может быть эффективным при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях.
Эстрогены могут предупреждать отложение амилоида в мозге и способствовать выживанию и росту холинергических нейронов. В небольшом плацебо-контролируемом исследовании показано, что прием 17-Р-эстрадиола в течение 5 недель приводит к улучшению внимания и вербальной памяти. Эпидемиологические данные косвенно подтверждают, что эстрогены способны отдалять момент проявления болезни Альцгеймера. При проспективном наблюдении за большой группой женщин, 12,5% из которых принимали эстрогены в качестве заместительной терапии после менопаузы, отмечено, что у женщин, принимавших эстрогены, болезнь Альцгеймера развилась в более позднем возрасте, чем у женщин, не принимавших гормоны. Относительный риск развития болезни Альцгеймера у женщин, не принимавших эстрогены после менопаузы, был в три раза выше, чем у женщин, принимавших эстрогены в качестве заместительной терапии, — даже после учета этнической принадлежности, образования и генотипа АЛОЕ. Дополнительное подтверждение положительного эффекта эстрогенов было получено при исследовании женщин-пенсионерок — отмечено, что у женщин, принимавших эстрогены, риск развития болезни Альцгеймера был ниже, чем утех, кто не получал гормональную заместительную терапию. Положительный результат зависел от длительности приема и дозы эстрогена. У женщин, страдающих болезнью Альцгеймера, на фоне приема эстрогенов отмечены уменьшение выраженности медленноволновой активности на ЭЭГ, повышение церебрального кровотока в моторной зоне коры и базальных отделах лобной коры по данным SPECT. У женщин с болезнью Альцгеймера через 3 и 6 недель после начала приема эстрогенов отмечено увеличение оценки по MMSE (Mini-Mental State Examination — Краткая шкала психического статуса). Тем не менее в двух недавно проведенных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях не удалось подтвердить способность эстрогенов замедлять прогрессирование болезни Альцгеймера.
[44], [45], [46], [47]
Поскольку патогенез болезни Альцгеймера, по-видимому, имеет мультифакториальный характер, представляется логичным использовать для ее лечения сочетание нескольких препаратов. Возможно, что в будущем при лечении болезни Альцгеймера будут использовать комбинированный (мультимодальный) подход, подобный тому, что в настоящее время применяют при терапии артериальной гипертензии, заболеваний сердца, онкологических заболеваний, СПИДа. Ретроспективный анализ результатов 30-недельного испытания такрина показал, что более значительное улучшение функциональных и когнитивных показателей отмечалось у тех женщин, которые одновременно принимали эстрогены. Имеются данные о положительном эффекте комбинации ингибиторов холинэстеразы и глутаматергического препарата мемантина. Однако только проспективное исследование комбинаций ингибиторов холинэстеразы с эстрогенами, мемантином или другими препаратами позволит установить их эффективность и рекомендовать в качестве стандартной терапии. Сочетание двух или нескольких препаратов не всегда приводит к усилению эффекта. Например, при испытании витамина Е и селегилина было показано, что каждый из препаратов превосходил плацебо по ряду оцениваемых «некогнитивных» показателей, однако при комбинации этих препаратов дополнительного усиления эффекта отмечено не было. Комбинированная терапия болезни Альцгеймера предусматривает не только сочетание нескольких лекарственных средств, но и сочетание медикаментозной терапии с воздействием на психосоциальные факторы с целью коррекции когнитивных и поведенческих расстройств, имеющих место при болезни Альцгеймера.
[48], [49], [50], [51], [52], [53], [54]
источник
Резюме. Результаты Кокрейновского систематического обзора
Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной причиной деменции у людей пожилого возраста. По мере прогрессирования болезни люди теряют способность запоминать, общаться, ясно мыслить и принимать активное участие в повседневной жизни.
Данная патология головного мозга включает прогрессирующую потерю нейронов и развитие в мозге амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков. При болезни Альцгеймера одним из изменений в мозге является уменьшение числа холинергических нейронов, которые передают сигналы за счет высвобождения ацетилхолина. Симптоматическим лечением болезни Альцгеймера является усиление холинергической нейротрансмиссии в головном мозге путем блокирования действия фермента, ответственного за разрушение ацетилхолина. Это может быть достигнуто группой препаратов, известных как ингибиторы холинэстеразы. Тем не менее ацетилхолин также присутствует и в других синапсах в организме, поэтому лекарственные средства этого типа могут иметь нежелательные эффекты.
