Болезнь альцгеймера и гэб

В статье обсуждается значение сосудистых нарушений в патогенезе болезни Альцгеймера у пожилых. Приводятся эпидемиологические данные, свидетельствующие о том, что различные сосудистые факторы риска, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет, фибри

В статье обсуждается значение сосудистых нарушений в патогенезе болезни Альцгеймера у пожилых. Приводятся эпидемиологические данные, свидетельствующие о том, что различные сосудистые факторы риска, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет, фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда в анамнезе, могут быть связаны с повышенным риском возникновения болезни Альцгеймера. Рассматриваются причины возникновения капилляропатии, оксидантного стресса при болезни Альцгеймера. Подчеркивается тот факт, что нарушения церебральной гемодинамики, особенно на микрососудистом уровне, могут способствовать реализации нейродегенеративного процесса.

Болезнь Альцгеймера в последние годы приобретает все большее медико-социальное значение. Это заболевание считается наиболее распространенной причиной деменции в пожилом и старческом возрасте [1, 3, 4, 6]. Затраты общества, связанные с болезнью Альцгеймера, сопоставимы с суммарными затратами на онкологические и кардиологические заболевания [31]. Предполагается, что в настоящее время во всем мире болезнью Альцгеймера страдает от 17 до 25 млн больных, а к 2050 году их число может увеличиться в 4 раза [24].

Ведущая роль в патогенезе болезни Альцгеймера придается изменениям со стороны нейротрансмиттерных систем, особенно ацетилхолинергической. Наблюдается соответствие между тяжестью деменции и центральным холинергическим дефицитом — холинергической деафферентацией коры, при этом снижение уровня ацетилхолина выявляется в гиппокампе, средневисочной, теменной, лобной и орбитофронтальной коре, но отсутствует в стволе мозга, таламусе, прецентральной и постцентральной извилинах, затылочной коре и мозжечке [9]. Степень холинергического дефицита в корковых отделах тесно связана с уменьшением количества нейронов в базальных отделах головного мозга, особенно в области базального ядра Мейнерта, где располагаются нейроны, продуцирующие ацетилхолин. Кроме того, современные данные свидетельствуют о том, что, помимо ацетилхолинергической системы, определенные изменения отмечаются и со стороны других нейротрансмиттерных систем, в частности, активно изучаются глутаматергические расстройства [2; 10; 18].

За последние десятилетия было предложено несколько различных теорий, авторы которых делали попытки объяснить этиологию этого заболевания. К определенным факторам риска возникновения болезни Альцгеймера принято относить возраст, отягощенный по этому заболеванию семейный анамнез и наличие аллели аполипопротеина Е e4. Наследственным аутосомно-доминантным заболеванием болезнь Альцгеймера является в менее чем 5% случаев.

В настоящее время существует мнение, что болезнь Альцгеймера гетерогенна по своему происхождению: в одних случаях она носит наследственный характер, в других — возникает спорадически. Это заболевание может быть результатом сочетанного действия различных факторов, приводящих в конечном итоге к сходным клиническим и патоморфологическим изменениям [25].

В связи с этим в последнее время в патогенезе болезни Альцгеймера определенное значение стало придаваться сосудистым изменениям, однако клиническое значение этих изменений требует изучения [3]. R. Kalaria [21] считает, что цереброваскулярные нарушения имеются примерно у трети пациентов с болезнью Альцгеймера. Риск возникновения этого заболевания возрастает после острых эпизодов нарушений мозгового кровообращения. В частности, значительное по своему объему исследование (около 2000 лиц без деменции, все — выходцы из Японии), проведенное в США A. Graves и соавт. [20], показало, что возникновение транзиторных ишемических атак увеличивает риск развития в последующем болезни Альцгеймера.

В своем обзоре, посвященном сосудистым факторам риска при деменциях, R. Schmidt и соавт. [30] отмечают, что имеется прямая связь между болезнью Альцгеймера и системным атеросклерозом. При этом подчеркивается, что в настоящее время нельзя определить, прослеживается ли эта связь случайно, вследствие использования несовершенных диагностических критериев болезни Альцгеймера, либо она служит отражением особенностей патогенеза этого заболевания, в определенной степени связанных с сосудистыми нарушениями.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что различные сосудистые факторы риска, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет и фибрилляцию предсердий, могут быть связаны с повышенным риском возникновения болезни Альцгеймера [21–24; 30; 33]. В частности, у больных с фибрилляцией предсердий почти в два раза повышается риск возникновения этого заболевания, а у пациентов, перенесших в прошлом клинически бессимптомный инфаркт миокарда, этот риск оказывается выше в три раза [22]. J. Blass и соавт. [8] высказывают предположение, что в основе каузальной связи между аритмиями и риском возникновения болезни Альцгеймера лежат нарушения, обусловленные феноменом реперфузии — после кратковременного падения мозгового кровотока при аритмиях, и связанный с этим оксидантный стресс.

Адекватное лечение артериальной гипертензии у лиц пожилого возраста сопровождается снижением риска возникновения деменции, включая болезнь Альцгеймера [23; 24; 35], хотя с этим согласны и не все исследователи [33].

M. Kivipelto и соавт. [23] показали, что наличие артериальной гипертензии (особенно повышенного систолического артериального давления) и гиперхолестеринемии у лиц средней возрастной группы в последующем увеличивает у них риск возникновения болезни Альцгеймера. В отзывах на результаты этой работы, размещенных на сайте опубликовавшего статью British Medical Journal, подтверждалось, что гиперхолестеринемия и микроциркуляторные расстройства могут иметь значение в патогенезе этого заболевания. Следует заметить, что наличие гиперхолестеринемии может являться одним из патогенетических факторов первичного нейродегенеративного процесса, поскольку аполипопротеин Е участвует в метаболизме липидов (кодирование холестеролтранспортирующего липопротеина), а сам по себе холестерол стимулирует образование простагландинов Е2 и F2a и вызывает вазоконстрикцию [34].

В редакционной статье в Journal of Neurology Neurosurgery & Psychiatry R. Stewart [33], рассматривая имеющиеся данные, свидетельствующие о связи артериальной гипотензии с болезнью Альцгеймера, подчеркивает, что характер данной связи требует уточнения. В частности, само по себе наличие деменции сопровождается снижением общего метаболизма, одним из проявлений которого и является пониженное артериальное давление.

Повышение уровня гомоцистеина является одним из сосудистых факторов риска, на фоне гиперцистеинемии возрастает риск тромбозов, окклюзирующих поражений сосудов и инсульта. В последнее время было показано, что гиперцистеинемия отмечается как при сосудистой деменции, так и при болезни Альцгеймера, что приводит к активации механизмов воспаления, сопровождающихся нейротоксичностью, амилоидогенезом и микроваскулярными расстройствами [3].

Между отложением амилоида и цереброваскулярными нарушениями прослеживается взаимосвязь, в основе которой может лежать поражение эндотелия, в частности, вырабатываемым эндотелием токсическим фактором (англ. — endothelial-derived toxic factor), который образуется при ингибировании фермента протеинкиназы С, и истончение базальной мембраны при характерной для болезни Альцгеймера активации микроглии. Также имеет значение нарушение гематоэнцефалического барьера.

Значимость сосудистых нарушений в патогенезе болезни Альцгеймера подтверждается и патоморфологическими данными. Примерно у 40 — 50% больных с первоначально диагностированной болезнью Альцгеймера на аутопсии находят сочетанную, сосудистую и несосудистую (в частности, болезнь диффузных телец Леви) патологии [35]. Следует заметить, что сосудистые очаги выявляются у 20 — 40% пациентов с болезнью Альцгеймера [35]. Наличие легких альцгеймеровских изменений коры головного мозга само по себе (до определенного момента) не сопровождается грубым когнитивным дефектом, однако в случае возникновения церебральных инфарктов в белом веществе полушарий головного мозга и базальных ганглиях может приводить к деменции. У больных с клинической картиной деменции плотность нейрофибриллярных клубочков может быть почти в два раза меньше, чем при «чистой» болезни Альцгеймера, если одновременно имеются субкортикальные сосудистые очаги [35].

У больных с тяжелой ишемической болезнью сердца сенильные бляшки, одно из основных патоморфологических проявлений болезни Альцгеймера, выявляются в большем количестве, чем в контрольной группе, а у пациентов с артериальной гипертензией отмечается увеличение не только числа сенильных бляшек, но и нейрофибриллярных клубочков [33]. M. Smith и соавт. [32] показали, что при болезни Альцгеймера наличие сопутствующих сосудистых изменений приводит к более значительному накоплению гиперфосфорилированного тау-протеина в области CA1 гиппокампа.

Рассматривая взаимосвязь болезни Альцгеймера и сосудистых изменений, следует учитывать также роль характерной для этого заболевания церебральной амилоидной ангиопатии. Она может приводить не только к лобарным кровоизлияниям (что хорошо известно), но также к поражению мелких церебральных — кортикальных и лептоменингеальных — сосудов с возникновением небольших завершенных и незавершенных инфарктов [28; 33].

Взаимосвязь сосудистых факторов риска с возникновением болезни Альцгеймера в настоящее время довольно трудно объяснить только теми процессами, которые происходят на клеточном уровне. Поэтому J. C. de la Torre и G. B. Stefano [11–14] придают особое значение в патогенезе этого заболевания патологии капилляров, приводящей к церебральной гипоперфузии. По данным целого ряда патоморфологических исследований [11 — 16], при болезни Альцгеймера отмечаются выраженные изменения капилляров в виде истончения базальной мембраны, дегенерации перицитов, отложения коллагена, изменений эндотелиальных клеток. Любопытно заметить, что результаты патоморфологического исследования E. Farkas и соавт. [15; 16] свидетельствуют о выраженных изменениях капилляров не только при болезни Альцгеймера, но и при болезни Паркинсона.

Поражение капилляров в силу законов гидродинамики приводит к нарушениям ламинарного тока крови и церебральной гипоперфузии. Как результат, страдает внутриклеточный метаболизм, возникает целый каскад изменений в нейронах, связанный с процессами эксайтотоксичности и оксидантного стресса, что, в свою очередь, стимулирует амилоидогенез. Экспериментально было показано, что длительно существующее состояние гипоперфузии приводит к гиппокампальным нарушениям. Этот процесс сопровождается нарушениями памяти, структурным изменением капилляров в области гиппокампа, нарушением обмена глюкозы и белков, отложением β-амилоида, активацией глиальной ткани, гибелью нейронов гиппокампа [11 — 14].

