Экспериментальные исследования болезни альцгеймера

Лечение деменции кетогенной диетой имеет огромные перспективы. Ещё один перевод статьи на эту тему.

Совершенно новое экспериментальное лечение деменции Альцгеймера

Доказательство удивительной эффективности кетоновых эфиров на примере одного исследования

Деменция Альцгеймера — это нейродегенеративное состояние, которое в 2014 году затронуло почти 5 миллионов американцев. В действительности, треть пожилых людей умрет от этого заболевания или другого типа деменции (1). Причина болезни неизвестна, но со временем клетки мозга заполняются вредными отходами и отмирают, это процесс приводит к воспалительной реакции головного мозга, которое усугубляет проблему и ускоряет течение болезни. Единственное лечение, одобренное Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, являются определенные лекарства класса ингибиторов холинэстеразы. Эти лекарства замедляют распад нейротрансмиттера ацетилхолина, помогая поврежденным клеткам мозга работать лучше на какое-то время. Но эти лекарства не останавливают течение болезни, в некоторых случаях только замедляют его.

Тяжёлое бремя ложится на плечи семей, не всегда благоприятный прогноз развития болезни у некоторых пациентов, колоссальные затраты, связанные с заболеванием (по данным Ассоциации Альцгеймера в 2013 году расходы за неоплачиваемую работу по уходу за больным составили 220 миллиардов долларов), много времени и внимания исследователи потратили на поиск причин, снижение рисков и поиск лекарств.

Некоторое время назад я написала статью, посвященную кетогенной диете и болезни Альцгеймера. В ней рассказывается как определенный продукт метаболизма, вырабатываемый в организме в результате голодания или употребления очень высоких жиров, называемый «кетон», может улучшить сознание в случае умеренных когнитивных нарушений или слабоумия. Кетоны могут использоваться большинством клеток мозга для производства энергии. Почему в случаях деменции у них есть преимущество перед нашим типичным мозговым источником энергии глюкозой? Все не так уж просто, но имеющиеся данные свидетельствуют о том, что кетоны сжигаются эффективнее с меньшим количеством отходов, не повреждая клетки головного мозга.

Версия показалась убедительной для Мэри Ньюпорт, врача, у которой мужу когда-то был поставлен диагноз болезнь Альцгеймера. Миссис Ньпорт решила посадить своего мужа на кетогенную диету, их история доступна на веб-сайте, coconut ketones). На протяжении нескольких месяцев у мистера Ньюпорт отмечались существенные улучшения. Если вы перейдете по ссылке на сайт, вы увидите как резко возрастала способность мистера Ньюпорта рисовать часы в течение 14 дней. Я знаю также несколько других случаев, когда пациенты ушли от серьезных когнитивных проблем, находясь на грани неспособности заботиться о себе дома; на кетогенной диете они снова смогли сами мыться, одеваться, кормить себя, и снова учиться говорить.

В прошлом кетогенная диета была чрезвычайно строгой, в ней должно было быть очень низкое содержание углеводов (меньше, чем содержится в одном банане), а также низкое содержание белка. Но с включением в рацион питания определенных продуктов питания и таких составляющих, как кокосовое масло и масло триглицеридов средней цепи, появилась возможность удвоить или даже утроить количество разрешенных углеводов, делая питание более гибким и щадящим. Кетогенная диета использовались на протяжении многих лет, особенно у детей в качестве лечения при тяжёлых формах эпилепсии. Но существует всего лишь несколько научных исследований относительно взрослых, которые использовали диету на протяжении длительного времени. Диета может привести к повышенному риску возникновения камней в почках, недостатку питательных веществ (особенно при очень строгом соблюдении), а также к снижению функции щитовидной железы и потере веса. Несмотря на то, что похудение среди взрослого населения Америки приветствуется, неправильное питание и потеря веса могут быть опасными для людей с деменцией, которые не в состоянии питаться сами.

Перед Мэри Ньюпорт стоял выбор: её муж в лечебном учреждении и низкое качество его жизни, или же попытка введения кетогенной диеты с использованием дополнительно кокосового масла / MCT, чтобы её муж находился дома и вёл нормальный образ жизни. Мэри Ньпорт решила рискнуть. У её мужа улучшились когнитивные функции, походка и повседневная активность. А серийные МРТ за все время не показывали прогрессирования болезни. Однако, как оказалось, улучшения от кетогенной диеты длились недолго.

В статье «Новый способ получения гиперкетонемии: использование кетонового эфира в лечении болезни Альцгеймера» из журнала «Болезнь Альцгеймера и Деменция» рассказывается, что в 2010 году мистер Ньюпорт стал чувствовать себя хуже, он принимал участие в клиническом испытании препарата для лечения болезни Альцгеймера и деменции. Все вернулось на круги своя, мистер Ньюпорт потерял интерес к работе у себя в саду, ему требовались поэтапные инструкции одеваться. Его жена, доктор Ньюпорт, стала искать другие способы повышения уровня кетоза. Использование в качестве добавки кокосового / MCT-масел у здоровых взрослых людей в питании сразу же повышает уровень кетонов в крови с 0,09 мМ до 0,3-0,4 мМ, и со временем можно достичь уровня кетонов в 10 раз больше, используя как дополнение к низкоуглеводной диете. Употребление 50 г добавки, называемой кетоновым эфиром, может удвоить уровень кетонов в течение часа, что приведет к концентрации 6-7 мМ, такого результата можно добиться только у людей с длительным голоданием. Использование добавки каждые 3-4 часа может постоянно поддерживать этот высокий уровень кетонов.

Согласно классификации Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США кетоновые эфиры «признаны безопасными». Они достаточно дорогие, их трудно найти, и они имеют очень неприятный вкус (я чувствовала запах и он был чем-то похож на соленую мочу). Не существует долгосрочных исследований относительно безопасности этих добавок у людей, хотя высокие уровни кетонов держались у голодающих пациентов с ожирением на протяжении 6-8 недель без каких-либо побочных эффектов. Основным риском может быть обострение подагры, но на самом деле, долгосрочные последствия использования эфиров неизвестны. Для человека с деменцией, который сталкивается с неизбежной нисходящей спиралью и жизнью в условиях длительного ухода, вопрос о преимуществах и рисках — абсолютно другой по сравнению со здоровым человеком.

Через несколько дней после поднятия дозы, мистер Ньюпорт сам чистил зубы, самостоятельно одевался и сам мылся, пребывал в хорошем настроении и был в состоянии прочитать алфавит. Через 6-8 недель его память стала намного лучше, и он снова приступил к работе в саду. Через 20 месяцев его состояние только улучшалось, а его когнитивные функции падали и росли вместе с ростом и падением уровня кетонов в крови.

Хотя этот доклад всего лишь единичное исследование, оно уже само по себе заслуживает более глубокого клинического исследования. Учитывая серьезность болезни и уровень расходов при данном заболевании, есть возможность более эффективного лечения, чем то, что сейчас используют при лечении деменции, и это исследование требует дальнейшего изучения. Кроме того, деменция — не единственная сложная и разрушительная болезнь головного мозга, которой могут помочь кетоновые эфиры. Людям с эпилепсией, биполярным расстройством, шизофренией, аутизмом и черепно-мозговыми травмами также они могут быть полезны. Единственный способ узнать наверняка — это провести исследование.

источник

Есть 10 предупреждающих признаков и симптомов болезни Альцгеймера. Если вы заметили какой-либо из них, не игнорируйте их. Запланируйте встречу с врачом.

Одним из наиболее распространенных признаков болезни Альцгеймера, особенно на ранней стадии, является забывание недавно полученной информации.

В некоторых случаях забываются важные даты, требуется многократное повторение одной и той же информации.

Все чаще приходится полагаться на вспомогательные средства: записки, электронные устройства или просьбы о напоминании членам семьи.

Деменция является общим термином, определяющим снижение умственных способностей достаточно сильно, чтобы мешать повседневной жизни.

Потеря памяти является примером. Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенным типом деменции.

Знаете, друзья, сколько сайтов в Интернет обещают вылечить от болезни Альцгеймера? 1 926 и только на русском языке. Нормально? Не верите – вот ссылка

И знаете, кто все эти люди? Это шарлатаны чистой воды. Болезнь Альцгеймера не лечится. То есть вообще не лечится. Совсем!

Можно якобы задержать развитие болезни Альцгеймера, можно якобы диагностировать ее на ранних стадиях, но это не поможет в 99 случаев из 100.

Можно заставить предполагаемого пациента играть в шахматы или разгадывать кроссворды, но это тоже не поможет. Можно кормить пациента акатинола мемантин по цене 100$ за упаковку, но это тоже полная лажа.

В лучшем случае вы отсрочите смерть пациента на 2-3 года.