Донепезил получил одобрение Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (US Food and Drug Administration) в 1996 г. и Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency) в 1997 г. В большинстве стран он одобрен для терапии легкой или умеренной деменции из-за болезни Альцгеймера. Однако в нескольких странах, включая США, Канаду и Японию, он также одобрен для использования при тяжелой деменции при болезни Альцгеймера. Также доступны два других ингибитора холинэстеразы (ривастигмин и галантамин).
В связи с одобрением донепезила для использования в более чем 90 странах, включая все государства — члены Европейского Союза и США, важно оценить безопасность и эффективность данного препарата в рамках систематического обзора. Исходя из этого, целью анализа, проведенного учеными Великобритании и опубликованного 18 июня 2018 г. в Кокрейновской базе данных систематических обзоров (Cochrane Database of Systematic Reviews), являются оценка клинической эффективности и безопасности донепезила у людей с легкой, умеренной или тяжелой деменцией при болезни Альцгеймера, а также сравнение эффективности и безопасности различных доз этого лекарственного средства для формирования оптимальных клинических рекомендаций.
В группу информационных обзоров были включены: Кокрейновская группа по изучению деменции и когнитивного улучшения (Dementia and Cognitive Improvement Group), MEDLINE, Embase, PsycINFO и ряд других источников. Участниками исследований стали лица с установленным диагнозом болезни Альцгеймера на основании критериев Международной классификации болезней 10-го пересмотра, Диагностического и статистического справочника по психическим расстройствам 4-го издания (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders — DSM IV) и Национального института неврологических и коммуникативных заболеваний и инсульта — Ассоциации болезни Альцгеймера и родственных заболеваний (National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke — Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association — NINCDS-ADRDA).
В этот обзор включены только рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, в которых лечение различными дозами донепезила осуществлялось у людей с легкой, умеренной или тяжелой деменцией из-за болезни Альцгеймера в течение 12 нед или более.
Тридцать исследований с участием 8257 участников соответствовали критериям включения в обзор, из которых 28 исследований сообщили о достаточных данных для метаанализа. Большинство исследований длились шесть месяцев или меньше. Только одно небольшое исследование длилось 52 нед. В исследованиях тестировали главным образом капсулы донепезила в дозе 5 мг/сут или 10 мг/сут. В двух исследованиях изучали пероральную форму с медленным высвобождением, которая содержала 23 мг действующего вещества. Участники 21 исследования имели легкую и умеренную степень деменции, 5 — среднюю и тяжелую, 4 — тяжелую степень. Семнадцать исследований финансировались за счет компании — производителя препарата, четыре исследования — независимо от производителя, в девяти исследованиях не было информации об источнике финансирования.
Метаанализ выявил преимущества в отношении когнитивной функции, измеренной с помощью шкалы оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера (Alzheimer’s Disease Assessment Scale Cognitive Subscale — ADAS-Cog), при применении более высокой дозы донепезила по сравнению с плацебо на протяжении 12 и 24 нед терапии.
Краткая оценка когнитивных функций (Mini-Mental State Examination — MMSE) показала сходные результаты в пользу донепезила в более высокой дозировке по сравнению с плацебо на протяжении 12; 24–26 и 52 нед терапии, а также донепезила в дозе 5 мг/сут в течение 24 нед.
Метаанализ выявил пользу в отношении когнитивной функции, которая была измерена с помощью шкалы оценки когнитивных функций при тяжелой деменции (Severe Impairment Battery — SIB), благодаря приему донепезила в низкой и более высокой дозе на протяжении 24 нед.
Выявлено одно исследование для оценки деятельности в повседневной жизни с использованием шкалы оценки прогрессирующего ухудшения (Progressive Deterioration Scale — PDS). Доза в 10 мг/сут донепезила показала преимущество по сравнению с плацебо в течение 52 нед терапии (MD 3,80; 95% доверительный интервал 1,70–5,90; p=0,0004; 1 исследование, 276 участников).
