Шкала оценки болезни альцгеймера

Задание на повторение слов

Оценка = среднему числу из 10 легких слов, не названных за три попытки.

Называние предметов и пальцев

0 = 1–2 предмета названы неправильно;

1 = 3–5 предметов названы неправильно;

2 = 6–8 предметов названы неправильно;

3 = 9–11 предметов названы неправильно;

4 = 12–14 предметов названы неправильно;

5 = 15–17 предметов названы неправильно

0 = все задания выполнены правильно;

1 = 1 задание неправильно, 4 правильно;

2 = 2 задания неправильно, 3 правильно;

3 = 3 задания неправильно, 2 правильно;

4 = 4 задания неправильно, 1 правильно;

5 = все задания выполнены неправильно

0 = все 4 рисунка правильные;

1 = 1 фигура нарисована неправильно;

2 = 2 фигуры нарисованы неправильно;

3 = 3 фигуры нарисованы неправильно;

4 = 4 фигуры нарисованы неправильно;

5 = не нарисовано ни одной фигуры, каракули; части фигур; слова вместо фигур

0 = все части задания выполнены правильно;

За каждый неправильный ответ дается один балл.

Задание на узнавание слов

Оценка = среднему числу неправильных ответов при трех попытках.

Запоминание инструкций задания

0 = пациенту не требовались дополнительные напоминания;

1 = очень легкая степень – одно напоминание;

2 = легкая степень – напоминание потребовалось дважды;

3 = средняя степень – напоминание потребовалось 3–4 раза;

4 = среднетяжелая степень – напоминание потребовалось 5–6 раз;

5 = тяжелая степень – напоминание потребовалось 7 раз и более

Способность к разговорной речи

0 = случаев, когда пациента было трудно понять, не отмечалось;

1 = очень легкие нарушения – 1 случай снижения понятности речи;

2 = легкие нарушения – пациент испытывает трудности менее чем в 25% времени;

3 = нарушения средней степени – пациент испытывает трудности от 25 до 50% времени;

4 = среднетяжелые нарушения – пациент испытывает трудности более чем в 50% времени;

5 = выраженные нарушения – произносит 1 или 2 слова; плавная, но бессмысленная речь; мутизм

Трудности при подборе слов в спонтанной речи

0 = нет трудностей при подборе слов в спонтанной речи;

1 = очень легкие нарушения – 1 или 2 случая, клинически незначимо;

2 = легкие нарушения – заметная многословность или замена синонимами;

3 = нарушения средней степени – периодическая потеря слов без компенсации;

4 = среднетяжелые нарушения – частая потеря слов без компенсации;

5 = выраженные нарушения – почти полная потеря ключевых слов, речь звучит бессмысленно; произносит 1–2 слова

0 = данных о снижении понимания речи нет;

1 = очень легкие нарушения – 1 случай недопонимания;

2 = легкие нарушения – 3–5 случаев недопонимания;

3 = нарушения средней степени – требуется повторить несколько раз, перефразировать;

4 = среднетяжелые нарушения – пациент периодически отвечает правильно; т.е. вопросы на «да»/«нет»;

5 = выраженные нарушения – пациент редко правильно отвечает на вопросы, что не связано с бедностью речи

Концентрация и отвлекаемость

0 = данных о снижении концентрации или отвлекаемости нет;

1 = очень легкие нарушения – 1 случай снижения концентрации или отвлекаемости;

2 = легкие нарушения – 2–3 случая снижения концентрации или отвлекаемости; признаки возбуждения и невнимательности;

3 = нарушения средней степени – 4–5 случаев в течение исследования;

4 = среднетяжелые нарушения – концентрация снижена, отвлекаемость в течение большей части исследования;

5 = выраженные нарушения – очень трудно концентрироваться, пациент очень легко и часто отвлекается; не может завершить задания

5 = разница Прохождение лабиринта

Итог: _______________________________________________________________________________________________

источник

Шкала оценки болезни Альцгеймера — когнитивные подшкальные варианты при умеренных когнитивных нарушениях и умеренной болезни Альцгеймера: изменение во времени и влияние стратегий обогащения

Разработка новых методов лечения болезни Альцгеймера (AD) расширилась до ранних вмешательств у лиц со скромным когнитивным расстройством и медленным снижением. 11-позиционная версия шкалы оценки болезни Альцгеймера — когнитивная подшкала (ADAS-Cog) была первоначально разработана для измерения познания у пациентов с легкой до умеренной AD. Попытки улучшить свои свойства в начале нашей эры путем удаления предметов, склонных к потолку, и / или путем добавления когнитивных мер, которые, как известно, ранены, дали ряд вариантов ADAS-Cog. Используя данные Инициативы по нейровизуализации болезни Альцгеймера, мы сравнили эффективность вариантов ADAS-Cog 3, 5, 11 и 13 элементов у пациентов с ранним возрастом. Учитывая интерес к стратегиям обогащения, мы также рассмотрели этот аспект с упором на маркеры цереброспинальной жидкости (CSF).

Были проанализированы субъекты с умеренным когнитивным расстройством (MCI) и мягким AD с доступными данными ADAS-Cog 13 и CSF. Снижение с течением времени определялось изменением от базового уровня. Прямое перекрестное сравнение вариантов ADAS-Cog было выполнено с использованием отношения сигнал / шум (SNR), причем более высокие значения отражали повышенную чувствительность для обнаружения изменений во времени.

Снижение со временем по любому из вариантов ADAS-Cog было минимальным у субъектов с MCI. Приблизительно половина субъектов с MCI выполнила критерии обогащения для положительной патологии AD. Воздействие обогащения было обнаружимым, но тонким в MCI. Ежегодное снижение мягкого AD было более выраженным, но все же скромным. Более 90% пациентов с легкой АД имели положительную AD-патологию. SNR были низкими в MCI, но больше в легкой AD. Числовые наибольшие SNR были замечены для ADAS-Cog 5 в MCI и для 5- и 13-позиционных вариантов ADAS-Cog в умеренном AD, хотя соответствующие доверительные интервалы были большими.

Возможное значение расширения или сокращения ADAS-Cog менее убедительно, особенно в MCI. В мягкой AD, добавление предметов, которые, как известно, ухудшаются на ранних стадиях, по-видимому, приносит больше пользы, чем удаление предметов, по которым предметы подбирают близко к потолку.