Прошу прощения за некоторую компиляцию из различных источников по болезни Альцгеймера, но удалось предположить суть появления бета-амилоидных бляшек на нейронах головного мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера.

Общий смысл исследований бета-амилоида сводился к тому, зачем в организме человека появляется этот самый белок – бета-амилоид.

Бред ущерба при болезни Альцгеймера приобретает, порой, весьма причудливые формы. Иногда больным начинает казаться, что на них воздействуют посредством некоего невидимого оружия и преследуют на улице.

Этот параноидальный бред встречается не только среди пациентов с болезнью Альцгеймера, но и при других психических заболеваниях: сосудистой деменции, шизофрении, психопатии.

Неправильная самооценка, а также оценка собственного здоровья приводит, порой к удивительным коллизиям.

В разное время в Интернет появлялись публикации о том, что никотин положительно влияет на умственные способности при болезни Альцгеймера.

Основная часть этих публикаций безусловно вторична, но удалось найти и первоисточник.

Действительно, исследования влияния никотина на память проводились в Университете Вандербильта в Нэшвилле, США.
Исследования спонсировал Институт Здоровья, в исследованиях приняло участие 75 человек с болезнью Альцгеймера разной степени прогрессирования. Средний возраст в группе составил 76 лет.

Исследования проводились следующим образом: пациенты были разделены на 2 группы, к одной из которых применялся никотиновый пластырь компании Pfizer.

В другой группе применялась “пустышка”, т.е. тот же пластырь, но без никотина для проверки эффекта плацебо.

Ни исследователи ни пациенты не знали, кому применялся настоящий никотиновый пластырь.

Наша коллега по несчастью Оксана прислала интересный ролик о болезни Альцгеймера. Добровольцев, тех, у кого есть близкие с болезнью Альцгеймера, подвергают небольшому испытанию — в течение 12 минут они носят специальные очки, с помошью которых ухудшается зрение, наушники для ухудшения слуха и перчатки для ухудшения осязания.

Им предлагается в течение 12 минут испытать все то, что испытывают пациенты с болезнью Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера – одна из самых частых причин развития старческого слабоумия или деменции. С ней уже столкнулись 36 миллионов жителей нашей планеты, а к 2050 году это число утроится.

Лечение болезни Альцгеймера, обнаруженной 100 лет тому назад, до сих пор не найдено. На сегодняшний день возможна только диагностика к предрасположенности к болезни Альцгеймера. Методы диагностики этого заболевания не применяются в России и странах СНГ.

источник

Болезнь Альцгеймера является достаточно частым диагнозом для людей пожилого возраста по всему миру, более того, практически ежедневно можно столкнуться с той или иной информацией по этой теме, в том числе и в новостных статьях. Ученые всего мира работают над поиском профилактических мер и способов лечения этого тяжелого заболевания. Практически у 36 миллионов пациентов по всему миру диагностирована болезнь Альцгеймера, а потому вопрос «Есть ли какой-то прогресс?» в такого рода поисках, как понятно, никоим образом не утрачивает собственной актуальности.

В США с болезнью Альцгеймера приходится жить почти 5 миллионам человек от 65 лет и старше, причем большинство из них – женщины. Предполагается, что к 2050 году эта цифра будет достигать 16 миллионов. Болезнь Альцгеймера впервые была описана в 1906 году в качестве одной из самых распространенных форм слабоумия. Для этого заболевания характерно наличие проблем с памятью и с мышлением, что также сказывается и на поведении больных.

Наибольшая распространенность болезни Альцгеймера наблюдается в возрасте 65 лет и старше, однако отмечается также, что в возрасте 40-50 лет у многих пациентов развиваются ранние признаки, свидетельствующие о более раннем развитии заболевания. Кроме того, данное заболевание является прогрессирующим, соответственно, симптоматика, изначально проявляющаяся в слабой форме, с течением времени лишь усугубляется, достигая такой формы, когда больной уже не в состоянии реагировать на все, что происходит вокруг, помимо этого он утрачивает способность к воспроизведению речи.

Текущая распространенность болезни Альцгеймера делает его для США шестым заболеванием в списке основных причин смертности населения, ведь ежегодно оно убивает все больше и больше людей, «переплюнув» статистику смертности от рака молочной железы и рака простаты вместе взятым.

Существуют методы лечения, утвержденные в США, основывающиеся на приеме определенных продуктов питания и FDA-препаратов при болезни Альцгеймера. К примеру, это мемантин и ингибиторы холинэстеразы, с помощью которых можно добиться улучшения в борьбе с проблемами, связанными с памятью и мышлением. Между тем, такие препараты являются лишь помощью в определенном регулировании симптоматики, в то время как способов лечения самого заболевания сегодня не существует.

То есть, несмотря на то, что это заболевание находится в «ТОП-10» причин смертности, оно является единственным в числе всего списка, повлиять на которое невозможно. Соответственно подобное влияние при отсутствии четких мер воздействия становится невозможным ни за счет замедления прогрессирования, ни за счет полной остановки прогрессирования, ни за счет предотвращения заболевания как такового. И связано это не с тем, что не предпринимаются попытки добиться получения хоть сколько-нибудь успешного результата. Ведь только лишь за прошедший месяц исследования ученых позволили восстановить нарушения в обучении и памяти у мышей, выявлено, насколько дефицит витамина D может усиливать риск развития у пациентов деменции, получена модель метилирования ДНК в головном мозге, связанная с развитием болезни Альцгеймера.

Как и при рассмотрении любого другого заболевания, точное знание причин, провоцирующих его развитие, является ключом к определению профилактических мер и лечения. Аналогично такая схема применима и к болезни Альцгеймера.

На основании прошлых исследований, известно, что болезнь Альцгеймера развивается при таком условии, когда два типа аномальных структур в головном мозге, а это специфические бляшки и клубки, повреждают и уничтожают нервные клетки, провоцируя, тем самым, нарушение памяти, развитие поведенческих отклонений и отклонений, связанных с мышлением.

Опыт также показывает, что процесс развития болезни Альцгеймера начинается задолго до проявления симптоматики, на это заболевание указывающей – это минимум десятилетие. Соответственно, предполагается, что возможным является более раннее вмешательство, которое бы оказало существенное влияние на прогрессирование заболевания, в особенности, если для этого будут использованы меры терапии, воздействующие непосредственно на указанные аномальные структуры, которые впоследствии при болезни Альцгеймера обнаруживаются в огромном количестве в головном мозге пациентов.

Предполагается также, что если процесс накапливания амилоида выступает в качестве движущего фактора в развитии болезни Альцгеймера, то такие методы лечения, за счет которых или будет снижено производство бета-амилоида, или будет увеличена его деградация, могут оказаться полезными, в особенности, если применять их как можно раньше.

Результаты некоторых исследований указывают на то, что в качестве факторов, провоцирующих развитие заболевания, следует рассматривать образ жизни пациента, то есть именно образ жизни является движущей силой появления бляшек и клубков, наличие которых, как мы обозначили, актуально для болезни Альцгеймера. К примеру, на основании результатов проведения исследования в университете Филадельфии, известно, что хроническое недосыпание может стать главной причиной развития данных аномальных структур в головном мозге. Результаты другого исследования указывают на то, что за счет регулярного употребления кофеина может быть остановлен процесс формирования клубков. Помимо этого, опять же, на основании соответствующих исследований, известно, что потребление в пищу жареного мяса может стать причиной развития бляшек.

Совсем недавно были обнаружены доказательства связи рассматриваемого заболевания и генов. В частности результаты исследований по данному направлению указали на то, что большая часть случаев раннего проявления заболевания является наследуемой, то есть речь идет о семейной болезни Альцгеймера. Семейная болезнь Альцгеймера может быть спровоцирована одной из многочисленных форм генных мутаций, выявленной в 1, 14 и 21 хромосомах. Исследователями было обнаружено, что данные генные мутации могут выступать в качестве причины, провоцирующей развитие в головном мозге аномальных белков. К примеру, при мутациях в 21-ой хромосоме может образоваться аномальный амилоидный белок-предшественник.

На основании получаемых данных по исследованиям, связанным с болезнью Альцгеймера, исследователи Национального института по проблемам старения имеют в распоряжении более понятную картину того, как именно аномалии в головном мозге обуславливают раннее начало заболевания. Также это позволило начать разработку тестов визуализации, за счет которых можно будет наглядно понять, как аномальные белки накапливаются в головном мозге.

Когда речь идет о заболевании в более позднем возрасте, то здесь уместным оказываются результаты другого исследования, связанные с рассмотрением гена APOE – аполипопротеином E, играющем свою роль в развитии болезни Альцгеймера. Определенная форма гена, в частности речь идет об APOE E4, указывает на повышенный риск для его развития. Известно, что у пациентов, у которых выявляется одна из разновидностей уже этого гена, определяется предрасположенность к развитию рассматриваемого заболевания, причем для женщин такая предрасположенность более актуальна, чем для мужчин.