В двух других исследованиях активность в повседневной жизни оценивалась с использованием шкалы оценки нетрудоспособности при деменции (Disability Assessment in Dementia — DAD) и шкалы инструментальной активности в повседневной жизни/шкалы оценки способности к самообслуживанию (Instrumental Activities of Daily Living — IADL). Выявлены доказательства пользы 10 мг/сут донепезила в течение 24 нед.
В пяти исследованиях оценивали поведенческие нарушения по нейропсихиатрическому опроснику (Neuropsychiatric inventory — NPI) и не выявили доказательств пользы препарата.
Донепезил, по-видимому, имеет низкую частоту развития серьезных побочных эффектов. В более ранних исследованиях использовали короткий период титрования в течение одной недели по 5 мг/сут, прежде чем перейти к дозе 10 мг/сут, но в дальнейших исследованиях использовался четырехнедельный период титрования, как рекомендовано производителем. В исследованиях сообщалось о возникновении 53 различных побочных эффектов, включая тошноту, рвоту и диарею. Их появление связано с применением дозы донепезила 10 мг/сут по сравнению с 5 мг/сут или плацебо.
Метаанализ исследований не показал разницы между группами, принимавшими донепезил в дозе 5 мг/сут и плацебо, 10 мг сут и плацебо на протяжении 12 и 24–26 нед, но продемонстрировал риск при приеме 10 мг/сут в течение 52 нед.
Метаанализ случаев летальности не показал разницы между группами, принимавшими донепезил 5 мг/сут и плацебо, 10 мг/сут и плацебо на протяжении 12; 24–26 и 52 нед.
Согласно выводам исследователей, предоставлены доказательства того, что люди с легкой, умеренной или тяжелой деменцией при болезни Альцгеймера, принимавшие донепезил в течение 12 или 24 нед, получают небольшие преимущества относительно когнитивной функции и активности в повседневной жизни. Имеются некоторые данные о том, что применение донепезила не является ни более, ни менее дорогостоящим по сравнению с плацебо при оценке общих затрат на ресурсы здравоохранения.
Подчеркивается, что положительный эффект приема донепезила в дозе 23 мг/сут не превышал эффективность приема 10 мг/сут, а польза препарата в дозе 10 мг/сут оказалась незначительно выше, чем при дозе 5 мг/сут. При этом важно отметить, что показатели самостоятельной отмены приема лекарственного средства и развития побочных эффектов до окончания лечения прямо пропорциональны дозировке препарата.
источник
Эффективность и безопасность донепезила, галантамина и ривастигмина для лечения болезни Альцгеймера: систематический обзор и метаанализ
Фармакологическое лечение болезни Альцгеймера включает ингибиторы холинэстеразы донепезила, галантамина и ривастигмина. Мы проанализировали их доказательства путем поиска MEDLINE®, Embase, The Cochrane Library и международных фармацевтических тезисов с 1980 по 2007 год (июль) для плацебо-контролируемых и сравнительных испытаний, оценивающих познание, функцию, поведение, глобальные изменения и безопасность. Тридцать три статьи по 26 исследованиям были включены в обзор. Метаанализы данных, контролируемых плацебо, поддерживают умеренные общие преимущества препаратов для стабилизации или замедления снижения познаваемости, функционирования, поведения и клинических глобальных изменений. Три открытых теста и одно двойное слепое рандомизированное исследование непосредственно сравнивали донепезил с галантамином и ривастигмином. Результаты противоречивы; в двух исследованиях не выявлено различий в эффективности между сравниваемыми препаратами, в то время как одно исследование показало, что донепезил является более эффективным, чем галантамин, и одно исследование показало, что ривастигмин является более эффективным, чем донепезил. Скорректированное косвенное сравнение плацебо-контролируемых данных не обнаружило статистически значимых различий между лекарственными средствами в отношении познания, но обнаружило, что относительный риск глобального ответа лучше с донепезилом и ривастигмином по сравнению с галантамином (относительный риск = 1,63 и 1,42, соответственно). Косвенные сравнения также благоприятствовали донепезилу над галантамином в отношении поведения. В ходе испытаний частота неблагоприятных событий была, как правило, самой низкой для донепезила и самой высокой для ривастигмина.
