Деменция — приобретенное психическое расстройство, проявляющееся снижением интеллекта и нарушающее социальную адаптацию больного (делает его неспособным к профессиональной деятельности, ограничивается возможность самообслуживания) и не сопровождающееся нарушением сознания. Интеллектуальный дефект при деменции характеризуется комплексным расстройством нескольких когнитивных (познавательных) функций, таких как память, внимание, речь, гнозис, праксис, мышление, способность планировать, принимать решение, контролировать свои действия. В отличие от умственной отсталости, при которой расстройства отмечаются с рождения, деменция развивается при приобретенных органических поражениях головного мозга. К деменции также не относят изолированные нарушения отдельных когнитивных функций (афазию, амнезию, агнозию и др.), при которых интеллект как таковой существенно не страдает.
Сосудистая деменция составляет 15-20% всех случаев деменции и является второй по частоте в странах Западной Европы и США. Но в некоторых странах мира, таких как Россия, Финляндия, Китай и Япония, сосудистая деменция занимает 1-е место и встречается чаще, чем болезнь Альцгеймера. В 20% случаев сосудистой деменции напоминает по течению болезнь Альцгеймера, а в 10-20% случаев имеется их сочетание. Современные фундаментальные исследования свидетельствуют о том, что сосудистая мозговая недостаточность является одним из немаловажных факторов патогенеза болезни Альцгеймера. Риск возникновения болезни Альцгеймера и темп прогрессирования когнитивных нарушений, связанных с этим заболеванием, выше при наличии сердечно-сосудистой патологии, например атеросклероза церебральных артерий и гипертонической болезни. С другой стороны, связанные с болезнью Альцгеймера отложения b амилоида в сосудистой стенке могут приводить к развитию амилоидной микроангиопатии, которая усугубляет недостаточность кровоснабжения мозга. Таким образом, основные формы деменции (болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция), по современным представлениям, являются патогенетически весьма тесно связанными между собой.
Проблема сосудистой деменции является не только медицинской, но и социальной, так как это заболевание не только ухудшает качество жизни больных, но и приводит к большим экономическим потерям вследствие необходимости постоянного наблюдения за больными с выраженными формами сосудистой деменции. В Украине основную нагрузку по уходу за больным несут его родственники. С усугублением состояния больного возрастает нагрузка и на опекуна, что приводит к ухудшению психического состояния ухаживающего, а в дальнейшем к появлению или обострению хронических соматических заболеваний. В 1994 году в работе R. Ernst и J. Hay было показано, что лица, осуществляющие уход за больными, на 46% чаще посещали врача общей практики и на 71% больше использовали медицинскиепрепараты, чем люди того же возраста, не ухаживающие за больными.
Значимость проблемы сосудистой деменции определяется еще и тем фактом, что продолжительность жизни больных значительно меньше, чем в соответствующей возрастной популяции без деменции, и меньше, чем при болезни Альцгеймера. Так, по данным Skoog и соавторов, летальность среди больных с сосудистой формой деменции в преклонном возрасте на протяжении 3 лет составила 66,7%, тогда как при болезни Альцгеймера — 42,2%, а среди недементных пробандов — 23,1%. Наиболее высокий риск деменции наблюдается у больных с перенесенными инсультами (8,4% в год). Деменция развивается у 26,3% через 2 месяца и у 31,8% пациентов через 3 месяца после инсульта. А смертность больных с постинсультной деменцией в ближайшие годы после инсульта в 3 раза выше, чем у постинсультных больных без деменции.
Под деменцией сосудистого генеза понимают снижение когнитивных функций в результате ишемического или геморрагического поражения мозга вследствие первичной патологии церебральных сосудов или болезней сердечно-сосудистой системы.
Наиболее частыми этиологическими факторами сосудистой деменции являются:
— ишемические инсульты (атеротромботический, эмболический при поражении больших сосудов, лакунарный);
— внутримозговые геморрагии (при артериальной гипертензии, амилоидной ангиопатии);
— подоболочечные геморрагии (субарахноидальные, субдуральные);
— повторная эмболизация вследствие кардиальной патологии (эндокардит, миксома предсердий, фибрилляция предсердий и другие);
— аутоиммунные васкулиты (системная красная волчанка, эритематоз и др.);
— инфекционные васкулиты (нейросифилис, болезнь Лайма и др.);
— неспецифические васкулопатии.
Факторы риска сосудистой деменции
К факторам риска развития сосудистой деменции относятся: возраст старше 60 лет, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, сахарный диабет, дислипидемия, болезни сердца (фибрилляция предсердий, ИБС, пороки сердца), болезни периферических сосудов, курение, мужской пол, негроидная и азиатская расы, наследственность и прочие. Интересно подчеркнуть, что к предполагаемым факторам риска относятся низкий образовательный уровень и профессия рабочего. Более высокий уровень образования может отражать большие способности и резервы мозга, отодвигая, таким образом, во времени начало когнитивных расстройств.
Артериальная гипертензия является основным фактором риска развития и прогрессирования сосудистой деменции. Это связано как с высокой распространенностью АГ среди лиц преклонного возраста, так и с характером специфического поражения сосудов головного мозга при артериальной гипертензии.
Проведенные долговременные эпидемиологические исследования показалисвязь артериальной гипертензии с когнитивными нарушениями, например исследование Honolulu-Asia Aging Study, а также и то, что терапия по снижению АД может уменьшить риск деменции. Эти данные были убедительно подтверждены в исследованиях Systolic Hypertension in Europe trials, PROGRESS, LIFE, SCOPE, MOSES.
Ведущую роль в формировании деменции при сосудистых поражениях головного мозга играет поражение белого вещества головного мозга и базальных ганглиев, таламуса, что приводит к нарушению связи лобных отделов и подкорковых структур (феномен корково-подкоркового разобщения).
Основным патогенетическим фактором развития этого феномена является артериальная гипертензия, которая приводит к изменениям сосудистой стенки (микроатероматоз, липогиалиноз), преимущественно в сосудах микроциркуляторного русла. Вследствие этого развивается артериолосклероз, что обусловливает изменение физиологической реактивности сосудов. Эта сосудистая патология (сосудистое ремоделирование) приводит к снижению перфузии, развитию ишемии белого вещества головного мозга и множественным лакунарным инфарктам. В результате их кумулятивного эффекта происходит потеря мозговой ткани.
Также важное значение имеют большие одиночные инфаркты мозга; инфаркты мозга, даже небольшие, но в «стратегических» участках. Среди подобных «стратегических» зон следует отметить таламус, гиппокамп, угловую извилину и хвостатое ядро.
Для деменции с острым началом характерно возникновение когнитивных нарушений на протяжении первого месяца (но не более трех месяцев) после первого или повторных инсультов. Мультиинфарктная сосудистая деменция является преимущественно корковой, она развивается постепенно (на протяжении 3-6 месяцев) после серии малых ишемических эпизодов. При мультиинфарктной деменции происходит «аккумуляция» инфарктов в паренхиме головного мозга. Для субкортикальной формы сосудистой деменции характерно наличие артериальной гипертензии и признаков (клинических, инструментальных) поражения глубинных отделов белого вещества полушарий головного мозга. Субкортикальная деменция часто напоминает деменцию при болезни Альцгеймера. Само по себе разграничение деменции на кортикальную и субкортикальную представляется крайне условным, поскольку патологические изменения при деменции затрагивают в той или иной степени как подкорковые отделы, так и корковые структуры.
В последнее время акцентируется внимание на вариантах сосудистой деменции, непосредственно не связанных с церебральными инфарктами. Концепция «неинфарктной» сосудистой деменции имеет важное клиническое значение, поскольку у большей части этих больных ошибочно диагностируется болезнь Альцгеймера. Таким образом, эти пациенты не получают своевременного и адекватного лечения, а сосудистое поражение головного мозга прогрессирует. Основанием для включения больных в группу «неинфарктной» сосудистой деменции является наличие продолжительного (более 5 лет) сосудистого анамнеза, отсутствие клинических и компьютерно-томографических признаков церебрального инфаркта.
Одной из форм сосудистой деменции является болезнь Бинсвангера (субкортикальная артериосклеротическая энцефалопатия). Впервые описанная Бинсвангером в 1894 г., она характеризуется прогрессирующей деменцией и эпизодами острого развития очаговой симптоматики или прогрессирующими неврологическими расстройствами, связанными с поражением белого вещества полушарий головного мозга. Ранее это заболевание относили к раритетным и диагностировали почти исключительно посмертно. Но с внедрением в клиническую практику методов нейровизуализации оказалось, что энцефалопатия Бинсвангера встречается довольно часто. Она составляет около трети всех случаев сосудистой деменции. Большинство неврологов предполагают, что это заболевание следует считать одним из вариантов развития гипертонической ангиоэнцефалопатии, при котором наблюдается развитие диффузных и мелкоочаговых изменений, преимущественно в белом веществе полушарий, что клинически проявляется синдромом прогрессирующей деменции.
На основе круглосуточного мониторинга АД выявлены особенности течения артериальной гипертензии у таких больных. Установлено, что у больных с сосудистой деменцией бинсвангеровского типа отмечаются более высокие показатели среднего и максимального систолического АД и выраженные его колебания на протяжении суток. Кроме того, у таких больных отсутствует физиологическое снижение АД в ночные часы и отмечаются значительные подъемы АД в утренние.
Особенностью сосудистой деменции является клиническое многообразие нарушений и нередкое сочетание нескольких неврологических и нейропсихологических синдромов у больного.