По результатам одного из прошлогодних исследований, опубликованным журналом Nature Genetics, было выделено 11 генов, за счет которых может быть увеличен риск развития у человека болезни Альцгеймера. Другое исследование, в свою очередь, определило, что изменения, происходящие в таком гене, как ABCA7, могут являться причиной увеличения риска развития болезни Альцгеймера конкретно среди афроамериканцев.

Пока непонятно, за счет чего указанные гены могут увеличить риски, связанные с развитием рассматриваемого заболевания. Между тем, любой ген, так или иначе с ним связанный, может являться ключом к пониманию того, как все-таки это заболевание развивается, а это, в свою очередь, увеличивает вероятность того, что будут найдены способы профилактики болезни Альцгеймера, а также ее лечения.

На основании выделенных выше данных можно заметить, что имеются некоторые виды наработок, которые определяют прогресс в изучении причинно-следственной связи относительно болезни Альцгеймера. Доктор Лори Райан в частности указывает на то, что существуют определенные предпосылки для оптимизма тогда, когда речь идет о поиске действенных методов лечения.

За последние 20 лет была определена роль бета-амилоидных и тау-белков в болезни Альцгеймера. Кроме того, был утвержден первый FDA-препарат для корректировки проявления симптомов, касающихся памяти и мышления, была впервые определена мышиная модель развития болезни Альцгеймера, и стало возможным впервые проводить анализ крови, на основании которого можно определить данное заболевание. Анализ крови в указанном списке основывается на выявлении изменений, которые развились в определенного типа белках, содержащихся в плазме крови.

За счет результатов исследования этого заболевания имеются предположения относительно массы уже существующих препаратов, которые сейчас определяют потенциал для дальнейшего эффективного лечения на их основе. В частности многие исследователи уверены, что успешное лечение может заключаться в использовании «коктейля» из лекарств, действующих сразу по нескольким направлениям. То есть, лечение болезни Альцгеймера может оказаться возможным аналогично принципам, применяемым в лечении различных видов раковых патологий и даже СПИДа. Те же достижения, которые уже сейчас имеются в области визуализации, дают возможность буквально «увидеть», как развивается патология, актуальная для рассматриваемого заболевания на примере рассмотрения живого головного мозга. Учитывая то, что в рамках рассмотрения последних нескольких лет были выделены некоторые варианты генов, чье появление играет определяющую роль в развитии заболевания, допускается возможность прямого на них воздействия.

Специалистами также отмечается, что сейчас происходит тестирование ряда мероприятий, которые могут быть потенциально перспективными, в том числе сюда входят физические упражнения и гормоны. Развитие этого направления окажется возможным при достаточном финансировании. Именно отсутствие финансирования является проблемой для научных исследований. И хотя уже определено немало по этому заболеванию, исследователи добавляют, что существует больше значимых моментов, с ним связанных, то есть может быть сделано больше, в частности это окажется возможным при соответствующем финансировании.

Руководитель научных исследований, касающихся проблемы болезни Альцгеймера в Великобритании, Джеймс Пикетт, отметил следующее:

«Деменция является самой большой проблемой для здоровья, а также проблемой, определяющей необходимость в должной социальной помощи для соответствующего поколения, однако тормозит исследования, с ней связанные, отсутствие финансирования. Из-за этой, в общем-то, регулируемой проблемы, ограничивается прогресс проведения исследований как таковой. Помимо этого, имеется и другое ограничение, и оно уже связано с привлечением испытуемых к исследованиям ученых и клиницистов, работающих в области изучения слабоумия».

В США, к примеру, в прошлом году от Национальных институтов здоровья, на исследования, связанные с рассматриваемым заболеванием, было направлено 504 млн. долларов, на исследования, связанные с раком, было направлено 5 млрд. долларов, а на исследования по раку груди – 674 млн.

Недостаток финансирования необходимо преодолеть, отмечают исследователи, ведь это позволит разработать новые стратегии в направлении профилактики и лечения болезни Альцгеймера. «На основании изучения других заболеваний, обеспеченных необходимыми для этого финансовыми ресурсами, можно заметить, что работа со многими из них позволила улучшить жизнь пациентов в целом, снизить смертность, и, в конце концов, получить в распоряжение эффективные методы, направленные не только на их лечение, но и на предотвращение. Мы же располагаем необходимыми знаниями и инструментами, которые позволили бы добиться прорыва в лечении болезни Альцгеймера, но не хватает устойчивых инвестиций для воплощения в реальность аналогичного плана именно в отношении этого заболевания».

Опять же, существует проблема отсутствия добровольцев, которые бы принимали участие в такого рода исследованиях, что, как понятно, также является препятствием в их прогрессировании. Периодически для этого используются определенные меры привлечения.

В качестве одного из вариантов является запуск сервиса под названием TrialMatch. Этот сервис является первым в своем роде интерактивным инструментом, позволяющим бесплатно и конфиденциально обеспечить информативные комплексные клинические испытания и с проведением индивидуальных проб для пациентов с деменцией, членов семьи таких пациентов, а также просто добровольцев. Принимая добровольное участие в клиническом испытании, вы сможете не только расширить возможности исследователей в лечении людей с болезнью Альцгеймера и иного типа деменциями, но и, вполне возможно, внеся определенный вклад в развитие данного направления за счет этого, сыграть более активную роль в отношении собственного здоровья в будущем.

Участие в добровольном клиническом испытании от ассоциации научно-исследовательского центра по изучению болезни Альцгеймера не носит рекламный характер и не является платным. Для него достаточно перейти по ссылке, для участия не обязательна регистрация через почтовый ящик. Остальная информация здесь.

Подытоживая, исследователи отмечают:

«Мы можем решать проблему практически эпидемии болезни Альцгеймера, и мы будем это делать. У нас есть уверенность в том, что однажды эта болезнь будет исключена из не только из «ТОП-10», но и в целом из списка заболеваний. Невозможно утверждать, что подобный прорыв «не за горами», однако и спорить с тем, что мы уже добились многого, также нет смысла. Сейчас нам известно больше о прогрессировании болезни, находятся способы выявления его даже на ранних стадиях, в результате чего исследователи могут получить больше информации о возможных методах лечения, которые действительно будут работать».

источник

PET-сканирование мозга при болезни Альцгеймера демонстрирует угасание активности в височных долях

(иллюстрация US National Institute on Aging, Alzheimer’s Disease Education and Referral Center).

Болезнь Альцгеймера впервые была описана более века назад, однако до сих пор наука не смогла найти эффективного лечения для неё.

В последние несколько десятилетий генетические и биохимические исследования показали обширную сеть молекулярных взаимодействий в патогенезе болезни. То есть для лечения болезни Альцгеймера, возможно, нужен более широкий терапевтический подход, а не один единственный препарат, направленный на одну цель.

Даже несмотря на то, что обширные доклинические исследования в многочисленных лабораториях выявляли единичные патогенетические цели для потенциального вмешательства, в ходе экспериментов на людях терапия, направленная на одиночную цель, не оправдала ожиданий.

Как известно, состояние пациентов с хроническими заболеваниями вроде сердечно-сосудистых заболеваний, рака или ВИЧ может быть существенно улучшено с помощью комплексной терапии. Однако влияние комплексных комбинированных препаратов на болезнь Альцгеймера ранее на было изучено.

Новое исследование в этой области проводилось специалистами Центра исследований болезни Альцгеймера имени Мэри Истон при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе и Исследовательского института по проблемам старения Бака.

У 9 из 10 пациентов потерю памяти удалось обратить с помощью 36-ступенчатой терапевтической программы, которая включает комплексные изменения питания, стимуляцию мозга, физические упражнения, оптимизацию сна, определённые препараты и витамины, а также несколько дополнительных шагов, которые влияют на химию мозга.

Специалисты лаборатории Дэйла Бредесена (Dale Bredesen), профессора неврологии, ранее выяснили, что болезнь Альцгеймера обусловлена дисбалансом в передаче сигналов между нервными клетками. В нормальном мозге память оптимизируются таким образом, что неактуальная информация забывается. Но при болезни баланс нарушается, нервные связи подавляются и забываются многие необходимые воспоминания.

Такая модель в некотором смысле противоречит теории о том, что болезнь Альцгеймера обусловлена накоплением бляшек в сигнальной сети головного мозга. Однако Бредесен уверен: бета-амилоидные пептиды являются обычной частью любого мозга и при заболевании просто становятся составляющей частью более широкого набора молекул, дезактивирующих нервные связи.