Болезнь Альцгеймера — связанное с возрастом нейродегенеративное расстройство, затрагивающее приблизительно 24 миллиона человек во всем мире (Hebert et al., 2003). Первичные проявления болезни Альцгеймера включают когнитивные нарушения, изменения в поведении и снижение способности выполнять повседневную жизнь. Доступны нефармакологические и фармакологические вмешательства, хотя никто не предотвращает или не лечит болезнь. Не фармакологические вмешательства в основном затрагивают поведенческие нарушения (например, упрощение задачи, изменение окружающей среды, минимальное избыточное стимулирование и т. Д.) И другие источники когнитивных нарушений (например, лечение сопутствующих заболеваний, минимизация или устранение лекарств с вредными когнитивными побочными эффектами) (Cummings et al 2002). Фармакологическая терапия предназначена для замедления прогрессирования заболевания и улучшения симптомов. Лекарственные средства, которые в настоящее время одобрены для лечения болезни Альцгеймера, включают ингибиторы холинэстеразы (донепезила гидрохлорид [донепезил], гидрохлорид галантамина [галантамин], ривастигмин тартрат [ривастигмин] и такрин гидрохлорид [такрин]) и мемантин, антагонист рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) ,
Имеющиеся в настоящее время препараты продемонстрировали скромные преимущества, хотя их место в лечении болезни Альцгеймера было широко обсуждено. Например, Американская психиатрическая ассоциация (2007) рекомендует ингибиторы холинэстеразы донепезила, галантамина и ривастигмина для легкой и умеренной болезни Альцгеймера и предлагает, чтобы они были полезны для пациентов с тяжелыми заболеваниями. Мемантин — препарат, обозначенный как умеренно-тяжелое заболевание, — рекомендуется при умеренной и тяжелой болезни. Напротив, Национальный институт клинического мастерства (NICE 2007), организация, ответственная за предоставление рекомендаций Национальной службе здравоохранения Великобритании, рекомендует только донепезил, галантамин и ривастигмин в качестве вариантов лечения умеренной болезни Альцгеймера. Мемантин не рекомендуется, если он не используется как часть клинического испытания. Хотя NICE занимает относительно агрессивную позицию по сравнению с другими организациями, влияющими на политику оплаты, высокие затраты и скромные преимущества этих препаратов продолжают вызывать беспокойство.
На сегодняшний день опубликованы многочисленные обзорные статьи, в которых суммируются клиническая эффективность и безопасность лекарств для лечения болезни Альцгеймера (Geldmacher 2003, 2007; Lanctot et al 2003a, 2003b; Trinh et al 2003; Masterman 2004; Ritchie et al., 2004; Forchetti 2005, Harry and Zakzanis 2005, Kaduszkiewicz et al 2005, Birks 2006, Loveman et al., 2006, Loy and Schneider 2006, Schmitt et al 2006, Takeda et al 2006, Beier 2007, Hansen et al., 2007). В большинстве обзоров основное внимание уделялось ингибиторам холинэстеразы второго поколения (то есть донепезилу, галантаминам и ривастигмину), поскольку они в значительной степени вытеснили первый одобренный препарат в этом классе (то есть, такрин) и являются фармакологически уникальными из мемантина — лекарственного средства, которое нацелено глутамат, а не ацетилхолин, и был изучен прежде всего при более тяжелом заболевании. Эти обзорные статьи могут быть дифференцированы, по которым были включены конкретные лекарственные средства, типы результатов, которые были оценены, и в зависимости от общей эффективности (например, плацебо-контролируемых исследований) или сравнительной эффективности (например, «голова к голове» испытания или косвенное сравнение с использованием плацебо-контролируемых исследований). Ряд качественных обзоров синтезировали данные об общей эффективности донепезила, галантамина и ривастигмина, хотя большинство из них сосредоточено исключительно на конкретных исходных областях, а не на широком спектре результатов. Кроме того, обзоры, обобщающие сравнительные доказательства, являются скудными, в значительной степени из-за качества и количества испытаний «голова к голове» (Wilkinson et al 2002, Wilcock et al., 2003; Jones et al., 2004; Bullock et al., 2005). Существующие фактические данные не могут быть объединены из-за значительных различий в популяциях проб и дизайне, и только один обзор попытался провести косвенные сравнения с использованием данных, контролируемых плацебо (Harry and Zakzanis 2005). Несколько других систематических обзоров и метаанализов нарративно сравнили размеры эффекта между лекарственными средствами, признавая потенциальные ограничения в проведении нескорректированных косвенных сравнений.