Для пациентов с сосудистой деменцией характерны замедление, ригидность всех психических процессов и их лабильность, сужение круга интересов. У больных отмечаются снижение когнитивных функций (памяти, внимания, мышления, ориентировки и др.) и трудности при выполнении функций в повседневной жизни и быту (обслуживание себя, приготовление еды, покупки, заполнение финансовых документов, ориентировка в новой обстановке и др.), утрата социальных навыков, адекватной оценки своего заболевания. Среди когнитивных нарушений в первую очередь следует отметить расстройства памяти и внимания, которые отмечаются уже на этапе начальной сосудистой деменции и неуклонно прогрессируют. Снижение памяти на прошлые и текущие события — характерный симптом сосудистой деменции, однако мнестические расстройства выражены более мягко в сравнении с деменцией при БА. Нарушения памяти проявляются главным образом при обучении: затруднены запоминание слов, визуальной информации, приобретение новых двигательных навыков. В основном страдает активное воспроизведение материала, в то время как более простое узнавание относительно сохранно. На более поздних стадиях могут развиваться нарушения абстрактного мышления и суждений. Определяются выраженное сужение объемов произвольного внимания, значительные нарушения его функций — концентрации, распределения, переключения. При сосудистой деменции синдромы нарушения внимания носят модально-неспецифический характер и нарастают по мере прогрессирования цереброваскулярной недостаточности.
У больных сосудистой деменцией имеют место расстройства счетных функций, при прогрессировании заболевания достигающие степени акалькулии. Выявляются различные речевые расстройства, расстройства чтения и письма. Наиболее часто имеются признаки семантической и амнестической форм афазии. На этапе начальной деменции эти признаки определяются только при проведении специальных нейропсихологических проб.
Более чем у половины больных с сосудистой деменцией наблюдается так называемое эмоциональное недержание (слабодушие, насильственный плач), у части больных — депрессия. Возможно развитие аффективных расстройств, психотической симптоматики. Для сосудистой деменции характерным является флюктуирующий тип течения заболевания. Сосудистая деменция присущи длительные периоды стабилизации и даже известного обратного развития мнестико-интеллектуальных нарушений, и поэтому степень ее выраженности колеблется в ту или иную сторону, что часто коррелирует с состоянием мозгового кровотока.
Помимо когнитивных нарушений у больных с сосудистой деменцией имеются и неврологические проявления: пирамидный, подкорковый, псевдобульбарный, мозжечковый синдромы, парезы мышц конечностей, чаще негрубые, нарушение походки по типу апраксико-атактической или паркинсонической. У большинства больных, особенно преклонного возраста, имеются нарушения контроля тазовых функций (чаще всего недержание мочи).
Нередко наблюдаются пароксизмальные состояния — падения, эпилептические приступы, синкопальные состояния.
Именно сочетание когнитивных и неврологических нарушений отличает сосудистую деменцию от болезни Альцгеймера.
Критерии диагностики сосудистой деменции и клинические формы
В МКБ-10 сосудистая деменция отнесена в раздел психических заболеваний, трактуется как результат церебрального инфаркта вследствие цереброваскулярного заболевания и имеет шифр F 01. Для постановки диагноза деменции необходимо проведение психодиагностических исследований, которые включают тестирование по шкалам Mini-mental State Examination (MMSE), Хачинского и др.
Диагноз сосудистой деменции включает наличие 3 критериев:
1) наличие деменции (психодиагностическое тестирование);
2) наличие цереброваскулярного заболевания, которое подтверждено клиническими, биохимическими данными, допплерографией сосудов головного мозга, компьютерной томографией (КТ), магнитно-резонансной томографией (МРТ) головного мозга;
3) связь 1 и 2-го критериев между собой.
Выделяют некоторые подтипы сосудистой деменции:
1) деменция с острым началом;
2) мультиинфарктная деменция;
3) субкортикальная деменция;
4) смешанная кортикальная и субкортикальная;
5) «неопределенные» формы сосудистой деменции.
Методы нейровизуализации в диагностике сосудистой деменции
У больных с сосудистой деменцией характерные прижизненные изменения головного мозга обнаруживают с использованием современных методов нейровизуализации. При мультиинфарктной деменции инфакты на томограммах выявляются как в сером, так и в белом веществе полушарий головного мозга, при субкортикальной — преимущественно в белом веществе, как правило, в сочетании с диффузными изменениями белого вещества (лейкоареоз) и расширением боковых желудочков и борозд. Степень выраженности лейкоареоза и расширение желудочковой системы коррелируют с тяжестью клинических нарушений, но полное соотношение между нейровизуализационной картиной и клиникой наблюдается не всегда. МРТ, особенно проведенная в Т 2 -режиме, является более чувствительным методом выявления этих изменений головного мозга в сравнении с КТ. Лейкоареоз выявляется по данным МРТ практически у всех больных с сосудистой деменцией. Степень его выраженности умеренная или тяжелая, а его распространенность может достигать более чем 1/4 площади белого вещества.
Помимо уточнения характера структурного поражения мозга для развития сосудистого слабоумия было показано и значение колебаний мозгового кровотока. Оказалось, что для сосудистой деменции типично выраженное снижение (почти в 2 раза по сравнению с возрастной нормой) показателей мозгового кровотока и метаболизма. При этом суммарные показатели гипометаболизма сильнее коррелируют с показателями когнитивного дефицита, чем показатели величины деструкции мозгового вещества.
Знание этиопатогенетических механизмов формирования сосудистой деменции, факторов риска, данные доказательной медицины позволили сформулировать основные принципы лечения и профилактики сосудистой деменции. Первым этапом является подтверждение диагноза деменции. При этом особое значение имеет выявление преддементных состояний, терапевтические возможности при которых значительно шире.
Принципы лечения сосудистой деменции:
1) этиопатогенетическое;
2) препараты для улучшения когнитивных функций;
3) симптоматическая терапия;
4) профилактическое.
Лечение сосудистой деменции носит дифференцированный характер, что определяется гетерогенностью патологического процесса. Вследствие большого числа этиопатогенетических механизмов не существует единого и стандартизированного метода лечения данной категории больных. Лечение сосудистой деменции должно включать мероприятия, направленные на основное заболевание, на фоне которого развивается деменция, и на коррекцию имеющихся факторов риска. Учитывая, что основным фактором риска является АГ, важная роль придается его нормализации, так как адекватная антигипертензивная терапия сопровождается существенным снижением риска развития деменции любой этиологии. С учетом того факта, что сосудистая деменция часто развивается у больных, которые уже перенесли острые нарушения мозгового кровообращения, оптимальным у этих больных является АД в пределах 120/80 мм рт.ст. С учетом данных доказательной медицины рекомендуется назначение ингибиторов АПФ (периндоприл, лизиноприл и др.), предпочтительно в сочетании с диуретиками.
Исходя из особенностей фармакокинетики и фармакодинамики, лизиноприл приоритетен при сочетании АГ с сахарным диабетом (EUCLID), у лиц с различной степенью выраженности острой гепатоцеллюлярной недостаточности и хроническими заболеваниями гепатобилиарной системы (единственный представитель группы ингибиторов АПФ, который рекомендован для однократного приема и при этом представляет собой готовую лекарственную форму, не нуждающуюся в дополнительной биотрансформации). Метаболическая нейтральность позволяет рекомендовать лизиноприл для лечения пациентов с проявлениями метаболического синдрома и ожирением (гидрофильное вещество). Фармакологические свойства лизиноприла достаточно подробно изучены (7 испытаний с «промежуточными» конечными точками (53 435 пациентов), и 5 испытаний с «твердыми» конечными точками (53 030 пациентов), что не уступает по масштабности исследованиям представителей предшествующих классов — каптоприла и эналаприла, а также превосходит широту испытаний периндоприла, фозиноприла и моэксиприла). На основании этого можно приветствовать расширение украинского рынка лизиноприлов за счет появления высокоэффективных и доступных препаратов европейского качества в многообразии дозировок (Лоприл 5, 10, 20 мг) и комбинаций (Лоприл Н 10, 20 мг).
Антагонисты кальция и антагонисты рецепторов АТ II имеют самостоятельный нейропротективный эффект, включая профилактику деменции, помимо снижения АД.
С целью предотвращения развития повторных нарушений мозгового кровообращения и других сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда и др.), которые способствуют развитию и прогрессированию сосудистой деменции, рекомендован прием антитромбоцитарных препаратов. Препаратами первого ряда в настоящее время являются: ацетилсалициловая кислота (АСК) — 50-325 мг 1 раз в сутки, или клопидогрель — 75 мг 1 раз в сутки, или комбинация АСК — 25 мг 2 раза в сутки и пролонгированной формы дипиридамола — 200 мг 2 раза в сутки. Назначение каждого из этих препаратов является индивидуальным и зависит от переносимости и наличия факторов риска у каждого пациента. При непереносимости или неэффективности АСК рекомендуется прием клопидогреля — 75 мг в сутки.
Поскольку частой причиной развития сосудистой деменции являются церебральные инфаркты, которые обусловлены заболеваниями сердца (в первую очередь фибрилляция предсердий), рекомендуется применение пероральных антикоагулянтов (варфарина) под контролем международного нормализационного отношения (МНО).
Больным, имеющим критический стеноз сонных артерий более 70%, а также атеросклеротические бляшки, которые являются источником эмболии, показано хирургическое лечение (каротидная эндартерэктомия, ангиопластика).
Больным с гиперхолестеринемией рекомендуется назначение статинов.
Поскольку основу сосудистой деменции составляют когнитивные нарушения, то для улучшения когнитивных функций рекомендуется прием разных групп препаратов:
— препараты на основе Гинкго Билоба (танакан, мемоплант и др.);
— антихолинэстеразные препараты (амиридин, ривастигмин, галантамин, глиатилин и др.);
— нейротрофические препараты (церебролизин);
— ингибиторы МАО (селегилин);
— ноотропы (пирацетам, прамирацетам);
— нейропептиды (солкосерил, актовегин, липоцеребрин);
— мембраностабилизирующие (цитиколин);
— антагонисты NMDA-рецепторов (мемантин);
— антиоксиданты (витамины С, Е, каротиноиды, флавоноиды);
— вещества, влияющие на систему ГАМК (аминалон, пантогам,ноофен и др.);
— вазоактивные препараты (ницерголин, винпоцетин, инстенон и др.);
— комбинированные (фезам и др.).
Следует подчеркнуть, что препараты, которые улучшают мозговой кровоток и нейрональный метаболизм, более эффективны, если они назначаются на ранних стадиях сосудистой мозговой недостаточности, когда выраженность когнитивных нарушений еще не достигает степени деменции.