Учитывая всё это, Бредесен и пришёл к выводу, что необходимо использовать не один целевой агент, а системный подход из множества компонентов. Он предлагает представить болезнь крышей с 36 отверстиями: если одним способом можно заделать одну дыру, остаётся ещё 35, так что существенных изменений не происходит.

Терапевтическое вмешательство Бредесен выбирает, основываясь на персональных характеристиках пациента. В качестве примера он приводит тяжёлый случай, при котором больная даже забывала дорогу домой. Её терапевтическая программа включала:

— ликвидацию всех простых углеводов, что привело к потере десяти килограммов веса;
— устранение клейковины и переработанных продуктов питания из рациона, увеличение количества овощей, фруктов, рыбы;
— йога для уменьшения стресса;
— 20 минут медитации ежедневно;
— приём мелатонина каждый вечер;
— увеличение часов сна с 4-5 до 7-8 в сутки;
— приём метилкобаламина;
— приём витамина D3;
— приём рыбьего жира ежедневно;
— приём кофермента Q10 ежедневно;
— оптимизация гигиены полости рта;
— восстановление заместительной гормональной терапии, прекращённой ранее;
— перерыв между ужином и завтраком – не менее 12 часов, а также как минимум три часа между ужином и сном;
— физические упражнения в течение как минимум 30 минут, 4-6 дней в неделю.

Это не все компоненты системы, но результат оказался положительным не только у несчастной женщины, но и у 9 из 10 пациентов, которые испробовали новую комплексную методику лечения. Субъективное и объективное улучшение было зафиксировано спустя 3-6 месяцев после начала применения терапии. Но улучшения оказались долгосрочными и при поддержании терапии сохранились больше двух лет.

Отметим, что десять пациентов, принимавших участие в исследовании, страдали потерей памяти из-за болезни Альцгеймера, амнезии, умеренных когнитивных нарушений или субъективных когнитивных нарушений. У пациента, состояние которого так и не улучшилось, наблюдалась поздняя стадия болезни Альцгеймера.

При этом шесть пациентов, которым пришлось прекратить профессиональную деятельность, смогли вернуться на свои рабочие места и даже продолжить работу с улучшившимися характеристиками. С момента лечения на сегодняшний день прошло уже два с половиной года, так что учёные могут судить о долгосрочных положительных результатах терапии.

«Выводы нашего исследования являются весьма обнадёживающими, хотя результаты неоднородные и ещё не было обширных клинических испытаний, – рассказывает Бредесен, один из авторов вышедшей недавно статьи. – В случае с болезнью Альцгеймера нет ни одного препарата, который мог бы остановить или хотя бы замедлить прогрессирующее заболевание: все лекарства лишь немного смягчают симптомы. Только за последнее десятилетие были проведены сотни клинических испытаний общей стоимостью более миллиарда долларов США, но безуспешно».

Недостаток новой программы — в её сложности. Ей нелегко следовать, медицинскому персоналу приходится постоянно следить за пациентами. Многие больные жалуются на изменение образа жизни и диету, а также большое количество таблеток. Однако у такой системы практически нет побочных эффектов, разве что улучшение здоровья и оптимизация массы тела.

Теперь система Бредесена должна пройти более обширное тестирование. В настоящее время по всему миру около 30 миллионов человек страдают от болезни Альцгеймера. Без эффективной профилактики и лечения перспективы достаточно мрачные: прогнозируется, что к 2050 году болезнь затронет уже 150 миллионов человек во всём мире.

источник

В первом материале «Чердак» расскажет о самом распространенном заболевании, которому посвящено больше всего научных работ, — болезни Альцгеймера.

Немецкий психиатр Алоис Альцгеймер впервые описал это заболевание в 1907 году. Сейчас от него страдает 47% людей старше 85 лет. В России официально больны 1,8 млн. Всего же в мире болеет 44 млн человек. Пока что попытки справиться с этой болезнью не приносят успеха. В прессе регулярно пишут о новом лекарстве, но клинические испытания, как правило, проваливаются. Мышей с болезнью Альцгеймера мы лечить научились, как и создавать их, а с человеком — все еще проблемы. Тем не менее ученые не отчаиваются. В этой статье собраны основные достижения человечества в понимании, диагностике и лечении болезни Альцгеймера за последние несколько месяцев.

Ученые из Детского госпиталя Бостона, кажется, разобрались, как разрушается память во время болезнь Альцгеймера. Оказывается, в этом случае на здоровые синапсы — соединения между нервными клеткам — распространяется механизм «поедания» глией неправильных или слабых синапсов. Такие соединения часто образуются в растущем мозге. Тогда эти синапсы помечаются белком C1q, который «сигнализирует» собственной иммунной системе мозга — клеткам микроглии, что этот синапс нужно уничтожить. И иммунные клетки глии «съедают» неправильное соединение. Судя по всему, болезнь Альцгеймера начинается с того, что выстроенная иммунная система «поедания» неправильных синапсов идет наперекосяк, C1q помечает нормальные соединения, и микроглия «поедает» здоровые синапсы, вызывая симптомы болезни.

Некоторого прогресса удалось достичь и в понимании того, почему образуется белок бета-амилоид в головном мозге. Скопления этого белка, амилоидные бляшки, мешают проведению нервного сигнала и приводят к гибели нейронов при болезни Альцгеймера.

Амилоидные бляшки в ткани коры головного мозга. Изображение: KGH / Wikipedia

Ученые из Гарвардского университета предположили, что бета-амилоид действует так же, как и антимикробные белки, формирующие волокна вокруг клеток. Оказалось, что в чашках Петри бета-амилоид прекрасно уничтожает некоторые микробы, например кишечную палочку и стрептококк. Проверили гипотезу и на живых организмах. Ученые вводили сальмонеллы в мозг генетически модифицированных мышей, которые способны вырабатывать бета-амилоид, и в мозг здоровых животных. Все испытуемые умерли в течении 96 часов, но модифицированные мыши прожили на 30 часов дольше, потеряли меньше массы, и бактерий в мозге у них было меньше.

Тупик, в который уперлись ученые в попытках преодолеть болезнь Альцгеймера, заставляет искать неожиданные варианты. В марте интернациональная группа ученых и врачей во главе с профессором Рутом Итзаки из Оксфорда опубликовала статью, в которой предполагается, что основные причины болезни Альцгеймера — это специфический вирус (вирус герпеса человека первого типа) и два вида бактерий: хламидии и спирохеты. Доказательств, кроме логических рассуждений по поводу известных данных, в статье не приводится.

На технологической выставке re:publica в Германии команда разработчиков и ученых из Университетского колледжа Лондона, Университета Восточной Англии и телекоммуникационной компании Deutche Telecom представила игру для смартфонов Sea Hero Quest, которая поможет бороться с болезнью Альцгеймера. При помощи этой игры ученые могут тестировать память сотен тысяч человек, что чрезвычайно важно для накопления данных о болезни. Фактически это виртуальный водный лабиринт Морриса для людей (в таком лабиринте обычно тестируют крыс с моделями болезни Альцгеймера). По словам исследователей, если раньше они тестировали 200 человек в год, то сейчас такой объем данных они получают за минуту.

Ученые из Университета Отаго обнаружили новый маркер, по которому можно диагностировать болезнь Альцгеймера, взяв на анализ кровь пациента. Небольшие молекулы из обширного класса микроРНК, локализованные в человеческом мозге и крови, оказались хороши для диагностики болезни Альцгеймера. Определяя специфический набор микроРНК, исследователи Отаго диагностировали болезнь Альцгеймера в 86% случаев.

В исследованиях болезни Альцгеймера используются модели, основанные на мышах и крысах. Однако все они имеют ограничения при «переносе» результатов на человека. Ученые из Калифорнийского университета создали промежуточный тест, который сможет проложить мостик между исследованиями болезни у людей и у модельных грызунов. Виртуальный «лабиринт Морриса» для человека учитывает данные по болезни и у мышей, и у людей.

И еще одна важная диагностическая работа: ученые из Каролинского института в Швеции показали, что патологические процессы — воспаление — начинаются в мозге еще за 20 лет до начала симптомов. Их можно определить по вспышке активности астроцитов, глиальных клеток мозга. Единственная беда: эту вспышку можно «засечь» только позитронно-эмиссионной томографией, а это дорого и не везде возможно.

Нестандартное решение в борьбе с болезнью Альцгеймера предложили японские химики-органики: они выяснили, что токсичное вещество акролеин в небольших дозировках мешает формироваться амилоидным бляшкам. «Кормить» людей акролеином никто пока не собирается, но, возможно, это тоже может стать новым ходом для разработчиков лекарств.