Мы провели систематический обзор и метаанализ донепезила, галантамина и ривастигмина для лечения болезни Альцгеймера. Мы попытались подробно изложить предыдущие статьи обзора, включив в них широкий спектр мер исхода (т. Е. Познание, функцию, поведение и глобальную оценку) и подчеркнув сравнительные доказательства. Мы скорректировали косвенные сравнения с использованием данных с плацебо-контролем для оценки результатов с достаточными данными.
Мы искали MEDLINE®, Embase, Кокрановскую библиотеку и Международные фармацевтические тезисы для исследований, посвященных общей или сравнительной эффективности донепезила, галантамина или ривастигмина для болезни Альцгеймера. Источники искали с 1980 по 2007 год (июль) для определения литературы, относящейся к сфере нашей темы. Мы вручную просмотрели справочные списки соответствующих статей обзора и писем редактору. Кроме того, мы провели обыск в базе данных Центра исследований и исследований лекарственных средств США и в Реестре клинических испытаний Национального института здоровья () для выявления неопубликованных исследований.
Были включены результаты рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих один ингибитор холинэстеразы с другим или с плацебо. Общественные жилые дома и дома престарелых имели право на участие. Испытания должны длиться не менее 12 недель и включать по крайней мере одну меру, отражающую следующее: познание, функцию, поведение или клиническую глобальную оценку изменений. Исследования с статистически значимыми исходными различиями между группами лечения, которые считались влияющими на результаты, были исключены, так же как и исследования с другими фатальными недостатками в дизайне исследования или анализе данных, которые способствовали «плохой» оценке качества для внутренней действительности. Сравнительные испытания не требовались, чтобы быть двойным слепым, потому что априорно мы знали, что большинство доказательств поступает из открытых испытаний. Плацебо-контролируемые испытания должны были быть двойными слепыми.
Мы оценили внутреннюю валидность (качество) испытаний на основе заранее определенных критериев, разработанных Целевой группой по профилактическим услугам США (рейтинги: хорошие, справедливые или бедные) (Harris et al 2001) и Национальный центр медицинских осмотров и распространения информации (2001 г.) ). Элементы внутренней оценки достоверности включали, среди прочего, рандомизацию и скрытие распределения, сходство сравниваемых групп на исходном уровне, использование анализа намерения к лечению (ITT) и общую и дифференциальную потерю для последующего наблюдения. Два независимых рецензента назначили оценки качества; они разрешали любые разногласия путем обсуждения и консенсуса или путем консультаций с третьей независимой стороной. Испытания, которые имели фатальную ошибку в одной или нескольких категориях, были оценены как низкое качество и исключены из этого анализа.
Обученные рецензенты абстрагировали данные из каждого исследования и назначили начальный рейтинг качества; старший рецензент прочитал каждую абстрагированную статью, оценил полноту абстракции данных и подтвердил рейтинг качества. Мы проанализировали следующие данные из включенных исследований: дизайн исследования, критерии приемлемости, вмешательство (лекарственные средства, доза, продолжительность), дополнительные медикаменты, методы оценки результатов, характеристики популяции, размер выборки, потеря к последующему наблюдению, снятие, связанное с неблагоприятными событиями , результаты и неблагоприятные события. Мы записали результаты ITT, если они есть.
Шкалы измерений варьировались в разных исследованиях. Мы сгруппировали шкалы измерения в соответствии с оценкой общего домена: познание, функция, поведение и глобальная оценка изменений. Мы попытались ограничить результаты измерений одной шкалой измерений в каждом домене, хотя для некоторых доменов (например, функция) ни одна шкала не использовалась в большинстве испытаний, поэтому мы абстрагировали данные из наиболее часто используемых шкал.
В качестве основной меры познания мы сосредоточили внимание на шкале оценки познавательной способности болезни Альцгеймера (ADAS-cog) (Rosen et al., 1984). Более высокие баллы по этой 11-балльной шкале с 70 пунктами отражают более серьезные когнитивные дефициты. Данные были закодированы как среднее и стандартное отклонение изменения от базовой линии до конечной точки.
