Перспективы лечения болезни альцгеймера

PET-сканирование мозга при болезни Альцгеймера демонстрирует угасание активности в височных долях

(иллюстрация US National Institute on Aging, Alzheimer’s Disease Education and Referral Center).

Болезнь Альцгеймера впервые была описана более века назад, однако до сих пор наука не смогла найти эффективного лечения для неё.

В последние несколько десятилетий генетические и биохимические исследования показали обширную сеть молекулярных взаимодействий в патогенезе болезни. То есть для лечения болезни Альцгеймера, возможно, нужен более широкий терапевтический подход, а не один единственный препарат, направленный на одну цель.

Даже несмотря на то, что обширные доклинические исследования в многочисленных лабораториях выявляли единичные патогенетические цели для потенциального вмешательства, в ходе экспериментов на людях терапия, направленная на одиночную цель, не оправдала ожиданий.

Как известно, состояние пациентов с хроническими заболеваниями вроде сердечно-сосудистых заболеваний, рака или ВИЧ может быть существенно улучшено с помощью комплексной терапии. Однако влияние комплексных комбинированных препаратов на болезнь Альцгеймера ранее на было изучено.

Новое исследование в этой области проводилось специалистами Центра исследований болезни Альцгеймера имени Мэри Истон при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе и Исследовательского института по проблемам старения Бака.

У 9 из 10 пациентов потерю памяти удалось обратить с помощью 36-ступенчатой терапевтической программы, которая включает комплексные изменения питания, стимуляцию мозга, физические упражнения, оптимизацию сна, определённые препараты и витамины, а также несколько дополнительных шагов, которые влияют на химию мозга.

Специалисты лаборатории Дэйла Бредесена (Dale Bredesen), профессора неврологии, ранее выяснили, что болезнь Альцгеймера обусловлена дисбалансом в передаче сигналов между нервными клетками. В нормальном мозге память оптимизируются таким образом, что неактуальная информация забывается. Но при болезни баланс нарушается, нервные связи подавляются и забываются многие необходимые воспоминания.

Такая модель в некотором смысле противоречит теории о том, что болезнь Альцгеймера обусловлена накоплением бляшек в сигнальной сети головного мозга. Однако Бредесен уверен: бета-амилоидные пептиды являются обычной частью любого мозга и при заболевании просто становятся составляющей частью более широкого набора молекул, дезактивирующих нервные связи.

Учитывая всё это, Бредесен и пришёл к выводу, что необходимо использовать не один целевой агент, а системный подход из множества компонентов. Он предлагает представить болезнь крышей с 36 отверстиями: если одним способом можно заделать одну дыру, остаётся ещё 35, так что существенных изменений не происходит.

Терапевтическое вмешательство Бредесен выбирает, основываясь на персональных характеристиках пациента. В качестве примера он приводит тяжёлый случай, при котором больная даже забывала дорогу домой. Её терапевтическая программа включала:

— ликвидацию всех простых углеводов, что привело к потере десяти килограммов веса;
— устранение клейковины и переработанных продуктов питания из рациона, увеличение количества овощей, фруктов, рыбы;
— йога для уменьшения стресса;
— 20 минут медитации ежедневно;
— приём мелатонина каждый вечер;
— увеличение часов сна с 4-5 до 7-8 в сутки;
— приём метилкобаламина;
— приём витамина D3;
— приём рыбьего жира ежедневно;
— приём кофермента Q10 ежедневно;
— оптимизация гигиены полости рта;
— восстановление заместительной гормональной терапии, прекращённой ранее;
— перерыв между ужином и завтраком – не менее 12 часов, а также как минимум три часа между ужином и сном;
— физические упражнения в течение как минимум 30 минут, 4-6 дней в неделю.

Это не все компоненты системы, но результат оказался положительным не только у несчастной женщины, но и у 9 из 10 пациентов, которые испробовали новую комплексную методику лечения. Субъективное и объективное улучшение было зафиксировано спустя 3-6 месяцев после начала применения терапии. Но улучшения оказались долгосрочными и при поддержании терапии сохранились больше двух лет.

Отметим, что десять пациентов, принимавших участие в исследовании, страдали потерей памяти из-за болезни Альцгеймера, амнезии, умеренных когнитивных нарушений или субъективных когнитивных нарушений. У пациента, состояние которого так и не улучшилось, наблюдалась поздняя стадия болезни Альцгеймера.

При этом шесть пациентов, которым пришлось прекратить профессиональную деятельность, смогли вернуться на свои рабочие места и даже продолжить работу с улучшившимися характеристиками. С момента лечения на сегодняшний день прошло уже два с половиной года, так что учёные могут судить о долгосрочных положительных результатах терапии.

«Выводы нашего исследования являются весьма обнадёживающими, хотя результаты неоднородные и ещё не было обширных клинических испытаний, – рассказывает Бредесен, один из авторов вышедшей недавно статьи. – В случае с болезнью Альцгеймера нет ни одного препарата, который мог бы остановить или хотя бы замедлить прогрессирующее заболевание: все лекарства лишь немного смягчают симптомы. Только за последнее десятилетие были проведены сотни клинических испытаний общей стоимостью более миллиарда долларов США, но безуспешно».

Недостаток новой программы — в её сложности. Ей нелегко следовать, медицинскому персоналу приходится постоянно следить за пациентами. Многие больные жалуются на изменение образа жизни и диету, а также большое количество таблеток. Однако у такой системы практически нет побочных эффектов, разве что улучшение здоровья и оптимизация массы тела.

Теперь система Бредесена должна пройти более обширное тестирование. В настоящее время по всему миру около 30 миллионов человек страдают от болезни Альцгеймера. Без эффективной профилактики и лечения перспективы достаточно мрачные: прогнозируется, что к 2050 году болезнь затронет уже 150 миллионов человек во всём мире.

источник

Болезнь Альцгеймера — дегенеративное заболевание головного мозга, основными проявлениями которого являются потеря памяти, выраженное нарушение внимания, утрата интеллектуальных способностей. Первым тревожным симптомом этого заболевания является потеря кратковременной памяти. Ухудшение внимания, потеря кратковременной памяти, депрессия, апатия, тревожность могут указывать на начало развития болезни Альцгеймера.

Этот вид деменции составляет 35-45% от всех дементных состояний.

В начале двадцатого века болезнь Альцгеймера рассматривалась как редкое заболевание, а сегодня распространенность этого дегенеративного заболевания приняла характер настоящей эпидемии. По данным Всемирной организации здравоохранения в мире насчитывается около 26.6 млн. пациентов с болезнью Альцгеймера, а к 2050 году ожидается без малого троекратное увеличение количества пациентов с болезнью Альцгеймера.

Ученые рассматривают этот вид старческой деменции как одну из болезней современной цивилизации. Современный человек живет в постоянном стрессе, практически не занимается физическими упражнениями, мало читает, пользуясь всевозможными гаджетами, не напрягать свой мозг для решения рутинных задач, которые тренируют элементарные мыслительные способности. Мозг нуждается в мыслительных упражнениях, чтобы сохранить хорошую память и мыслительные функции на достаточном уровне, — точно так же, как и тело человека нуждается в ежедневных физических упражнениях для поддержания хорошей физической формы.

После установления развернутой формы болезни Альцгеймера больные живут около 7 лет. В настоящее время не существует эффективных медикаментозных средств, способных остановить дегенеративные изменения клеток мозга, которые наблюдаются при развитии синдрома Альцгеймера.