Группа Роберта Шварца из Университета Мэриленда пишет, что им удалось обратить симптомы болезни Альцгеймера вспять. Но — увы, наряду с симптомами хореи Гентингтона и болезни Паркинсона это пока что верно лишь для мушек-дрозофил. Тем не менее, регулируя баланс метаболитов триптофана и кинуреновой кислоты, ученые сумели улучшить состояние дрозофил.

Новую технологию борьбы с Альцгеймером предложили ученые из Университета Лозанны. Они испытывают капсулу, которая имплантируется под кожу черепа и производит антитела к амилоидным белкам, которые метят амилоидные бляшки и заставляет иммунную систему «чистить» мозг от этого «мусора». На мышах система работает.

Одна из важнейших работ 2016 года пришла от нобелевского лауреата Сусуму Тонегавы и его команды из Массачусетского технологического института и японского института RIKEN. Они обнаружили, куда деваются воспоминания при болезни Альцгеймера, и определили, что они поддаются восстановлению. Оказалось, дело в дендритных шипиках, которые отращивают клетки памяти (энграммные клетки), когда формируется воспоминание.

Фрагменты дендрита пирамидального нейрона с шипиками. Изображение: Dr. Kristen M. Harris / Wikipedia

Профессор Тонегава объясняет, что, если человек хочет что-то вспомнить, его «клетки-формуляры» должны активироваться с помощью правильной метки, которая идет из определенного отдела мозга — энториальной коры. Но если плотность дендритных шипиков во время «образовательного» процесса не росла, то позже, когда подается сигнал «вызова», он не достигает ядра энграммных клеток. При помощи методов оптогенетики Тонегаве удалось вернуть мышам память.

И еще одна новость «вне категорий», и даже непонятно, положительная она или отрицательная. В апреле 2016 года зафиксирован первый в истории ВИЧ-положительный пациент с достоверно диагностированной болезнью Альцгеймера. То есть, с одной стороны, инфицированные вирусом иммунодефицита человека пациенты стали доживать до «возраста Альцгеймера» (пациенту — 71), а с другой — было опровергнуто господствующее в неврологии мнение, что воспаление, вызванное вирусом, предохраняет от образования амилоидных бляшек. Теперь диагноз «ВИЧ-ассоциированные когнитивные расстройства» (HAND), вероятнее всего, придется пересматривать.

источник

«Нужно начать терять память, пусть частично и постепенно, чтобы осознать, что из нее состоит наше бытие. Жизнь вне памяти — вообще не жизнь». Эти слова принадлежат известному режиссеру Луису Бунюэлю, чья мать в конце своей жизни страдала деменцией. Постепенная, но неотвратимая потеря памяти, а вместе с ней и личности, способна напугать каждого. Что может предложить современная наука для борьбы с этим страшным недугом — болезнью Альцгеймера?

Совместный спецпроект «биомолекулы» и журнала Forbes посвящен биотеху, стартапам, экономическим и финансовым аспектам научной жизни. В несколько переработанном виде статьи будут выходить также на сайте Forbes.

Куратор рубрики — Антон Гопка, основатель компании Atem Capital.

Екатерина Павловна родилась в 1947 году. Она окончила строительное училище, работала маляром-штукатуром, а после выхода на пенсию стала подрабатывать вахтером в общежитии. В какой-то момент ей это надоело, и она бросила работать. Через год от инфаркта умер ее муж. У Екатерины Павловны остались дочь Елена и сын Павел. Те уже обзавелись своими семьями, и по выходным, когда позволял рабочий график, большая семья навещала бабушку в ее квартире в спальном районе города.

Персонаж статьи является вымышленным. Однако это не отменяет того факта, что существуют тысячи историй, подобных изложенной.

Всё шло своим чередом, пока родственники не отметили появление некоторых странностей в поведении Екатерины Павловны. Дочь Елена стала замечать, что в холодильнике часто оказываются просроченные продукты, а мама пытается из них что-то готовить, не понимая несоответствия в датах. Обеды постепенно упрощались, а затем и вовсе стали безвкусными. В доме начал копиться всякий хлам, а сама мама подолгу носила одни и те же вещи, даже если они становились грязными. Екатерина Павловна всё чаще забывала недавние события: могла уйти из дома, когда они с дочерью договорились встретиться в квартире, путалась в датах. Мужа Елены она начала называть братом. Тот списывал всё на старческие странности, и Елена соглашалась с ним.

Однажды Елена попросила Екатерину Павловну поставить чайник. Пожилая женщина взяла электрический чайник, поставила его на плиту и начала чиркать спичками, зажигая газ. Елена кинулась к матери и остановила ее. Стало ясно, что дальше так продолжаться не может. После разговоров с друзьями и изучения информации в интернете Елена поняла, что Екатерине Павловне нужен врач. На счастье, в их городе было несколько врачей, специализировавшихся на подобных расстройствах. На приеме врач долго беседовал с Екатериной Павловной, задавал вопросы и дочери. Наконец он попросил Екатерину Павловну выйти из кабинета и сообщил Елене, что у ее матери, вероятно, болезнь Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера (БА) — это неврологическое заболевание, в основе которого лежит атрофия гиппокампа, теменной и височной коры головного мозга. Основное проявление болезни — деменция, то есть прогрессирующее снижение когнитивных функций (внимания, памяти, интеллекта), которое приводит к потере социально-бытовых навыков, вплоть до утраты способности к самообслуживанию. Есть и другие неврологические и психические симптомы болезни, но они в меньшей степени влияют на состояние пациента.

Деменция при болезни Альцгеймера обладает рядом признаков, отличающих ее от прочих видов деменции. Альцгеймеровская деменция даже на ранних этапах значительно поражает биографическую память человека. У пациента возникают искажения и утрата воспоминаний. Это касается даже самых важных моментов: имен и количества детей, смерти близких. На глазах происходит катастрофическая потеря всего прошлого опыта человека, разрушение его личности.

Кроме того, быстро теряются навыки (праксис), способность совершать даже простые действия. Этот симптом называется апраксией. Также снижается способность пациента распознавать предметы и узнавать людей (агнозия). В дополнение к этому возникают специфические речевые нарушения: слова и слоги заменяются близкими по звучанию. Со временем речь становится всё менее связной и в конце концов может полностью утратиться (афазия). Комплекс «афазия-апраксия-агнозия» с высокой вероятностью указывает на болезнь Альцгеймера. Итогом развития болезни становится полная потеря пациентом способности себя обслуживать, в том числе самостоятельно есть, передвигаться и контролировать тазовые функции.

В МКБ-10 разделены формы деменции при болезни Альцгеймера с ранним и поздним началом (рис. 1). Деменция при БА с ранним началом характеризуется дебютом в возрасте до 65 лет, более быстрым течением и преобладанием симптомов афазии-апраксии-агнозии. Раннее начало чаще связано с семейным анамнезом заболевания. Если человек страдает такой формой болезни Альцгеймера, то риск заболеть у его детей составляет около 50%. Деменция при БА с поздним началом проявляется после 70 лет и протекает медленнее, с преимущественным поражением памяти; болезнь возникает спорадически (случайно).

Рисунок 1. Распределение пациентов с болезнью Альцгеймера в США по возрастным группам. Пациенты в возрасте до 65 лет составляют всего 4% от общего количества заболевших.

Согласно оценкам ученых, чем старше человек, тем выше у него риск заболеть БА (рис. 2). Американские исследователи прогнозируют значительное увеличение числа случаев болезни Альцгеймера, поскольку население развитых стран (в том числе США) продолжает стареть (рис. 3) [1].

Рисунок 2. Риск возникновения болезни Альцгеймера в течение жизни. При достижении 65 лет риск развития БА у женщин составляет 21,1%, то есть заболевает каждая пятая женщина, достигшая этого возраста. Среди мужчин БА развивается приблизительно у каждого десятого. Чем старше человек, тем выше риск развития деменции.

Рисунок 3. Ожидаемый рост количества пациентов с болезнью Альцгеймера в США.

Продолжительность жизни населения увеличивается, соответственно, растет и количество людей пожилого и старческого возраста. У каждого из нас есть высокие шансы дожить до возраста старше 65 лет. В этой возрастной группе приблизительно каждый деcятый страдает болезнью Альцгеймера, причем у женщин риск заболеть вдвое выше. А если мы возьмем группу людей в возрасте 85 лет и старше, то в ней заболевшим будет уже каждый третий. Успехи в сфере медицины продлили человеку жизнь, но привели к тому, что набирает обороты новая проблема — болезнь Альцгеймера, против которой нет эффективного лекарства. Люди стали меньше умирать от сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Освободившееся место быстро заняла болезнь Альцгеймера (рис. 4). Чем старше становится человек, тем выше вероятность развития этой болезни и смерти от нее (рис. 5).