Поскольку показатели функции особенно различны среди клинических испытаний, мы включили в себя все следующие: совместные исследования болезни Альцгеймера в повседневной жизни (ADCS / ADL); функциональная оценка и шкала изменения болезни Альцгеймера (ADFACS); Бристольская деятельность дневной жизни (БАДЛЫ); модифицированная по критерию Криттона шкала (CMCS); Оценка инвалидности для слабоумия (DAD); интервью для ухудшения повседневной жизни в деменции (IDDD); Шкала наблюдения медсестер для пациентов с гериатрической болезнью Деятельность подсекции ежедневной жизни (NOSGER-IADL); и шкалы прогрессивной деградации (PDS). Функциональные критерии результата первоначально кодировались как среднее и стандартное отклонение среднего изменения от базовой линии до конечной точки для каждой меры, а затем были преобразованы в стандартизованный размер эффекта (Hansen et al., 2007).
Поведенческие результаты были ограничены нейропсихиатрической инвентаризацией (NPI) (Cummings et al 1994), 144-балльной шкале, с более высокими показателями, отражающими большую степень тяжести. Данные были закодированы как среднее и стандартное отклонение изменения от базовой линии до конечной точки.
В качестве первичной глобальной оценки изменений зафиксировано влияние клиницистского опроса, связанного с изменениями, включающим информацию о кадровой информации (CIBIC +) (Knopman et al 1994). CIBIC + включает в себя 7-точечную шкалу Likert для кодирования общего впечатления об изменении («7» отмечены ухудшением, «4» без изменений, «1» отмечено улучшение). Эта шкала была закодирована как двоичный результат для классификации респондентов (
Мета-анализ функциональных исходов для активного лечения по сравнению с плацебо.
Примечания: aLimited доз, рекомендованных маркировкой продукта.
Сокращения: SMD, стандартизованная средняя разница; PRC, пролонгированная капсула высвобождения; CI, доверительный интервал; ADCS / ADL, совместные исследования болезни Альцгеймера. Деятельность ежедневной инвентаризации; ADFACS, функциональная оценка и шкала изменений болезни Альцгеймера; БАДЛЫ, Бристольская деятельность дневной жизни; CMCS, модифицированная по шкале Crichton шкала с рейтингом Caregiver; DAD, оценка инвалидности для слабоумия; IDDD, интервью для ухудшения повседневной жизни в деменции; NOSGER-IADL, шкала наблюдения за больными для пациентов с гериатрической болезнью; PDS, прогрессивная шкала износа.
Только семь исследований измеряли и сообщали об изменениях в поведении с использованием НПИ; четыре на донепезиле (Feldman et al., 2001; Tariot et al., 2001; Courtney et al., 2004; Winblad et al., 2006); три на галантамине (Tariot et al., 2000; Rockwood et al., 2001; Brodaty et al., 2005); и ни один на ривастигмин. Средневзвешенная средняя разница в показателе NPI между активным лечением и плацебо составила -4,3 (95% ДИ от -5,95 до -2,65) для донепезила и -1,44 (95% ДИ от 1,39 до -0,48) для галантамина (рисунок 3). Неоднородность была умеренной среди объединенных исследований донепезила (I2 = 43%) и низкой среди объединенных исследований галантамина (I2 = 0%). На умеренную гетерогенность, обнаруженную среди донепезиловых исследований, вероятно, повлияло включение исследования Уинбладом и коллегами (2006), которое ограничивалось тяжелой деменцией. Не было обнаружено существенного смещения в публикации, и дозовые стратифицированные анализы существенно не изменили общие выводы (данные не показаны).
Мета-анализ результатов поведения для активного лечения по сравнению с плацебо.
Примечания: aLimited доз, рекомендованных маркировкой продукта.
Сокращения: ОМУ, Взвешенная средняя разница; PRC, пролонгированная капсула высвобождения; CI, доверительный интервал; NPI, Нейропсихиатрический инвентарь.