Мемантин и экселон несколько замедляют прогрессирование некоторых видов деменции, но мало эффективны при болезни Альцгеймера.

Разработка препарата соланезумаб считалась весьма перспективной, однако после неудачных клинических испытаний в течение полутора лет она была прекращена в 2012 году.

Несмотря на неудачу предыдущих исследований, исследователи компании Eli Lilly более внимательно проанализировали полученные данные испытаний и сделали вывод, что на самых ранних этапах заболевания препарат оказывался эффективным. Соланезумаб воздействует непосредственно на деформированные молекулы белка амилоида, которые образуют бляшки, вызывающие болезнь Альцгеймера.

На основании этого компания попросила более тысячи участников первоначального испытания с легкими симптомами синдрома продолжать принимать препарат в течение еще двух лет.

Положительные результаты этого испытания были представлены на заседании международной Ассоциации по синдрому Альцгеймера.

В ходе первого этапа первоначального испытания препарата, закончившегося неудачей, препарат давали половине пациентов с симптомами Альцгеймера, а 50% пациентов его не получала.

Повторный анализ полученных данных по оценке когнитивных функций испытуемых с легкими симптомами болезни Альцгеймера показал, что продолжение приема препарата снизило темпы развития болезни примерно на 34%.

А самые последние результаты исследований свидетельствуют о том, что пациенты, получавшие препарат в течение трех с половиной лет ( дольше других пациентов), показали наилучшие результаты при оценке когнитивных функций. Это вселяет большую надежду врачам, пациентам и их родственникам.

источник

Деструктивные бляшки, найденные в мозгу пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, были успешно и быстро уничтожены исследователями, ставящими эксперименты с противораковыми лекарствами на лабораторных мышах.

Американские ученые, опубликовавшие статью в журнале Science, утверждают, что бляшки были разбиты с беспрецедентной скоростью.

Тест также показал улучшение работоспособности некоторых функций головного мозга.

Специалисты хоть и называют эти результаты многообещающими, но все же предупреждают, что лекарства которые, показали отличные результаты в экспериментах с мышами, часто являются бесполезными для людей.

Точно неизвестно, от чего возникает болезнь Альцгеймера, одна из ведущих теорий гласит, что причиной является формирование сгустков белка бета-амилоидазы. Они повреждают мозг и уничтожают его участки, что, в конечном счете, приводит к проблемам с памятью и неспособностью ясно мыслить.

Уничтожение белковых бляшек — основное направление исследования болезни Альцгеймера и уже начались клинические испытания лекарств на людях.

В организме человека удаление бета-амилоидазы берут на себя аполипопротеины Е или ApoE, тем не менее, у человека могут быть разные виды белков. Наличие ApoE4 является одним из факторов риска развития генетической формы заболевания.

Рука помощи

Ученные Западного резервного университета Кейза в Огайо уже исследуют способы повышения уровня Аполипопротеина E, которые теоретически должно понизить концентрацию бета-амилоидазы.

Бексоратен, используемый для лечения рака кожи, тестируется на мышах, имеющих симптомы схожые с заболеванием Альцгеймера.

После одной дозы у молодых особей уровень бета-амилоидазы быстро падал в течении 6 часов и продолжал постепенно понижаться следующие 70.

У взрослых мышей с более устоявшимися крахмалистыми бляшками семидневное лечения привело к уменьшению количества сгустков в два раза.

Ученые утверждают, что за этим последовало улучшение функций мозга, проявившехся при строительстве норы, прохождении лабиринта и запоминании электрических импульсов.

Исследователь Пейдж Крамер(Paige Cramer) заявил, что это беспрецедентное открытие так как предыдущим препаратам требовалось несколько месяцев, чтобы уменьшить бляшки в мозге мышей.

Продвижение в лечении болезни Альцгеймера у людей

Разработки находятся на очень ранней стадии и далеко не всегда лечение людей оказывается столь же эффективным, как эксперименты на животных.

Член исследовательской комиссии, профессор Гари Ландрет (Gary Landreth), заявил, что изучение было очень интересным и полезным, оно заложило фундамент в последующее лечении болезни Альцгеймера.

Тем не менее, он заметил, что эксперимент был проведен на трех группах мышей, состояние которых только имитирует болезнь на ранних стадиях, но не является ею.

Он также предостерег пациентов от самолечения, поскольку еще неизвестно, как препарат повлияет на организм больного человека.

“Мы должны убедиться в благотворном влиянии лекарства на больных мышей, и только потом будет ясно действует ли оно так же на людей”,-сказал он.

Команда ученного уже готовится начать испытания с небольшой группой людей чтобы проверить, окажет ли препарат аналогичный эффект и на них.

Эта болезнь может стать очень распространенной, так как средняя продолжительность жизни человека растет. Общество Альцгеймера предсказывает, что к 2021 году в одной только Британии число людей, страдающих этой болезнью, достигнет миллиона.

Его научный руководитель, доктор Анна Корбет (Anne Corbett), сказала: “Это захватывающее исследование могло бы стать началом пути к новым возможным способам лечения болезни Альцгеймера. Но больным не следует торопиться принимать это лекарство, поскольку исследование его воздействия на организм находится на слишком ранней стадии”.

Доктор Саймон Ридли (Simon Ridley), глава аналитического отдела по исследованию болезни Альцгеймера, назвал результаты многообещающими, но пока не применимыми для человека.

“Уже существует ряд лекарственных средств, целью которых является вывод амилоида из мозга, но мы все еще не знаем, будет ли этот метод эффективен в борьбе с заболеванием”

Дэвид Алсоп(David Allsop), профессор неврологии в Университете Ланкастер, считает, что результаты исследований не стоит воспринимать слишком оптимистично.

“Все выглядит очень красочно в экспериментах на мышах, но в последнее время результаты подобных исследований редко применимы к людям”.

источник

студент 2 курса, лечебного факультета, НГМУ, г. Новосибирск

к.х.н., доцент НГМУ, г. Новосибирск

Описанная еще в 1901 году Алоисом Альцгеймером, болезнь Альцгеймера является на данный момент самой распространенной среди прочих нейродегенеративных расстройств. По данным ВОЗ во всем мире насчитывается 47,5 миллиона людей с деменцией, причем более половины (58%) из них живут в странах с низким и средним уровнем дохода. Ежегодно происходит 7,7 миллиона новых случаев заболевания и к 2030 году число людей с деменцией составит 75,6 миллиона человек, а к 2050 году это число почти утроится и составит 135,5 миллиона [2].

Проявления болезни Альцгеймера начинаются с нарушения памяти, расстройства речи по типу акустико-мнестической афазии. Человек, страдающий этим недугом, не может вспомнить нужное слово, он не ориентируется на местности, забывает дорогу домой, не может определить время по часам. Возникают стойкие изменения личности. В последней стадии утрачиваются навыки любых действий, и больные теряют всякую способность к самообслуживанию[7].

Благодаря своей широкой распространенности и серьезности, вызываемых ею клинических симптомов, болезнь Альцгеймера приковывает на себе взгляды многих исследователей. Но, не смотря на это, до сих пор не существует комплексной теории этиологии данного заболевания, и, как следствие, качественных терапевтических средств, способных обеспечить патогенетическое лечение.

Доминирующая гипотеза происхождения заболевания основывается на отложении синапс-ассоциированных амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков в веществе головного мозга, вследствие чего и развивается клиническая симптоматика болезни Альцгеймера [4, 6, 7].