Помимо капилляропатии, приводящей к нарушениям церебральной перфузии, вторым важным фактором в патогенезе болезни Альцгеймера, по мнению J. C. de la Torre и G. B. Stefano [11 — 14], является старение и связанное с этим процессом снижение мозгового кровотока. Авторы высказывают весьма смелое предположение о сосудистом характере этиологии болезни Альцгеймера. Действительно, наличие заболеваний, приводящих к снижению церебрального кровотока, увеличивает риск возникновения болезни Альцгеймера, а прогрессирование когнитивного дефекта сопровождается снижением регионарного мозгового кровотока в височно-теменных отделах и нарушением метаболизма глюкозы. Кроме того, отмечается дефицит транспортера глюкозы I, локализованного в эндотелиальных клетках [21]. Однако первостепенное значение J. C. de la Torre и G. B. Stefano [12 — 14] придают тому, что регионарный гипометаболизм, выявляемый у пациентов с болезнью Альцгеймера, является не первично-дегенеративным, а сосудистым по своему происхождению, поскольку, по мнению авторов, он предшествует возникновению первично-дегенеративных изменений. При этом важно еще раз подчеркнуть значение второго фактора — старения, поскольку наличие сосудистых нарушений у лиц среднего возраста не приводит к увеличению риска возникновения болезни Альцгеймера.

Это любопытное предположение о сосудистом генезе болезни Альцгеймера нуждается в одном крайне важном уточнении, а именно: о какой болезни Альцгеймера идет речь? Проблема нозологической самостоятельности болезни Альцгеймера являлась (и является) предметом дискуссий около 100 лет. Вероятно, в ряде случаев (возможно, у значительного процента больных, особенно у пациентов старших возрастных групп) генез мнестико-интеллектуальных расстройств обусловлен не столько первично-дегенеративными, сколько сосудистыми изменениями, особенно на уровне микроциркуляторного русла. Таким образом, эта деменция по своему происхождению является смешанной и крайне сложно вычленить ее первично-дегенеративный или сосудистый компонент. Данная проблема имеет очень четкую практическую направленность, поскольку констатация причины заболевания обусловливает выбор адекватного лечения.

Рассматривая этиопатогенетическое значение капилляропатии и хронической церебральной гипоперфузии при болезни Альцгеймера, следует учитывать и тот факт, что поражение капилляров может возникать вследствие характерных для этого заболевания первично-дегенеративных изменений. Так, под действием токсических агентов, в том числе β-амилоида или свободных радикалов, может страдать метаболизм эндотелиальных клеток и нарушаться синтез компонентов стенки капилляров [15; 16; 21]. β-амилоид обладает вазоактивными свойствами — он способен вызывать вазоспазм даже в низких концентрациях [28]. Учитывая вазоконстрикторное действие β-амилоида, можно предположить, что под его влиянием происходит сужение церебральных сосудов, в свою очередь приводящее к гипоперфузии, нарушению метаболизма нейронов и формированию избыточного количества свободных радикалов.

Высказанное J. C. de la Torre и G. B. Stefano [11–14] предположение отнюдь не бесспорно. В одной из своих статей J. C. de la Torre [11] рассматривает результаты исследований (в основном относящихся к 70–80-м годам прошлого века), в ходе которых при болезни Альцгеймера не было выявлено хронической церебральной гипоперфузии, и подчеркивает, что эта проблема требует дальнейшего изучения. Таким образом, ключевым является вопрос о времени возникновения капилляропатии и связанной с ней гипоперфузии — предшествует ли она собственно альцгеймеровским изменениям на молекулярном/клеточном уровне или развивается позже, под действием первично-дегенеративных процессов? Окончательного ответа на этот вопрос пока нет.

Можно предположить, что нарушения церебральной гемодинамики, особенно на микрососудистом уровне, способствуют реализации нейродегенеративного процесса (не только при болезни Альцгеймера, но и при ряде других нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона). Подобные предположения, подтвержденные патоморфологическими данными, высказываются и в литературе [15; 16]. В пользу этих, полученных при патоморфологическом исследовании данных свидетельствуют и результаты функциональной нейровизуализации. K.Nagata и соавт. [27], используя возможности ПЭТ, выявили у пациентов с болезнью Альцгеймера признаки синдрома «нищенской перфузии» в теменно-височных отделах. По мнению авторов, в основе этих сосудистых расстройств лежат изменения на уровне капилляров. J. Blass и соавт. [8] считают, что возникновению болезни Альцгеймера способствуют цереброваскулярные расстройства в сочетании с врожденными нарушениями окислительных систем нейронов головного мозга. При этом следует учитывать и тот факт, что ацетилхолинергическая система, синапсы, цитоскелет, структуры, которые наиболее значительно страдают при болезни Альцгеймера, оказываются особенно чувствительны к нарушениям окислительных процессов и оксидантному стрессу [8]. Поэтому предположение о том, что цереброваскулярные нарушения, являясь своеобразным катализатором, могут провоцировать прогрессирование первично-дегенеративного патологического процесса [26], который до определенного момента протекал субклинически, представляется правомочным. Однако роль сосудистых нарушений в возникновении болезни Альцгеймера, как отмечалось выше, до сих пор не доказана, в связи с чем эта проблема требует дальнейшего изучения.

Разумеется, что в основе оксидантного стресса при болезни Альцгеймера могут лежать и иные механизмы. В частности, точечная мутация в 21-й хромосоме может повышать подверженность митохондриальной ДНК различным повреждениям. Этот процесс носит селективный характер — наиболее значительные нарушения митохондриальной дыхательной цепи отмечаются в области гиппокампа и височной коре.

Роль оксидантного стресса с образованием продуктов перекисного окисления липидов в патогенезе болезни Альцгеймера в настоящее время больших сомнений не вызывает [7; 19]. Головной мозг обладает повышенной чувствительностью к оксидантному стрессу, что связано с высокой метаболической активностью, значительным количеством ненасыщенных жирных кислот, легко подверженных действию свободных радикалов, относительно низким, по сравнению с другими органами, уровнем антиоксидантов (витаминов А, Е, β-каротина в сыворотке крови; глутатионтрансфераза в цереброспинальной жидкости) [5; 29]. Исследование, проведенное C. J. Foy и соавт. [17], показало, что у пациентов с деменцией сосудистого и первично-дегенеративного генеза имеет место снижение ряда антиоксидантов, особенно витаминов A, C и E, в сыворотке крови.

Увеличение образования свободных радикалов происходит и под воздействием внешних факторов. Рассматривая механизмы оксидантного стресса, K. N. Prasad и соавт. [29] высказывают предположение, согласно которому наследственно детерминированная патология мембран митохондрий представляет собой один из ключевых моментов этого процесса. Оксидантный стресс может нарушать метаболизм белка предшественника β-амилоида, а отложение β-амилоида в стенках церебральных артерий и капилляров является одним из характерных проявлений болезни Альцгеймера и вследствие нейротоксичности само по себе может приводить к увеличению образования свободных радикалов.

Следует заметить, что сосудистые нарушения могут иметь патогенетическое значение не только при болезни Альцгеймера, но и при деменциях иного происхождения — при деменции с тельцами Леви, болезни Паркинсона, мультисистемной атрофии, прогрессирующем надъядерном параличе и деменции при алкоголизме.

Таким образом, наличие сосудистых нарушений при болезни Альцгеймера в настоящее время не вызывает особых сомнений, особенно когда речь идет о больных пожилого и старческого возраста. В пользу этой гипотезы свидетельствует целый ряд фактов, выявленных в ходе эпидемиологических, экспериментальных и клинических исследований. Так, сосудистые факторы риска значимы не только при сосудистой деменции, но и при первично-дегенеративных деменциях. Как отмечалось выше, выраженность клинических нарушений при болезни Альцгеймера в немалой степени зависит от сопутствующей сосудистой патологии. При этом частота встречаемости «чистой» сосудистой деменции у пациентов пожилого и старческого возраста низка, чаще отмечается сочетание сосудистых и первично-дегенеративных изменений. Важно также, что целый ряд лекарственных препаратов показал одинаковую эффективность при болезни Альцгеймера и при сосудистой деменции. Все вышесказанное, разумеется, не является основанием для того, чтобы отнести болезнь Альцгеймера, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста, к группе цереброваскулярных расстройств, однако может рассматриваться как свидетельство актуальности изучения этиологических, патогенетических, клинических и терапевтических аспектов смешанной деменции.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию

И. В. Дамулин, доктор медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

источник

Когда пациент слышит приговор «болезнь Альцгеймера», нарушениям в его головном мозге не меньше десятка лет. Живет он обычно только 3-9 лет после постановки диагноза. Ранняя диагностика заболевания развита очень мало, а профилактических мер в клинической практике нет. Нет и лекарств, которые могли бы избавить от болезни Альцгеймера (БА). Страдают же ей сейчас около 35 миллионов людей по всему миру.

Симптомы болезни — это прогрессирующая потеря памяти и постепенное снижение когнитивного функционирования (мышления). Происходят нарушения из-за того, что в головном мозге откладываются бляшки из β-амилоида, образуются нейрофибриллярные клубки из аномального тау-белка, ассоциированного с микротрубочками. Утрачиваются синаптические связи и сами нервные клетки, особенно в гиппокампе и коре.

Самая распространенная гипотеза развития болезни — именно β-амилоидная. Согласно ей, β-амилоид в норме быстро удаляется из мозга через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в кровь. При болезни же процессы замедляются, и белок накапливается между нейронами. А изменения тау-белка приводят к нарушению внутриклеточного транспорта. Совсем недавно накопления амилоид обнаруживались у некоторых людей уже в 20-летнем возрасте.

Новое исследование из Университета Южной Калифорнии (University of Southern California) подтвердило задействование ГЭБ в патонезенезе болезни Альцгеймера. Ученые использовали новый тип МРТ для измерения проницаемости ГЭБ у молодых, пожилых и людей с умеренными когнитивными нарушениями — высоким риском развития БА. Оказалось, что проницаемость барьера естественно уменьшается с возрастом и «мусор» из мозга не выводится в кровь. Кроме того, потеря целостности ГЭБ может сыграть роль и в развитии болезни Альцгеймера.