В девяти исследованиях сообщалось о количестве глобальных респондентов ( 0,05) и поведение (среднее значение NPI 2,4 против 2,9 соответственно, P> 0,05) в течение 2-летнего периода (Bullock et al 2005). Тем не менее, участники, получавшие ривастигмин, имели статистически достоверно более эффективный функционал (ADCS-ADL -12.8 против -14.9, соответственно, P 0,05) через 12 недель (Wilkinson et al 2002). Меры функции и поведения не были включены в это более короткое испытание. Помимо очевидной разницы в продолжительности наблюдения, самыми большими различиями между 12-недельными и 2-летними исследованиями являются двойное слепое проектирование (однократное или двойное слепое, соответственно) и различия в исходной тяжести деменции (среднее базовый MMSE = 21 против 15, соответственно). 12-недельное судебное разбирательство было профинансировано создателями донепезила, в то время как двухлетний судебный процесс финансировался создателями ривастигмина.
Данных было достаточно для проведения скорректированных косвенных сравнений каждого препарата для познания (ADAS-cog) и глобальной оценки изменений (CIBIC +); данных было недостаточно для косвенного сравнения лекарств в отношении функции, и только донепезил и галантамин можно было косвенно сравнить с поведением (рисунок 5). Скорректированное косвенное сравнение изменения ADAS-cog от базовой линии до конечной точки не выявило статистически значимых различий в объединенных взвешенных средних различиях между препаратами (P> 0,05 для всех сравнений). Другими словами, препараты получали аналогичные эффекты по сравнению с плацебо. Однако скорректированные косвенные сравнения выявили различия между наркотиками для поведения и глобальной оценки изменений. Поведение ухудшалось менее для донепезила по сравнению с галантамином (P = 0,003); данных было недостаточно для косвенного сравнения донепезила с ривастигмином или галантамином с ривастигмином. Относительный риск быть классифицированным как глобальный ответчик статистически значимо благоприятствовал донепезилу и ривастигмину по сравнению с галантамином (RR = 1,63 [P 5% по сравнению с отчетными событиями, статистически значимо отличающимися от плацебо). Во-вторых, частота конкретных событий варьировалась в рамках отдельных исследований и исследований по данному препарату. В пределах исследования дисперсия может быть частично объяснена различиями в дозах, причем более высокие показатели побочных эффектов, как правило, регистрируются среди более высоких доз (Ritchie et al 2004). В некоторых случаях различия в показателях событий могут быть объяснены различиями в формулировке. Например, одно исследование галантамина сравнивало немедленное высвобождение и препарат с расширенным высвобождением с плацебо (Brodaty et al., 2005). Последовательное сравнение этих составов (Dunbar et al., 2006) показало, что у пациентов, рандомизированных на препарат с расширенным высвобождением, статистически значимо меньше дней с тошнотой, чем у участников, рандомизированных по рецепту немедленного высвобождения (18% против 38%, P = 0,014).
Для оценки результатов лечения Альцгеймера используется множество различных шкал измерения. Мы решили сосредоточиться на четырех общих областях результатов: познании, функционировании, поведении и клинической глобальной оценке изменений. В рамках этих общих областей мы ограничили нашу абстракцию данных конкретными мерами, которые обычно использовались в ходе испытаний. Например, мы абстрагировали данные только для шкалы ADAS-cog для познания. Хотя это относительно распространенный масштаб, используемый для оценки познания в исследованиях слабоумия и слабоумия, его использование у пациентов с более тяжелой деменцией подвержено эффектам пола (Schmitt et al 2006). Шкалы измерения были разработаны для пациентов с более тяжелой деменцией (например, SIB), но количество испытаний, проведенных у пациентов с тяжелой деменцией и использование этих шкал, было слишком мало для нас, чтобы объединить данные. Мы решили исключить исследования, в которых не использовались предопределенные исходные меры, что косвенно ограничивало наш анализ среди пациентов с легкой или умеренной деменцией — по крайней мере, для некоторых исходных областей. Для функции, поскольку шкалы измерения были настолько разнообразны, мы использовали стандартизованный анализ размера эффекта. Этот анализ включал в себя меры, которые считались чувствительными к более тяжелым заболеваниям (например, ADCS-ADL [Galasko et al 1997] и DAD [Gelinas et al 1999]), но он подвержен другим ограничениям, таким как интерпретация значимых различий (Cohen 1988). Поскольку дополнительные данные начисляются для конкретных шкал измерения, дополнительные метаанализы должны проверять чувствительность наших результатов среди пациентов с более тяжелым заболеванием.