По современным представления, камнем преткновения в развитии болезни Альцгеймера является нарушение метаболизма интегрального мембранного белка-предшественника амилоида (APP). У данного белка существует 2 пути посттрансляционного процессинга: в мембране нейронов под действием α-секретазы, что является неамилоидогенным путем, или гидролиз APP при помощи β- и γ-секретаз. Получаемый продукт во втором пути называется β-амилоид. При избыточной продукции β-амилоида, он в веществе мозга способен образовывать олигомерные соединения, которые имеют вид бляшек, что и является ключевым моментом в развитии болезни Альцгеймера. Остается открытым вопрос механизма влияния амилоидных отложений на развитие деменции и других симптомов болезни Альцгеймера.

Фармакологическая методика лечения болезни Альцгеймера, заключающаяся в воздействии на количество откладывающегося β-амилоида является широким местом для исследований. Имеются разработки, как ингибирующие синтез β-амилоида , так и увеличивающие его клиренс [8]. В последнее время широко обсуждается использование ингибиторов β- и γ-секретаз для подавления продукции β-амилоида. Примером такого вещества является CTS-21166, имеющее высокое сродство к β-секретазе [4, 8]. Вещество DAPT способно инактивировать деятельность γ-секретазы [4]. Помимо этого, перспективным путем разработок терапевтических средств является индукция активности α-секретазы. При этом усиливается неамилоидогенный процессинг APP, что предотвращает образование β-амилоида. Примерами таких веществ являются этазолат и бриостатин-1. Они оба в данный момент проходят клинические испытания для оценки безопасности у пациентов с легкой или умеренной степенью течения болезни Альцгеймера [4].

Усиление клиренса β-амилоида может быть достигнуто благодаря разработкам иммунотерапии. Иммунотерапия — одно из наиболее интенсивно развивающихся направлений в терапевтической практике, имеет место, при лечении болезни Альцгеймера. Профилактический эффект в данной области может быть достигнут выработкой специфических антител к β-амилоиду. Антитела – привлекательные вещества, обладающие строгой селективностью действия, могли бы решить проблему отложений β-амилоида, однако помимо положительных эффектов они обладают выраженными побочными эффектами. Так испытания анти-β-амилоидной вакцины AN1792 были остановлены на втором этапе исследований из-за развития у пациентов менингоэнцефалитов [4].

Существуют лабораторные исследования на подопытных мышах, где увеличение клиренса β-амилоида достигается посредством стволовых клеток, доставляющих неприлизин, протеолитический фермент, расщепляющий β-амилоид [3].

Функциональные способности нейронов сильно зависят от их адекватной структуры. Особенности строения нейрона обеспечиваются строением его цитоскелета. Цитоскелет состоит из микротрубочек, микрофиламентов и промежуточных филаментов. Микротрубочки отростков нейронов стабилизируются особым белком: τ-протеином. В фосфорилированном состоянии этот белок обретает активную конформацию, в которой он способен выполнять свои функции [6, 7]. Однако, чрезмерное фосфорилирование τ-протеина ведет к нарушению строения микротрубочек и образованию плотных, аномальных структур, которые называются нейрофибриллярные клубки [7]. Между образованием β-амилоида и гиперфосфорилированием τ-протеина существует зависимость: β-амилоид увеличивает активность киназы гликогенсинтазы-3 (GSK-3) [7]. Существует несколько ингибиторов GSK-3, наиболее эффективным из которых является одновалентный катион лития. Результаты его использования показали, что дозы лития могут подавлять прогрессию развития деменции и восстанавливать способности к обучению и запоминанию информации. Но, скорее всего, использование игибиторов GSK-3 возможно только при использовании других препаратов, направленных на другие звенья патогенеза болезни Альцгеймера. Такая мера может быть необходима, поскольку образование нейрофибриллярных клубков является уже следствием прогрессирования заболевания и скорее является важным местом для корректировки состояния больного, чем местом, где возможно полностью излечить больного.

Одной из основных причин развития ранней формы наследственной болезни Альцгеймера является дефект генов PSEN-1 и PSEN-2, кодирующих образование мембранных белков пресенилинов [6]. Сейчас сложно говорить о том, каким образом патологические пресенилины участвуют в развитии болезни Альцгеймера, как и о том, возможна ли здесь терапевтическая корректировка.

В последнее время уделяется внимание роли белка ApoE в формировании олигомеров β-амилоида. Точные механизмы взаимодействий ApoE и β-амилоида до сих пор не изучены, однако точно выявлена закономерность, что носительство ε4 аллели гена ApoE увеличивает риск развития болезни Альцгеймера в несколько раз [1, 6]. Однако, отмечается, что носительство данной аллели еще не ставит крест на здоровье человека. Здоровый образ жизни и сбалансированная диета могут сполна поспособствовать сохранению здоровья носителя.

Наиболее распространенным симптоматическим лечением на данный момент является повышение активности холинэргической трансмиссии [9]. Дело в том, что про болезни Альцгеймера наблюдается уменьшение количества холинэргических нейронов в головном мозге. Повышение активности незатронутых болезнью нейронов является, на данный момент, самым эффективным способом снизить проявление симптомов и замедлить прогрессирование болезни. В данном виде терапии используются ингибиторы ацетилхолинэстеразы, фермента, отвечающего за распад ацетилхолина. Среди наиболее часто используемых выделяют: реминил, галатамин, экселон [4, 6, 9].

Отложения β-амилоида влияют на работу NMDA-рецепторов, вызывая эффект эйксатотоксичности – гибели нервных клеток, при чрезмерной активации NMDA-рецепторов, что приводит к излишнему поступлению ионов кальция в клетку. Кальций активирует ряд ферментов, разрушающих цитозольные структуры и приводящие к апоптозу нейрона. Не совсем ясно, каким образом болезнь Альцгеймера связана с аномальной глутаматэргической активностью. Это может получаться из-за нарушения постсинаптической мембраны β-амилоидом. Для подавления процессов эйксатотоксичности используются оксалопиперидовые лактамы [4]. Эти препараты качественно увеличивают когнитивные способности и используются в лечении уже сейчас. Мемантин, препарат блокирующий NMDA-рецепторы, по некоторым данным является единственным препаратом, на данный момент времени, способным оказывать терапевтический эффект на всех стадиях болезни Альцгеймера [4, 6].

Повреждение синапсов и нарушение нейрогенеза в гиппокампе – результаты патогенеза при болезни Альцгеймера. Одним из новейших фармакологических подходов состоит в защите здоровых нейрональных популяций и стимуляции нейрогенеза. В этих целях применяют вещества способные усилить образование синапсов (нейрогилины, нейрексины, тромбоспондин). Использование ингибиторов гистоновых деацетилаз HDAC1 и HDAC6 обеспечивает формирование и созревание синапсов [4].

Использование веществ, таких как эритропоэтин, усиливает нейрогенез в гиппокампе. Помимо этого, эритропоэтин обладает нейропротекторным действием, защищая здоровые нейроны.

В ходе экспериментов было установлено, что пересадка мезенхимальных стволовых клеток (PD-MSCs) способна усилить нейрорегенерацию, нейрогенез, а так же уменьшить содержание β-амилоида и β-секретазы в мозговом веществе, способствуя развитию когнитивных способностей [3, 4].

Одной из причин развития болезни Альцгеймера выделяют низкий уровень образования и взаимодействия с социальной средой. Влияние обогащенной социальной среды положительно влияет на нейрогенез и способствует задержке развития симптомов на ранних этапах болезни.