Онлайн-версия этой статьи (doi: 10.1186 / s13195-016-0170-5) содержит дополнительный материал, доступный для авторизованных пользователей.

В течение последних двух десятилетий 11-элементная шкала оценки болезни Альцгеймера (когнитивная подшкала) (ADAS-Cog 11) была почти повсеместной мерой познания в клинических испытаниях предполагаемых новых методов лечения болезни Альцгеймера (AD). Однако недавнее использование этой шкалы выявило ряд ограничений, обусловленных сдвигом в сторону оценки и лечения пациентов на ранних стадиях заболевания. Один из них — отсутствие чувствительности к обнаружению изменений на ранних стадиях АД, поскольку он кажется наиболее чувствительным при использовании у пациентов на умеренной стадии AD (т. Е. Оценка мини-психического состояния (MMSE) 12-18] [1]. Второе относится к измерению когнитивных доменов, которые, как известно, ослаблены на ранних стадиях, таких как исполнительная функция [2-4], которые не были зафиксированы ADAS-Cog 11. В результате субъекты с легкой когнитивной недостаточностью (MCI) имеют тенденцию оценка на потолке (т. е. оценка 0 для ADAS-Cog) на восьми из 11 подэлементов ADAS-Cog [5-7].

В ответ на критику неспособности ADAS-Cog измерить соответствующие когнитивные области, Mohs et al. [8] предложил использовать дополнительные тесты, такие как отмену передачи цифр, отсроченное повторение слова и тест лабиринта. Это привело к созданию вариантов ADAS-Cog, таких как ADAS-Cog 13. Второй подход к повышению чувствительности шкалы заключался в удалении субтестов, подверженных потолочным эффектам (т. Е. ADAS-Cog 3). Однако ADAS-Cog 3 проверяет только память. Вариант ADAS-Cog 5 объединяет элементы ADAS-Cog 3 с задержкой отзыва и отменой цифр от ADAS-Cog 13. Эта тактика может улучшить обнаружение когнитивного спада с течением времени, поскольку она измеряет более значимые домены, затронутые на ранних стадиях заболевания, чем ADAS-Cog 3. Однако чувствительность этих новых вариантов для выявления изменений во времени не сравнивалась у пациентов с ранним AD.

В этом исследовании мы использовали данные из базы Инициативы по нейровизуализации болезни Альцгеймера (ADNI) для решения этой проблемы, как описано в разделе «Методы». Наша цель состояла в том, чтобы оценить, какой из четырех вариантов (ADAS-Cog 3, ADAS-Cog 5, оригинальный ADAS-Cog 11 и ADAS-Cog 13) лучше всего обнаруживает когнитивное снижение во времени у субъектов с MCI или легкой AD. Мы предположили, что «адаптированный» вариант ADAS-Cog 5 обеспечит наилучшие способы оценки снижения в субъектах с раннего AD по сравнению с другими вариантами. Следует отметить, что наша цель состояла не в утверждении нового инструмента. Кроме того, поскольку обогащение должно помочь идентифицировать субъектов с MCI с AD-патологией [9-11], мы оценили, помогает ли это улучшить чувствительность вариантов ADAS-Cog для обнаружения снижения во времени.

Данные, использованные при подготовке этой статьи, были получены из базы данных Инициативы болезни сердца (ADNI), вызванной болезнью Альцгеймера (adni.loni.usc.edu). ADNI был запущен в 2003 году Национальным институтом по проблемам старения (NIA), Национальным институтом биомедицинской визуализации и биоинженерии (NIBIB), Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), частными фармацевтическими компаниями и некоммерческими организациями, в размере 60 миллионов долларов США , 5-летнее государственно-частное партнерство. Основная цель ADNI заключалась в том, чтобы проверить, могут ли комбинированные магнитно-резонансные томограммы (МРТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), другие биологические маркеры, а также клиническая и нейропсихологическая оценка, с целью измерения прогрессирования мягких когнитивных нарушений (МРП) и ранних Болезнь Альцгеймера (AD). Определение чувствительных и специфических маркеров очень раннего развития AD призвано помочь исследователям и клиницистам разработать новые методы лечения и контролировать их эффективность, а также сократить время и стоимость клинических испытаний.

Главным исследователем этой инициативы является Майкл У. Вайнер, MD, VA Medical Center и Калифорнийский университет в Сан-Франциско. ADNI является результатом усилий многих исследователей из широкого круга академических институтов и частных корпораций, и предметы были набраны из более чем 50 сайтов в США и Канаде. Первоначальная цель ADNI заключалась в том, чтобы набрать 800 предметов, но за ADNI следовали ADNI-GO и ADNI-2.

На сегодняшний день эти три протокола набрали более 1500 взрослых в возрасте от 55 до 90 лет для участия в исследовании, состоящем из когнитивно нормальных пожилых людей, людей с ранним или поздним МСИ и людей с ранним возрастом. Продолжительность наблюдения каждой группы указывается в протоколах ADNI-1, ADNI-2 и ADNI-GO. У испытуемых, которые были первоначально набраны для ADNI-1 и ADNI-GO, была возможность следовать в ADNI-2. Для получения актуальной информации см.

Испытание зарегистрировано в ClinicalTrials.gov по пробным регистрационным номерам NCT00106899 (дата регистрации 31 марта 2005 года), NCT01231971 (дата регистрации 27 октября 2010 года) и NCT01078636 (дата регистрации 1 марта 2010 года).

Данные из ADNI 1, ADNI Grand Opportunities (ADNI GO) и ADNI 2 были загружены 30 сентября 2014 года. Субъекты с доступными данными ADAS-Cog 13 (то есть включающие ADAS-Cog 11 элементов плюс отложенное отключение Word и отмену цифр) и с доступными базовые биомаркеры цереброспинальной жидкости (CSF), как амилоид-β (Aβ), так и общий Tau (t-Tau), были включены в основной анализ субъектов с легкой AD или MCI.

Из-за переменного количества доступных данных на более поздних временных точках основное внимание уделялось темам с изменением от базового уровня до 12 месяцев в легкой AD и до 24 месяцев в MCI. Данные за 12 месяцев для умеренного AD и более 24 месяцев для MCI были рассмотрены для описания данных с течением времени.