Отдельного лечения может требовать возникновение у больных депрессии, тревожности, галлюцинаций, психомоторного возбуждения. При наличии депрессии у больных с деменцией предпочтение в настоящее время отдается ингибиторам обратного захвата серотонина, поскольку в отличие от трициклических антидепрессантов они обладают меньшим антихолинергическим побочным действием, не угнетают когнитивные функции.
Реакция на лечение должна тщательно оцениваться у каждого больного, учитывая относительно частое возникновение парадоксальных реакций и побочных эффектов терапии. Периодически следует пересматривать лечение, избегая без должного основания длительного приема препаратов, ухудшающих когнитивные функции (бензодиазепины, антиконвульсанты, нейролептики, центральные холинолитики, препараты дигиталиса).
Адекватная терапия сопутствующих соматических заболеваний, которые существенно влияют на нервно-психическое состояние больных, должна проводиться совместно с другими специалистами. Важное значение имеет психологическая поддержка больного.
источник
Опубликовано в журнале, Неврология и психиатрия, 7, 2013 И.В. Дамулин
Кафедра нервных болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Москва
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, лечение, донепезил.
Donepezil in Alzheimer’s disease and vascular dementia
I.V. Damulin
Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow
Key words: Alzheimer’s disease, vascular dementia, treatment, donepezil.
Проблема когнитивных нарушений является одной из наиболее актуальных в современной неврологии. Наиболее часто в основе возникновения расстройств высших мозговых функций лежат болезнь Альцгеймера (БА) и сосудистая деменция, а также сочетание альцгеймеровских и сосудистых изменений. В настоящем обзоре излагаются данные литературы об использовании ингибитора ацетилхолинэстеразы — донепезила при БА и сосудистой деменции, которым предпосланы сведения об этом препарате.
Донепезил (алзепил) является специфическим обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы и характеризуется наличием минимальных холинергических побочных эффектов, преимущественно со стороны желудочно-кишечной системы. При этом он не обладает гепатотоксичным действием, характерным для такрина [10, 27]. Помимо гастроинтестинальных расстройств на фоне приема донепезила у некоторых больных могут возникать повышенная утомляемость, мышечные крампи, головные боли [10]. При этом препарат не вызывает брадикардию, хотя на фоне его приема может отмечаться некоторое урежение частоты сердечных сокращений [10].
Донепезил преимущественно ингибирует ацетилхолинэстеразу, а не бутирилхолинэстеразу (что объясняет его лучшую переносимость, чем других ингибиторов ацетилхолинэстеразы), и обладает более значительной селективностью действия в отношение ацетилхолинэстеразы, чем такрин и физостигмин, как in vitro, так и in vivo (в последнем случае — по результатам экспериментов на крысах) [10]. Его активность в отношении ацетилхолинэстеразы примерно в 1000 раз выше, чем в отношении бутирилхолинэстеразы [15]. При использовании донепезила уровень экстрацеллюлярного ацетилхолина в гиппокампе и коре головного мозга повышается более значительно, чем при использовании такрина [10]. Помимо этого в коре увеличиваются уровни экстрацеллюлярного норадре налина и дофамина, уровень серотонина не меняется [10]. Как показали результаты экспериментальных исследований, донепезил более существенно, чем такрин, улучшает когнитивные функции и внимание [10].
По некоторым экспериментальным данным, дополнительным механизмом действия донепезила может быть его способность повышать плотность Н-холинорецепторов в коре головного мозга [8]. Последнее представляется весьма важным, поскольку при БА отмечается уменьшение числа постсинаптических Н-холинергических рецепторов, с дисфункцией которых в определенной мере связывают нарушения памяти и снижение способности к обучению. Это уменьшение количества Н-холинергических рецепторов при БА возникает уже на начальных стадиях заболевания, наиболее значительно — в височных и лобных отделах головного мозга. Действие на пресинаптические Н-холинергические рецепторы приводит к активации других нейротрансмиттерных систем, дефицит которых наблюдается при этом заболевании, а также уменьшает токсическое действие бета-амилоида на нейроны [5].
Максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается уже через 2,4-4,4 ч после его однократного приема, что несколько дольше, чем у других ингибиторов ацетилхолинэстеразы [10, 15]. Абсорбция препарата не зависит от приема пищи [10, 15]. Наличие печеночной или почечной недостаточности существенного влияния на фармакокинетику донепезила не оказывает [10]. Длительный период полужизни в плазме крови (около 70 ч) не только обеспечивает его преимущество, связанное с возможностью однократного назначения в течение суток, но и приводит к медленному достижению постоянной концентрации в крови, обычно за 2-3 нед [27]. Длительность периода полужизни и простота назначения донепезила выгодно отличают его от других ингибиторов ацетилхолинэстеразы [15]. Препарат используется в суточной дозе 5 или 10 мг. Лечение начинают с приема 5 мг 1 раз в день и продолжают не менее 4 нед, чтобы достичь равновесных концентраций донепезила и оценить ранний клинический эффект терапии. Через 1 мес в случае хорошей переносимости дозу донепезила можно повысить до 10 мг 1 раз в день, что является максимальной рекомендуемой суточной дозой. Поддерживающую терапию можно продолжать неопределенно долго до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. Он наступает при ингибировании ацетилхолинэстеразы (обычно ее уровень измеряют в эритроцитах — в качестве суррогатного маркера) на 60% и более, и достигает плато при ингибировании на 80-90% [15]. Средняя активность ацетилхолинэстеразы при использовании донепезила в дозе 5 мг в сутки составляет 63,7%, в дозе 10 мг в сутки — 77,3% [15].
Болезнь Альцгеймера
БА, относящаяся к первично-дегенеративным деменциям, характеризуется прогрессирующим снижением когнитивных функций, в первую очередь, памяти, и развитием поведенческих расстройств [1, 2]. Эта болезнь является наиболее частой причиной деменций в пожилом и старческом возрасте — она диагностируется у 50-60% больных с деменцией. Среди лиц старше 65 лет БА встречается в 10-15% случаев, старше 80 лет — почти у 20%.
За последние годы предложено более десяти различных теорий, объясняющих этиологию БА. В настоящее время существует мнение, что в основе БА могут лежать различные причины: в одних случаях заболевание носит наследственный характер, в других — является спорадическим. БА может быть результатом сочетанного действия разных факторов, приводящих в конечном итоге к сходным клиническим и анатомическим изменениям.
Генетические исследования позволили локализовать гены, связанные с развитием БА, на 21-й, 14-й, 1-й и 19-й хромосомах. Показано, что развитие аутосомно-доминантных случаев БА связано с наличием мутаций в хромосоме 21 и, возможно, в 4-й и 1-й хромосомах. У этих больных, составляющих небольшую часть среди пациентов с БА, заболевание возникает в относительно более молодом возрасте и быстро прогрессирует. Генетический компонент также прослеживается в случаях неаутосомно-доминантной семейной формы БА. При этом риск развития заболевания в 4 раза выше у близких родственников больных и в 40 раз — у лиц, среди родственников которых отмечалось 2 и более случая этого заболевания. Возможно, что различные генетические дефекты имеют общий конечный путь в реализации патологических изменений. В последнее время большое значение в возникновении поздней семейной и спорадической форм БА придается наличию аллеля аполипопротеина Е ε4 в 19-й хромосоме. Аполипопротеин Е влияет на отложение бета-А4-компонента амилоида, присутствующего при БА в сенильных бляшках, нейрофибриллярных клубочках и стенках церебральных сосудов. Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют высказать предположение о роли аполипопротеина Е ε4 как генетического маркера БА, однако патогенетическое его значение пока не установлено.
Патоморфологическая картина БА характеризуется церебральной атрофией с уменьшением объема и массы мозга, атрофией извилин коры, расширением корковых борозд и желудочковой системы. Однако нередко макроскопические изменения, особенно на начальных этапах заболевания, сопоставимы с изменениями, обусловленными нормальным старением. При БА в наибольшей степени атрофический процесс захватывает теменную, височную и лобную доли. Предполагают, что у пациентов с БА и психотической симптоматикой в патологический процесс более значительно вовлекаются височные отделы.
Несмотря на то, что при БА происходит повреждение нескольких нейромедиаторных систем, особую роль в патогенезе этого заболевания имеет центральный ацетилхолинергический дефект в корковом веществе полушарий головного мозга в гиппокампе [8]. Именно с нарастанием этого дефекта связано прогрессирующие развитие столь характерных для клинической картины БА нарушений памяти и других когнитивных функций. Степень ацетилхолинергического дефицита в корковых отделах тесно связана с уменьшением количества нейронов в базальных отделах головного мозга, особенно в области базального ядра Мейнерта, где располагаются продуцирующие ацетилхолин нейроны. Помимо этого при БА в корковых отделах уменьшается и количество холинергических рецепторов.
БА отмечается гетерогенностью по клиническим проявлениям и темпу течения. Даже среди пациентов со сходной тяжестью общего когнитивного дефекта можно выделить подгруппы больных, различающиеся по характеру нарушений высших мозговых функций, преимущественной локализации корковых расстройств и степени прогрессирования заболевания. Скорость прогрессирования БА различна у разных больных — время от появления первых симптомов до развития тяжелой деменции может составить от 4 мес до 8-15 лет. Продолжительность жизни пациентов с БА с момента постановки диагноза в среднем составляет 6 лет, но может варьировать от 2 до 20 лет. На терминальной стадии БА вследствие гипокинезии у пациентов возможно возникновение сепсиса, урологических воспалительных заболеваний, аспирационной пневмонии, что может служить непосредственной причиной летального исхода.
В настоящее время применение центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы рассматривается в качестве одного из ведущих методов терапии БА (препараты «первой линии») [8, 18]. Основанием для применения этой группы препаратов при БА является тот факт, что после высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей аксонов значительная его часть утилизируется именно этим ферментом, приводя таким образом к весьма кратковременному действию ацетилхолина на постсинаптические рецепторы. Однако при использовании ингибиторов ацетилхолинэстеразы даже небольшое количество ацетилхолина может более продолжительно действовать на рецепторы постсинаптической мембраны и близрасположенные клеточные элементы.