Около 5% случаев заболевания — это генетически обусловленная БА с ранним началом, которая вызвана миссенс-мутациями (изменениями нуклеотидной последовательности ДНК) в трех генах. Для большинства же пациентов болезнь развивается по неизвестным причинам. Для некоторых вероятность развития БА изначально повышена — например, для женщин, при наличии сосудистых заболеваний, травм головы, семейной история деменций и некоторых генетических изменений. Кроме того, как соглашаются сейчас многие специалисты, есть и контролируемые факторы риска: депрессия, диабет (болезнь Альцгеймера даже получила название «диабета 3 типа»), курение и ожирение в среднем возрасте, высокое кровяное давление в среднем возрасте, отсутствие физических упражнений и более низкий уровень образования.

Ученые даже разработали специальный план питания MIND для предупреждения БА на основе cредиземноморской диеты и питания для гипертоников DASH. В него входит 15 групп продуктов. 10 из них нацелены на улучшения здоровье мозга, и надо следить за потреблением составляющих из каждой подсекции. Это зеленые листовые и остальные овощи, орехи, ягоды, бобы, цельные зерна, рыба, птица, оливковое масло и вино. Продукты, которые вредят организму, — это красное мясо, сливочное масло и маргарин, сыр, выпечка и сладости, жареное и фаст-фуд.

Клинический диагноз обычно ставится на основе нейропсихологических тестов, нейровизуализации, анализе спинномозговой жидкости и крови, но зачастую болезнь на этот момент уже сильно развилась. Кроме того, часть тестов инвазивна и стоит недешево. Неудивительно, что в научном мире так много лабораторий занимаются именно ранней диагностикой БА. Их главная цель — выделить ту группу пациентов, у которых болезнь скорее всего разовьется либо уже развилась, но клинических симптомов еще нет.

Исследователи из Университета Калифорнии, школы медицины Сан-Диего (University of California, San Diego School of Medicine) обнаружили ген и кодируемый им белок, который может влиять на накопление β-амилоидов. Одни варианты гена SORL1 дают некоторую защиту от заболевания, и другие, напротив, — увеличивают вероятность развития БА на 30%.

В эксперименте из клеток кожи пациентов с БА и здоровых людей получали стволовые клетки, которые дифференцировали в нейроны. При наличии протективного варианта SORL1 под воздействием естественного пептида мозга BDNF (мозгового нейротрофического фактора — brain-derived neurotrophic factor) нейрон снижал синтез β-амилоидна примерно на 20%. При незаметном же варианте изменения продукции не было. Треть взрослого населения США может иметь «незащитный» вариант гена, предполагают ученые.

Другая группа из UPV/EHU — Университета Страны Басков (Euskal Herriko Unibertsitatea — Universidad del País Vasco University of the Basque Country) разрабатывает методику неинвазивной диагностики БА по тому, как люди говорят. Эта разработка — автоматический анализ спонтанной речи (Automatic Spontaneous Speech Analysis — ASSA) — позволяет оценивать состояние в нестрессовой обстановке. Человек просто рассказывает что-то о своей жизни в непринужденной атмосфере, а программа в это время измеряет определенные параметры, например, время пауз, которые пациент делает, пытаясь вспомнить нужное слово.

Препаратов, которые могли бы полностью излечить от болезни Альцгеймера, сейчас нет. Однако буквально на глазах разрабатываются новые методики, которые, возможно, вскоре войдут в клиническую практику.

Например, исследование из Университета Рокфеллера (Rockefeller University) связало БА с хроническим воспалением. Заболевание оказалось связанным с системой свертывания крови, образующей тромбы при повреждении сосудов. β-амилоид активирует белок плазмы крови — фактор XII. Контактная активация этого фактора запускает каскад реакций внутреннего пути гемостаза, что в итоге приводит к высвобождению брадикинина, провоспалительной молекулы.

При сравнении с анализами здоровых людей, у пациентов с БА уровень активации контактной системы оказался выше. Кроме того, если β-амилоид обнаруживался в спинно-мозговой жидкости, то его концентрация коррелировала с уровнем активации внутреннего пути. Ученые предполагают, что ингибирование этого пути может замедлить прогрессирование болезни без повышения риска кровотечений.

А исследователи из Университета Квинсленд (University of Queensland), Австралия, предложили неинвазивную ультразвуковую технологию, которая избавляет от скоплений β-амилоида. Поскольку звуковые волны мягко повышают проницаемость ГЭБ, клетки микроглии могут пробраться в мозг и «очистить» его от амилоидных бляшек. Исследователи показали, что, по тестам, после такой процедуры у 75% мышей полностью восстанавливается память, а вред для мозговой ткани отсутствует. Команда планирует испытать методику на более крупных животных — на овцах, а в 2017 году надеется проверить ее на человеке.

Еще одно исследование, задействующее ГЭБ, предлагает использовать магнитные наночастицы.

Другая же группа из Университета Джонса Хопкинса (John Hopkins) обнаружила, что у пожилых с амнестическим мягким когнитивным расстройством повышена активность некоторых зон головного мозга, в частности, гиппокампа. Их память ухудшается сильнее и риск развития БА увеличен. Как показало исследование, низкие дозы противоэпилептического препарата леветирацетама снижают гиперактивность гиппокампа и улучшают выполнение задач, связанных с памятью. Ученые надеются использовать полученные данные для предотвращения прогрессирующего снижения когнитивных функций и, возможно, самой БА.

Иммунологический подход тоже не остался в стороне: было предложено использовать антитела против скопления тау-белка. Предполагают, что такая иммунотерапия может даже обратить, а не только замедлить течение болезни.

Помимо научных изысканий, важна и социальная огласка проблемы заболеваемости БА, различные общества поддержки и благотворительные организации. Тут нельзя не вспомнить писателя сэра Терри Пратчетта. Автор более 70 книг, на рубеже веков он был вторым самым читаемым автором в Великобритании — после Джоан Роулинг. Он только что ушел из жизни в возрасте 66 лет, спустя восемь лет после диагноза БА. Своим примером и активной позицией он вдохновлял людей жить дальше, несмотря на такое страшное заболевание.

источник

Болезнь Sporadic Alzheimer’s начинается как эпизоды ишемии мозга и ишемически дисрегулированных генов болезни Альцгеймера

Изучение спорадической этиологии болезни Альцгеймера, сейчас более чем когда-либо, требует вливания новых концепций. Несмотря на постоянный интерес к болезни Альцгеймера, основа этой организации еще не ясна. В настоящее время наиболее авторитетным и признанным «виновником» патологии болезни Альцгеймера большинством ученых является амилоид, являющийся основным молекулярным фактором, ответственным за нейродегенерацию при этом заболевании. Аномальное повышение активности амилоида или нарушенного механизма зазора может привести к патологическому накоплению амилоида в мозге в соответствии с «гипотезой амилоида». Мы будем критически рассматривать эти наблюдения и выделять несоответствия между предсказаниями «гипотезы амилоида» и опубликованных данных. По-прежнему существуют разногласия относительно роли амилоида в патологическом процессе. Возникает вопрос, ответственен ли амилоид за нейродегенерацию или если он накапливается из-за нейродегенерации. Недавние данные свидетельствуют о том, что патофизиология и невропатология болезни Альцгеймера включают более чем накопление амилоидов, патологию белков тау и, наконец, атрофию мозга с деменцией. В настоящее время несколько исследователей разделяют недавно появившееся мнение о том, что ишемические эпизоды мозга лучше всего описывают патогенный каскад, что в конечном итоге приводит к потере нейронов, особенно в гиппокампе, с накоплением амилоидов, патологией белков тау и необратимой деменцией типа Альцгеймера. Наиболее убедительные доказательства получены из исследований ишемически поврежденных мозгов пациентов и экспериментальных исследований ишемического мозга, которые имитируют деменцию типа Альцгеймера. Этот обзор пытается изобразить то, что мы знаем и не знаем о вызывающем факторе болезни Альцгеймера, с упором на возможность того, что начальный патологический триггер включает ишемические эпизоды и ишемическую депрессию гена. Полученная в результате ишемия головного мозга дополнительно нарушает экспрессию белка предшественника амилоида и генов фермента, обрабатывающих амилоид, что, в конечном счете, в конечном счете компрометирует функции мозга, что в течение длительного времени приводит к сложным изменениям, которые характеризуют современную спорадическую болезнь Альцгеймера. Идентификация генов, участвующих в болезни Альцгеймера, вызванных ишемией, позволит дополнительно определить события, приводящие к спорадическим аномалиям, связанным с болезнью Альцгеймера. Кроме того, знания, полученные в результате вышеуказанных исследований, должны способствовать разработке эффективного лечения и / или профилактики болезни Альцгеймера.

Ишемическая травма головного мозга у животных вызывает прогрессирующее и необратимое когнитивное расстройство с фенотипом Альцгеймера, дисфункцией нового информационного обучения в краткосрочной выживаемости после выщелачивания и потерей памяти в долгосрочной постишемии выживания, предполагая, что эти дефициты обусловлены ухудшением памяти или процесс вызова памяти [1-3]. Кроме того, после ишемии головного мозга был обнаружен прогрессирующий ущерб в гиппокампе [4-7] и белом веществе [5, 8, 9]. Переходная ишемия головного мозга приводила к коварной задержке смерти конкретных уязвимых пирамидальных нейронов в подполе CA1 гиппокампа, связанного с воспалением [4-6, 10]. Растение белого вещества отмечалось через несколько месяцев после ишемии и заметно увеличивалось через 1 год после ишемического повреждения головного мозга [5, 8, 9]. Изменения белого вещества характерны для пожилых людей и людей с когнитивными нарушениями. Вышеуказанные изменения также проявляются у пациентов с спорадической болезнью Альцгеймера, что свидетельствует о том, что ишемию мозга можно рассматривать как полезную модель для понимания механизмов, ответственных за развитие деменции.