Исследование ADNI было единообразно одобрено организационными советами по рассмотрению всех участвующих учреждений. Письменное информированное согласие было получено от всех участников на каждом сайте. См. Раздел «Благодарности» для списка институциональных советов по обзору, которые одобрили исследование.

Общие критерии включения и исключения для исследования ADNI и процедуры скрининга были описаны Petersen et al. [12]. Первоначальные тематические когорты включали возрастные когнитивно здоровые субъекты, субъекты с МРП и субъекты с легкой деменцией AD. У испытуемых с MCI были показатели MMSE 24-30 и глобальная оценка по шкале клинической деменции (CDR) 0,5 с обязательным требованием, чтобы показатель ящика памяти составлял 0,5 или более. Субъекты с МСИ должны были быть в основном неповрежденными в отношении функциональных характеристик и не могли претендовать на диагностику деменции [13]. У субъектов с умеренным АД были показатели MMSE 20-26, оценка CDR 0,5 или 1 и встречались с критериями ассоциации Национального института неврологических и коммуникативных расстройств и осложнений / болезни Альцгеймера и связанных с ними расстройств для вероятного AD [14]. Субъекты с MCI и субъектами с мягким AD также должны были отвечать критериям нарушения памяти в подшкале памяти Wechsler Memory Scale-Revised Logical Memory II [12].

«MCI set» состоял из субъектов с MCI с доступным ADAS-Cog 13 на базовом и 24-месячном уровнях, а также имеющимися базовыми Aβ и t-Tau CSF-биомаркерами. «Набор AD» включал субъектов с легкой AD с доступным ADAS-Cog 13 на базовом уровне и 12 месяцев, а также имеющимися базовыми Aβ и t-Tau CSF-биомаркерами. Описанные выше установки MCI и AD называются «необогащенными», потому что их клинические данные анализировались независимо от их статуса биомаркера. «Биомаркер-положительные множества» («обогащенные») включали субъектов с положительной патологией AD, определяемой величиной выбранных базовых CSF-биомаркеров [15], или с наличием маркера аголипопротеина E4 (ApoE4) генетического риска: CSF отношение t-Tau / Aβ> 0,39

ApoE4 риск (одна или две копии аллели ApoE4)

Для целей настоящей статьи соотношение CS-T-Tau / Aβ> 0,39 считалось основной стратегией обогащения, поскольку в контексте MCI это будет соответствовать последним международным критериям Рабочей группы 2 для продромального AD [16] , Эти когорты помечены как MCI + и AD + в этой публикации.

«Биомаркер-негативные» наборы включали комплементарные группы, которые не соответствовали базовым критериям биомаркерного обогащения для AD на основе t-Tau / Aβ и, следовательно, не были классифицированы как имеющие продромальную AD. Представлены только биомаркер-отрицательные субъекты с MCI (MCI-). Было очень мало биомаркеров-отрицательных субъектов с легкой AD.

В этом исследовании мы сравнили ADAS-Cog 3 [17], ADAS-Cog 13 [8], традиционные варианты ADAS-Cog 11 [18, 19] и ADAS-Cog 5 (дополнительный файл 1), чтобы увидеть, какой из у них была лучшая способность продемонстрировать изменения в субъектах с легкой AD или с MCI.

Значения для общих оценок ADAS-Cog были рассчитаны на основе отдельных элементов и были записаны как пропавшие без вести, если хотя бы один элемент ADAS-Cog не был доступен (затрагивая шесть субъектов с MCI и семь с мягким AD). Измерения CSF были получены из наборов данных биомаркеров, где был выбран последний доступный зарегистрированный результат базового образца в случае дубликатов.

Для каждого индивидуума рассчитывался переход от базовой линии. Среднее изменение от базовой линии было рассчитано для когорты для MCI и мягких наборов AD, а также для отдельных обогащенных наборов для описания снижения во времени.

Демография была получена при базовом посещении и описана их средним значением и стандартным отклонением для непрерывных переменных или процентом для категориальных переменных.

Чувствительность вариантов ADAS-Cog для отображения изменения во времени оценивалась с использованием отношения сигнал / шум (SNR). SNR рассчитывается как оценочное среднее изменение от базовой линии, деленное на соответствующее стандартное отклонение. Положительное или отрицательное число указывает направление изменения в сторону увеличения (ухудшения) или уменьшения (улучшения) от наблюдаемого показателя ADAS-Cog на исходном уровне. SNR отражает изменения в исходе относительно его изменчивости, тем самым позволяя прямое сравнение различных вариантов ADAS-Cog по их чувствительности для обнаружения изменения от базовой линии. Повышенное SNR, представляющее более высокую чувствительность, можно ожидать после удаления элементов, которые минимально влияют на среднее изменение от базового уровня (например, последовательно забивают на потолке) с ожидаемым уменьшением изменчивости, которое должно быть связано с общей оценкой, содержащей меньше индивидуальных Предметы.

Среднее изменение показателя ADAS-Cog и стандартного отклонения оценивали по анализу ковариационной модели, корректирующей базовые оценки ADAS-Cog и MMSE, возраст, пол и категорию риска ApoE4. Изменчивость оценок SNR была зафиксирована с использованием 95% доверительных интервалов начальной загрузки на основе 1000 выборок для каждого набора.

Четыре различных варианта ADAS-Cog сравнивались с использованием гипотетического пациента, который был 75-летней женщиной с положительным результатом ApoE4 с базовыми показателями MMSE и ADAS-Cog в соответствии с диагностической группой. В частности, для субъектов с МСИ использовались оценочные исходные значения MMSE 28 и ADAS-Cog 11 10 баллов. Предполагалось, что для субъектов с мягким АД принимается базовый MMSE из 23 и ADAS-Cog 11 из 18 баллов. Базовая оценка ADAS-Cog для остальных вариантов ADAS-Cog оценивалась по линейной регрессии базовых значений соответствующего варианта ADAS-Cog по сравнению с базовым ADAS-Cog 11.