Следует отметить важность однократного приема препарата в течение суток. Пациенты с деменцией нередко не только забывают вовремя принять назначенный препарат или совсем пропускают его прием, но также могут принять и большую, чем предписано врачом, дозу, что чревато возникновением выраженных побочных эффектов. Частота нарушений режима приема лекарственных препаратов у пациентов с БА по мере прогрессирования заболевания возрастает, достигая 75%. Однако упрощение режима приема, в частности однократный прием препарата вместо двукратного, снижает этот показатель на 10-20%.
По данным S. Rogers и соавт. [32], статистически значимое улучшение в состоянии, оцениваемое по шкале ADAS-cog, было отмечено после 12 нед терапии у больных, получавших донепезил в суточной дозе 5 мг. Следует заметить, что шкала ADAS-cog наиболее часто используется при БА и рассматривается как стандарт при проведении клинических исследований эффективности терапии при этом заболевании [28]. Было также отмечено [10], что улучшение в состоянии больных коррелирует с концентрацией донепезила в сыворотке крови и степенью ингибирования ацетилхолинэстеразы в эритроцитах.
В других исследованиях, продолжительностью 12-15 нед [33] и 24 нед [7, 34], было установлено положительное влияние донепезила на когнитивную сферу и активность в повседневной жизни. У больных было отмечено уменьшение выраженности поведенческих расстройств, одновременно с этим снижалась степень психологической нагрузки на лиц, ухаживающих за ними [21]. Важность уменьшения поведенческих нарушений у пациентов с БА сомнений не вызывает, при этом на фоне терапии донепезилом отмечается существенное снижение этих расстройств [17]. Сравнительная оценка донепезила с таким центральным ингибитором ацетилхолинэстеразы, как галантамин, проведенная в 14 европейских центрах [20], показала более высокую эффективность донепезила, при том, что он вызывал побочные реакции в 2 раза реже. Сравнение донепезила с ривастигмином показало, что при практически одинаковой клинической эффективности (достоверных отличий между группами больных, получавшими эти препараты, по шкалам ADAS-cog и MMSE выявлено не было) на фоне терапии донепезилом побочные реакции возникают в 2 раза реже [41]. При этом максимально переносимой дозы препарата, которая определяет лучший эффект, удалось достичь у 87,5% больных, получавших донепезил, и лишь у 47,3% — получавших ривастигмин [41]. Однако интерпретировать эти данные необходимо с определенной осторожнностью, учитывая дизайн исследования, объем выборки, длительность наблюдения, особенности титрования дозы препарата [23]. Сравнительный анализ результатов исследований, проведенных в последнее время, свидетельствует о примерно сходной эффективности указанных ингибиторов ацетилхолинэстеразы [18, 29]. Считают, что для получения ответа на вопрос о преимуществах и недостатках отдельных препаратов необходимо проведение дополнительных сравнительных исследований.
В плацебо-контролируемом исследовании [43] продолжительностью 12 мес, проведенном в скандинавских странах, был продемонстрирован положительный эффект донепезила, который назначался в дозе 10 мг в сутки, не только на общее состояние больных, но и на когнитивный дефект. Последующее исследование продолжительностью 3 года [44] показало, что задержка в назначении донепезила при БА может приводить к снижению его положительного влияния на когнитивную сферу больных. В исследовании продолжительностью 48 мес [35] была также показана способность препарата замедлять прогрессирование БА. В одном из исследований [26] была отмечена способность донепезила при длительном назначении (в течение 1 года) снижать на 38% по сравнению с плацебо вероятность ухудшения общего состояния больных.
Положительная динамика в состоянии больных подтверждается и данными позитронной эмиссионной томо графии, свидетельствующими об увеличении активности ацетилхолинергической активности в корковых отделах головного мозга [38]. Было замечено [19], что даже в случае клинически не очень выраженного положительного эффекта в начале терапии продолжение приема донепезила может приводить к замедлению прогрессирования БА — во всяком случае, у пациентов, продолжающих принимать этот препарат, отмечены более высокие результаты по шкалам, оценивающим когнитивные функции, чем у тех больных, которые получали плацебо. В то же время существуют пациенты, не отвечающие на терапию ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Своего рода маркером таких случаев считается выраженная атрофия височных долей (по данным количественной оценки результатов КТ) [8]. В то же время снижение регионарного мозгового кровотока в правой орбитофронтальной коре является маркером лучшего эффекта от лечения донепезилом [8].
Донепезил эффективен не только при легкой и умеренной БА, но и при тяжелой стадии этого заболевания [4, 8, 12, 18, 29]. При этом отмечаются не только уменьшение исходно тяжелого когнитивного дефекта, но и улучшение общего состояния больных [4]. Фармакоэкономические исследования [13] показывают, что в случае проведения терапии донепезилом происходит уменьшение затрат на лечение со стороны ухаживающего за пациентами персонала или родственников.
Клинический эффект донепезила разнится в зависимости от того, в какой этнической группе он применяется. Так исследование, проведенное в Японии [23], показало значительную эффективность этого препарата, назначаемого даже в небольших дозах, что может быть связано с низкой частотой встречаемости гена ε4-аполипопротеина Е и различиями в активности ферментов, метаболизирующих ингибиторы ацетилхолинэстеразы (в частности, цитохрома P450 2D6) в этой популяции. В Японии препарат рекомендуется к использованию в меньших дозах, чем в других странах [10].
Рассматривая терапию центральными ингибиторами ацетилхолинэстеразы, к которым и относится донепезил, важно подчеркнуть необходимость проведения ее на постоянной основе, ибо даже так называемые лекарственные каникулы продолжительностью от 3 до 6 мес (когда пациенты препарат не получают) могут сопровождаться нарастанием как когнитивных, так и поведенческих расстройств [17, 27]. Как указывалось выше, препараты этой группы способны положительно влиять не только на некогнитивные расстройства, но и на психические нарушения [28]. В частности, на фоне приема донепезила у пациентов с умеренной/тяжелой БА уменьшается выраженность депрессии, дисфории, тревоги [14].
Донепезил не следует рассматривать как препарат, обладающий только симптоматическим эффектом. Имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о его нейропротективных свойствах. Было показано, что донепезил способен уменьшать повреждение корковых нейронов, обусловленное глутаматергической эксайтотоксичностью, а также предотвращать гибель нейронов, связанную с механизмом апоптоза [40]. Кроме того, в эксперименте была показана способность донепезила защищать корковые нейроны от токсического действия бета-амилоида [3].
У пациентов с БА на фоне терапии донепезилом происходит менее значительное уменьшение объема гиппо кампа по сравнению с больными, получающими плацебо [8, 22]. Высказывается предположение, что в основе нейропротективного эффекта при БА может лежать влияние препарата на процессы отложения бета-амилоида [22].
В настоящее время считается, что необходимы дальнейшие исследования, способные оценить влияние ингибиторов ацетилхолинэстеразы, к которым относится донепезил, на прогрессирование БА [18].
Сосудистая деменция
Сосудистые поражения головного мозга рассматриваются как вторая по частоте причина деменции у пожилых (примерно 20% всех случаев деменции) [1, 31, 36, 37]. В зависимости от критериев, которые применялись в соответствующих исследованиях, частота сосудистой деменции составляет до 50% от всех случаев деменции [24]. Считается, что в странах Западной Европы и Северной Америки соотношение БА к сосудистой деменции составляет 2:1, а в Японии и Китае сосудистая деменция отмечается почти у половины всех больных с деменцией [36]. Также имеются данные [39], свидетельствующие о большей распространенности сосудистой деменции в Швеции и Италии. Следует заметить, что, по некоторым данным [31, 39], с увеличением возраста относительный процент лиц с сосудистой деменцией среди всех форм деменции снижается, а больных БА — возрастает. Однако, рассматривая результаты эпидемиологических исследований, следует учитывать и возможность гиподиагностики сосудистой деменции, когда имеющиеся у пациентов нарушения трактуются как проявления БА [39].
Заболеваемость сосудистой деменцией составляет 6-12 случаев в год на 1000 населения старше 70 лет [16, 45]. Это состояние чаще встречается у мужчин, особенно в возрастной группе до 75 лет [37, 39]. В старческом возрасте — после 85 лет — сосудистая деменция несколько чаще встречается у женщин [31, 39]. Однако пока окончательных суждений о превалировании сосудистой деменции у мужчин или у женщин не существует [31].
В настоящее время показано, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы эффективны не только при БА, но и при сосудистой деменции [1, 9], хотя возможно, что в части случаев в эти исследования были включены пациенты не с «чистой» сосудистой деменцией, а с деменцией смешанного типа [6]. Следует заметить, что имеются немногочисленные данные, свидетельствующие о том, что для «чистой» сосудистой деменции (т.е. без сопутствующих альцгеймеровских изменений) ацетилхолинергический дефект не характерен [30]. Однако в пользу концепции ацетилхолинергического дефекта при сосудистой деменции свидетельствуют не только клинические, но и экспериментальные, и патоморфологические данные [11]. У специально выведенной линии крыс с наследственной предрасположенностью к артериальной гипертензии и инсультам (экспериментальная модель сосудистой деменции) выявляется значительное уменьшение ацетилхолина и холина в коре головного мозга, гиппокампе и ЦСЖ [11]. По данным аутопсии, у пациентов с сосудистой деменцией наблюдается ацетилхолинергический дефицит в коре, гиппокампе и стриатуме, а также снижение концентрации ацетилхолина при посмертном исследовании ЦСЖ [11]. Кроме того, подкорковые сосудистые очаги могут приводить к центральному ацетилхолинергическому дефекту даже в случае отсутствия сопутствующих альцгеймеровских изменений. Центральные холинергические структуры, сохранность которых крайне важна в осуществлении когнитивных функций, подвержены поражению в условиях ишемии, при этом атрофия гиппокампа может выявляться у пациентов с сосудистой деменцией даже при отсутствии сопутствующей БА [11].