Обнаружение β-амилоидного пептида, пресенилинов, аполипопротеинов, α-синуклеина и иммунореактивности гиперфосфорилированного тау-белка в животных ишемических мозгах [11-15], в мозге пациента после эпизодов ишемии [16-20] и появление этих белков при болезни Альцгеймера мозги предложили общие молекулярные механизмы гибели нейронов, накопление патологических белков и деменцию как при ишемии мозга, так и при болезнях Альцгеймера. Интересно отметить, что в 1911 году Алоис Альцгеймер писал: «… бляшки не являются причиной старческого слабоумия, а лишь сопутствующей особенностью старческой инволюции центральной нервной системы» [21], подразумевая, что некоторые другие особенности и патология были участвующих в деменции, как это предлагает сейчас несколько ученых [13, 22-31].

Ишемия головного мозга и болезнь Альцгеймера являются наиболее распространенными дегенеративными заболеваниями центральной нервной системы человека [32, 33]. Болезнь Альцгеймера имеет очень коварное начало: мы точно не знаем, когда начинается нейронная дисфункция [34]. Обе болезни влияют на несколько нейронных систем и связаны с аномальной агрегацией и осаждением потенциально опасных белков в выбранных типах нейронов. В обоих случаях уязвимость конкретных групп нейронов отражается в характерной топографической картине распределения поражений во всей коре головного мозга и гиппокампе, которая остается замечательно последовательной во всех случаях. Мозги пациентов, умирающих от болезни Альцгеймера, опустошены распространенной потерей нейронов, амилоидных бляшек и клубок [33].

Хотя потеря памяти является ключевым симптомом болезни Альцгеймера [35], патологические процессы, приводящие к когнитивным дефицитам, плохо изучены, и необходимо выяснить точные молекулярные механизмы, лежащие в основе деменции [34]. Трудно решить эту проблему в исследованиях человека и невозможно в культивируемых нейронах. Поэтому модели животных необходимы для выяснения молекулярных механизмов, ведущих к деменции [3, 4, 26]. Известно, что болезнь Альцгеймера и ряд других нейродегенеративных заболеваний являются результатом агрегации белков, которые несовместимы и накапливаются в виде фибриллярных амилоидных отложений в селективно уязвимых областях центральной нервной системы, где они, как считается, нарушают функцию и жизнеспособность нейронов и глии. Вышеупомянутые изменения являются типичными признаками патологии болезни Альцгеймера [33].

В результате дальнейшие экспериментальные исследования для выяснения инициирующего эффекта ишемии головного мозга на спорадическое развитие болезни Альцгеймера не только приведут к переоценке нейропатогенеза болезни Альцгеймера, но и могут предоставить ключевые данные для профилактики и лечения болезни Альцгеймера [36]. В целом предполагается, что ишемия головного мозга может быть основной причиной спорадической болезни Альцгеймера [22, 23, 25, 27, 28, 37, 38]. Поэтому необходимо изучить влияние ишемических эпизодов головного мозга на формирование болезни Альцгеймера с помощью модели (ов) животных, чтобы понять нейропатогенез спорадической болезни Альцгеймера [3, 4, 26]. Перед лицом новых интересных результатов в этом обзоре мы попытаемся объединить всю эту информацию с генетической точки зрения. Следует надеяться, что новые результаты дадут нам некоторое представление о сложном взаимодействии между ишемической сигнализацией с ассоциированными с Альцгеймером генами и образованием β-амилоидного пептида в прогрессирующем повреждении ишемического мозга деменции с фенотипом Альцгеймера.

В этой статье мы рассмотрим заработанные данные, представляющие ишемическую индукцию белка предшественника амилоида, пресенилинов, аполипопротеинов и генов секретазы, которые играют ключевую роль в генерации β-амилоидного пептида. Тем не менее, интересно, что после ишемии головного мозга у людей в крови отмечалось как уровень β-амилоидного пептида, так и уровень тау-белка [39-41]. Представленные данные будут сильно зависеть от гипотезы о том, что ишемия мозга участвует в этиологии спорадической болезни Альцгеймера. Потенциальный вклад и воздействие ишемически активированных генов на спорадическое развитие болезни Альцгеймера еще предстоит установить как на генетическом, так и на функциональном уровнях.

Ген, кодирующий белок-предшественник амилоида, был идентифицирован на хромосоме 21. После кратковременного очагового ишемического эпизода головного мозга мРНК белка-предшественника амилоида увеличилась на 200% в полутени и на 150% в сердцевине на седьмой день после травмы. Постишемические данные свидетельствуют о том, что ишемия влияет на экспрессию мРНК белка-предшественника амилоида, что может прямо или косвенно способствовать ухудшению когнитивных нарушений в постишемический период [42, 43]. После ишемии была увеличена только изомера ингибитора протеиназы Куницца. Вышеприведенное исследование показывает, что ишемия изменяет отношения белка-предшественника белка предшественника белка / амилоидного белка-предшественника белка Kunitz-предшественника белка Kunitz / амилоида в мозге, и этот сдвиг в изомерах предшественников может быть связан с дегенерацией и активацией астроцитов в постишемический период [44]. При персистирующей очаговой ишемической черепно-мозговой травме, млекопитающие-предшественники белка амилоида, которые содержат домен ингибитора протеазы типа Kunitz, были индуцированы в коре к 21-му дню postischemia, но общее количество мРНК-предшественника не изменилось. В этом исследовании предлагается избирательная роль видов белка-предшественников амилоида, которые содержат домен ингибитора протеиназы Куницца в молекулярных механизмах постишемического повреждения головного мозга [45]. В результате экспериментальной ишемии головного мозга, белок предшественника амилоида 770 и амилоидный белок-предшественник 751 мРНК были экспрессированы в течение 7 дней postischemia [46]. Амилоидную белку мРНК-предшественника исследовали у крыс, подвергнутых овариэктомии, 1 ч и 1 день постишемии. Через 1 ч постишемии животные выражали значительное увеличение мРНК белка-предшественника амилоида в пораженных областях. Тем не менее, лечение эстрогенами уменьшало регуляцию мРНК белка-предшественника амилоида в этих областях [42]. Эти данные, по-видимому, демонстрируют, что эстроген может играть важную роль в снижении регуляции мРНК белка-предшественника амилоида в постишемический период.

Продукты генов на хромосомах 14 и 1 назывались пресенилином 1 и пресенилином 2 соответственно. Была продемонстрирована постишемическая регуляция гена пресенилина 1 в нейронах подполя CA3 гиппокампа и зубчатой ​​извилины [47]. Интересно, что пресенилин 1 мРНК достигла наивысшего уровня в постишемии 3-го дня в пораженных районах. Эти данные свидетельствуют о том, что повышенная регуляция мРНК пресенилина 1 может быть связана с ответом нейронов, пораженных ишемией. В другом исследовании повышенная регуляция мРНК пресенилина отмечалась в гиппокампе, коре головного мозга и стриатуме после ишемии [48]. Предсенилинская мРНК продемонстрировала максимальный рост гиппокампа и коры головного мозга. Сверхэкспрессия была больше на контралатеральной стороне до очаговой ишемической травмы. Это различие может отражать потерю клеток мозга, экспрессирующих гены пресенилина на ипсилатеральной стороне.

Ген аполипопротеина Е расположен на хромосоме 19. Было отмечено увеличение экспрессии мРНК астроцитарного аполипопротеина Е с наивысшим уровнем постишемии 7-го дня, что свидетельствует о том, что ишемическая травма нейронов приводит к индукции определенных генов в реактивных астроцитах, и эта индукция может частично участвуют в постишемическом амилоидогенезе [49]. Постишемическая регуляция аполипопротеинов E мРНК в глии, но не в нейронах, наблюдалась в полутени с пиком на 21-й день. В ишемическом ядре значительная аполипопротеиновая регуляция мРНК была обнаружена в макрофагах [50]. Упреждающая регуляция аполипопротеиновой J мРНК была продемонстрирована в полутени в животной постоянной очаговой ишемии головного мозга. В этих экспериментах реактивные астроциты внутри коры были сильно окрашены для аполипопротеина J. Был сделан вывод, что усиление мРНК кластерина может способствовать воспалению, являющемуся важным фактором вторичных механизмов повреждения после первичного постишемического повреждения головного мозга [10, 51].

Белок-предшественник амилоида расщепляется α-секретазой, и это неамилоидогенный путь. В мозге животного ишемия приводит к снижению регуляции α-секретазы мРНК [52, 53]. Во втором пути белок-предшественник амилоида расщепляется β- и γ-секретазами с образованием растворимого β-амилоидного пептида [54]. Ген для β-секретазы расположен на хромосоме 11. Недавние данные показали, что ишемия стимулирует экспрессию, продукцию и активность β-секретазы в постишемическом мозге [55-58]. В другом исследовании впервые было продемонстрировано изменение экспрессии мРНК трех генов, связанных с метаболизмом протеинов-предшественников амилоида: β-секретаза (BACE1), катепсин B и глутаминилциклазная мРНК, экспрессия которых повышалась в гиппокампе и коре во время постишемического периода [59]. Через 1 месяц уровень мРНК BACE1 снизился, но все же был выше контрольного уровня в течение всего периода наблюдения. Еще одно доказательство показывает, что пресенилин во всю длину взаимодействует с незрелой β-секретазой. Это наблюдение предполагает, что пресенилин регулирует активность β-секретазы посредством прямого взаимодействия и облегчает торговлю β-секретазой в различные клетки клеток [60]. Кроме того, пресенилин участвует в амилоидогенной обработке белка предшественника амилоида с образованием β-амилоидного пептида через комплекс γ-секретазы [61, 62]. γ-Secretase представляет собой высокомолекулярный комплекс, состоящий из по меньшей мере четырех компонентов: пресенилин-1 (PEN-1), nicastrin (Nct), передний фаринкс-дефектный-1 (APH-1) и пресенилин-энхансер-2 (PEN- 2). Предсенилинская мРНК, которая активируется в ишемическом мозге [47, 48], участвует в выработке ишемического β-амилоидного пептида с помощью комплекса γ-секретазы [63]. Вышеприведенные данные помогут понять постепенную гибель нейронов во время постишемии, задержку накопления β-амилоидного пептида и долгосрочное развитие деменции типа Альцгеймера [64].