Различия в SNR между парами вариантов ADAS-Cog оценивались с помощью значений p, полученных из парного t-теста для коррелированных данных, с использованием ковариационных оценок, полученных из вышеупомянутых образцов начальной загрузки. Сообщенные значения р не корректируются для множественности и считаются разведочными.

Анализы, описанные выше, выполнялись по вариантам ADAS-Cog для группы обогащенных субъектов и отдельно для группы необогащенных субъектов.

Никаких вменений отсутствующих данных или для прекращенных предметов не было; субъекты с отсутствующей информацией были исключены из анализа.

Было 634 субъекта с MCI, для которых были доступны все базовые и 24-месячные значения ADAS-Cog 13. Из них 382 (60%) предоставили образец СМЖ в начале исследования. Из 242 субъектов с легкой AD, для которых были доступны все базовые и 12-месячные значения ADAS-Cog 13, 97 (40%) предоставили образец CSF на исходном уровне. 229 субъектов с MCI и 73 с легкой AD, которые не имели значений ADAS-Cog 13 в течение 24 или 12 месяцев, соответственно, не были включены в анализ. С течением времени количество субъектов, посещающих последующие посещения, уменьшилось. Для поддержания достаточного количества субъектов в анализах основное внимание уделялось изменению от базового уровня до 12 месяцев в легкой AD, в то время как изменение до 24 месяцев было проанализировано для субъектов с диагнозом MCI.

Базовые характеристики в MCI и мягких когортах AD были схожими, за исключением того, что субъекты с легкой AD были старше и были более когнитивно ослаблены (таблица 1). Таблицы 1Демографические и клинические данные на исходном уровне

Aβ-амилоид-β, болезнь Альцгеймера AD, шкала оценки заболеваемости ADAS-Cog Alzheimer’s — когнитивная подшкала, ApoE4, аполипопротеин E ε4, клиническая оценка деменции CDR, умеренная когнитивная недостаточность MCI, экзамен MSE Mini Mental State Exam, SB Sum of Boxes

Населения, обогащенные на основе отношения t-Tau / Aβ, обозначены как MCI + и AD +. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение, если не указано иное

Статус aApoE4 недоступен для одного объекта в группе MCI

Набор 206 MCI + (t-Tau / Aβ> 0,39) имел базовые демографические характеристики, аналогичные характеристикам необогащенного набора, за исключением того, что 69% пациентов с MCI + были ApoE4-позитивными против только 20% пациентов MCI. Базовые оценки MMSE и CDR также были схожи между группами. Однако набор MCI + был более уязвимым в тех вариантах ADAS-Cog, которые включают дополнительные меры отсроченного возврата слов и отмены передачи цифр (например, ADAS-Cog 13 и «адаптированного» ADAS-Cog 5). Данные в мягких AD и мягких наборах AD + почти идентичны, так как большинство пациентов с легкой AD, зарегистрированной в исследованиях ADNI, имели положительную AD-патологию на исходном уровне (> 90%).

Как и ожидалось, величина абсолютного изменения ADAS-Cog в умеренном AD больше, чем в MCI. Как показано в таблице 2, практически нет снижения средней оценки ADAS-Cog 11 у субъектов с MCI (ухудшение 0,9 по шкале 70 баллов за 24 месяца и 1,9 балла за 36 месяцев). Изменение от базового уровня было умеренным у пациентов с легкой AD (ухудшение 3,5 балла за 12 месяцев и 8,3 балла за 24 месяца) (дополнительный файл 2). Это также отразилось на MMSE (дополнительный файл 3). Таблицы 2ADAS-Cog 11 оцениваются при каждом посещении и изменяются от базовой линии для пациентов с МРП

Шкала оценки заболеваемости ADAS-Cog Alzheimer — когнитивная подшкала, изменение CFB от исходного уровня, умеренная когнитивная дисфункция MCI

Увеличенный балл по ADAS-Cog 11 (максимальный общий балл 70) указывает на ухудшение познавательной способности. Данные представлены как среднее ± SD

В ADAS-Cog 11 обогащение минимально увеличивало снижение субъектов с MCI в течение 24 месяцев (таблица 2). Даже спустя 36 месяцев у пациентов с MCI + снижение на ADAS-Cog 11 было менее 4 баллов. Как показано в таблице 3, было минимальное снижение в течение 24 месяцев и минимальное воздействие обогащения на другие варианты ADAS-Cog (3-, 5- и 13-позиционные) у субъектов с MCI. Как и ожидалось, изменений ни в одном из вариантов ADAS-Cog у субъектов с MCI без AD-патологии (MCI-) не было до 36 месяцев. Таблицы 3ADAS-Cog и изменения от базовой линии до 36 месяцев для пациентов с MCI

Шкала оценки заболеваемости ADAS-Cog Alzheimer — когнитивная подшкала, изменение CFB от исходного уровня, умеренная когнитивная дисфункция MCI

Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение. Увеличенный балл по ADAS-Cog указывает на ухудшение познавательной способности

Изменения со временем по другим вариантам ADAS-Cog были скромными (4,35 балла за 12 месяцев на ADAS-Cog 13) у пациентов с легкой AD (таблица 4). Несмотря на то, что количество субъектов с умеренной AD, посещающих 24-дневный визит, было низким, наблюдалась тенденция к более широкому снижению в течение 24 месяцев с почти 10-точным снижением оценки ADAS-Cog 13.Table 4ADAS-Cog и изменением с базовый уровень до 24 месяцев для субъектов с легкой АД

Болезнь Альцгеймера AD, шкала оценки болезни ADAS-Cog Alzheimer — когнитивная подшкала, изменение CFB от базовой линии

Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение. Увеличенный балл по ADAS-Cog указывает на ухудшение познавательной способности

Поскольку у большинства пациентов с легкой АД была положительная патология AD на исходном уровне (> 90%), никакая польза от обогащения не могла быть обнаружена в отношении увеличенной величины изменения во времени (дополнительный файл 2). Анализ вклада отдельных элементов показал, что Word Recall (Q1), Delayed Word Recall (Q4) и распознавание слов (Q8) в значительной степени способствовали общей оценке ADAS-Cog (рис.1). Отсроченный запрос Word был нарушен раньше и в значительной степени повлиял на общий балл вариантов ADAS-Cog, содержащих этот элемент (т. Е. Варианты 13 и 5 пунктов). Таким образом, несколько контринтуитивно, оценка ADAS-Cog 5 превысила оценку ADAS-Cog 11, по-видимому, из-за вклада Delayed Word Recall.Fig. 1Релятивный процентный вклад отдельных предметов в общую шкалу оценки болезни Альцгеймера — когнитивная подшкала (ADAS-Cog) на базовом уровне для легкой популяции когнитивных расстройств. ADAS-Cog 3. b ADAS-Cog 5. c. ADAS-Cog 11. d ADAS-Cog 13