D. Goldsmith и L. Scott [15] считают показанным назначение донепезила при сосудистой деменции. Имеющиеся данные свидетельствуют об улучшении в состоянии больных по сравнению с приемом плацебо, при этом дозировки и 5 мг и 10 мг в сутки хорошо переносятся больными [42]. Это улучшение было отмечено D. Wilhineson и соавт. [42] как по когнитивным тестам (MMSE, ADAS-cog), так и по шкалам общего впечатления о динамике состояния больного (CIBIC-plus). Важно подчеркнуть, что у включенных в это исследование больных имелись убедительные признаки сосудистого, а не первичнодегенеративного (альцгеймеровского) поражения головного мозга (наличие выраженного системного атеросклероза, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, указание на ОНМК в анамнезе, высокий балл по модифицированной шкале Хачинского, внезапное начало заболевания и его ступенеобразное прогрессирование).
По данным Кохрановского обзора [25], который основывался на результатах применения донепезила в течение 24 нед в дозах от 5 до 10 мг в сутки в сравнении с плацебо, у 1219 больных с возможной или вероятной сосудистой деменцией на фоне терапии этим препаратом отмечены лучшие результаты в когнитивной сфере по шкалам ADAS-Cog и MMSE. При этом использование более высоких доз донепезила приводило к более значительному улучшению по шкале CDR (Clinical Dementia Rating), а также увеличению активности больных в повседневной жизни.
Таким образом, существующие в настоящее время данные свидетельствуют о важности коррекции центрального ацетилхолинергического дефекта у пациентов с деменцией как при БА, так и вследствие сосудисто-мозговой недостаточности. Одним из таких препаратов является донепезил (алзепил). В настоящее время показана способность этого препарата действовать не только симптоматически, улучшая когнитивные и поведенческие функции у пациентов с БА, но и влиять на механизмы развития этого заболевания. Препарат характеризуется хорошей переносимостью.
источник
Деменция — это синдром, обусловленный органическим поражением головного мозга и характеризующийся нарушениями в мнестической и других когнитивных сферах, включая речь, ориентировку, абстрактное мышление, праксис. Эти нарушения должны быть выражены настолько, чтобы приводить к затруднениям в обыденной жизни и/или профессиональной деятельности. Часто деменция сопровождается эмоционально-аффективными расстройствами, однако уровень сознания остается неизмененным вплоть до терминальной стадии процесса. Наличие деменции не подразумевает необратимость дефекта, его прогрессирование, глобальное нарушение интеллектуальных функций или наличие некой специфической причины когнитивных нарушений [1, 2]. Возникновение деменции обычно незаметное (за исключением посттравматических, постаноксических и постинсультных расстройств), течение часто прогрессирующее, хотя в некоторых случаях оно может быть стационарным и даже обратимым.
Частота встречаемости деменции возрастает с увеличением возраста: от 2% в популяции до 65 лет до 20% у лиц в возрасте 80 лет и старше [3]. Среди лиц старше 65 лет примерно у 9% имеется легкая или умеренная деменция, у 5% — тяжелая деменция [1]. Нередко довольно трудно разграничить начальные стадии деменции и забывчивость при нормальном старении, неправильное решение этой проблемы приводит к гипердиагностике деменции у пожилых. Обусловленные возрастом когнитивные нарушения проявляются легкими нарушениями памяти и некоторым замедлением скорости психических процессов. При этом существенных ограничений в обыденной и профессиональной деятельности из-за когнитивных нарушений не происходит. Эти лица часто классифицируются как имеющие “доброкачественную старческую забывчивость” или “обусловленные возрастом нарушения памяти” [4]. Последующее наблюдение за ними, однако, нередко выявляет наличие прогрессирующей деменции. Поэтому данной категории больных показано динамическое наблюдение с повторным осмотром, обычно через 6-12 мес, что помогает объективизировать когнитивные нарушения [4].
Основными причинами деменции являются болезнь Альцгеймера и сосудистые поражения головного мозга (сосудистая деменция), значительно реже — дисметаболические расстройства, алкоголизм, опухоли головного мозга, черепно-мозговая травма, нормотензивная гидроцефалия, болезнь Паркинсона, инфекционные заболевания центральной нервной системы (ЦНС) и др.
Таким образом, первым этапом является диагностика деменции, вторым — поиск причины деменции. Синдромальный диагноз деменции нельзя ставить, если у больного имеется нарушение уровня сознания или состояние пациента не позволяет адекватно оценить его психический статус [4]. Следует разграничивать деменцию и органические синдромы, сопровождающиеся изолированным нарушением памяти или афазией. Деменция подразумевает приобретенное нарушение когнитивных функций, поэтому задержка психического развития (олигофрения) к деменции не относится. Основным отличием делирия от деменции является нарушение уровня сознания, которое, однако, при делирии не всегда удается легко диагностировать [2]. Кроме того, при делирии отмечается повышение температуры тела, речь больных нередко дизартрична, а при ЭЭГ выявляется диффузное усиление медленноволновой активности. Когнитивные нарушения при сохранности уровня сознания у пациентов с токсическими или метаболическими расстройствами характеризуются нарушением внимания, галлюцинациями, состоянием возбуждения, двигательными и речевыми расстройствами, и могут представлять определенные сложности при дифференциальной диагностике с делирием [2].
Под “псевдодеменцией” понимают нарушения, обусловленные функциональными психиатрическими расстройствами (депрессия, шизофрения, истерия), которые по своим проявлениям напоминают деменцию [1, 6]. Наибольшее значение среди причин псевдодеменции имеет депрессия (“депрессивная псевдодеменция”, “когнитивные нарушения при депрессии”), которая у пожилых нередко протекает атипично [2, 6]. Для депрессии характерны снижение настроения, аппетита, потеря массы тела, нарушения сна (бессонница или гиперсомния), психомоторное возбуждение или заторможенность, утомляемость, наличие суицидальных мыслей. Проявлениями депрессии у пожилых могут быть хронические болевые синдромы или злоупотребление алкоголем. Поскольку большинство этих симптомов не специфичны для депрессии, при оценке состояния пациента может понадобиться консультация психиатра.
Функционально-анатомические типы деменции
Некоторые авторы выделяют так называемые “кортикальную” и “субкортикальную” деменции [9, 10]. Для кортикальной деменции, например, при болезни Альцгеймера, характерны следующие признаки: амнезия, значительный когнитивный дефект (нарушения счета, способности к абстрагированию и т.д.), нарушения речи при отсутствии признаков дизартрии, отсутствие двигательных нарушений. Пациентов с субкортикальной деменцией характеризует забывчивость, замедленность мышления, апатия, дизартричная или гипофоничная речь. У этих больных отмечаются двигательные нарушения (изменения позы, ригидность, нарушения ходьбы), этот тип деменции встречается при болезни Паркинсона, хорее Гентингтона, прогрессирующем надъядерном параличе, нормотензивной гидроцефалии, сосудистых поражениях головного мозга.
В последнее время все большее внимание исследователей привлекает деменция лобного (или лобно-височного) типа. Патоморфологические изменения при этом типе деменции затрагивают преимущественно лобные и височные отделы. В отличие от болезни Альцгеймера у пациентов с лобной деменцией в клинической картине доминируют поведенческие расстройства, нередко больные апатичны или расторможены. У пациентов с лобной деменцией возникают сложности при выполнении заданий, требующих сохранности способности к планированию. Для этих пациентов характерны персеверации и стереотипии, речевые расстройства (моторная афазия, логорея), на конечной стадии процесса — мутизм. Ориентировка в пространстве и праксис сохранены. Однако и в части случаев болезни Альцгеймера возможно возникновение лобных нарушений. Нейродегенеративные заболевания с макроскопически выявляемой атрофией лобных и височных долей и клинической картиной деменции лобного типа включают болезнь Пика, лобную дегенерацию неальцгеймеровского типа, непиковский вариант лобарной атрофии, болезнь двигательного нейрона [12, 13]. По мнению A.Kertesz и D.Munoz [14], клинические и патоморфологические данные свидетельствуют о сходстве деменции лобного типа, первичной прогрессирующей афазии и кортико-базальной дегенерации, что позволило авторам объединить эти формы в “пиковский комплекс”.
Обследование больных с деменций
Ранней диагностике заболеваний, приводящих к деменции, придается крайне важное значение, поскольку даже при болезни Альцгеймера своевременно начатая терапия в ряде случаев позволяет уменьшить выраженность клинических нарушений. Особенно это актуально для больных более молодого возраста, среди которых потенциально обратимые причины деменции встречаются чаще.
Оценивая анамнез, следует обращать внимание на то, как пациент помнит события недавнего прошлого, испытывает ли трудности при приготовлении пищи, покупках, совершаемых самостоятельно, при заполнении финансовых документов. Также следует уточнить, не было ли в семье больного лиц с синдромом Дауна, болезнью Альцгеймера или другими формами деменций (хореей Гентингтона, синдромом CADASIL — церебральной аутосомно-доминантной артериопатией с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией) [4, 5]. Указание на перенесенную в прошлом черепно-мозговую травму может быть при деменции вследствие субдуральной гематомы, при нормотензивной гидроцефалии и болезни Альцгеймера, а на операцию на щитовидной железе по поводу тиреотоксикоза — при имеющемся в настоящее время гипотиреозе. У пациентов с деменцией нередко не удается получить сколь-либо существенной анамнестической информации, поэтому помимо изучения имеющейся медицинской документации, важная роль придается беседе с близкими больного.
Важную информацию можно получить при использовании различных кратких шкал, наиболее широко в настоящее время используется Краткая шкала оценки психического статуса (англ. — Mini-Mental State Examination) [15]. Оценивая результаты кратких тестов, следует учитывать возраст и образование пациента [1, 4]. Существующие в настоящее время шкалы, которые позволяют оценить тяжесть деменции и степень прогрессирования процесса (при длительном наблюдении за больным), были разработаны для болезни Альцгеймера, их ценность при других причинах деменции менее ясна [4].