При таком разнообразном проявлении болезни нельзя говорить о только одном препарате, способном полностью излечить больного. Нужна комплексная терапия, способная повлиять на многие звенья патогенеза.

Стоит отметить, что, не смотря на большое количество проделанной учеными работы уж сейчас, нельзя точно сказать, каким должно быть качественное лечение больных с болезнью Альцгеймера. Этиология и биохимические основы данного заболевания все еще остаются неизученными в той мере, которая позволит сделать вывод о наиболее уязвимых точках развития болезни Альцгеймера для фармакологической терапии.

Существующие фармакологические препараты способны лишь уменьшить видимость симптомов и, в лучшем случае, замедлить ход развития болезни. На данном этапе исследований и с имеющимся объемом знаний слишком рано говорить о возможности создания единой теории развития и о создании действенного лекарства, способного вылечить людей, страдающих данным заболеванием.

источник

Профессор Рик Ливси открывает инкубатор в своей лаборатории в Кембридже и достает маленькую пластиковую чашу с шестью углублениями, заполненными розоватой жидкостью. В каждом углублении находится культура стволовых клеток, недавно выращенная из кожи пациента с болезнью Альцгеймера. Затем профессор извлекает похожую по форме чашу, где клетки созревали в течение 70 дней при температуре 37 градусов по Цельсию и преобразовались в нейроны. Видно, как они группируются вокруг образцов ткани мозга. В третьей чаше находятся специальные клетки под названием «микроглия» – передовая линия иммунной защиты в головном мозге. Считается, что они играют важную роль в патологии, связанной с болезнью Альцгеймера. Под микроскопом клетки микроглии похожи по форме на усики, стремящиеся к частичке ткани, инфицировавшей культуру. Профессор Ливси поясняет: «Очевидно, что микроглия притягивается к поврежденному участку. Однако пока не совсем ясно, что происходит с этими клетками при болезни Альцгеймера: проявляются ли они избыточную или, наоборот, недостаточную реакцию на повреждение в головном мозге».

Чтобы ответить на этот вопрос, в Кембриджском университете лаборатория под руководством профессора Ливси создала множественные клеточные культуры на основе биоматериалов, взятых у людей с наследственной болезнью Альцгеймера. Наблюдая за биохимическими процессами и поведением клеток, ученые рассчитывают в скором времени увидеть различия между этими клетками и здоровыми нейронами – это даст понимание фундаментальных процессов, происходящих при развитии деменции. После провальных испытаний препаратов от болезни Альцгеймера ученые обратили свои взоры на кардинально иные способы решения проблемы.

Пока же в мире насчитывается около 50 миллионов людей с деменцией, и эта цифра продолжает увеличиваться. Возможно, к 2030 году она достигнет 75 миллионов. Что касается расходов на лечение и уход за такими пациентами, то они достигают 1% от суммы всемирного ВВП: около одного триллиона долларов.

С тех пор как доктор Алоис Альцгеймер идентифицировал заболевание в 1906 году, ученые основательно изучили анатомические изменения при уменьшении объема головного мозга и развитии симптомов. В последние 30 лет молекулярные и генетические исследования позволили выявить, какие при этом протекают биологические процессы, при этом особое внимание уделялось отложениям из токсических протеинов, разрушающих нейроны. Однако доктор Ливси сетует: «При всех достижениях науки мы до сих пор не знаем основную причину развития болезни Альцгеймера. И даже нисколько не приблизились к разгадке».

Наиболее основательно учеными изучен процесс образования белка амилоида, он является основной мишенью большинства разрабатываемых фармацевтическими компаниями препаратов. Все начинается с белка – предшественника амилоида, присутствующего во всех здоровых клетках. Ученые до сих пор не могут определиться, в чем состоит его значение для организма. В головном мозге, пораженном патологическим процессом, ферменты расщепляют белок-предшественник амилоида на фрагменты под названием бета-амилоид, которые впоследствии откладываются в форме нерастворимых бляшек, характерных для болезни Альцгеймера.

Еще один процесс, свойственный этому нейродегенеративному заболеванию, — образование клубков тау-протеина – нерастворимых переплетений волокон внутри нейронов. Они являются деформированной формой тау-протеина, который в нормальном состоянии образует каналы в здоровых нервных клетках.

Последние двадцать лет нейробиологи фокусировали свое внимание на амилоиде, пытаясь создать средство, удаляющее из головного мозга амилоидные бляшки. Однако, как уже говорилось ранее, к ощутимым результатам это не привело. Теперь ученые переориентируются на принципиально новые методы, обращая внимание на роль иммунной системы и воспалительных процессов в головном мозге.

Впрочем, исследования, в которых амилоида выступает главной целью терапии, все еще доминируют. Джон Харди, профессор нейробиологии при Университетском колледже Лондона и первооткрыватель амилоидного генеза, настаивает на том, что амилоид – это первопричина, а не следствие заболевания. Последние исследования доказали, что отложения патологического белка амилоида начинают формироваться за 20-30 лет до проявления первых симптомов, а потом к нему присоединяется тау-протеин. По словам профессора Харди, лабораторные эксперименты длятся относительно недолго, поэтому ученым сложно было отследить начало развития патологического процесса, и лечение начиналось слишком поздно. Сейчас предпринимаются попытки назначать существующие препараты намного раньше, но и там необходимы дополнительные ресурсы.

Несмотря на отсутствие видимого прогресса, ученые не отказываются от борьбы с амилоидом. Клинические испытания препаратов, предназначенных для удаления амилоида, включая те, которые не прошли проверку у пациентов на поздних сроках болезни Альцгеймера – соланезумаб компании Эли Лилли и гантенерумаб компании Рош, – продолжаются, но уже на людях более молодого возраста, имеющих высокий риск развития заболевания из-за семейной истории и генетической предрасположенности. «У участников эксперимента нет симптомов заболевания, но благодаря позитрон-эмиссионной томографии обнаружены отложения бета-амилоида в головном мозге», — комментирует доктор Кэтрин Маммери, глава исследовательской группы. – «Участникам от 30 до 50 лет. Все они еще работают в полную силу. Здесь, конечно, возникает вопрос этического характера, ведь ни у кого из них нет симптомов, а нам приходится сообщать им об отложении амилоида в их головном мозге. Нам нужно очень тщательно подходить к вопросу отбора испытуемых в таких экспериментах».

Внимание к тау-протеину также не ослабевает. Швейцарская компания ИС Иммьюн разрабатывает средство от токсичного тау-протеина в трех направлениях: антитела, малые молекулы и вакцину, стимулирующую у пациента его собственную иммунную систему для борьбы с тау-протеином. «Мы хотим разработать вакцину против амилоида и тау, которую назначали бы человеку в сорок лет, чтобы предотвратить начало заболевания», — поясняет Андреа Пфайфер, глава компании. – «Мы стремимся к тому, чтобы врачи ставили пациентам индивидуально разработанные прививки».