Экспериментальная постишемия со временем выживания до 1 года демонстрировала сильное окрашивание мозга на N- и С-конце белка-предшественника амилоида, а также на β-амилоидный пептид. Показанное окрашивание было внутри- и внеклеточным [4, 13, 26, 65-78]. Различные фрагменты белка предшественника амилоида были показаны в нейронах, микроглиях, астроцитах и ​​олигодендроцитах [4, 71, 73, 79-83]. Животные с выживанием постишемии от 0,5 до 1 года демонстрировали сильное окрашивание мозга только С-терминальным белком-предшественником амилоида и β-амилоидным пептидом [4, 6, 68, 72]. Реактивные астроциты с накоплением различных частей белка-предшественника амилоида могут участвовать в развитии глиального рубца [4, 73, 79, 80, 82]. Кроме того, реактивные астроцитарные клетки с патологическим уровнем накопления β-амилоидного пептида могут участвовать в патологическом восстановлении ткани постишемического хозяина, включая смерть астроцитов [4, 13, 73, 84, 85].

Сильное окрашивание С-конца белка предшественника амилоида и β-амилоидного пептида было обнаружено в подкорковом и перивентрикулярном белом веществе в постишемический период [6, 8, 9]. Чем интенсивнее постишемическое повреждение белого вещества, тем более интенсивным является окрашивание различных частей белка-предшественника амилоида в этой области [86]. Вероятно, вышеупомянутые виды изменений отвечают за возникновение постишемического лейкоарайоза [9].

Внеклеточные отложения различных фрагментов белка предшественника амилоида варьировались от мелких точек до регулярных амилоидных бляшек [4-6, 13, 64, 72, 73, 87-90]. Наблюдалось преобладающее и многофокальное доминирование бляшек в постишемическом гиппокампе, энторинале и коре головного мозга, мозолистого тела и прилегающих к боковым желудочкам. Отложение С-конца белка предшественника амилоида в нейронах и β-амилоидного пептида в астроцитарных клетках подчеркивает вероятную важность этих белков в постишемической нейродегенерации [5, 13, 78-80, 87]. Более того, вышеупомянутые отложения показывают, что эти структуры могут влиять на синаптическую дезинтеграцию и вызывать ретроградную постишемическую гибель нейронов [91]. Кроме того, эти результаты показывают, что поздний С-конец белка предшественника амилоида и постишемия β-амилоидного пептида могут соответствовать вторичным процессам повреждения, которые могут усугублять постшемический результат дополнительной смертью нейронов [2, 6, 7, 36, 68, 71, 72, 74, 75]. Постишемический β-амилоидный пептид образуется в результате повреждения / смерти нейронов [67] и, вероятно, показывает его эффекты, взаимодействуя с ишемическими клетками мозга, как деменцию. Принято, что β-амилоидный пептид участвует в нейронах, умирающих как нейротоксин [92]. Β-амилоидный пептид представляет собой нейротоксический белок и он представляет собой постишемический каскад внутриклеточных путей в астроцитах, микроглии и олигодендроцитах, которые приводят к гибели нейронов и глии, и в конечном итоге к смерти [93, 94].

Окрашивание пресенилинов было более выражено в глии, чем в нейронах и в следах пирамидальных клеток гиппокампа во время постишемического повреждения головного мозга [14]. Пресенилин 1 увеличивает уязвимость нейронов к ишемии путем повышения внутриклеточного кальция [6, 95]. Недавние исследования показали, что пресенилин 1 и внутриклеточный кальций регулируют поглощение глутамата нейронов [6, 96]. В совокупности эти данные показывают, что пресенилины и внутриклеточный кальций могут играть важную роль в регулировании поглощения глутамата, и поэтому они могут влиять на токсичность глутамата в постишемическом мозге.

Во время постишемической черепно-мозговой травмы наблюдалось зависящее от времени накопление аполипопротеина Е и J в нейронах подполей СА1 и СА2 в гиппокампе, перенесших задержанную гибель нейронов [12]. Урегулирование аполипопротеина E и J мРНК, в отличие от осаждения белков нейронов, оказалось глиальным по происхождению с увеличением мРНК внутри и вокруг трещины гиппокампа и только слабым сигналом по CA1 и CA2 пирамидальным нейронам. Вышеприведенные данные, по-видимому, лежат в основе гипотезы о том, что аполипопротеин E и J синтезируются в астроцитах, секретируются, а затем поглощаются умирающими нейронами [97-99]. Накопление аполипопротеина E и J наблюдалось в нейронах, которым суждено умереть по запрограммированной гибели клеток [12]. Кроме того, избыточная экспрессия аполипопротеина Е и J предполагает, что продуцирование этого белка было результатом выборочной задержки нейронной смерти, а не участия в каскаде событий, вызывающих его [100]. Сильное внутри- и внеклеточное окрашивание аполипопротеинов A1, E и J отмечалось в постишемический период [4, 12, 50, 66, 101]. Внутриклеточное окрашивание проявлялось как в незначительно, так и в сильно ишемически поврежденных нейронах [4, 12]. Менее часто было обнаружено окрашивание аполипопротеинов в глицевой постишемии [50].

Внеклеточные отложения аполипопротеинов были хорошо очерчены и рассеяны. Сильное окрашивание также проявлялось в нерегулярных, паукоподобных, бесклеточных, некротических очагах [12, 67]. Интересно отметить, что отложения аполипопротеинов были колокализованы отложениями различных частей белка-предшественника амилоида [12]. Аполипопротеин Е может способствовать агрегации растворимого β-амилоидного пептида в олигомерную и фибриллярную форму. Аполипопротеин J участвует в транспорте β-амилоидного пептида через гематоэнцефалический барьер. Предложена основная роль аполипопротеинов A1, E и J в контроле уровня растворимого β-амилоидного пептида во внутри- и внеклеточном пространстве мозга, а также их влияние на образование олигомерных и фибриллярных β-амилоидных пептидов. Аполипопротеин Е увеличивает β-амилоидный пептид, индуцированный лизосомной утечкой и апоптоз в нейронах [102]. Аполипопротеины A1, E и J могут влиять на структуру, токсичность и накопление β-амилоидного пептида в постишемическом мозге. Аполипопротеины E и J могут быть вовлечены в образование β-амилоидного пептида до его осаждения. Вышеприведенные данные демонстрируют дополнительные эффекты как аполипопротеинов при влиянии на накопление β-амилоидного пептида, так и на доказательство того, что они играют важную роль в регулировании метаболизма β-амилоидного пептида внеклеточного мозга независимо от генерации β-амилоидного пептида. Эти данные показывают, что аполипопротеины A1, E и J накопление постишемии могут быть вторичным явлением, которое может усугубить исцеление ишемических нейронов и мозга в целом.

Сильное окрашивание белка тау в нейронах отмечалось в гиппокампе [103] и коре головного мозга [104, 105] постишемии [76]. Более того, увеличение окраски тау-белка было обнаружено у астроцитов и олигодендроцитов после ишемии [106, 107]. Патологически модифицированный тау-белок также наблюдался в микроглии вокруг ишемического фокуса [108]. Эти результаты показывают, что только некоторые нейроны проявляют изменения в постишемии тау-белка [106], что может отражать раннее патологическое состояние ишемических механизмов в этих клетках [107]. Другое исследование показало, что сам тау блокировал перенос белка-предшественника амилоида из тела нейрона в аксоны и дендриты, вызывая накопление белка белка-предшественника амилоида в нейронном теле [109]. Недавнее исследование показывает, что постишемия, гиперфосфорилированный тау-белок накапливается в корковых нейронах и колокализуется с признаками апоптоза [15, 110]. Вышеприведенные данные указывают на то, что постишемический нейронный апоптоз связан с гиперфосфорилированием белков тау. Wen et al. [15, 111] сообщили, что обратимая постишемическая травма участвует в формировании нейрофибриллярной клуповидной тауопатии в мозге крысы. Вышеприведенные данные обеспечивают невропатологическую основу развития деменции после ишемии головного мозга с фенотипом Альцгеймера [111].

Постишемическая травма головного мозга приводит к накоплению пресинаптического α-синуклеина в гиппокампе [11, 112]. Настойчивое окрашивание α-синуклеином отмечено в периваскулярном пространстве подполя CA1 постишемии гиппокампа у животных с длительной выживаемостью [112]. Дегенерирующие секторы postischemia показали сильное окрашивание α-синуклеина в глие [11]. Только что представленные данные свидетельствуют о том, что α-синуклеин может быть важным белком в развитии постишемической нейродегенерации [113]. Аномальное осаждение α-синуклеина может нарушить синаптическую функцию, что приводит к когнитивным нарушениям [114]. Патологический метаболизм α-синуклеина влияет на синаптическую активность, которая может дополнительно способствовать смерти ретроградных нейронов в постишемическом мозге [113].

В первом исследовании, посвященном постишемической травме человеческого мозга, Jendroska et al. [16, 17] показали взаимосвязь между постишемическим повреждением и накоплением β-амилоидного пептида. Они отметили отложения β-амилоидных пептидов в диффузных и старческих бляшках и диффузные отщепления в коре с близкими связями мелких сосудов и, наконец, накопление в пограничных зонах артерий и секторов, восприимчивых к ишемии. Кроме того, они обнаружили возрастной рост накопления β-амилоидного пептида, который положительно коррелировал с увеличением числа бляшек. β-амилоидные пептидные бляшки в основном расположены в пограничной зоне между задней и средней мозговой артерией и в коре вокруг сильвийской трещины. Иногда β-амилоидный пептид накапливается в центре артериальной области. Интересно отметить, что средние слои коры, которые очень уязвимы к ишемии, чаще всего подвергаются воздействию β-амилоидного пептида.