Считается, что нет необходимости в проведении детального нейропсихологического тестирования всем больным с деменцией, однако это обследование может быть полезно в следующих случаях:
• объективизация когнитивных нарушений у лиц, у которых при предварительном исследовании отмечались сомнительные или подозрительные в отношении деменции результаты;
• разграничение депрессии и деменции;
• определение дееспособности в обусловленных законом целях;
• помощь в диагностике начальных стадий деменции, когда необходимо принять важные решения, связанные с работой больного (определение нетрудоспособности).
Нейропсихологическое тестирование имеет значительную ценность в тех случаях, когда наличие существенного когнитивного дефекта трудно объективизировать, что часто отмечается у активно работающих лиц, у пациентов с задержкой психического развития и лиц с крайне низким уровнем образования [4].
Оценка анамнеза заболевания и данные неврологического осмотра, включая оценку когнитивной сферы, являются основой для диагностики деменции и могут выявить важную информацию, свидетельствующую об этиологии деменции у данного конкретного больного. При оценке анамнеза заболевания следует учитывать характер прогрессирования когнитивного дефекта. Для деменции вследствие гипоксии, энцефалита или черепно-мозговой травмы характерно внезапное начало и нередко отсутствие прогрессирования [2]. Незаметное начало заболевания и последующее прогрессирование когнитивных расстройств характерно для болезни Альцгеймера. Острое начало заболевания встречается при инфекционных и сосудистых поражениях ЦНС, метаболических расстройствах, токсическом действии лекарственных препаратов; подострое начало характерно для объемных образований головного мозга, болезни Крейтцфельдта-Якоба и гидроцефалии [1, 4]. Следует отметить, что примерно в 30% случаев течение сосудистой деменции сходно с течением болезни Альцгеймера [5].
Тщательное внимание должно быть уделено возможному наличию очаговой неврологической симптоматики (нарушения полей зрения, гемипарез, гемигиперстезия, асимметрия глубоких рефлексов, односторонние разгибательные подошвенные рефлексы и др.), экстрапирамидных нарушений и расстройств ходьбы [4]. Важно подчеркнуть то, что результаты собственно неврологического осмотра не позволяют судить о наличии у пациента деменции, однако они помогают установить причину этой деменции. Диагностическая ценность положительных аксиальных рефлексов у пациентов с деменцией весьма относительна, определенная корреляция с результатами нейропсихологического обследования отмечена лишь в отношение хоботкового и выраженного хватательного рефлексов [1, 3]. Наличие очаговой неврологической симптоматики характерно для опухолей и других объемных образований головного мозга, субдуральной гематомы, сосудистой деменции, связанной с перенесенным инсультом. Многоочаговая неврологическая симптоматика встречается при сосудистых поражениях головного мозга, протекающих с деменцией (мультиинфарктная деменция, церебральный васкулит), а также при несосудистых процессах — рассеянном склерозе, прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, после черепно-мозговой травмы. Признаки, обусловленные дисфункцией корковых отделов, могут отмечаться при целом ряде различных по этиологии процессов: метаболических (печеночная, уремическая, постгипоксическая энцефалопатия), эндокринопатических (гипотиреоз, тиреотоксикоз, гипопитуитаризм), токсических (алкогольная дегенерация, отравление солями тяжелых металлов, лекарственные интоксикации), дефицитарных (витамин В12, фолаты, тиамин) состояниях, дегенеративных процессах (болезнь Альцгеймера и др.), системных нарушениях (неврологические расстройства при заболеваниях легких и сердца, общеинфекционные заболевания, паранеопластические процессы).
Параклиническое обследование необходимо в первую очередь для исключения метаболических расстройств, выявления структурных изменений головного мозга. Детали исследования определяются конкретной ситуацией, однако необходимо проведение следующих тестов: развернутый анализ крови, в том числе определение уровня гемоглобина и количества эритроцитов (макроцитоз — при алкоголизме, дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты; полицитемия или анемия — при поражении костного мозга или кровопотери) и определение СОЭ (изменяется при артритах, злокачественных новообразованиях), исследование уровня электролитов крови (снижение уровня натрия и повышение уровня кальция может возникнуть при использовании тиазидов и недостатке оснований), сахара, креатинина крови, печеночных ферментов, оценку функции щитовидной железы, особенно у пациентов старше 80 лет, уровень витамина В1, В12, фолатов в сыворотке крови и серологические тесты на сифилис.
Более детальное исследование желательно проводить у молодых больных с неясной причиной деменции: тесты на ВИЧ, рентгенография грудной клетки, исследование мочи (в том числе и на соли тяжелых металлов), обследование с целью исключить токсические поражения, детальное нейропсихологическое исследование, люмбальная пункция, электроэнцефалография.
Нейровизуализационное исследование (компьютерная или магнитно-резонансная томография — (КТ/МРТ) следует проводить каждому пациенту с клинически диагностированной деменцией, при этом могут быть выявлены потенциально поддающиеся лечению состояния, которые в противном случае могут быть не диагностированы, — опухоли, субдуральная гематома, гидроцефалия, инсульт [4]. Однако эти состояния довольно редко встречаются в отсутствии соответствующих клинических признаков, особенно когда клиническое исследование проводит опытный специалист. До настоящего времени нет единства мнений о необходимости проведения нейровизуализационного исследования в случае незаметного начала деменции у пациентов старше 60 лет при отсутствии в неврологическом статусе очаговой неврологической симптоматики, эпилептических приступов или нарушений ходьбы.
Анализируя результаты КТ/МРТ, следует учитывать низкую специфичность (особенно для диагностики болезни Альцгеймера) таких нейровизуализационных феноменов, как лейкоареоз или диффузная церебральная атрофия. Если КТ/МРТ не выявляет грубой структурной патологии, характерной для болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, опухолей, гидроцефалии и др., необходимо тщательное параклиническое обследование. Больным с выявленными при нейровизуализационном исследовании изменениями, характерными для сосудистой деменции, показано кардиологическое обследование — ЭКГ, эхокардиография, ультразвуковая допплер-графия магистральных артерий головы и т.д. для поиска причины эмболии и ряд исследований для поиска васкулита (определение СОЭ, LE-клетки, в ряде случаев — церебральная ангиография). Для диагностики непостоянных аритмий используется мониторирование ЭКГ.
Диагностической ценности при деменциях люмбальной пункции в настоящее время придается небольшое значение, поэтому она не рекомендуется в качестве рутинной процедуры. Однако люмбальная пункция желательна при подозрении на метастатическое или инфекционное поражение ЦНС, клинической картине нормотензивной гидроцефалии, положительных результатах серологических проб на сифилис, в случае возникновения деменции у лиц моложе 55 лет, быстром прогрессировании или необычных симптомах деменции, у пациентов со сниженным иммунитетом, при подозрении на церебральный васкулит (особенно у больных с заболеваниями соединительной ткани) [4].
Электроэнцефалография (ЭЭГ) не рекомендуется в качестве рутинного исследования, однако определенную информацию этот метод исследования может дать при подозрении на наличие очагового поражения головного мозга [1]. При первично-дегенеративных деменциях на начальных стадиях нет сколь-либо значительных изменений, однако по мере прогрессирования когнитивного дефекта отмечается нарастание медленноволновой и редукция быстроволновой активности [16]. Результаты ЭЭГ помогают в дифференциальной диагностике депрессии или делирия от деменции, и у больных с подозрением на энцефалит, болезнь Крейтцфельдта-Якоба или эпилепсию [4]. При подозрении на дисметаболическую или токсическую энцефалопатию ЭЭГ является весьма ценной методикой [1]. Также проведение ЭЭГ показано при наличии эпизодов потери сознания, преходящей спутанности.
Церебральная биопсия является одним из самых надежных методов установки диагноза болезни Альцгеймера и некоторых других заболеваний, сопровождающихся деменцией, однако она в силу травматичности используется крайне редко, в основном в качестве исследовательской методики.
Лишь в небольшом проценте случаев (в среднем менее 15%) можно выявить потенциально излечимую или обратимую причину деменции, обычно с использованием описанных выше методов исследования [4, 17]. Наиболее важными являются следующие состояния: ятрогенные (вызванные лекарственными препаратами) энцефалопатии, депрессия, заболевания щитовидной железы, инфекционные поражения ЦНС (например, нейросифилис или криптококковый менингит), дефицит витаминов (особенно В12), структурные поражения головного мозга (опухоли, субдуральная гематома, нормотензивная гидроцефалия). После исключения этих состояний наиболее вероятными причинами деменции являются болезнь Альцгеймера или сосудистая деменция.
Основные причины деменции
Болезнь Альцгеймера является наиболее частой причиной деменции у пожилых — она встречается у 50-60% больных с деменцией и еще у 15-20% имеется сочетание болезни Альцгеймера и сосудистой деменции [4]. В основе заболевания лежит прогрессирующий центральный ацетилхолинергический дефект. Нарушения памяти являются первой и наиболее значительной жалобой как самого пациента, так и членов его семьи. По мере прогрессирования заболевания появляются и прогрессируют нарушения речи, счета, зрительно-пространственной ориентировки, праксиса. Эмоционально-личностные (поведенческие) и психотические нарушения, такие как депрессия, возбуждение, иллюзии, галлюцинации, могут возникнуть в любой период времени от начала заболевания. Результаты неврологического осмотра, исключая оценку (тестирование) психического статуса, часто нормальны. Однако могут отмечаться некоторые нарушения в виде появления аксиальных рефлексов (хоботковый, глабеллярный, хватательный) и нарушений двумерно-пространственного чувства (графестезии). Результаты исследования J.Becker и соавт. [18] свидетельствуют о достоверно более частой встречаемости у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с контрольной группой аналогичного возраста нарушений обоняния, положительных рефлексов орального автоматизма, оживления сухожильных рефлексов.