Эпицентром всех новых подходов к исследованию болезни Альцгеймера стал Фонд исследования деменции в Лондоне, в который только один Билл Гейтс недавно инвестировал 50 миллионов долларов. Фонд – необычное коммерческое партнерство, образованное два года назад для вложения финансов в инновационные методы лечения. В партнерство входят правительство Великобритании, семь международных фармацевтических компаний и британский фонд исследований болезни Альцгеймера. Фонд поддерживает новые биотехнологии, финансируя 12 стартапов и проектов, ни один из которых не занимается разработкой молекул, воздействующих на амилоид, и только один занимается тау-протеином. В основном внимание уделяется иммунной системе как мощному оружию против деменции. (Кстати, сейчас аналогичный подход набирает обороты в лечении онкологического заболевания.) Так, Фонд инвестировал уже более 200 миллионов долларов в американскую фармацевтическую компанию АббВи, разрабатывающую противодементную иммунотерапию.

Различные исследования: от генетического анализа до работы с животными моделями и пациентами – дают основания считать основной причиной деменции неспособность иммунной системы головного мозга выводить токсичные вещества и патологические протеины. Но как ее укрепить – пока загадка. В головном мозге удалением нежелательных веществ занимаются две биологические системы. Одна, недавно обнаруженная, представляет собой ряд каналов, называемый глимфатической системой. Другая – микроглия, иммунные клетки головного мозга. Глимфатическую систему можно образно представить в виде дренажных каналов, а микроглию – дворником, собирающим мусор. Однако проблема с иммунной системой головного мозга состоит в том, что крайне сложно распознать, в чем заключается проблема: активна ли она чрезмерно или, наоборот, недостаточно.

Джим Салливан, глава отдела исследований в фармацевтической компании АббВи, считает, что иммунная система работает не в полную силу: «Представьте себе амилоидные бляшки, окруженные микроглией. Но бляшки при этом не исчезают. Это наводит на мысль о недостаточном функционировании иммунной системы. Именно поэтому выглядит обещающим направление по активизации глиальных клеток и предотвращению роста амилоидных отложений».

Разработка эффективной терапии должна сопровождаться усилением методов ранней диагностики деменции. Как правило, заболевание диагностируется слишком поздно. Обычно диагноз ставится после обращения пациента с жалобами на проблемы памяти. Однако болезнь начинается приблизительно за двадцать лет до появления данных симптомов. Конечно, есть позитрон-эмиссионная томография и анализ спинномозговой жидкости, обнаруживающие амилоидные отложения до появления симптомов. Однако высокая стоимость этих процедур тормозит их широкое распространение. Перспективным могло бы стать обнаружение маркеров болезни Альцгеймера в крови человека, и даже есть многообещающие начинания. Например, протеин под названием «кластерин». На данный момент идут клинические испытания, но, по словам заведующего лабораторией профессора Лавстоуна, еще далеко до массового внедрения анализа крови на выявление данного белка.

Заглядывая далеко в будущее, некоторые эксперты прогнозируют возможность трансплантации нервных стволовых клеток – похожих на те, которые выращивает в своей лаборатории профессор Ливси, – взамен погибших клеток у пациентов с деменцией. «Полагаю, в какой-то момент мы сможем остановить прогрессирование деменции, если захватим болезнь на раннем этапе», — с оптимизмом комментирует эту перспективу доктор Пфайфер. – «А затем нам понадобится терапия стволовыми клетками, чтобы болезнь повернула вспять».

источник

«РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ» »» ТОМ 17, № 6, 2009

А.А. Воробьева, к.м.н. А.В. Васильев
Научный центр Неврологии РАМН, Москва

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее частой причиной деменции (около 80% случаев) [1,2]. Среди других причин деменции следует отметить сосудистую деменцию (20%, часто сочетается с болезнью Альцгеймера), болезнь Леви, болезнь Пика, токсические поражения центральной нервной системы (алкоголизм, отравление угарным газом; токсическое действие лекарств), метаболические расстройства (дефицит витамина В12, тиамина, патология печени, почек), эндокринные нарушения (гипотиреоз), воспалительные заболевания центральной нервной системы (нейросифилис), васкулиты, посттравматические и постаноксические состояния, опухоли головного мозга, субдуральную гематому, нормотензивную гидроцефалию.

Применяемое в настоящее время лечение болезни Альцгеймера наиболее результативно на максимально ранних стадиях заболевания. Однако именно на ранней стадии диагностика болезни Альцгеймера и других деменций чрезвычайно затруднительна.

Ядром клинической картины БА являются:

1. Синдром прогрессирующей деменции.

2. Множественный когнитивный (познавательный) дефицит, который определяется сочетанием расстройств памяти (ухудшение запоминания новой и/или воспроизведения ранее усвоенной информации) и присутствием признаков, по крайней мере, одного из следующих когнитивных нарушений:

афазии (сенсорной или амнестической), но речевые расстройства могут отсутствовать;
апраксии;
агнозии;
нарушение интеллектуальной деятельности (планирования, программирования, абстрагирования, установления причинно-следственных связей);
нарушения как памяти, так и когнитивных функций должны быть выражены в степени, вызывающей снижение социальной или профессиональной адаптации больного по сравнению с прежним уровнем;
течение характеризуется постепенным малозаметным началом и неуклонным прогрессированием слабоумия;
данные клинических или специальных параклинических исследований должны указывать на то, что расстройства памяти и когнитивных функций не обусловлены каким-либо другим заболеванием или повреждением ЦНС;
признаки когнитивных нарушений выявляются у больных вне состояний помрачнения сознания;
расстройства когнитивных функций не вызваны каким-либо другим психическим заболеванием [3].

Критерии диагностики

В соответствии с критериями МКБ-10 [4], для диагностики болезни Альцгеймера необходимо подтвердить наличие деменции и исключить все иные причины деменции — по данным анамнеза, физикального осмотра и инструментального исследования.

В настоящее время, помимо критериев МКБ-10, для диагностики болезни Альцгеймера широко используются критерии NINCDS-ADRDA (the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association) [5], предложенные одноименными исследовательскими учреждениями в 1984 году. Согласно данным критериям выделяют 4 степени достоверности клинического диагноза:

Клинически достоверный диагноз характеризуется критериями предполагаемого диагноза и подразумевает наличие гистологического подтверждения болезни, полученного при выполнении биопсии или аутопсии.
Предполагаемый диагноз характеризуется клинически и нейропсихологически подтвержденной деменцией, прогрессированием расстройств не менее двух когнитивных функций, началом заболевания в возрасте от 40 до 90 лет и отсутствием других заболеваний, которые могли бы привести к развитию данного синдрома.
Вероятным диагноз считается в случаях прогрессирования деменции, но нетипичного начала заболевания и отсутствия другой предполагаемой причины.
Маловероятным диагноз является, если у пациента обнаружены либо симптомы очагового поражения головного мозга, либо экстрапирамидные расстройства, либо из анамнеза устанавливается внезапное начало заболевания.

Авторами критериев NINCDS-ADRDA выделено 8 когнитивных функций, которые могут быть нарушены при болезни Альцгеймера: память, речь, восприятие, внимание, способность созидать, ориентация, способность принимать решение и способность выполнять какую-либо работу/задание.

Наравне с NINCDS-ADRDA используются критерии DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), впервые опубликованные Американской психиатрической ассоциацией в 1952 году. С тех пор DSM неоднократно пересматривались. В настоящее время используются критерии DSM-IV [6]. Согласно данному четвертому изданию DSM при болезни Альцгеймера обязательно наблюдается постепенно возникающее и прогредиентно нарастающее нарушение памяти, а также нарушение, по крайней мере, одной из следующих когнитивных функций: речи, праксиса, гнозиса и исполнительных функций. У больных не должно быть нарушения уровня сознания и признаков других неврологических или соматических заболеваний, которые могут привести к когнитивным расстройствам.