Для учета различий в возможном максимальном диапазоне и изменчивости изменения от базовой линии и, следовательно, для обеспечения перекрестной сопоставления различных вариантов ADAS-Cog, SNR оценивались на основе анализа ковариационного подхода, корректировки для базового возраста, базовый уровень MMSE, секс и статус риска ApoE4. Конкретные сравнения оцененных SNR в вариантах ADAS-Cog были сделаны для гипотетического пациента, как описано в разделе «Методы». В таблице 5 представлены оценочные SNR для субъектов с MCI, совместно представленные соответствующими 95% доверительными интервалами бутстрапа. Аналогично, в таблице 6 показаны результаты для пациентов с диагнозом умеренного AD.Table 5Signal-to-noise для изменения вариантов ADAS-Cog в течение 24 месяцев в когорте MCI

Aβ амилоид β, шкала оценки заболеваемости ADAS-Cog Alzheimer’s — когнитивная подшкала, аполипопротеин ApoE4 E ε4, доверительный интервал CI, умеренная когнитивная недостаточность MCI, исследование MMSE Mini Mental State, отношение сигнал-шум SNR

Оценки SNR скорректированы для ковариаций, сообщается для 75-летней женщины с положительной реакцией на ApoE4, базовый ADAS-Cog 11 из 10, базовый MMSE из 28. CIs были получены при загрузке

Отношение сигнал-шум для изменения вариантов ADAS-Cog в течение 12 месяцев в умеренных группах пациентов

Aβ-амилоид β; Болезнь Альцгеймера ADS, шкала оценки заболеваемости ADAS-Cog Alzheimer’s — когнитивная подшкала, доверительный интервал CI, исследование MMSE Mini Mental State, отношение сигнал / шум SNR

Оценки SNR скорректированы для ковариаций, сообщается для 75-летней женщины с положительной реакцией на ApoE4, базовый балл, соответствующий ADAS-Cog 11 из 18, базовый показатель MMSE, равный 23. CIs были получены при загрузке

Более высокие значения SNR отражают повышенную чувствительность для обнаружения изменения. У субъектов с МСИ SNR, основанные на оценочном изменении от базовой линии до 24 месяцев, варьировались от 0,37 до 0,61 (таблица 5). Числовые наибольшие SNR были замечены для обогащенного набора с ApoE4 по всем вариантам, и когда мы сравнивали по предметным наборам для ADAS-Cog 5. Однако 95% доверительные интервалы были широкими (например, 0,33-0,88 для ADAS-Cog 5 на наборе ApoE4 +) и почти идентична ADAS-Cog 13 и, следовательно, не предполагала, что SNR существенно различаются среди вариантов. В целом оцененные SNR были относительно похожими, рассматривая как различные варианты, так и различные стратегии обогащения (рис.2). Было проведено более формальное сравнение, основанное на парных t-тестах (дополнительный файл 4). 2Signal-to-noise (SNR) для контрольных пациентов с легкой когнитивной недостаточностью (MCI) и пациентов с легкой болезнью Альцгеймера (AD). SNR были скорректированы для изменения с базового уровня (CFB) для пациентов с контрольной группой с MCI в течение 24 месяцев и b умеренной AD в течение 12 месяцев. Заштрихованная область представляет собой буферные 95% доверительные интервалы (КИ) SNR для 11-элементной шкалы оценки болезни Альцгеймера — когнитивная подшкала (ADAS-Cog11) для каждой группы обогащения. Границы CI подключаются исключительно для показа. Abeta amyloid-β, ApoE4 аполипопротеин E ε4, цереброспинальная жидкость CSF, p-Tau фосфорилированный Tau, t-Tau total Tau, MMSE Mini Mental State Examination

Для субъектов с умеренным AD в 12-месячный момент времени оценочные значения SNR варьировались от 0,81 до 1,16 (таблица 6). Аналогично MCI, численно высокие SNR были замечены для набора, обогащенного ApoE4, по всем вариантам. По всем тематическим наборам наибольшие SNR были рассмотрены как для 5-позиционных, так и для 13-позиционных вариантов. Наибольшее SNR (1,16) наблюдалось в наборе, дополненном ApoE4, на ADAS-Cog 13. 95-процентные доверительные интервалы также были широкими и перекрывались в мягкой AD.

SNR отображаются на рисунке 2. SNR в мягкой AD (рис.2, правая панель) были больше, чем у субъектов с MCI (рис.2, левая панель), что указывает на то, что все варианты ADAS-Cog более чувствительны к обнаружению изменений у субъектов с легкой AD, чем у субъектов с MCI. SNR вариантов относятся к 95% -ным доверительным интервалам бутстрапа ADAS-Cog 11 (рис.2, заштрихованная область).

Более формальное сравнение пар вариантов было выполнено на основе t-статистики для разницы в SNR. Результирующие значения p (исправленные не для множественности, а для корреляции между вариантами) приводятся в дополнительном файле 4: Таблица S4. Как обычно, небольшие значения p указывают на более высокую вероятность истинной разницы между конкретными вариантами.

Среди различных подмножеств MCI нет данных, указывающих разницу в SNR между любыми вариантами ADAS-Cog на основе доступных данных ADNI. Все значения p были больше 0,10 для сравнения с оригинальным ADAS-Cog 11.