Диагноз болезни Альцгеймера подтверждают следующие признаки:
• незаметное начало и прогрессирующее нарастание деменции;
• превалирование нарушений памяти (особенно запоминание и вспоминание нового материала) на ранних стадиях заболевания;
• отсутствие очаговой неврологической симптоматики и нарушений ходьбы, особенно на ранних стадиях заболевания;
• отсутствие других причин деменции.
Острое или подострое возникновение когнитивных расстройств, наличие очаговой неврологической симптоматики, эпилептических припадков, нарушений ходьбы на ранних стадиях заболевания или наличие выраженных поведенческих нарушений, превалирующих над нарушениями памяти, предполагает иную, отличную от болезни Альцгеймера, причину деменции. При болезни Альцгеймера отсутствуют изменения цереброспинальной жидкости, при нейровизуализационном исследовании выявляется церебральная атрофия, а на ЭЭГ отмечаются неспецифические изменения (диффузное замедление и дезорганизация ритма) [1].
Для диагностики болезни Альцгеймера используется целый ряд критериев. Использование этих критериев и соответствующих диагностических тестов позволяет достигнуть точности диагностики в 80-85%. Однако точность этих критериев ограничена по следующим причинам: трудности выявления лиц с легкой деменцией или необычными проявлениями деменции; исключение лиц с превалирующим и потенциально сосуществующим патологическим процессом, в первую очередь, с цереброваскулярными расстройствами; трудности использования обширных психометрических и лабораторных методов исследования в рутинной клинической практике; значительная широта индивидуальной интерпретации критериев. Таким образом, нет ясности в том, насколько улучшается диагностика при использовании этих критериев по сравнению с диагностикой без их использования, особенно если она проводится опытными клиницистами.
Для диагностики болезни Альцгеймера в соответствие с критериями DSM-IV [20] необходимо наличие следующих признаков: незаметное начало заболевания, его неуклонно прогрессирующее течение, а также исключение всех других причин деменции. В более детализированных критериях NINCDS-ADRDA [21] выделяется “определенная” болезнь Альцгеймера для случаев, подтвержденных результатами биопсии или аутопсии. Критерии для диагноза “вероятной” болезни Альцгеймера предусматривают максимальный уровень определенности в этой диагностике, без учета патоморфологических данных: незаметное начало с нарушением памяти и по меньшей мере еще одной из когнитивных функций, прогрессирующее течение, сохранность уровня сознания и исключение всех других причин деменции. Пациенты с атипичным течением заболевания, очаговой неврологической симптоматикой или сосуществующими нарушениями, которые сами по себе могут явиться причиной деменции, выделены в группу “возможной” болезни Альцгеймера.
Сосудистая деменция, обусловленная одним или несколькими небольшими или обширными инфарктами мозга, составляет 5-10% случаев деменции [4]. Симптоматика появляется, когда объем ишемизированной ткани достигает определенной границы, либо когда небольшой по размеру очаг располагается в стратегически значимой зоне, однако точный размер очагов, их количество и локализация, необходимые для возникновения деменции, до настоящего времени остаются неизвестными. Следующие признаки могут указывать на наличие сосудистого генеза заболевания: артериальная гипертензия или гипотензия, ангиопатия сосудов сетчатки, изменение частоты и ритмичности сердечных сокращений, шумы над областью сердца и сонными артериями, периферические сосудистые поражения, указание на инфаркт миокарда в анамнезе и признаки васкулита (например, височный артериит, проявляющийся болезненностью при пальпации височной артерии).
Также для сосудистой деменции характерны внезапное возникновение нарушений в одной или нескольких когнитивных сферах; ступенеобразное прогрессирование процесса; наличие очаговой неврологической симптоматики, включая слабость в конечностях, оживление глубоких рефлексов, положительные разгибательные подошвенные рефлексы и нарушения ходьбы; анамнестические или нейровизуализационные признаки перенесенного инсульта. Однако ступенеобразное прогрессирование и/или наличие очаговой неврологической симптоматики встречается не во всех случаях сосудистой деменции.
К сожалению, до настоящего времени нет широко используемых критериев для диагностики сосудистой деменции. J.Corey-Bloom и соавт. [4] считают, что все используемые для диагностики сосудистой деменции критерии не имеют патоморфологического подтверждения. Точность клинической диагностики сосудистой деменции по данным аутопсии составляет от 25 до 85% [4]. Особенно трудна дифференциальная диагностика в случае сосуществования сосудистых изменений при болезни Альцгеймера либо в случае дифференциальной диагностики смешанной деменции и сосудистой деменции.
Как при болезни Альцгеймера, так и при сосудистой деменции прослеживается тенденция к большим изменениям со стороны левого полушария, что может быть связано с тем, что в проведенных исследованиях преобладали лица с вербальными нарушениями, которые, как правило, более заметны, чем симптомы поражения правого полушария. Недержание мочи может появляться при болезни Альцгеймера на поздних стадиях заболевания, при сосудистой деменции — обычно предшествует нарушениям психических функций. Цереброваскулярные нарушения могут играть важную роль и при болезни Альцгеймера, являясь своеобразным “катализатором”, провоцирующим прогрессирование первично-дегенеративного патологического процесса [22]. По данным L.Gustafson и соавт. [23], артериальная гипотензия отмечается у 38% пациентов с болезнью Альцгеймера, у 46% — с лобно-височной и у 52% — с сосудистой деменцией. Акцентируя внимание на частой встречаемости артериальной гипотензии у пожилых больных с деменцией, H.Olofsson [24] делает вывод о необходимости крайне осторожной коррекции повышенного артериального давления у лиц старших возрастных групп, поскольку это может приводить к нарастанию когнитивного дефекта.
Важными дополнительными дифференциально-диагностическими методами являются КТ мозга и МРТ, которые обнаруживают при сосудистой деменции множественные гиподенсивные очаги при КТ и участки повышенной интенсивности сигнала в Т2-режиме МРТ. Лейкоареоз более характерен для сосудистой деменции, хотя этот феномен, как и множественные кисты, могут наблюдаться у практически здоровых людей пожилого и старческого возраста [25]. Демиелинизация, кисты, глиоз и расширение периваскулярных пространств являются гистологической основой лейкоареоза [26].
Смешанная деменция и другие заболевания
Смешанная деменция (сочетание характерных для болезни Альцгеймера изменений с признаками сосудистого поражения головного мозга) встречается примерно в 10% случаев всех деменций [4]. Один из типов сосудистой деменции — мультиинфарктная деменция — отличается от деменции смешанного типа наличием ступенеобразного прогрессирования и несдержанностью эмоциональных аффектов, а болезнь Альцгеймера от смешанной деменции — отсутствием флюктуирующего течения и инсульта в анамнезе [22].
Среди других, реже встречаемых, причин деменции следует отметить болезнь диффузных телец Леви, болезнь Пика, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, нормотензивную гидроцефалию, болезнь Паркинсона, опухоли головного мозга, метаболические нарушения, однако специфических повсеместно принятых критериев для клинической диагностики деменции при этих состояниях нет [1, 4].
Когнитивный дефект при болезни диффузных телец Леви аналогичен дефекту при болезни Альцгеймера [4, 27]. Кроме того, у большинства пациентов с болезнью диффузных телец Леви имеются экстрапирамидные нарушения (часто в отсутствии тремора покоя), выраженные психические расстройства (включая депрессию и психозы) и флюктуирующие нарушения сознания. Результаты аутопсии сходны с изменениями, характерными для болезни Альцгеймера, однако при значительном количестве бляшек выявляется существенно меньшее количество нейрофибриллярных клубочков.
Для болезни Пика и других вариантов деменции лобного типа характерны изменения настроения, аффективные и поведенческие расстройства как одно из первых проявлений заболевания [4, 12].
Быстрое нарастание деменции с генерализованными миоклониями, экстрапирамидными расстройствами и атаксией при ходьбе заставляет заподозрить болезнь Крейтцфельдта-Якоба [1, 4].
Когнитивные нарушения характерны для пациентов с болезнью Паркинсона, по своему характеру они могут носить черты как корковой, так и субкортикальной деменции [1].
При хорее Гентингтона деменция носит субкортикальный характер, результаты клинико-нейровизуализационных сопоставлений выявляют соответствие между выраженностью когнитивных нарушений и снижением кровотока в лобно-височных отделах [1]. Следует заметить, что клиническая манифестация хореи Гентингтона отмечается у большинства больных до 40 лет, а летальный исход наступает в возрасте до 55 лет [28]. Однако у 16-28% больных заболевание начинается после 50 лет, а продолжительность жизни 18% пациентов составляет более 65 лет [28]. В диагностике этого заболевания помогает оценка семейного анамнеза и наличие хореи. G.Van Horn [1] подчеркивает, что клиническая диагностика хореи Гентингтона (при наличие у больного деменции) крайне сложна, если деменция возникла до появления хореических нарушений, а семейный анамнез не отягощен по этому заболеванию.
Для прогрессирующего надъядерного паралича характерно наличие паралича взора (чаще в вертикальной плоскости), нарушений ходьбы, ригидности, брадикинезии, псевдобульбарных расстройств, пирамидной симптоматики и когнитивных расстройств, которые отмечаются примерно у 40% больных [1, 28]. Деменция при прогрессирующем надъядерном параличе носит субкортикальный характер и проявляется забывчивостью, замедлением процессов мышления, эмоциональными и личностными расстройствами. Морфологически это заболевание характеризуется нейрональной дегенерацией, глиозом, наличием нейрофибриллярных клубочков в базальных ганглиях, стволе, мозжечке и базальном ядре Мейнерта, а основной нейротрансмиттерный дефект заключается в выраженном снижении уровня допамина в стриатуме [1].
Причиной деменции также может быть прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, при этом в неврологическом статусе отмечаются выраженная очаговая симптоматика и подострый склерозирующий панэнцефалит, который преимущественно встречается у детей и в молодом возрасте [1].
Инфекционные заболевания ЦНС, вызванные бактериями, являются редкой причиной деменции, однако некоторые клиницисты рекомендуют проведение люмбальной пункции больным с длительностью деменции менее 6 мес для исключения нейросифилиса или хронического менингита [1]. К возникновению деменции могут приводить также вирусные поражения ЦНС [1]. Возможно возникновение деменции у больных СПИД, как вследствие оппортунистических поражений или опухоли ЦНС, так и как результат непосредственного воздействия ВИЧ [1].