Применение перечисленных диагностических критериев позволило повысить точность клинической диагностики болезни Альцгеймера до 90-95% [7], однако определенный диагноз может быть поставлен только при его подтверждении данными аутопсийного нейро-морфологического исследования мозга. Не решают критерии и проблему диагностики на раннем этапе заболевания, так как становятся информативны только при развитии когнитивных нарушений степени деменции.

Лучевые методы диагностики

Особенностью болезни Альцгеймера является преимущественное поражение височно-теменных полушарий головного мозга и холинергических нейронов базального ядра Мейнерта. В первую очередь при болезни Альцгеймера поражаются медиальные отделы височной доли. Атрофия гиппокампа — ранний, хотя не абсолютно специфичный маркер заболевания. Наличие единичных мелких сосудистых очагов или ограниченного перивентрикулярного лейкоареоза не исключает диагноз болезни Альцгеймера [8].

Проведенное исследование показало, что когнитивные расстройства, приводящие к социальной дезадаптации пациентов с болезнью Альцгеймера, связаны не столько с диффузной церебральной атрофией, сколько с более локальной атрофией височных долей и гиппокампа. При этом более выраженные нарушения высших мозговых функций отмечаются у пациентов, у которых церебральная атрофия сопровождается лейкоареозом. Имеет значение его локализация — для больных с лейкоареозом в лобных отделах характерны нейродинамические расстройства. Нарастание выраженности лейкоареоза сопровождается клинически расстройствами равновесия, а по данным МРТ — более значительным расширением желудочков. На постуральные функции при болезни Альцгеймера значительное влияние оказывает возраст, при этом динамические характеристики (ходьба) также связаны с размерами желудочковой системы, а нарушения поддержания равновесия — с наличием и выраженностью перивентрикулярного лейкоареоза [9].

В Швеции ученые изучали риск развития болезни Альцгеймера среди пациентов с умеренными когнитивными нарушениями. С помощью перфузионной МРТ было обнаружено, что у пациентов со снижением кортикального кровотока теменных долей риск развития болезни Альцгеймера в 3 раза больше [10].

Важной нейропатологической особенностью болезни Альцгеймера являются отложения ß-амилоидного белка. Новые достижения в области позитронно-эмиссионной томографии позволяют увидеть ß-амилоид в головном мозге [11].

Маркеры болезни Альцгеймера

Уже упоминавшееся выше исследование риска развития болезни Альцгеймера среди пациентов с умеренными когнитивными нарушениями включало также исследование уровня ß-амилоида и тау-протеина в спинномозговой жидкости. Учеными было обнаружено, что повышение уровня данных белков в спинномозговой жидкости свидетельствует об увеличении риска развития заболевания в 13 раз. В случаях, когда повышение концентрации маркеров в спинномозговой жидкости сопровождалось снижением кортикального кровотока, был отмечен еще более высокий риск развития болезни Альцгеймера. Интересно, что из трех исследованных параметров (кортикальный кровоток, уровень ß-амилоида, уровень тау-протеина) о более скором развитии заболевания достоверно свидетельствует уровень кровотока в коре затылочных долей головного мозга [10].

Не раз появлялись сообщения об обнаружении достоверных маркеров болезни Альцгеймера в крови. В последних работах на эту тему авторы среди вероятных маркеров заболевания упоминают р53 измененной конфигурации [12], циркулирующие в плазме рецепторы к продуктам гликирования [13], антитела к полиаденозиндифосфатрибозе, антитела к гистону Н1 [14].

В 2008 году американская компания Power3 Medical Products заявила на страницах журнала Chemistry & Industry о планируемом на 2009 год начале продаж теста для ранней диагностики болезни Альцгеймера. Тест под названием NuroPro основан на определении уровня 59 белков-биомаркеров в образце крови. Согласно результатам клинических испытаний тест имеет высокую чувствительность и специфичность — более 90%, позволяет диагностировать болезнь Альцгеймера на ранней стадии — примерно за 6 лет до появления симптомов. Таким образом, врачи смогут раньше выявлять пациентов из группы риска и назначать лечение, замедляющее развитие болезни. Кроме того, как полагают специалисты, метод может быть полезен для контроля эффективности лечения. Ведутся исследования применения NuroPro в диагностике болезни Паркинсона и бокового амиотрофического склероза.

При болезни Альцгеймера в настоящее время используются препараты нескольких фармацевтических групп. Например, центральные ингибиторы ацетилхолинестеразы (амиридин, донепезил, галантамин), антагонисты NMDA-рецепторов (мемантин). Есть указания на способность замедлять прогрессирование этого заболевания заместительной терапии эстрогенами у женщин в постменопаузальном периоде, нестероидных противовоспалительных препаратов, витамина Е и селегилина [15].

Также предполагается, что помимо ацетилхолинэстеразы регуляция уровня ацетилхолина в головном мозге осуществляется еще одним ферментом — бутирилхолинестеразой [16]. Поэтому следует ожидать большего эффекта от препаратов, обладающих двойным действием (ривастигмин), т.е. способных ингибировать и ацетилхолинестеразу, и бутирилхолинестеразу.

В основе патогенеза болезни Альцгеймера лежит нейродегенерация, поэтому логично было предположить эффективность нейротрофической терапии, однако применение непосредственно нейротрофических факторов затруднено их большим разнообразием и многофункциональностью. В ряде исследований была подтверждена нейротрофическая активность церебролизина [17-20]. Этот препарат используется для лечения деменций различного генеза и инсульта в нашей стране и за рубежом уже более 40 лет [21-32]. В 2007 году были опубликованы данные, демонстрирующие эффективность курсов 4-недельной [33] и пролонгированной двухлетней курсовой терапии церебролизином при болезни Альцгеймера [34].

Во многих работах представлены доказательства значительной роли окислительного стресса в патогенезе болезни Альцгеймера. Окислению при данном заболевании подвергнуты как протеины и липиды, так и ДНК [35]. Существует теория, что первопричиной экстрацеллюлярного накопления субстратов является именно их перекисное окисление [36]. Учеными предприняты неоднократные попытки воздействовать на это звено патогенеза заболевания. На настоящий момент доказано, что применение витаминов, обладающих антиоксидантной активностью, снижает риск развития болезни Альцгеймера [37]. Установлена связь между интенсивностью перекисного окисления липидов и клинической картиной болезни Альцгеймера. Некоторые эффекты препаратов-ингибиторов антихолинестеразы могут быть связаны с влиянием на процессы перекисного окисления липидов мембран. Отечественным антиоксидантным препаратом, зарекомендовавшим себя и при многих других патологиях, является Мексидол. Мексидол ® — антиоксидант и антигипоксант прямого энергезирующего действия, что определяет его механизм и спектр фармакологических эффектов. Он является ингибитором свободнорадикальных процессов, перекисного окисления липидов, активирует супероксиддисмутазу, оказывает влияние на физико-химические свойства мембраны, повышает содержание полярных фракций липидов в мембране, активирует энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшает энергетический обмен в клетке и, таким образом, защищает аппарат клеток и структуру их мембран.
Таким образом, механизм действия Мексидола определяют прежде всего его антиоксидантные свойства, способность стабилизировать биомембраны клеток, активировать энергосинтезирующие функции митохондрий, модулировать работу рецепторных комплексов и прохождение ионных токов, усиливать связывание эндогенных веществ, улучшать синаптическую передачу и взаимосвязь структур мозга. Благодаря этому механизму действия, Мексидол оказывает влияние на ключевые базисные звенья патогенеза различных заболеваний, имеет большой спектр эффектов. Существенным преимуществом Мексидола является то, что он имеет незначительные побочные эффекты и низкую токсичность. Препарат обладает высокой биодоступностью. Может использоваться внутривенно (струйно или капельно), внутримышечно и внутрь, что делает его применение более удобным и доступным для пациентов в амбулаторных условиях. Препарат сочетается практически со всеми лекарственными средствами, что очень важно для пациентов с болезнью Альцгеймера, как правило, соматически отягощенных. Мексидол также оказывает влияние на сопутствующую цереброваскулярную причину деменции, что улучшает мнестические процессы и повышает качество жизни данной группы больных.