Рисунок 4. Рост смертности от болезни Альцгеймера в США в последние 30 лет. Отражено количество смертей от БА в сравнении со смертями от других заболеваний. МКБ — Международная классификация болезней. Число в кружкé — место, занимаемое тем или иным заболеванием в рейтинге ведущих причин смерти 2013 года. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

Рисунок 5. Смертность от болезни Альцгеймера в разных возрастных группах. Данные по каждой из 10 ведущих причин смерти приведены в процентном выражении от общего количества смертей. ХЗНДП — хронические заболевания нижних дыхательных путей. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

В настоящее время в мире насчитывается 47 млн пациентов с деменцией и ежегодно фиксируется более 7 млн новых случаев заболевания. Две трети от этих показателей — это вклад болезни Альцгеймера. В США сейчас проживают 5,5 млн пациентов с таким диагнозом. Приблизительное число россиян, страдающих БА, оценивается не менее чем в миллион человек. Подсчет пациентов в нашей стране затруднен тем, что по этому заболеванию не ведется отдельного регистра. В последние годы все исследователи болезни Альцгеймера сходятся во мнении, что количество пациентов с этим расстройством будет увеличиваться вместе с продолжительностью жизни населения, и Россия не станет исключением из этого общемирового тренда. К 2030-му году прогнозируют заболеваемость на уровне 75 млн случаев по всему миру, а к 2050-му — 132 млн. Однако в научном сообществе существует и альтернативная точка зрения, подкрепленная статистикой, согласно которой такого уж катастрофического роста заболеваемости БА нет. Некоторые исследователи считают, что можно говорить даже о снижении количества случаев деменции (по крайней мере, в США [2]), и связывают это с возросшим уровнем образования населения. Время покажет, кто оказался прав.

Заболевание Екатерины Павловны началось не в тот момент, когда она стала путаться в сроках годности продуктов, а на несколько лет раньше. Это известно благодаря продолжительным наблюдениям с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) мозга пожилых людей. Характерными гистологическими признаками болезни Альцгеймера являются β-амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки в коре головного мозга. Известно, что β-амилоид возникает из специфического белка-предшественника (APP). В нейроне APP нарезается ферментами и превращается в β-амилоид, скопления которого можно увидеть под микроскопом (рис. 6б). Его функция ясна не до конца, но известно, что β-амилоид обладает противомикробной активностью [3], [4], [5] и участвует в реализации врожденного иммунитета [6]. Нейрофибриллярные клубки состоят из гиперфосфорилированного тау-белка (рис. 6a) [7]. Функция тау-белка в норме заключается в стабилизации микротрубочек в аксонах нейронов и обеспечении нормального транспорта веществ внутри нейрона. Как показывают исследования, появление скоплений тау-белка может быть вызвано воздействием β-амилоида, вмешивающегося в работу аксонального транспорта [8].

Рисунок 6. Гистологические признаки болезни Альцгеймера. а — Скопления тау-белка; б — амилоидные бляшки

На основе данных о β-амилоиде была выдвинута амилоидная гипотеза болезни Альцгеймера. Изменения в когнитивном статусе напрямую связали с накоплением этого белка в тканях человеческого мозга. Однако сейчас в научном сообществе в пользу β-амилоидной гипотезы высказываются всё более осторожно. В одной из статей по этой теме авторы написали, что β-амилоид представляется необходимым, но не достаточным для старта БА [9]. Подробнее о патогенезе болезни Альцгеймера можно прочесть на «биомолекуле» в статье «Смерть после жизни, болезнь Альцгеймера и почему мы хотим перемен» [10].

По последним данным, распространенность внеклеточных отложений β-амилоида в коре головного мозга коррелирует с когнитивным снижением меньше, чем количество скоплений тау-белка внутри клеток (рис. 7). Кроме того, последовательность появления тау-белка в различных отделах головного мозга соотносится с возникновением тех или иных симптомов болезни Альцгеймера. На начальных стадиях заболевания больше всего страдает кратковременная память, и тогда же нейрофибриллярные клубки обнаруживают в гиппокампе. При дальнейшем развитии болезни возникают нарушения зрительного восприятия и исполнительской функции, что коррелирует с появлением тау-белка в специализированных отделах головного мозга.

Рисунок 7. Корреляция когнитивного снижения в баллах MMSE с распространенностью нейрофибриллярных клубков (а) и амилоидных бляшек (б). Коэффициент корреляции с когнитивным снижением, измеренным по стандартному тесту MMSE, в случае тау-белка выше. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

При более широком взгляде на проблему возникновения болезни Альцгеймера ученые выдвигали и других кандидатов на роль «главного злодея», например, ген APOE, точнее, его аллель E4 [11]. Вариабельность этого гена имеет значение для спорадической (случайной) формы болезни Альцгеймера. У обладателей варианта E4 аполипопротеина Е повышается риск развития болезни Альцгеймера, атеросклероза, неблагоприятного исхода травмы мозга и быстрого прогрессирования рассеянного склероза. В головном мозге ApoE вовлечен в метаболизм холестерина и иммунный ответ. Как ApoE4 связан с болезнью Альцгеймера, до конца не понятно, но последние исследования дают надежду на скорое разрешение этой загадки. Изоформа ApoE4, связываясь с рецептором на поверхности нейрона, вызывает более активную выработку β-амилоида, чем формы ApoE2 и ApoE3 [12]. Это открытие особенно интересно, так как уже разрабатываются молекулы, которые могут сделать ApoE4 похожим на ApoE3 (apoE4 structure correctors, apoE4SCs).

Для того чтобы предположить развитие болезни Альцгеймера у пациента, не нужно делать прижизненную биопсию головного мозга. Существуют более безопасные способы диагностики: нейровизуализация и поиск биомаркеров.

Упомянутая ранее ПЭТ имеет ряд недостатков: изотопные препараты для ПЭТ малодоступны в небольших городах, срок жизни изотопа невелик (и по этой причине его нельзя перевезти на большие расстояния), существует и проблема специфичности маркера (для определения разных признаков БА нужны разные меченые вещества — например, ПЭТ с меченой глюкозой выявляет нарушение метаболизма в отделах мозга, отвечающих за обучение и память).

Другим способом диагностики может быть магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с оценкой различных показателей его структуры. В настоящее время мы можем оценить степень атрофии гиппокампа и коры больших полушарий. Эти показатели достоверно свидетельствуют о текущей болезни Альцгеймера [13]. Нейровизуализация ценна тем, что позволяет выявить обратимые формы деменции (опухоль, нормотензивную гидроцефалию). Нейрохирургическое вмешательство в таких случаях позволит быстро и эффективно помочь пациенту.

Лабораторные тесты также могут подтвердить диагноз болезни Альцгеймера: например, можно измерить уровни тау-белка и β-амилоида в спинномозговой жидкости [14] или плазме крови [15]. Ну а еще можно сделать генетический анализ — определить собственное сочетание аллелей гена APOE, доставшихся от родителей.

После того как у Екатерины Павловны диагностировали болезнь Альцгеймера, врач назначил ей лечение в соответствии с современными рекомендациями. Несмотря на неполное понимание молекулярных основ БА, можно точно сказать, что при этом заболевании снижается активность ацетилхолиновой системы головного мозга (о роли ацетилхолина в жизни человека можно прочесть на нашем сайте [16]), и известно это уже с 1970-х годов [17]. Потому-то именно ацетилхолиновая система стала главной мишенью терапии БА.

Первым лекарством от болезни Альцгеймера был такрин (Cognex, Pfizer), одобренный FDA к использованию в 1993 году, но 20 лет спустя его перестали использовать в клинической практике, так как появились новые препараты. Такрин относится к ингибиторам холинэстеразы (ИХЭ): его действие увеличивает количество ацетилхолина в головном мозге пациентов с БА. Сейчас используют три ИХЭ: донепезил, ривастигмин и галантамин.

В 1996 году в США поступил в продажу донепезил (Aricept, Pfizer), в дальнейшем его использование было одобрено и в других странах. Препарат считается эффективным в отношении деменции при болезни Альцгеймера любой степени тяжести [18]. По последним данным, объем мировых продаж донепезила превышает $ 4 млрд: сейчас это самый назначаемый препарат среди ИХЭ.

Через год после одобрения донепезила в Швейцарии выпустили в продажу препарат ривастигмин (Exelon, Novartis), который также показал хорошие результаты в терапии болезни Альцгеймера [19]. В продаже можно найти ривастигмин в капсулах или растворе, а также в виде трансдермальной терапевтической системы, ТТС. Галантамин (Reminyl, Janssen-Cilag) начал свой путь в Швеции в 2000 году, поступил на рынки других стран Европы, а позже добрался и до США. Галантамин обладает доказанной эффективностью в отношении БА [20].