Еще одной причиной деменции могут являться опухоли головного мозга, растущие или сдавливающие преимущественно лобные или височные доли [1]. В основном это менингиомы и глиомы. Возможно сдавление опухолью путей ликворооттока, что приводит к картине гидроцефалии. Чем более выражена деменция, тем хуже прогноз операции в плане восстановления когнитивного дефекта.
Деменция может возникнуть и при опухолях соматической локализации. Причины когнитивных нарушений в этих случаях весьма многообразны — метастазирование в головной мозг, связанный с иммуносупрессией инфекционный процесс, токсические и дисметаболические (печеночная, почечная) энцефалопатии, лимбический энцефалит, поражение головного мозга вследствие коагулопатии, при эндокардитах и васкулитах [1]. Кроме того, как осложнение химиотерапии возможно возникновение лейкоэнцефалопатии.
Для нормотензивной гидроцефалии характерно подострое начало деменции в сочетании с нарушениями ходьбы лобного типа и недержанием мочи [1, 4]. G.Van Horn [1] отмечает, что улучшение после операции имеется только у 50-70% больных при доминировании в клинической картине нарушений ходьбы и длительностью заболевания до 2 лет.
Важной и потенциально обратимой причиной деменции является алкоголизм [1]. Такие частые причины дисметаболической энцефалопатии, как гипогликемия, аноксия, обычно приводят к нарушению сознания, таким образом, эти пациенты редко попадают к неврологу с клинической картиной собственно деменции [1]. Энцефалопатия может возникать при патологии щитовидной и паращитовидной желез, гипер- и гипокальциемии, печеночной недостаточности, в этих случаях правильной диагностике помогает исследование крови [1].
К ятрогенной энцефалопатии может привести использование антипсихотических, седативных, снотворных, противоэпилептических (даже в терапевтических дозах!) и антихолинергических препаратов [1].
Ведение больных с деменцией
Лечение деменции представляет собой комплексную задачу, включающую не только медикаментозную терапию, направленную, при возможности, на основное заболевание, но и социальную и психологическую поддержку больных, уход за пациентами [29-31]. Упражнения по тренировке памяти малоэффективны на развернутых стадиях деменции, однако они могут использоваться у больных с начальными стадиями заболевания [32].
Для коррекции психотических и поведенческих расстройств используются антидепрессанты, нейролептики. Назначая нейролептики этой категории больных, следует помнить и о возможности наличия клинически сходной с болезнью Альцгеймера болезни диффузных телец Леви, при которой использование нейролептиков, даже в небольших дозах, не показано [27, 33]. При наличии депрессии у больных с деменцией предпочтение в настоящее время отдается ингибиторам обратного захвата серотонина, поскольку в отличие от трициклических антидепрессантов они обладают меньшим антихолинергическим побочным действием [33]. При болезни Альцгеймера в настоящее время используются центральные ингибиторы ацетилхолинэстеразы (амиридин, ривастигмин, донепецил), пептидергические препараты (церебролизин), ноотропные средства. Есть некоторые указания на способность заместительной терапии эстрогенами, нестероидных противовоспалительных препаратов, токоферола и селегилина замедлять прогрессирование этого заболевания [33]. При сосудистой деменции большое значение придается использованию препаратов, способных воздействовать на факторы риска: гипотензивным средствам, дезагрегантам, по показаниям — антикоагулянтам. Пациенты с деменцией, как правило, пожилого возраста, у них нередко наблюдаются соматические расстройства, что может потребовать совместного ведения этих больных с кардиологом, пульмонологом, урологом и врачами других специальностей [34].
1. Van Horn. G. Dementia. Am. J. Med. 1987; 83: 101-10.
2. Zimmer R., Lauter H.. Diagnosis, differential diagnosis and nosologic classification of the dementia syndrome. Pharmacopsychiatr. 1988; 21: 1-7.
3. Van Crevel Clinical approach to dementia /In: Aging of the Brain and Alzheimer’s Disease. Ed. by D.F.Swaab et al. Progress in Brain Research. Vol.70. Amsterdam etc: Elsevier, 1986; 3-13.
4. Corey-Bloom J.,Thal L., Galasko D. et al. Diagnosis and evaluation of dementia. Neurology. 1995; 45: 211-8.
5. Wilcock G., Skoog I. Medical assessment /In: Diagnosis and management of dementia. A manual for memory disorders team. Ed. by G.Wilcock, R.Bucks, K.Rockwood. Оxford, N.Y.: Oxford University Press, 1999; 48-61.
6. Patterson C. The diagnosis and differential diagnosis of dementia and pseudo-dementia in the elderly. Can. Fam. Physician. 1986; 32: 2607-10.
7. Sachdev P., Smith J., Angus-Lepan H., Rodriguez P. Pseudodementia twelve years on. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1990; 53: 254-9.
8. Alexopolous G., Meyers B., Young R. et al. The course of geriatric depression with “reversible dementia”: a controlled study. Am. J. Psychiat. 1993; 150: 1693-99.
9. lbert A M., Feldman R., Willis A. The “subcortical dementia” of progressive supranuclear palsy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 1974; 37: 121-30.
10. Cummings J., Benson D. Subcortical dementia: Review of an emerging concept. Arch. Neurol. 1984; 41: 874-9.
11. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии. — В кн.: Достижения в нейрогериатрии. Под ред. Н.Н.Яхно, И.В.Дамулина. М., ММА, 1995; 9-29.
12. Дамулин И.В., Павлова А.И. Деменция лобного типа. Неврологический журн. 1997; 1: 37-42.
13. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р., Елкин М.Н., Захаров В.В. Синдром бокового амиотрофического склероза — деменция лобного типа. Журн. невролог. и психиатр. 1995; 95 (1): 20-3.
14. Kertesz A., Munoz D. Clinical and pathological overlap between frontal dementia, progressive aphasia and corticobasal degeneration — The Pick Complex. Neurology. 1997; 48 (3 Suppl.2): A 293.
15. Folstein M., Folstein S., McHugh P. Mini-Mental State. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J. Psychiatr. Research. 1975; 12: 189-98.
16. Keller W., Largen J., Burch N., Maulsby R.
17. Barclay L., Blass J. Evaluation and treatment of the cognitively impaired patient /In: Practical Geriatric Medicine. Ed. by A.N.Exton-Smityh, M.Weksler. — Edinburgh etc: Churchill Livingstone, 1985; 88-99.
18. Becker J., Boller F., Lopez O. et al. The natural history of Alzheimer’s disease. Description of study cohort and accuracy of diagnosis. Arch. Neurol. 1994; 51 (6): 585-94.
19. Katzman R. Clinical presentation of course of Alzheimer’s disease: The atypical patient. /In: Modern Approaches to the Dementias. Part II: Clinical and Therapeutic Aspects. Ed. by F.C.Rose. Interdiscipl. Topics Gerontol. Vol.20. Basel etc: Karger, 1985; 12-8.
20. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. Washington: American Psychiatric Association, 1994;
21. McKhann G., Drachmann D., Folstein M. et al. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group under auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology. 1984; 34: 939-44.
22. Moroney J., Bagiella E., Desmond D. et al. Meta-analysis of the Hachinski Ischemic Score in pathologically verified dementias. Neurology. 1997; 49 (4): 1096-105.
23. Gustafson L., Brun A., Edvinsson L. et al. Cerebral hypoperfusion and dementia /In: 7th IPA Congress. Sydney, Australia,1995; Abstracts. 47.
24. Olofsson H. Orthostatic hypotension and demented patients. In: 7th IPA Congress. Sydney, Australia,1995; Abstracts. 122.
25. Левин О.С., Дамулин И.В. Диффузные изменения белого вещества (лейкоареоз) и проблема сосудистой деменции. — В кн.: Достижения в нейрогериатрии. Под ред. Н.Н.Яхно, И.В.Дамулина. М., ММА, 1995; 189-231.
26. Jobst K., Suarez R., MillerB. Investigations — laboratory, radiological, and neurophysiological /In: Diagnosis and management of dementia. A manual for memory disorders team. Ed. by G.K.Wilcock, R.S.Bucks, K.Rockwood. — Oxford, N.Y.: Oxford University Press, 1999; 78-101.
27. Захаров В.В., Хатиашвили И.Т., Яхно Н.Н. Деменция с тельцами Леви. Неврологический журн. 1998; 6: 7-11.
28. Wirshing W., Cummings J. Extrapyramidal syndromes in the elderly: Diagnosis and management. Geriatrics. 1989; 44 (2): 47-54.
29. Захаров В.В., Дамулин И.В., Яхно Н.Н. Медикаментозная терапия деменций. Клин. фармакол. и терапия. 1994; 3 (4): 69-75.
30. Яхно Н.Н. Болезнь Альцгеймера. — В кн.: Болезни нервной системы. Руководство для врачей. Под ред. Н.Н.Яхно, Д.Р.Штульмана, П.В.Мельничука. Т.2. М.: Медицина, 1995; 228-31.
31. Tarraga L. Cognitive psychostimulation: a non-pharmacological therapeutic strategy in Alzheimer’s disease. In: Updating of Alzheimer’s Disease. Editors: M.Selmes et al. IIIrd Annual Meeting Alzheimer Europe. Madrid: Alzheimer Espana, 1994; 72-80.
32. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Нарушения памяти в неврологической практике. Неврологический журн. 1997; 4: 4-9.
33. Forette F., Rockwood K. Therapeutic intervention in dementia. /In: Diagnosis and management of dementia. A manual for memory disorders team. Ed. by G.Wilcock, R.S.Bucks, K.Rockwood. — Oxford, N.Y.k: Oxford University Press, 1999. P.294-310
34. Katzman R., Jackson J. Alzheimer’s disease: Basic and clinical advances. J. Amer. Geriatr. Soc. 1991; 39 (5): 516-25.
источник