источник

Использование тестовой оценки в качестве показателя эффективности терапии деменции, обусловленной болезнью Альцгеймера, в клинической практике

С. И. Гаврилова, И. В. Колыхалов, отдел гериатрической психиатрии, отделение болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств ФГБУ «Научный центр психического здоровья» РАМН, г. Москва

Разработка критериев эффективности терапии больных с деменцией требует внедрения в повседневную практику психиатров и неврологов современных методов объективизации результатов лечебных воздействий. В связи с этим большую значимость в лечебно-диагностической деятельности приобретает использование различных тестов и шкал, позволяющих оценивать динамику когнитивных и поведенческих расстройств, свойственных больным с деменцией. Поскольку деменция, обусловленная болезнью Альцгеймера (БА), имеет неуклонно прогрессирующий характер, современные рекомендации и стандарты ее терапии требуют проведения весьма долгосрочного лечения. В этих условиях перед врачом стоит задача объективно оценить результаты первичного относительно непродолжительного (обычно 3–4-месячного) курса терапии, чтобы рекомендовать продолжение того же медикаментозного воздействия или изменения терапии в рамках утвержденного для данного патологического состояния стандарта.

В настоящее время ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ) рассматриваются как препараты первой линии терапии БА [1, 2]. Четыре ингибитора АХЭ: такрин, донепезил, ривастигмин и галантамин — в настоящее время одобрены FDA (Food and Drug Administration, США) для лечения БА. Клинические исследования ингибиторов АХЭ второго поколения (донепезил, ривастигмин, галантамин) показали, что они являются более благоприятными как по клинической эффективности, так и по переносимости по сравнению с ингибиторами АХЭ первого поколения [3, 4].

Донепезил — производное пиперидина — высокоспецифичный обратимый ингибитор центральной АХЭ, обладающий высокой биодоступностью (100 %). Пик его концентрации в плазме крови наступает через 3–4 ч после перорального приема. Период полувыведения составляет около 70 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки — на ночь. Донепезил имеет сравнительно небольшую активность в отношении периферической АХЭ и, как правило, хорошо переносится, а одноразовый прием способствует повышению приверженности терапии. Рекомендуемая доза для донепезила составляет 5 мг/сут в течение первых 4 нед, а затем повышается до 10 мг/день.

Абсорбция препарата не зависит от приема пищи. Донепезил выводится в неизменном виде почками и метаболизируется цитохромом Р450 в печени. Ввиду отсутствия гепатотоксичности применение препарата не требует проведения в процессе терапии исследований функций печени [5]. Длительность терапии в случае хорошей переносимости не ограничена и продолжается до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Уже в первых клинических испытаниях, проводившихся в конце 90-х годов прошлого века, были установлены дозозависимые эффекты донепезила и его хорошая переносимость [6, 7].

C. Courtney и соавт. [8] провели плацебо-контролируемое исследование донепезила (AD2000) у 566 пациентов с мягкой и умеренной БА (с или без цереброваскулярной патологии), показавшее значимый положительный эффект в отношении когнитивного функционирования и активности в повседневной жизни по сравнению с плацебо. Аналогичный терапевтический эффект был обнаружен и в других 16 рандомизированных исследованиях донепезила, включавших в общей сложности 4365 больных БА [9]. B. Winblad и соавт. [10] сравнили динамику когнитивного функционирования при долговременной (в течение 12 мес) терапии донепезилом у больных с мягкой и умеренной БА в плацебо-контролируемом исследовании. Был показан положительный эффект донепезила по сравнению с плацебо как в отношении улучшения общего состояния больных, так и по отношению к нарушению когнитивных функций. K. Rockwood и соавт. [11], выполнившие мультицентровое 52-недельное открытое исследование у больных с мягкой и умеренной стадией БА, определили мишени позитивного терапевтического действия донепезила в зависимости от оценки, сделанной врачом или опекуном больного. По оценке клинициста, терапевтическими мишенями донепезила являются когнитивные функции (85 % из всех больных), функциональные возможности пациентов (68 %), поведенческие нарушения (57 %), социальное взаимодействие (52 %) и досуг (20 %).

Лица, ухаживающие за больными, оценили как терапевтические мишени функциональную активность пациента (86 %), его познавательные функции (83 %), проведение досуга (76 %), поведение (57 %) и социальное взаимодействие (49 %).

Длительное лечение донепезилом было оценено специалистами как безопасное и эффективное [12, 13]. Холинергические побочные эффекты (диарея, тошнота и рвота) наблюдались примерно у 20 % пациентов, были временными и нетяжелыми [7]. Симптоматическая брадикардия — общее потенциальное нежелательное явление у пациентов, принимающих ингибиторы АХЭ [14]. Поскольку риск брадикардии может возрастать по мере увеличения дозы таких препаратов, рекомендуется мониторинг частоты пульса у больных с деменцией, получающих любые ингибиторы АХЭ.

Применение у больных БА заместительной холинергической терапии позитивно влияет на выраженность поведенческих и психотических симптомов деменции и существенно уменьшает необходимость использования психотропных средств для коррекции этих состояний, а в ряде случаев позволяет полностью отказаться от приема психотропных средств [15]. В последнее десятилетие были опубликованы результаты серии открытых клинических исследований препарата, оценивавших влияние последнего на психотические и поведенческие нарушения у больных БА с умеренно выраженной деменцией. Целью 24-недельного открытого исследования Y. Barak и соавт. [16] была оценка влияния донепезила на поведенческие и психотические симптомы деменции у госпитализированных пациентов с БА. Причиной госпитализации послужило наличие бреда, галлюцинаций, апатии или агрессивного поведения. Во время исследования не разрешалось применение психотропных препаратов за исключением бензодиазепинов с коротким периодом полувыведения. Лечебный эффект оценивали по шкале NPI (Neuropsychiatric Inventory). К окончанию курса терапии было обнаружено достоверное улучшение по следующим показателям шкалы: бред, раздражительность и расторможенность. По мнению авторов, донепезил позитивно влияет на больных БА с поведенческими и психотическими симптомами деменции.

Изучение эффективности и безопасности донепезила при лечении БА проводилось и в России в рамках открытого клинического исследования в группе из 40 больных БА с мягкой и умеренно выраженной деменцией [17]. Клиническая эффективность 3-месячного курса лечения была установлена с помощью оценки динамики когнитивного функционирования больных по шкалам MMSE и ADAScog, а также на основании общего клинического впечатления об эффекте терапии по оценке врача и лица, ухаживающего за больным.