Ряд других факторов ограничивает выводы нашего анализа. Во-первых, болезнь Альцгеймера прогрессирует, и пациенты снижаются с разной скоростью. Это может иметь значение при объединении данных во всех исследованиях. Например, одно исследование, проведенное у пациентов с ранней стадией болезни Альцгеймера, показало мало или вообще не уменьшало познаваемость среди участников, получавших плацебо (Seltzer et al 2004), в то время как во втором исследовании сообщалось о 2-точечном снижении познавательной способности (ADAS- cog) среди участников, получавших плацебо, с слабоумиевой слабоумием (Rogers et al 1998b). В нашем анализе мы объединили данные из всех исследований независимо от тяжести деменции, что потенциально искажало наши результаты. Во-вторых, хотя мы ограничили наш обзор дозами в соответствии с действующими рекомендациями производителей, мы все же включили ряд фиксированных и гибких доз. Мета-анализ Ричи и его коллег (2004) продемонстрировал соотношение доза-ответ для этих препаратов путем объединения исследований для конкретных доз. Хотя мы представляем только общий анализ для каждого результата измерения, мы также проводили анализы чувствительности к дозе. Стратификация по дозе показала зависимость от дозы, но не изменила выводы отдельных метаанализов или косвенных сравнений. Другие критерии включения и исключения на выбор могут также влиять на наши результаты. Хотя в большинстве испытаний использовались методы подтверждения диагноза болезни Альцгеймера (например, диагноз, соответствующий критериям DSM-IV и Национального института неврологических и коммуникативных расстройств и ассоциации с заболеванием Альцгеймера и связанных с ними заболеваний (NINCDS-ADRDA)), исследования не всегда включают или исключают пациентов, у которых также были симптомы, указывающие на сопутствующее заболевание тела Леви, пациентов с другими сопутствующими диагнозами или пациентов, употребляющих другие лекарства. Последствия этих различий могут быть значительными. Например, большое перспективное когортное исследование показало, что у пациентов без сопутствующей болезни на исходном уровне в 2 раза большая вероятность быть классифицированной как когнитивный ответчик через 9 месяцев (Raschetti et al 2005). Вероятно, однако, такие факторы, как сопутствующая болезнь и вариации в использовании других лекарственных средств, являются репрезентативными для окружающей среды для лечения болезни Альцгеймера. Тем не менее, в контексте метаанализа вариации в популяциях пациентов и дизайне проб могут привести к смещению выводов. Эта потенциальная проблема, вероятно, отражается на умеренной и высокой гетерогенности, которую мы обнаружили в некоторых метаанализах.
Наконец, наш анализ был ограничен исследованиями, выявленными во время поиска нашей литературы (т. Е. Июль 2007 г.). Новые данные продолжают накапливаться и должны учитываться в будущих обзорах. Например, недавнее исследование (Howard et al., 2007) сравнило донепезил с плацебо у пациентов с болезнью Альцгеймера, у которых было клинически значимое возбуждение. Донепезил был неэффективен, чем плацебо, при лечении агитации или других поведенческих симптомов, хотя когнитивные показатели показали умеренную пользу от донепезила по сравнению с плацебо. Если они включены, эти выводы могут повлиять на выводы наших скорректированных косвенных сравнений.
По сравнению с плацебо ингибиторы холинэстеразы донепезила, галантамина и ривастигмина способны стабилизировать или замедлять снижение познаваемости, функции, поведения и глобальных изменений. Нет четких доказательств того, является ли один из этих препаратов более эффективным, чем другой, хотя скорректированные косвенные сравнения показывают, что донепезил и ривастигмин могут быть несколько более эффективными, чем галантамин, по крайней мере, как это отражено в некоторых результатах. Частота распространенных неблагоприятных событий, по-видимому, является самой низкой с донепезилом и самой высокой с ривастигмином. Для подтверждения этих выводов необходимы дополнительные сравнительные доказательства высокого качества.
Литературная обзорная диаграмма.
Раскрытие информации Работа частично финансировалась Центром исследований медицинских услуг Сесил-Шепс через субконтракт с Центром доказательной политики; Орегонский университет здоровья и науки. Д-р Хансен поддерживается грантом K12RR023248.
источник