В настоящее время разрабатываются лекарственные препараты, которые позволят непосредственно влиять на первичную проблему болезни Альцгеймера — процесс концентрации амилоидов. Речь идет о так называемой антиамилоидной терапии. Антиамилоидная терапия основана на введении антител, препятствующих синтезу амилоида или же приводящих к его разрушению. Это могут быть как антитела непосредственно к амилоиду [11,35,36], так и антитела к ферментам, участвующим в его синтезе [37]. В предварительном клиническом испытании был показан положительный эффект внутривенного введения очищенного донорского иммуноглобулина [38]. Следует, однако, подчеркнуть, что попытки лечения данного заболевания с помощью иммуноглобулинов сопряжены с большим риском развития тяжелых осложнений аллергического генеза.

В 1999 году впервые было заявлено о положительном эффекте вакцинации путем внутривенного введения амилоида. Тем не менее начатое клиническое испытание пришлось прервать, несмотря на положительные результаты, из-за развития у нескольких больных, входивших в группу исследования, менингоэнцефалита. В настоящее время разрабатывается ДНК-вакцина против болезни Альцгеймера. Ученые полагают, что такая вакцина будет проста в применении и безопасна. ДНК-вакцина уже была испытана на мышах, показаны ее способность предотвращать отложение амилоида в головном мозге мышей и отсутствие побочных эффектов [39].

Список использованной литературы

Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. Под ред. Н.Н.Яхно. -М., 2002, — С.85
Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии.//В кн.: Достижения в нейрогериатрии. Под ред. Н.Н.Яхно, И.В.Дамулина. М.: ММА, 1995, С.9-29
Волкова Л.И. Деменции.//Вестник областной клинической больницы №1 г. Екатеринбург.-2002. №2
Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (англ. ICD-10 International Statistical >

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ядром клинической картины БА являются:

1.Синдром прогрессирующей деменции.

2.Множественный когнитивный (познавательный) дефицит, который определяется сочетанием расстройств памяти (ухудшение запоминания новой и/или воспроизведения ранее усвоенной информации) и присутствием признаков, по крайней мере, одного из следующих когнитивных нарушений:

–афазии (сенсорной или амнестической), но речевые расстройства могут отсутствовать;

–нарушение интеллектуальной деятельности (планирования, программирования, абстрагирования, установления причинно–следственных связей);

–нарушения как памяти, так и когнитивных функций должны быть выражены в степени, вызывающей снижение социальной или профессиональной адаптации больного по сравнению с прежним уровнем;

–течение характеризуется постепенным малозаметным началом и неуклонным прогрессированием слабоумия;

–данные клинических или специальных параклинических исследований должны указывать на то, что расстройства памяти и когнитивных функций не обусловлены каким–либо другим заболеванием или повреждением ЦНС;

–признаки когнитивных нарушений выявляются у больных вне состояний помрачнения сознания;

–расстройства когнитивных функций не вызваны каким–либо другим психическим заболеванием [3].

В соответствии с критериями МКБ–10 [4], для диагностики болезни Альцгеймера необходимо подтвердить наличие деменции и исключить все иные причины деменции – по данным анамнеза, физикального осмотра и инструментального исследования.

В настоящее время, помимо критериев МКБ–10, для диагностики болезни Альцгеймера широко используются критерии NINCDS–ADRDA (the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association) [5], предложенные одноименными исследовательскими учреждениями в 1984 году. Согласно данным критериям выделяют 4 степени достоверности клинического диагноза:

1. Клинически достоверный диагноз характеризуется критериями предполагаемого диагноза и подразумевает наличие гистологического подтверждения болезни, полученного при выполнении биопсии или аутопсии.

2. Предполагаемый диагноз характеризуется клинически и нейропсихологически подтвержденной деменцией, прогрессированием расстройств не менее двух когнитивных функций, началом заболевания в возрасте от 40 до 90 лет и отсутствием других заболеваний, которые могли бы привести к развитию данного синдрома.

3. Вероятным диагноз считается в случаях прогрессирования деменции, но нетипичного начала заболевания и отсутствия другой предполагаемой причины.

4. Маловероятным диагноз является, если у пациента обнаружены либо симптомы очагового поражения головного мозга, либо экстрапирамидные расстройства, либо из анамнеза устанавливается внезапное начало заболевания.

Авторами критериев NINCDS–ADRDA выделено 8 когнитивных функций, которые могут быть нарушены при болезни Альцгеймера: память, речь, восприятие, внимание, способность созидать, ориентация, способность принимать решение и способность выполнять какую–либо работу/задание.

Наравне с NINCDS–ADRDA используются критерии DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), впервые опубликованные Американской психиатрической ассоциацией в 1952 году. С тех пор DSM неоднократно пересматривались. В настоящее время используются критерии DSM–IV [6]. Согласно данному четвертому изданию DSM при болезни Альцгеймера обязательно наблюдается постепенно возникающее и прогредиентно нарастающее нарушение памяти, а также нарушение, по крайней мере, одной из следующих когнитивных функций: речи, праксиса, гнозиса и исполнительных функций. У больных не должно быть нарушения уровня сознания и признаков других неврологических или соматических заболеваний, которые могут привести к когнитивным расстройствам.

Применение перечисленных диагностических критериев позволило повысить точность клинической диагностики болезни Альцгеймера до 90–95% [7], однако определенный диагноз может быть поставлен только при его подтверждении данными аутопсийного нейроморфологического исследования мозга. Не решают критерии и проблему диагностики на раннем этапе заболевания, так как становятся информативны только при развитии когнитивных нарушений степени деменции.

Лучевые методы диагностики

Особенностью болезни Альцгеймера является преимущественное поражение височно–теменных полушарий головного мозга и холинергических нейронов базального ядра Мейнерта. В первую очередь при болезни Альцгеймера поражаются медиальные отделы височной доли. Атрофия гиппокампа – ранний, хотя не абсолютно специфичный маркер заболевания. Наличие единичных мелких сосудистых очагов или ограниченного перивентрикулярного лейкоареоза не исключает диагноз болезни Альцгеймера [8].

Проведенное исследование показало, что когнитивные расстройства, приводящие к социальной дезадаптации пациентов с болезнью Альцгеймера, связаны не столько с диффузной церебральной атрофией, сколько с более локальной атрофией височных долей и гиппокампа. При этом более выраженные нарушения высших мозговых функций отмечаются у пациентов, у которых церебральная атрофия сопровождается лейкоареозом. Имеет значение его локализация – для больных с лейкоареозом в лобных отделах характерны нейродинамические расстройства. Нарастание выраженности лейкоареоза сопровождается клинически расстройствами равновесия, а по данным МРТ – более значительным расширением желудочков. На постуральные функции при болезни Альцгеймера значительное влияние оказывает возраст, при этом динамические характеристики (ходьба) также связаны с размерами желудочковой системы, а нарушения поддержания равновесия — с наличием и выраженностью перивентрикулярного лейкоареоза [9].