В 2011 г. в Белорусском государственном научном центре «Психиатрия и наркология» и на кафедре психиатрии и наркологии Гродненского государственного медицинского университета с участием сотрудников Научного центра психического здоровья РАМН было выполнено простое открытое клиническое исследование эффективности и безопасности применения донепезила (Алзепил) на невыборочной группе из 33 пациентов с БА с мягкой и умеренно выраженной деменцией [18]. Клиническая эффективность 12-недельного курса лечения донепезилом оценивалась по когнитивным шкалам MMSE и ADAScog, шкале повседневной активности больных —DAD, а также общего клинического впечатления о характере изменений состояния больных — CIBIC-Plus. Значимое улучшение показателей когнитивного функционирования к окончанию курса терапии установлено как в целом, так и в подгруппах больных с умеренной и мягкой деменцией. У больных, получавших донепезил, значимо улучшились показатели успешности выполнения различных видов повседневной деятельности: умение пользоваться телефоном, бытовой техникой, поддержание контактов в обществе, сохранение или возобновление прежних увлечений (хобби). В соответствии с общим клиническим впечатлением (шкала CIBIC-Plus), выполненного независимым рейтером, положительный эффект на момент завершения исследования был отмечен у 87,9 % от общего числа включенных в исследование, при этом у 45,5 % улучшение было оценено как умеренное и значительно выраженное.

Полученные данные хорошо согласуются с предыдущим отечественным и международным опытом применения донепезила для лечения больных с БА на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции.

Цель настоящей работы — оценка результатов внедрения в лечебную практику психиатров и неврологов ряда широко использующихся в зарубежной психиатрии и неврологии тестов и шкал для оценки терапевтической динамики состояния больных с мягкой и умеренной деменцией, обусловленной БА на модели курса терапии ингибитором АХЭ — донепезилом.

В рамках настоящего исследования проводился анализ возможности использования врачами из различных регионов РФ шкал MMSE и CGIS, а также теста рисования часов для объективизации результатов оценки эффективности 3-месячного лечения БА с помощью донепезила (Алзепил).

В программу включались амбулаторные больные в возрасте от 50 до 88 лет с диагнозом возможной или вероятной БА в соответствии с критериями NINCDSADRDA, имеющие уровень когнитивного снижения, соответствующий мягкой или умеренной деменции (исходная оценка по шкале MMSE в пределах 10–26 баллов), при отсутствии противопоказаний к приему препарата внутрь.

В соответствии с критериями диагностики БА у больных должны были отсутствовать физические недостатки, препятствующие выполнению пациентом всех требований, которые могли серьезно влиять на возможность оценки когнитивного функционирования (например, слепота, глухота, тяжелые нарушения речи и сенсомоторные нарушения и т. п.), тяжелая или нестабильная соматическая патология, другие клинически значимые неврологические или психические заболевания, текущий диагноз иного нейродегенеративного заболевания, кроме БА. Кроме того, пациенты не должны были принимать другие холинергические препараты как во время наблюдения, так и в течение 30 дней, предшествующих началу терапии донепезилом.

Для оценки терапевтической динамики когнитивного функционирования использовали краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE) и тест рисования часов, позволяющий оценить состояние оптико-пространственных функций больных, нарушения которых являются, наряду с мнестическими расстройствами, характерной особенностью больных БА. Эффективность терапии также оценивали по показателям клинического интервью, основанного на общем впечатлении о характере изменений состояния больных (шкала CGIS).

Статистический анализ данных проводили с применением пакета прикладных программ Statistica 6. Для описания выборочного распределения количественных признаков использовали медиану (Ме) и верхний (Q1) и нижний (Q3) квартили (интерквартильный размах). Для сопоставления двух групп по количественным признакам использовались непараметрические методы статистического анализа — критерий Вилкоксона для связанных групп. Группы сравнивали с использованием непараметрического U-критерия Манна–Уитни (для сравнения показателей между двумя независимыми группами).

Демографические данные на больного (возраст, пол), диагноз, а также оценку по когнитивным шкалам и тестам (Шкала общего клинического впечатления — CGIS, MMSE и тест рисования часов) до начала и после окончания 3-месячного курса терапии регистрировали в специально разработанной анкете, заполнение которой было предложено неврологам и психиатрам в 36 городах семи Федеральных округов РФ (табл. 1).

Всего было представлено 892 анкеты на больных БА, неврологами было осмотрено 380 пациентов (128 — с мягкой и 252 — умеренной деменцией), а психиатрами — 512 больных (101 — с мягкой и 411 — умеренной деменцией). Для статистической обработки данных было отобрано 765 полностью заполненных анкет на больных, соответствовавших критериям включения/исключения.

Указанная группа пациентов (765 человек) состояла из 292 мужчин и 473 женщин с диагнозом БА, из них на стадии умеренной деменции было 515 (67,3 %) больных, мягкой — 250 (32,7 %). Медиана возраста включенных в программу больных составила 71 [66; 75] год. Распределение по возрасту представлено на рис. 1. 53 % больных были в возрасте от 70 до 79 лет, 32 % — от 60 до 69 лет, две другие возрастные группы (50–59 и 80–89 лет) были представлены минимально (соответственно 9,4 и 4,6 %). У большинства больных (449 человек, 58,8 %) была диагностирована смешанная (альцгеймеровско-сосудистая) деменция при БА, 180 (23,6 %) больным был поставлен диагноз деменции при БА с поздним началом, 135 (17,6 %) — с ранним.

Шкала общего клинического впечатления о тяжести состояния CGIS проста в применении и основана на клиническом опыте использующего ее врача. Она состоит из двух субшкал, отражающих оценку тяжести состояния и общую степень его изменения по 7-балльной системе: 1 — значительное улучшение состояния, 2 — умеренное, 3 — минимальное, 4 — без изменений, 5 — минимальное ухудшение, 6 — значительное, 7 — очень значительное.