ИХЭ воздействуют на свою мишень — фермент холинэстеразу — разными путями, поэтому если один из препаратов этой группы оказался неэффективным, врач может назначить другой. Зато у всех ИХЭ схожие побочные эффекты, которые обусловлены воздействием на холинергическую систему организма. ИХЭ могут замедлять сердечный ритм, что потенциально опасно для людей с блокадами проводящих путей сердца и склонностью к брадикардии. К частым реакциям на прием ингибиторов ХЭ относят тошноту и рвоту, что очень плохо воспринимается пациентами и лицами, ухаживающими за ними. Другой характерный побочный эффект — потеря веса [21]. Пластырь (ТТС) с ривастигмином вызывает меньше нежелательных реакций со стороны ЖКТ. При этом ТТС обеспечивает равномерное высвобождение лекарства без резкого повышения концентрации препарата в крови. Иногда ривастигмин в форме ТТС вызывает раздражение кожи, что побуждает прекратить его использование. Кроме болезни Альцгеймера, ИХЭ применяют в терапии деменции с тельцами Леви и деменции при болезни Паркинсона.

Помимо трех перечисленных препаратов врачам доступен мемантин (Akatinol, Merz). Это лекарство воздействует на глутаматную систему головного мозга, блокируя NMDA-рецепторы глутамата [22]. Согласно современным исследованиям, мемантин в дозе 20 мг/сутки можно считать эффективным средством для терапии болезни Альцгеймера [23]. Иногда врачи рекомендуют использовать комбинацию мемантина и одного из ИХЭ. Оценка эффективности комбинированной терапии показала, что совмещение препаратов двух групп оказывает чуть более выраженное положительное влияние на когнитивный статус и повседневное функционирование пациента в сравнении с изолированным использованием ИХЭ [24]. Может потребоваться и подключение к терапии БА нейролептиков (например, рисперидона) — для коррекции поведенческих расстройств или психоза. Очевидно, что комбинирование противодементных препаратов или добавление к ним антипсихотиков ведет к удорожанию терапии (табл. 1), но, к сожалению, это не всегда вознаграждается долговременными улучшениями.

Критерием эффективности лечения деменции при БА считается замедление скорости когнитивного снижения, что оценивают по стандартизованным шкалам MMSE или MoCA-тест. Если на фоне приема препарата у пациента перестают снижаться баллы по MMSE (или хотя бы процесс замедляется), это считают несомненным успехом терапии. Также к критериям эффективности относят снижение частоты поведенческих расстройств (уходов из дома, приступов раздражительности) и сохранение самостоятельности пациента в том, что касается самообслуживания. Эти показатели тоже можно измерить по специальным шкалам.

Для оценки эффективности разрабатываемых препаратов используют те же методы. Если новый препарат оказывается не лучше уже существующих, им перестают заниматься. Часто врач не наблюдает улучшения или стабилизации когнитивного статуса, но родственники отмечают положительную динамику в поведении пациента. Препараты, применяемые для терапии болезни Альцгеймера, позволяют отсрочить потерю самостоятельности и замедлить темпы снижения когнитивных функций пациента. При этом предотвратить заболевание или обратить его течение вспять они не способны.

В России у пациентов с болезнью Альцгеймера есть возможность получать ИХЭ (галантамин и ривастигмин) бесплатно. Учреждения здравоохранения могут закупать их в рамках программы дополнительного лекарственного обеспечения (ДЛО), но выбор препарата для закупки происходит внутри самого лечебного учреждения. Вот и Екатерина Павловна после оформления необходимых документов стала получать медикаменты в местном психоневрологическом диспансере.

Если выше мы говорили про современные средства терапии, то здесь речь пойдет о перспективах лечения болезни Альцгеймера. Увы, пока они совершенно безрадостные: за последние 14 лет не появилось ни одного нового препарата от БА, и поиск таких лекарств постепенно превращается в кладбище надежд. Екатерина Павловна будет получать симптоматическое лечение, которое позволит затормозить, но не остановить процесс. Рано или поздно болезнь возьмет свое, и пациентку ждет постепенное угасание. Если кто-то и сможет получить эффективное лекарство от болезни Альцгеймера, то это будут представители следующих поколений семьи Екатерины Павловны. Хотя никакой уверенности в скором получении эффективного препарата нет.

Последним одобренным FDA средством для терапии болезни Альцгеймера стал мемантин. Это случилось в 2003 году, а с тех пор прошло 14 лет. В настоящее время исследуют почти 100 препаратов от БА. В качестве их основных мишеней избрали β-амилоид, тау-белок и воспалительный процесс в ЦНС. Тестируют препараты и с другими механизмами действия, что отражает множественность неподтвержденных гипотез относительно молекулярных основ заболевания. Складывается впечатление, что ученые пытаются приладить к терапии болезни Альцгеймера всё, до чего догадаются (рис. 8).

Рисунок 8. Лекарства, разрабатываемые для борьбы с болезнью Альцгеймера. Бόльшая часть лекарств проходит второй этап (II) клинических испытаний. Фаза IV подразумевает пострегистрационные исследования препаратов, доказавших свою эффективность по отношению к другим патологиям.

alzforum.org на апрель 2017 года

В поисках новых средств терапии БА β-амилоид стал самой очевидной мишенью. Фармакологические компании сосредоточили свои усилия на создании лекарства, которое может разрушать уже существующие бляшки и/или препятствовать их образованию. По данным сайта alzforum.org, из всех антиамилоидных препаратов — тех, что должны воздействовать на β-амилоид и его предшественника APP, — до клинических испытаний дошли 28. И только 10 из них участвуют в испытаниях до сих пор: остальные уже показали свою неэффективность в отношении болезни Альцгеймера. Подобная неудача говорит о том, что β-амилоид не такая уж бесспорная мишень, как представлялось ранее. Вероятно, в скором времени подходы к терапии будут пересмотрены. Клинические испытания некоторых препаратов из упомянутой группы закончатся в 2018 году, большинство же исследований завершится после 2020 года. Но даже при условии клинической эффективности новые лекарства дойдут до потребителя еще позже. При этом остается высокая вероятность того, что исследуемые препараты не покажут необходимой эффективности, и это будет самым серьезным ударом по амилоидной гипотезе. В этом случае окажется, что годы труда и миллиарды долларов были потрачены впустую, на погоню за призраком.

Одним из способов борьбы с β-амилоидом стала активная и пассивная иммунотерапия. Активная иммунотерапия — это вакцинация веществом, в ответ на введение которого организм пациента вырабатывает антитела, связывающие внеклеточные амилоидные отложения и разрушающие их с помощью иммунных реакций. Первым из препаратов для активной иммунизации стал AN-1792 — искусственно синтезированный и модифицированный β-амилоид. Во время предварительных исследований препарат показал способность снижать количество амилоидных бляшек. Однако при продолжении работ выяснилось, что вакцинация AN-1792 вела к уменьшению объема мозга в целом и увеличению желудочков. Объем гиппокампа также уменьшался. Разумеется, испытания препарата прекратили [25]. Неудачу потерпели и исследования других средств для активной иммунизации против β-амилоида. В настоящее время проходит тестирование препарата AADvac1 для активной иммунизации против тау-белка. В первой фазе клинических испытаний он показал свою безопасность и способность вызывать иммунный ответ у пациентов [26].

Пассивная иммунотерапия подразумевает введение готовых антител. Использование человеческого иммуноглобулина при болезни Альцгеймера не дало значимых положительных результатов, поэтому ученые переключились на специфические противоамилоидные антитела. Моноклональное антитело под названием кренезумаб проходит сейчас II и III фазы клинического исследования, которое курирует компания Hoffmann — La Roche. Лекарство тестируется на пациентах с преддементными изменениями когнитивных функций (mild cognitive impairment, MCI). Такой подход обосновывается малой эффективностью препаратов при развернутой картине болезни. Чем раньше начинается лечение, тем большего результата можно достичь.

Воздействовать на амилоид можно не его разрушением в уже сформированных бляшках, а предупреждением образования амилоидных отложений. На этот этап патогенеза БА нацелены ингибиторы и модуляторы β- и γ-секретаз (рис. 9) [27].

Рисунок 9. Схема процессинга белка — предшественника β-амилоида (APP). Трансмембранный белок APP разрезается на две части с помощью ферментов. Сначала работает β-секретаза, затем подключается γ-секретаза, которая вырезает β-амилоид из трансмембранного белка. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

Молекула под названием JNJ-54861911, подавляющая активность β-секретазы, в настоящее время тестируется компаниями Janssen и Shionogi Pharma. Ее применение оказалось безопасным для разных групп пожилых пациентов, и сейчас запущена III фаза крупных клинических исследований препарата. С 2017 по 2023 год в этом проекте примет участие более полутора тысяч пациентов с начальными проявлениями болезни Альцгеймера. Если лекарство покажет свою эффективность, то на рынке оно появится еще через несколько лет. Опасения исследователей вызывают возможные побочные эффекты. Уже сейчас известно, что применение ингибиторов β-секретазы может ухудшать синаптическую пластичность [28] и вызывать депигментацию у лабораторных животных [29].