В другом исследовании использовали мозг после полной ишемии мозга с временем выживания до 1 месяца [20]. Во всех мозгах отмечалось сильное окрашивание β-амилоидного пептида в нейронах и в периваскулярном пространстве. В семи случаях также присутствовали амилоидные нефибриллярные бляшки. Однако амилоидные фибриллярные бляшки были найдены только в двух мозгах. Окрашивание нейронов варьировалось в зависимости от области мозга. Подкорковые нейроны были наиболее интенсивно окрашены. Нейронные тела заполнялись гранулированными отложениями β-амилоидного пептида. Тела гиппокампальных нейронов интенсивно окрашивались, но перикария пирамидальных нейронов в подполях CA2 и CA3 и их проксимальных дендритах окрашивалась сильнее, чем нейроны области CA1. Напротив, окраска зубчатой ​​извилины оказалась слабой. В коре головного мозга окрашивание нейронов проявлялось как гранулярные отложения на периферии нейронов, но в других нейронах интенсивность меченых зерен отмечалась в апикальных дендритах. Интенсивность окрашивания цитоплазмы нейронов снижалась или полностью исчезала в секторах с ишемическим повреждением. Однако нейроны, окружающие вышеуказанные области, показали сильное окрашивание для аполипопротеина Е. Некоторые положительные нейроны для аполипопротеина Е также были помечены антителом против тау-1 и тиофлавином S. Кроме того, эпителиальные и эпендимальные клетки окрашивали в β-амилоидный пептид. В семи мозгах было отмечено много нефибриллярных бляшек в коре головного мозга. Амилоидные нефибриллярные бляшки в основном были связаны с нейронами. Серийные разделы мозга, окрашенные методом Бильшовского, демонстрировали некоторые амилоидные бляшки, которые были слабо окрашены. Форма бляшек варьировалась от кепки до овальной и круглой. Некоторые из этих бляшек были окрашены положительно тиофлавином. Во всех мозгах сосуды белого и серого вещества были окружены β-амилоидными пептидными отложениями. Отложения имели манжеты или капли. Интересно, что в двух мозгах было отмечено несколько фибриллярных бляшек. В четырех случаях стенки менингеальных и корковых сосудов показали окрашивание β-амилоидного пептида. В некоторых мозгах бляшки окрашивались для аполипопротеина E. Аполипопротеин Е, связанный с β-амилоидным пептидом шаперон, имеет важное значение в процессах фибриллизации растворимых β-амилоидных пептидов [115]. Во всех случаях вокруг сосудов гематоэнцефалического барьера обнаружено слабое окрашивание для β-амилоидного пептида. Отложение β-амилоидного пептида вокруг сосудов гематоэнцефалического барьера предполагало, что амилоид происходит из крови. Доказательства, подтверждающие эту идею, проистекают из недавнего исследования, которое указывает на то, что циркулирующий β-амилоидный пептид был повышен у пациентов после острого ишемического повреждения головного мозга [39, 41].

Согласно следующему исследованию, β-амилоидный пептид и аполипопротеин E связаны с человеческим постишемическим гиппокампом. Ци и др. [19] исследовали накопление и распределение β-амилоидного пептида 1-40, β-амилоидного пептида 1-42 и аполипопротеина E в постишемическом гиппокампе человека. Они продемонстрировали, что накопление обоих типов β-амилоидного пептида было повышено после ишемического повреждения головного мозга. Окрашивание нейронового аполипопротеина E также значительно увеличивалось в подполях CA1 и CA3 ишемического гиппокампа. Кроме того, постишемические изменения β-амилоидного пептида 1-40, β-амилоидного пептида 1-42 и окрашивания аполипопротеином Е в областях CA1 и CA3 были очень схожими во времени, хотя степень увеличения и пикового возрастания β-амилоидного пептида 1- 40 и β-амилоидный пептид 1-42 в секторе CA3 были ниже, чем те, которые были найдены в области CA1, соответственно. Было показано, что β-амилоидный пептид 1-40, β-амилоидный пептид 1-42 и аполипопротеин E будут регулироваться при постишемической черепно-мозговой травме человека. Эта сверхэкспрессия различных форм β-амилоидного пептида может способствовать прогрессированию ишемического повреждения головного мозга и, наконец, деменции типа Альцгеймера.

В дополнение к ишемическим повреждениям нейронов также были показаны изменения в поведении [2, 3, 36, 116]. Постишемическая травма не приводит к долговременному неврологическому дефициту у животных [116]. Спонтанное восстановление сенсомоторной функции отмечалось в постишемический период [2, 117, 118]. После ишемической черепно-мозговой травмы наблюдалась локомоторная гиперактивность [119, 120], как у пациентов с болезнью Альцгеймера. Гиперактивность была связана с гибелью нейронов в гиппокампе [120]. Более длительная ишемия и более высокая локомоторная гиперактивность, которая является положительной, коррелирует с увеличением потери пирамидальных нейронов в гиппокампе с нейровоспалением [10, 64, 116, 121]. После ишемического повреждения головного мозга наблюдалось ухудшение привыкания, что было выявлено увеличением времени исследования [122, 123]. Результаты мозга ишемии в ссылке и дефицит рабочей памяти [2, 124, 125]. Более того, ишемическая травма головного мозга у животных приводит к постепенному снижению дефицита пространственной памяти в течение периода выживания [2, 126, 127]. Прогрессирование когнитивных нарушений было показано каждый раз во время рециркуляции [2, 127, 128]. В дополнение к этому, доказательства повторной ишемической травмы головного мозга у животных показали стойкую локомоторную гиперактивность, тяжелые когнитивные дефициты и снижение беспокойства [129]. Поведенческие функциональные изменения, упомянутые выше, были связаны со значительной атрофией головного мозга [4-6, 130] и диффузной потерей нейронов в подполе CA1 гиппокампа, коры головного мозга, хвостатого ядра [6, 64, 129], миндалины и перирахнальной коры [1]. Надежность и сенсомоторные способности затронуты в течение 1-2 дней, тогда как дефицит в обучении и памяти, по-видимому, необратимо прогрессирует и сохраняется навсегда [2, 121].

Постишемическая травма у людей является наиболее распространенной хронической причиной инвалидности во всем мире и, как правило, оказывает негативное влияние на пациентов, которых она затрагивает, опекунов и общество в целом [131]. У выживших ишемии головного мозга страдают прогрессирующие неврологические нарушения, которые существенно влияют на их способность возвращаться в общество. Более коварным следствием ишемической травмы головного мозга является постишемическая деменция [32, 132], которая также связана с тяжелой инвалидностью. В глобальном масштабе проблемы и огромных затратах ясно видно, что существует настоятельная необходимость в достижении прогресса в предотвращении ишемического повреждения головного мозга и его последствий, таких как постишемическая деменция. Деменция является худшим последствием для выживших после ишемии головного мозга, и она отвечает за приблизительно 20% всех подтвержденных деменций [133]. В глобальном масштабе деменция, после инсульта, варьируется от 10% до 50% в зависимости от диагностических критериев, географического положения и демографии населения [134]. На самом деле становится ясно, что постишемическая деменция имеет множество факторов риска, общих с спорадической болезнью Альцгеймера. Действительно, ишемические повреждения головного мозга могут предшествовать наступлению этой формы деменции, что в значительной степени указывает на то, что мозговые ишемические эпизоды могут вызывать нейродегенеративные деменции. Постишемическая деменция, связанная с хронической задержкой вторичной травмы, происходит у пациентов, страдающих фокальной, лакунарной и выраженной мозговой ишемией прогрессивно [32, 132, 135]. Прогрессирующая постишемическая травма получила гораздо меньшее внимание в клинических и экспериментальных исследованиях деменции.

Эпидемиологические исследования показали, что распространенность деменции у людей с постишемическим повреждением головного мозга в 9 раз выше, чем в контроле через 3 месяца [136-138] и в 4-12 раз выше, чем при контроле через 4 года после лакунарного инфаркта [139]. Различные модели когнитивного упадка в результате постишемического повреждения были очевидны в результате продольных эпидемиологических исследований, которые продемонстрировали прогрессирующий ход деменции, вызванный постишемией. Tatemichi et al. [140] продемонстрировали, что заболеваемость деменцией составила 7% среди пациентов после 1 года постишемии. Bornstein et al. [135] сообщили, что 32% пациентов, которые изначально были свободны от деменции, развивали его в течение 5 лет после первого ишемического эпизода. Henon et al. [141] утверждал, что кумулятивная доля пациентов с деменцией составила 21% после 3 лет выживания. Altieri et al. [142] исследовали пациентов в постишемический период в течение 4 лет и отметили, что заболеваемость деменцией составила 22% к концу периода наблюдения. В долгосрочных исследованиях постишемической деменции у пациентов Kokmen et al. [143] отметили, что заболеваемость деменцией составляет 7% через 1 год, 10% — через 3 года, 15% — через 5 лет и 23% — через 10 лет. Desmond et al. [144] ежегодно проводили функциональные оценки постишемических пациентов и отмечали прогрессирующий ход деменции с частотой заболеваемости 9/100 человек в год. В двух исследованиях, основанных на пациентах с лакунарной ишемией в качестве их первого ишемического эпизода, Samuelsson et al. [145] обнаружили, что 5% и 10% пациентов имели деменцию после 1 и 3 лет выживания, соответственно, и Loeb et al. [139] сообщили, что 23% пациентов имели деменцию в среднем за 4 года наблюдения.

Удаление вышеуказанных аномалий — проблема, которую неврологи и ученые уделяют мало времени. У некоторых пациентов спонтанное функциональное восстановление отмечается в течение недели / месяцев постишемии. Однако, в общем, это спонтанное выздоровление является неполным. Кроме того, ишемическая травма головного мозга часто оставляет ее жертвами функционально опустошенными и, как таковые, является основной причиной постоянной инвалидности, требующей долгосрочного ухода за больными. Потеря качества жизни в течение многих лет и ресурсы здравоохранения ошеломляют. Ситуация даже усугубляется тем фактом, что в отличие от многих других неврологических заболеваний безопасная и эффективная терапия не доступна для большинства пациентов с острой ишемией мозга. Социальное бремя после ишемии мозга резко возрастает. Таким образом, необходимо безотлагательное понимание основных прогрессирующих патологических процессов. Этот обзор, как правило, обобщает невропатологические изменения хронического постишемического повреждения головного мозга и выявляет убедительные механизмы.

Взятые вместе, обоснование доказательств как из клинических, так и экспериментальных исследований показало, что постепенное снижение когнитивной активности нельзя объяснить только прямым вкладом первичной ишемической черепно-мозговой травмы, а скорее прогрессивным следствием аддитивных эффектов постишемического повреждения, Факторы и старение Альцгеймера [36, 54, 94, 117, 121, 132]. Вышеприведенные данные свидетельствуют о том, что ишемия мозга усиливает экспрессию мРНК белка-предшественника амилоида, которая может частично участвовать в прогрессировании когнитивных нарушений в постишемический период [42, 43, 54]. Наконец, увеличивается генерация β-амилоидного пептида в постишемическом мозге, что ухудшает память [53]. Кроме того, патологическое постишемическое накопление α-синуклеина может нарушать синаптическую активность, приводящую к когнитивным страданиям [114]. Функциональные аномалии предшествуют дегенерации нейронов в областях избирательной уязвимости к ишемии. Более того, области мозга, лишенные ишемической травмы нейронов, проявляют функциональные аномалии. Вышеизложенные изменения, по-видимому, обусловлены главным образом синаптической недостаточностью в связях нейронных клеток в областях с ишемически поврежденными или мертвыми нейронами.