Важной нейропатологической особенностью болезни Альцгеймера являются отложения β –амилоидного белка. Новые достижения в области позитронно–эмиссионной томографии позволяют увидеть β –амилоид в головном мозге [11].

Маркеры болезни Альцгеймера

Уже упоминавшееся выше исследование риска развития болезни Альцгеймера среди пациентов с умеренными когнитивными нарушениями включало также исследование уровня β –амилоида и тау–протеина в спинномозговой жидкости. Учеными было обнаружено, что повышение уровня данных белков в спинномозговой жидкости свидетельствует об увеличении риска развития заболевания в 13 раз. В случаях, когда повышение концентрации маркеров в спинномозговой жидкости сопровождалось снижением кортикального кровотока, был отмечен еще более высокий риск развития болезни Альцгеймера. Интересно, что из трех исследованных параметров (кортикальный кровоток, уровень β –амилоида, уровень тау–протеина) о более скором развитии заболевания достоверно свидетельствует уровень кровотока в коре затылочных долей головного мозга [10].

В 2008 году американская компания Power3 Medical Products заявила на страницах журнала Chemistry & Industry о планируемом на 2009 год начале продаж теста для ранней диагностики болезни Альцгеймера. Тест под названием NuroPro основан на определении уровня 59 белков–биомаркеров в образце крови. Согласно результатам клинических испытаний тест имеет высокую чувствительность и специфичность – более 90%, позволяет диагностировать болезнь Альцгеймера на ранней стадии – примерно за 6 лет до появления симптомов. Таким образом, врачи смогут раньше выявлять пациентов из группы риска и назначать лечение, замедляющее развитие болезни. Кроме того, как полагают специалисты, метод может быть полезен для контроля эффективности лечения. Ведутся исследования применения NuroPro в диагностике болезни Паркинсона и бокового амиотрофического склероза.

При болезни Альцгеймера в настоящее время используются препараты нескольких фармацевтических групп. Например, центральные ингибиторы ацетилхолинестеразы (амиридин, донепезил, галантамин), антагонисты NMDA–рецепторов (мемантин). Есть указания на способность замедлять прогрессирование этого заболевания заместительной терапии эстрогенами у женщин в постменопаузальном периоде, нестероидных противовоспалительных препаратов, витамина Е и селегилина [15].

Также предполагается, что помимо ацетилхолинэстеразы регуляция уровня ацетилхолина в головном мозге осуществляется еще одним ферментом – бутирилхолинестеразой [16]. Поэтому следует ожидать большего эффекта от препаратов, обладающих двойным действием (ривастигмин), т.е. способных ингибировать и ацетилхолинестеразу, и бутирилхолинестеразу.

В основе патогенеза болезни Альцгеймера лежит нейродегенерация, поэтому логично было предположить эффективность нейротрофической терапии, однако применение непосредственно нейротрофических факторов затруднено их большим разнообразием и многофункциональностью. В ряде исследований была подтверждена нейротрофическая активность церебролизина [17–20]. Этот препарат используется для лечения деменций различного генеза и инсульта в нашей стране и за рубежом уже более 40 лет [21–32]. В 2007 году были опубликованы данные, демонстрирующие эффективность курсов 4–недельной [33] и пролонгированной двухлетней курсовой терапии церебролизином при болезни Альцгеймера [34].

Во многих работах представлены доказательства значительной роли окислительного стресса в патогенезе болезни Альцгеймера. Окислению при данном заболевании подвергнуты как протеины и липиды, так и ДНК [35]. Существует теория, что первопричиной экстрацеллюлярного накопления субстратов является именно их перекисное окисление [36]. Учеными предприняты неоднократные попытки воздействовать на это звено патогенеза заболевания. На настоящий момент доказано, что применение витаминов, обладающих антиоксидантной активностью, снижает риск развития болезни Альцгеймера [37]. Установлена связь между интенсивностью перекисного окисления липидов и клинической картиной болезни Альцгеймера. Некоторые эффекты препаратов–ингибиторов антихолинестеразы могут быть связаны с влиянием на процессы перекисного окисления липидов мембран. Отечественным антиоксидантным препаратом, зарекомендовавшим себя и при многих других патологиях, является Мексидол. Мексидол ® – антиоксидант и антигипоксант прямого энергезирующего действия, что определяет его механизм и спектр фармакологических эффектов. Он является ингибитором свободно–радикальных процессов, перекисного окисления липидов, активирует супероксиддисмутазу, оказывает влияние на физико–химические свойства мембраны, повышает содержание полярных фракций липидов в мембране, активирует энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшает энергетический обмен в клетке и, таким образом, защищает аппарат клеток и структуру их мембран. Таким образом, механизм действия Мексидола определяют прежде всего его антиоксидантные свойства, способность стабилизировать биомембраны клеток, активировать энергосинтезирующие функции митохондрий, модулировать работу рецепторных комплексов и прохождение ионных токов, усиливать связывание эндогенных веществ, улучшать синаптическую передачу и взаимосвязь структур мозга. Благодаря этому механизму действия, Мексидол оказывает влияние на ключевые базисные звенья патогенеза различных заболеваний, имеет большой спектр эффектов. Существенным преимуществом Мексидола является то, что он имеет незначительные побочные эффекты и низкую токсичность. Препарат обладает высокой биодоступностью. Может использоваться внутривенно (струйно или капельно), внутримышечно и внутрь, что делает его применение более удобным и доступным для пациентов в амбулаторных условиях. Препарат сочетается практически со всеми лекарственными средствами, что очень важно для пациентов с болезнью Альцгеймера, как правило, соматически отягощенных. Мексидол также оказывает влияние на сопутствующую цереброваскулярную причину деменции, что улучшает мнестические процессы и повышает качество жизни данной группы больных.

В настоящее время разрабатываются лекарственные препараты, которые позволят непосредственно влиять на первичную проблему болезни Альцгеймера – процесс концентрации амилоидов. Речь идет о так называемой антиамилоидной терапии. Антиамилоидная терапия основана на введении антител, препятствующих синтезу амилоида или же приводящих к его разрушению. Это могут быть как антитела непосредственно к амилоиду [11,35,36], так и антитела к ферментам, участвующим в его синтезе [37]. В предварительном клиническом испытании был показан положительный эффект внутривенного введения очищенного донорского иммуноглобулина [38]. Следует, однако, подчеркнуть, что попытки лечения данного заболевания с помощью иммуноглобулинов сопряжены с большим риском развития тяжелых осложнений аллергического генеза.

В 1999 году впервые было заявлено о положительном эффекте вакцинации путем внутривенного введения амилоида. Тем не менее начатое клиническое испытание пришлось прервать, несмотря на положительные результаты, из–за развития у нескольких больных, входивших в группу исследования, менингоэнцефалита. В настоящее время разрабатывается ДНК–вакцина против болезни Альцгеймера. Ученые полагают, что такая вакцина будет проста в применении и безопасна. ДНК–вакцина уже была испытана на мышах, показаны ее способность предотвращать отложение амилоида в головном мозге мышей и отсутствие побочных эффектов [39].

источник

Перспективы лечения болезни альцгеймера

Добавить комментарий Отменить ответ