В соответствии с общим клиническим впечатлением о характере изменений по шкале CGIS положительный эффект на момент завершения исследования был отмечен у 77,6 % от общего числа больных, при этом у 39,4 % улучшение было оценено как умеренное и значительно выраженное. У 13,7 % пациентов изменений состояния не наблюдалось, а у 4,5 % оно ухудшилось (рис. 2). Улучшение в состоянии больных отмечалось как за счет улучшения когнитивного функционирования, так и повседневной активности. Улучшение состояния установлено у 82,1 % пациентов с мягкой деменцией и у 75,9 % на стадии умеренно выраженной деменции. Значимых различий в оценке терапевтического эффекта препарата по шкале CGIS в зависимости от тяжести деменции установлено не было, однако как умеренное, так и минимальное улучшение преобладало у больных с мягкой по сравнению с умеренной стадией деменции (соответственно у 32,1 и 27,6 и у 39,4 и 37,7 % больных), а отсутствие изменений — у пациентов с умеренной деменцией (соответственно 20,2 и 13,3 %).

Значимое улучшение когнитивного функционирования больных по шкале MMSE в процессе терапии было установлено как в общей группе, так и у пациентов с мягкой и умеренной деменцией (табл. 2). К моменту завершения терапии в общей группе значимо улучшились показатели (по сравнению с исходной оценкой) по следующим пунктам шкалы MMSE: ориентировка во времени и ориентировка в месте, внимание и счет и отсроченное воспроизведение трех слов. У больных с мягкой деменцией значимое улучшение к окончанию терапии достигнуто по следующим пунктам шкалы MMSE: ориентировка в месте и внимание и счет, а с умеренной — по пунктам ориентировка во времени и ориентировка в месте. За время лечения значимого ухудшения отдельных показателей шкалы MMSE ни в одной из групп не было обнаружено.

Поскольку применявшиеся суточные дозировки препарата различались, мы проанализировали возможные дозозависимые эффекты терапии (по шкале MMSE). Большинство (534) больных принимали Алзепил по 10 мг/сут, а 231 — по 5 мг/сут. При сравнении динамики когнитивного функционирования по разности суммарных среднегрупповых показателей по шкале MMSE (между 0 днем и окончанием терапии) было установлено, что при приеме более высокой терапевтической дозы Алзепила (10 мг/сут) наблюдается более значимое улучшение когнитивных функций (рис. 3).

При оценке теста рисования часов к окончанию лечения также было установлено значимое улучшение медианы суммарного показателя по данному тесту (см. табл. 2). Если в общей группе и группе больных с умеренной деменцией медиана суммарного показателя улучшилась на 1 балл, то у больных с мягкой деменцией значимое улучшение составило 2 балла.

Настоящая работа посвящена анализу и интерпретации результатов использования врачами шкал MMSE и CGIS, а также теста рисования часов при оценке эффективности терапии деменции у пациентов с мягкой и умеренной БА. Шкала MMSE использовалась для оценки когнитивного функционирования как наиболее распространенный инструмент в повседневной практике для оценки пациентов с деменцией. Установлено значимое улучшение по шкале MMSE к моменту завершения терапии: в среднем 4 балла по сравнению с базовой оценкой. Эти данные хорошо согласуются с выводами других исследований. В частности, эффективность донепезила была подтверждена S. Rogers и соавт. [6] в более продолжительном (6 мес) большом мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании более чем у 900 больных с мягкой и умеренной БА. Авторы показали, что лечение донепезилом привело к достоверному улучшению когнитивных функций у большинства (80 %) пациентов, тогда как аналогичный терапевтический эффект имел место только у 30 % больных из группы плацебо. Позднее M. Boada-Rovira и соавт. [19], обследовавшие 1113 пациентов с мягкой и умеренной БА (со средним исходным баллом по шкале MMSE — 18,7±5,2), получавших донепезил, установили значимое улучшение когнитивного функционирования по сравнению с исходными показателями (среднее улучшение по сравнению с базовой оценкой по шкале MMSE к 12-й неделе лечения составило 1,73±0,10), что послужило основанием для вывода о том, что лечение донепезилом приводит к статистически значимому улучшению в когнитивной сфере больного и социальном поведении.

Позднее S. Mehta и соавт. [20], исследовавшие эффективность донепезила у пациентов с мягкой и умеренной БА, обнаружили, что когнитивное функционирование (по шкале MMSE) улучшилось в среднем на 2,2±3,4 балла к концу 12-й недели. По отдельным показателям шкалы MMSE исследователи выявили тенденцию к значимому улучшению по таким пунктам шкалы, как ориентировка в месте и времени, внимание и счет, а также отсроченное воспроизведение.

Оценить воспроизводимость оценки терапевтической динамики состояния оптико-пространственных функций (по тесту рисования часов) оказалось затруднительно, поскольку нам не удалось обнаружить соответствующих оценочных данных в доступной литературе.

Одной из широко распространенных проблем при БА является несоблюдение предписанного лечения, которое становится препятствием для достижения эффективного результата. При терапии ингибиторами АХЭ необходимо правильно соблюдать режим дозирования препаратов, так как у этой группы лекарственных средств заметно выражен дозозависимый эффект, в связи с чем при отсутствии нежелательных явлений при лечении БА рекомендуется применять максимально эффективные дозы ингибиторов АХЭ. Проведенные ранее исследования [21, 22] показали более высокую эффективность донепезила в дозировке 10 мг/сут по сравнению с 5 мг/сут. Эти данные хорошо согласуются с полученными в настоящей программе результатами, которые подтверждают более значимое улучшение когнитивного функционирования при лечении пациентов с мягкой и умеренной БА донепезилом в дозе 10 мг/сут.

Таким образом, анализ результатов выполненной в разных регионах РФ программы внедрения в практику объективных методов оценки эффективности терапии деменции позволяет заключить, что предложенные методы оценки (шкала MMSE и CGIS) показали воспроизводимость их результатов в сравнении с полученными ранее в клинических исследованиях данными о клинических эффектах терапии донепезилом при мягкой и умеренной БА. Это позволяет рекомендовать такие шкалы в качестве объективных показателей эффекта терапии в клинической практике. Тест рисования часов может быть предложен в качестве дополнительной методики, позволяющей объективно оценить эффективность терапии по отношению к расстройствам оптико-пространственной деятельности, которые являются весьма характерным проявлением БА на стадии мягкой и умеренной деменции.

Оригинал статьи опубликован в «Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова». 2014,12:48-53
doi: 10.17116/jnevro201411412148-53

Право на публикацию статьи предоставлено ООО «Издательство Медиа Сфера», Москва, Россия.
©Издательство Медиа Сфера. Все права сохранены.

источник