На этом пути тоже встречаются неудачи. В середине февраля 2017 года компания Merck & Co. сообщила о прерывании клинического исследования верубецестата — другого ингибитора β-секретазы [30], [31]. Он не продемонстрировал достаточной эффективности в III фазе.

В области поиска новых препаратов и подходов интересен пример компании Axovant. В команде Axovant есть два ученых, участвовавших в разработке донепезила и мемантина; компания проводит исследования нескольких препаратов против болезни Альцгеймера и деменции с тельцами Леви. Для терапии этих расстройств Axovant предлагает препарат интепирдин — антагонист определенного класса серотониновых рецепторов ЦНС, блокирование которых приводит к улучшению холинергической трансмиссии. В исследованиях компании интепирдин назначается вместе с донепезилом, то есть перед нами пока не средство для монотерапии расстройства, а адъювант — вещество, улучшающее действие основного лекарства. Примером подобного адъюванта можно считать недавно одобренный для терапии болезни Паркинсона сафинамид (Xadago, Newron Pharmaceuticals). В октябре 2016 Axovant начал годовое клиническое испытание интепирдина на 40 пациентах. Конечно, компания планирует исследовать и монотерапию деменции интепирдином, но всё равно это останется воздействием на ацетилхолиновую систему головного мозга, то есть только симптоматическим лечением.

В качестве одного из звеньев патогенеза болезни Альцгеймера часто указывают воспалительные изменения в тканях мозга. Обычные противовоспалительные препараты (ибупрофен, целикоксиб и преднизон) не показали активности в отношении БА, но ученые всё равно ведут поиски в этом направлении. Например, сейчас тестируется препарат ALZT-OP1, представляющий собой сочетание кромолина и ибупрофена. Препарат проходит III фазу клинических исследований, а результаты ожидаются после 2018 года. Отчасти с воздействием на воспалительный компонент патогенеза связаны надежды, возлагаемые на испытания пиоглитазона — средства, применяемого при сахарном диабете 2 типа. В ходе исследования TOMMORROW оценивается способность пиоглитазона замедлять переход болезни Альцгеймера из стадии легких когнитивных нарушений в стадию деменции.

Опять же, такой подход к лечению болезни Альцгеймера сейчас кажется наиболее адекватным, поскольку эффективного препарата для лечения продвинутых стадий заболевания нет. Если мы не можем потушить пожар, то давайте хотя бы попытаемся спрятать спички — предлагают ученые. Как нам уже известно, изменения в мозге при болезни Альцгеймера начинаются за несколько лет до манифестации симптомов, и действие лекарств на этих ранних этапах позволит отложить проявления заболевания. Количество больных будет постепенно снижаться. Это снизит нагрузку БА на систему здравоохранения любой страны, пока эффективное лекарство не будет найдено. Кроме того, очень важна разработка скрининговых методов, позволяющих быстро и достоверно определять начальные стадии когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера (а в идеале и не дожидаясь их).

Несмотря на продолжающиеся поиски препаратов от болезни Альцгеймера, ситуация с ее лечением не выглядит обнадеживающей. Население развитых стран стремительно стареет и хочет жить всё дольше, при этом система здравоохранения не готова к росту числа пациентов с деменцией, уход за которыми требует всё бóльших затрат. Несмотря на внушительный объем потраченных усилий и грантовых вливаний в исследования, почти все новые лекарства оказываются неэффективными. Несколько препаратов, всё-таки одобренных для клинического применения, лечат лишь симптомы, да и то на короткой дистанции.

Очевидно, что главная причина неудач кроется в отсутствии надежной модели заболевания для достоверного тестирования лекарств. Если несколько десятилетий назад ученые видели корень проблемы в накоплении агрегатов «неправильного» белка, с которым удастся быстро разобраться, то сейчас они склоняются к тому, что причины заболевания лежат гораздо глубже — в нарушении работы нейронов и их взаимоотношений с глией. И тут на передний план выходит другое препятствие: мы всё еще недостаточно хорошо понимаем, как работает головной мозг и как взаимодействуют его компоненты. Чтобы разобраться с болезнью Альцгеймера, ученым, возможно, придется вернуться к более фундаментальным вопросам нейробиологии и подробнее изучить изменения, происходящие в головном мозге в процессе старения. Решение этих фундаментальных проблем даст нам надежду на появление эффективных препаратов для лечения БА и других патологий ЦНС.

Лечение на несколько месяцев замедлило прогрессирование болезни у Екатерины Павловны. Но затем болезнь взяла свое. Несмотря на дорогостоящую терапию, Екатерина Павловна постепенно теряла память. Со временем она начала называть свою дочь подругой, сестрой, а затем и мамой. Сын, который появлялся редко, совсем стерся из памяти Екатерины Павловны, как и все внуки. Дочери пришлось уйти с работы, чтобы ухаживать за матерью. От радостной и гостеприимной пожилой женщины не осталось и следа. Мир Екатерины Павловны сузился до квартиры в многоэтажке спального района на окраине города.

Однажды Екатерина Павловна сбежала из дома, и семья искала ее полдня. Женщину обнаружили у почты, куда она пришла в девять вечера за пенсией. С тех пор ее стали запирать. Когда дочь уходила из дома, Екатерина Павловна стучала в двери и кричала, чтобы ее выпустили. Елена плакала в подъезде, но нужно было идти за продуктами и лекарствами.

. Прошло полтора года. Екатерина Павловна уже носила подгузники и не могла сама залезать в ванну. Она уже почти не говорила и только бесконечно ходила из комнаты в комнату, раздражая Елену. Еще через полгода Екатерина Павловна передвигалась по квартире с большим трудом, а затем и вовсе перестала вставать. Дочь кормила ее с ложки, обрабатывала пролежни. Однажды у Екатерины Павловны неожиданно поднялась температура и появился кашель. Через неделю она умерла от пневмонии в своей постели, повторив путь тысяч стариков по всей планете.

Средняя продолжительность жизни человека с верифицированной болезнью Альцгеймера составляет 4–8 лет после постановки диагноза. Продолжительность жизни пациента напрямую зависит от качества ухода за ним. Сама по себе деменция становится причиной смерти только на терминальных стадиях заболевания: работа мозга нарушается настолько, что он перестает справляться с поддержанием жизненных функций. В США за период с 2000 по 2014 год смертность от болезни Альцгеймера выросла на 89%, при этом смертность от «стандартных» причин типа сердечных заболеваний снизилась. Косвенно это указывает на то, что уход за пациентами с деменцией стал лучше. Хорошо это или плохо — другой вопрос.

В остальных случаях причиной смерти становятся инфекционные заболевания: пневмония, восходящая инфекция мочевыделительной системы, сепсис на фоне пролежней. Умирают пациенты и от сопутствующей патологии: сердечно-сосудистые и онкологические заболевания не обходят стороной тех, кто уже чем-то болен.

Успехи современной медицины и качество ухода позволяют продлевать жизнь людям пожилого возраста независимо от того, какими болезнями они страдают. Несмотря на отсутствие значительных успехов в терапии болезни Альцгеймера, у нас остается надежда. Эту надежду подогревают исследования, организуемые по всему миру и финансируемые множеством стран. Разработаны глобальные и региональные планы предупреждения деменции и борьбы с ней. Ученые и врачи пытаются совместно противостоять эпидемии, которая незаметно подкрадывается к нам. Тысячи специалистов не сдаются вопреки неудачам и продолжают изучать механизмы развития патологии, потенциальные способы ее терапии и ранней диагностики.

Есть надежда и на помощь со стороны фундаментальных исследований работы нервной системы. Одной из таких программ является BRAIN Initiative (Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies ® ). В объеме более $ 1,5 млрд в течение 2017–2025 годов ее будет финансировать правительство США в рамках подписанного уходящим президентом в декабре 2016 года Акта о медицине 21-го века (21 st Century Cures Act). Программа построена так, что к 2025 году должна дать практический результат для здравоохранения. Среди вопросов, решаемых BRAIN Initiative, есть исследования памяти, в частности работы гиппокампа — области головного мозга, с поражения которой начинается болезнь Альцгеймера. Благодаря развитию нейробиологии мы постепенно начинаем понимать, как работает головной мозг. Без этого понимания нам не найти решения глобальной проблемы болезни Альцгеймера.

Консультантом при написании этой статьи выступил Антон Гопка.

источник