Болезнь Альцгеймера характеризуется потерей нейронов, образованием / осаждением амилоидных бляшек, нейрофибриллярными клубочками, церебральной амилоидной ангиопатией и развитием деменции. При болезни Альцгеймера наблюдается положительная корреляция между районами с тяжелым накоплением β-амилоидного пептида и теми, которые повреждены в мозге [146-148]. С другой стороны, количественная мера уровня β-амилоидного пептида не коррелировала с продолжительностью болезни Альцгеймера [149]. Это можно интерпретировать следующим образом: по-видимому, β-амилоидный пептид не мог продолжать накапливаться в мозге во время болезни. Хотя степень потери нейронов напрямую коррелирует с усилением деменции [150], механизм (ы), приводящий к гибели нейронов, по-прежнему остается неясным. Вопрос о том, является ли патологический каскад β-амилоидного пептида при болезни Альцгеймера главным образом вызван интранурональными или внеклеточными скоплениями β-амилоидного пептида и будет способствовать прямо или косвенно, если вообще, развитию болезни Альцгеймера с массовой потерей нейронов [151-153]. Другие данные показали, что гибель нейронов совпадает с нейрофибриллярными клубочками [154], которые состоят из гиперфосфорилированных агрегатов связанного с микротрубочками тау-белка в некоторых нейродегенеративных расстройствах, известных как тауопатии, из которых болезнь Альцгеймера является одной из самых заметных. Недавнее исследование трансгенных животных показало, что механизм гибели нейронов не коррелирует с наличием образования нити накачки тау в отдельных нейронах, которые собираются умереть, что указывает на то, что смерть нейронов может произойти независимо от генерации нейрофибриллярных клубок [154]. Более того, есть данные, подтверждающие приведенные выше результаты, что некоторые нейроны при болезни Альцгеймера могут умереть без образования нейрофибриллярных клубок [150]. Можно сделать вывод, что между амилоидными бляшками и нейрофибриллярными клубочками нет связи и развития слабоумия при болезни Альцгеймера, а амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубочки могут возникать как самостоятельные изменения и могут быть результатом нейродегенеративных процессов, а не быть их причиной [21, 155, 156]. Эти результаты, по-видимому, дают дополнительные доказательства того, что гибель нейронов может не приводить напрямую и / или прежде всего из амилоидных бляшек [157] и образования нейрофибриллярных клубок, а скорее может быть связана с другим патологическим фактором (факторами). Другим важным патологическим элементом болезни Альцгеймера является осаждение β-амилоидного пептида в небольших сосудах мозга. Накопление β-амилоидного пептида в небольших сосудах мозга вызывает стеновую патологию в сосудистой сети и приводит к изменениям гематоэнцефалического барьера и фокальному «феномену отсутствия отражения» [6, 158-160]. Коллапс такого барьера приводит к распространению β-амилоидного пептида крови в окружающую паренхиму головного мозга [160]. Изучение амилоидных бляшек, выполненных с использованием последовательных участков мозга болезни Альцгеймера для электронной и световой микроскопии для наблюдения взаимосвязи между бляшками и микрососудами, можно резюмировать следующим образом: (1) Ядра типичных старческих бляшек оказываются в плотном контакте с микрососуды и β-амилоидный пептид распространяются в окружающую паренхиму головного мозга. Состав ядра сенильных бляшек включает факторы комплемента и иммуноглобулины [155]. Наличие иммунных белков в ядре бляшек предполагает, что иммунологические компоненты крови могут быть запутаны в структуре β-амилоидных пептидных отложений. (2) Различные типы бляшек имеют тесную связь с капиллярами. (3) Как конфокальная лазерная сканирующая микроскопия, так и сканирующая электронная микроскопия продемонстрировали прямую связь между β-амилоидным пептидом и сосудистой сетью, особенно β-амилоидным пептидом 1-40. Кроме того, конфокальная лазерная сканирующая микроскопия продемонстрировала, что осадки β-амилоидного пептида 1-40 происходят в и вокруг нейроселектов [161]. Вышеупомянутые результаты, по-видимому, указывают на то, что некоторые изменения гематоэнцефалического барьера могут индуцировать перенос β-амилоидного пептида крови 1-40 в паренхиму головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. (4) Глобальная атрофия головного мозга, особенно гиппокампа и дисфункция астроцитарных клеток (сосудистые конечные ноги), являются общими признаками болезни Альцгеймера. С этой точки зрения изменение гематоэнцефалического барьера является важным элементом в отношении невропатологического повреждения, наблюдаемого в мозге болезни Альцгеймера [162].

Открытие мутаций в гене белка предшественника амилоида привело к предположению о первичной патологической роли белка-предшественника амилоида при болезни Альцгеймера. Эти данные подтвердили формулировку «амилоидной гипотезы» болезни Альцгеймера, в которой осаждение β-амилоидного пептида является триггером невропатологических событий при болезни Альцгеймера и всех последующих патологий. Тем не менее, этиология, основанная на «амилоидной гипотезе» спорадической болезни Альцгеймера, еще не выяснена и, вероятно, необоснованна. Представленные до сих пор результаты свидетельствуют о том, что избыточная экспрессия амилоидного предшественника и пресенилина не может быть прямой причиной различных форм болезни Альцгеймера, но, вероятно, они могут влиять на нейрохимические компоненты результирующей патологии и, следовательно, косвенно влиять на уровни нейротоксичности и степени вторичной нейродегенерации [94]. Напротив, в трансгенных животных мозгах с высоким уровнем содержания β-амилоидного пептида в крови в системной циркуляции не обнаруживалось обнаруженных отложений β-амилоидного пептида [163]. Исходя из доказательства отсутствия различий в уровне β-амилоидного пептида 1-40 и β-амилоидного пептида 1-42 среди случаев спорадической болезни Альцгеймера и контрольных лиц [164], выяснилось, что более многочисленные отложения β-амилоидного пептида 1-40 и β-амилоидный пептид 1-42 были отмечены в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, а не в контроле, что предполагает, что определенная дисфункция гематоэнцефалического барьера может вызвать аномальное прохождение β-амилоидного пептида из системного кровообращения в мозг ткани у пациентов с болезнью Альцгеймера [161]. Кроме того, Шольц [165] описал бляшкообразную дегенерацию артерий и капилляров и считал, что сердцевина старческих бляшек может состоять из материала, пропитанного кровеносной сетью. Таким образом, переход к и накопление β-амилоидного пептида в окружающей среде паренхимы головного мозга и стенки сосуда может потребовать прерванного гематоэнцефалического барьера. Известно, что некоторые факторы риска развития болезни Альцгеймера, такие как ишемия головного мозга, нарушают целостность гематоэнцефалического барьера и, таким образом, позволяют переносить периферический β-амилоидный пептид в окружающую паренхиму головного мозга [89, 158-160, 166-168]. По этой причине в качестве приоритета должно быть проведено подробное исследование роли ишемического фактора при спорадической болезни Альцгеймера. Одним из самых больших камней преткновения в разработке эффективной лекарственной терапии для болезни Альцгеймера было отсутствие полной гипотезы, которая объясняет механизм всех патологических изменений, наблюдаемых у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера [38, 169].

Следует отметить, что по-прежнему существуют разногласия в отношении того, является ли деменция ишемического типа другой сущностью от слабоумия болезни Альцгеймера или просто двумя крайними описаниями одного и того же клинического состояния. В настоящее время значительный и растущий объем данных свидетельствует о том, что ишемический механизм (механизмы) присутствуют при болезни Альцгеймера [22-25, 38, 160, 170]. В последнее время ишемия головного мозга была признана фактором, понижающим порог смерти нейронов [171]. Невропатологические исследования после патологий болезни Альцгеймера показали, что 30% пациентов показали признаки постишемического повреждения [3, 29], а случаи с болезнью Альцгеймера и ишемией мозга продемонстрировали более серьезные нарушения когнитивной функции, чем те, у кого нет ишемии мозга [172, 173] , Некоторые исследования трансгенных мышей показали, что гибель нейронов, общая черта болезни Альцгеймера, не зависит от β-амилоидного пептида [155, 157, 174]. Другое исследование указывает на то, что β-амилоидный пептид образуется как ответ на ишемическое повреждение нейронов [67] и, вероятно, производит его эффекты, взаимодействуя с молекулами клеточной поверхности, обычно встречающимися в ишемическом мозге. В случаях человека с ишемией мозга β-амилоидный пептид был обнаружен в телах нейронов и вокруг дистрофических нейритов, а накопление β-амилоидного пептида было похоже на осадки, наблюдаемые при болезни Альцгеймера [16-18, 20]. Таким образом, повышенное окрашивание различных частей белка предшественника амилоида может быть реакцией мозга на ишемическую травму нейронов. С другой стороны, повышенный синтез и метаболизм белка-предшественника амилоида у пациентов с ишемией мозга может быть острым ответом белкового ишемического повреждения мозга, приводящего к осаждению β-амилоидного пептида. Мы предлагаем, чтобы белок-предшественник амилоида / β-амилоидный пептид участвовал во время болезни во второй раз, чтобы помочь поддерживать функцию нейронной сети [175]. Патология белка Тау также может быть частью реакции нейронов на ишемию мозга [76]. Экспериментальная ишемическая травма головного мозга также приводила к сверхэкспрессии мРНК белка-предшественника амилоида в коре головного мозга и гиппокампе, подразумевая, что продуцирование и метаболизм белка-предшественника амилоида может быть характерным ответом на потерю функциональной активности ишемическим мозгом [54, 94]. Чтобы поддержать эти выводы, различные части белка предшественника амилоида были обнаружены в ишемических телах нейронов, аксональных набуханиях и дистрофических нейритах [56, 176, 177]. Указанные выше свидетельства указывают на вырождение некоторых путей. В ишемическом мозге диффузные бляшки связаны с полем кластеров нейрональной перикарьи и формой окрашивания часто покрытой области дендрита. При болезни Альцгеймера наблюдалось преобладание нейронных мРНК в отдельных бляшках [178], что свидетельствует о том, что амилоидные бляшки развиваются в областях, где погибают нейроны [67]. Представленные данные подтверждают идею о том, что белок-предшественник амилоида активируется в нейронах как эффект их повреждения и / или потери функциональных иннерваций, и поэтому раннее развитие диффузных бляшек при болезни Альцгеймера может быть результатом дегенерации нейронов. Различные исследования подтверждают общий вывод о том, что образование амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубок является реактивным изменением, которое возникает в ответ на нейронное ишемическое повреждение и не связано строго с деменцией [67, 155]. Тем не менее, β-амилоидный пептид представляет собой нейротоксин при его получении и может запускать процессы вторичного повреждения нейронов. Другие данные также свидетельствуют о том, что тау-протеиновая патология является результатом нейродегенеративных изменений [76] в клеточной перикарии мозга после синаптического разъединения в сети мозга. Можно сделать вывод, что амилоидные бляшки и изменения тау-белка возникают независимо. Однако, как только началось, патологические процессы могут взаимно сотрудничать [179, 180]. Если β-амилоидный пептид и изменения тау-белка являются продуктом нейродегенерации, то, вероятно, эти два белка являются признаками поздних стадий развития спорадической болезни Альцгеймера.

Мы хотели бы выдвинуть теоретическую схему, которая очень хорошо подходит для ишемической основы спорадической болезни Альцгеймера. Согласно нашей теории болезнь Альцгеймера начнет развиваться, когда сходятся как минимум два патологических события: ишемия головного мозга и ишемическая хроническая недостаточность гематоэнцефалического барьера для β-амилоидного пептида [6, 8, 38, 88, 89, 170, 181] , Эти два случая создают две основные невропатологии; ишемия головного мозга отвечает за острую и отсроченную гибель нейронов в гиппокампе и дисфункциональных, умирающих и мертвых нейронах в других областях, пораженных ишемическим индуцированным β-амилоидным пептидом мозга с глобальной атрофией головного мозга, и ишемической хронической недостаточностью гематоэнцефалического барьера, создающей главным образом амилоидную патологию в окружающей ткани головного мозга [160, 167]. Величина и степень воздействия гематоэнцефалического барьера, по-видимому, минимальны, поскольку резкие изменения, такие как микроинфакты [88], не наблюдались. Тем не менее, эта невропатология по-прежнему имеет большое значение для мозговой ткани и, по-видимому, является накапливающейся с течением времени. Трансгенные мыши, которые накапливают β-амилоидный пептид без потери нейронов в гиппокампе, непосредственно поддерживают эту идею [155, 157, 174]. Невропатология болезни Альцгеймера уходит корнями в ишемическую патологию, что видно из недавних доказательств [14, 22-28, 160, 182]. «Амилоидная гипотеза» болезни Альцгеймера и «теория ишемии-реперфузии» болезни Альцгеймера могут вместе объяснить нейродегенерацию типа Альцгеймера в головном мозге. Поэтому сверхэкспрессия различных частей белка предшественника амилоида в головном мозге после ишемии и ишемии сама по себе, вероятно, представляет собой порочный круг, который приводит к нейродегенерации с деменцией [6, 129]. Мы выдвигаем гипотезу, что начальное острое усиление белка-предшественника амилоида в ишемическом мозге является клеточным нейропротекторным ответом на ишемическое повреждение [175]; однако долгосрочная избыточная экспрессия β-амилоидного пептида в головном мозге может способствовать нейротоксичности. Прогрессирующая гибель нейронов после ишемии-реперфузии может быть вызвана не только процессами дегенерации нейронов, разрушенными при первичной ишемии, но также ишемическим открытием гематоэнцефалического барьера с осаждением и влиянием цитотоксических фрагментов белка-предшественника амилоида на ишемические нейроны и их процессы [ 89]. В этом обзоре мы обсудим роль путей, которые вызываются во время ишемической реперфузионной травмы и могут потенциально вызвать рак в мозге болезни Альцгеймера. Основной тезис нашего предложения состоит в том, что патология, наблюдаемая при болезни Альцгеймера, представляет собой непрерывный процесс, начиная с исходного ишемического повреждения нейронов [4, 5, 26, 87] до хорошо установленных экстравазаций β-амилоидного пептида из крови через ишемическую кровь Барьер [88, 89, 160, 166-168], кульминацией которого является образование амилоидных бляшек.

В отличие от классического взгляда на спорадическую болезнь Альцгеймера, недавние данные показывают, что ишемическая реперфузионная травма способствует прогрессирующей дегенерации при болезни Альцгеймера [4, 6, 13, 14, 23-25, 27, 28, 183]. Мы предполагаем, что гипотеза созревания ишемического гематоэнцефалического барьера болезни Альцгеймера, подразумевающая, что патологическая проницаемость и ошибочный клиренс β-амилоидного пептида через ишемический гематоэнцефалический барьер может действовать как семена для процесса, ответственного за накопление β-амилоидного пептида, как бляшек и созревания в прогрессировании нейродегенерации болезни Альцгеймера [30, 36, 90, 160, 166-168, 170, 181]. Это приведет к преждевременному старению микроциркуляторной системы и недостаточному ангиогенезу сосудов гематоэнцефалического барьера, регрессии нейрососудистой системы и воспалению [10]. Наконец, мы могли наблюдать повторные мозговые ишемические оскорбления с повторной гематоэнцефалической барьерной дисфункцией [6]. Можно предположить, что дисфункция в клетках гематоэнцефалического барьера внутри микрососудистой системы может нарушить эту систему и открыть каскад нейропатогенной болезни, связанный с образованием и осаждением патологического β-амилоидного пептида [184]. Мы хотели бы предложить теоретическую схему, которая очень хорошо подходит для ишемии, основанной на спорадической этиологии болезни Альцгеймера. В нашем предложении болезнь Альцгеймера начнет развиваться, когда сходятся как минимум два невропатологических события: ишемия головного мозга и ишемическое открытие гематоэнцефалического барьера. Эти два события создают две основные патологии; ишемия мозга ответственна за гибель нейронов в гиппокампе [4-7], а хроническая ишемическая недостаточность гематоэнцефалического барьера создает амилоидный каскад с образованием амилоидных бляшек [30, 90, 181]. Мы продемонстрировали значительное доказательство того, что патогенез спорадической болезни Альцгеймера уходит корнями в ишемическую патологию. Основываясь на этом предложении, мы предлагаем несколько новых терапевтических подходов, которые можно было бы использовать при болезни Альцгеймера, чтобы предотвратить проницаемость ишемического гематоэнцефалического барьера для β-амилоидного пептида [38, 169] и улучшить обратный β-амилоидный пептидный клиренс из паренхимы головного мозга после ишемии -реперфузионное повреждение [36, 168].

Типичными элементами патологии болезни Альцгеймера в постишемическом мозге являются связанная с болезнью Альцгеймера гиперэкспрессия генов и аномальная генерация белков, различные виды амилоидных бляшек и гибель нейронов с воспалением в определенных областях мозга как гиппокамп с окончательным развитием деменции. Причины бляшек, вплоть до настоящего времени, принимались как гетерогенная и нейронная смерть как следствие нейротоксических фьючерсов β-амилоидного пептида. Новые данные свидетельствуют о том, что ишемия мозга вызывает параллельную индукцию гибели нейронов и генов типа Альцгеймера с последующим развитием бляшек и выявлением гиппокампа и атрофии головного мозга [4-6, 94, 130], что необходимо при окончательном формировании деменции [2, 3] , Мы продемонстрировали данные фенотипа и генотипа Альцгеймера в постишемическом мозге, как представляется, непосредственно подкрепляли ишемическую гипотезу спорадической этиологии болезни Альцгеймера. Возникновение различных частей белка-предшественника амилоида в виде бляшек и фосфорилированного тау-белка, обнаруженного в нейрофибриллярных путаницах в постишемических мозгах, сильно устанавливает тесную связь между ишемией мозга и спорадической болезнью Альцгеймера [4, 7, 13, 15, 18-20, 37, 38 , 75, 185]. Невропатологические исследования после патологий болезни Альцгеймера показали, что у 30% пациентов наблюдались признаки постишемического повреждения [3, 24, 29], а случаи с болезнью Альцгеймера и ишемией мозга демонстрировали более серьезные нарушения когнитивной функции, чем те, у которых не было ишемии мозга [172 , 173]. Недавнее исследование показало, что ишемия головного мозга в гиппокампе усугубляет когнитивные нарушения гибелью нейронов, продвижение генерации и осаждения β-амилоидного пептида [3, 64] и патологическое фосфорилирование тау-белка в ишемических клетках [15], что, наконец, подтверждает идею о том, что увеличение воспалительных реакций [10] может быть причиной ишемии головного мозга, вызванной обострением когнитивного нарушения в болезни Альцгеймера [3, 6].

Таким образом, мы представили хорошую ишемическую модель (ы) для исследования болезни Альцгеймера. Используя модель (ы) ишемии головного мозга, мы можем выяснить невропатологию болезни Альцгеймера. Современные знания о индукции генов, нейропатофизиологии и невропатологии ишемии головного мозга и болезни Альцгеймера свидетельствуют о том, что одни и те же процессы способствуют гибели нейронов, генерации и накопления амилоидов, гиперфосфорилированию белков тау и распаду паренхимы головного мозга с полномасштабным деменцией фенотипа Альцгеймера [2, 13, 15, 25, 38].

Это исследование было частично поддержано фондами: Медицинским исследовательским центром Моссаковского, Польской академией наук (T4 RP), Медицинским университетом Люблина (DS338 MJ, DS403 / 13 WFJ, DS201 / 13 RM, DS475 / 12 SJC) и Польским министерством науки и высшего образования (№: N N405 162639 ABK). Документ был разработан с использованием оборудования, приобретенного в рамках проекта «Оборудование инновационных лабораторий, занимающихся исследованиями новых лекарств, используемых в терапии цивилизации и неопластических заболеваний» в рамках Программы развития программ Восточной Польши на 2007-2013 годы, приоритетной оси I современной экономики, Операции I.3 Инновационное продвижение.

источник