Гаврилова с и терапия болезни альцгеймера

ФАРМАКОТЕРАПИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА: МИФ ИЛИ РЕАЛЬНОСТЬ?

Научно-методический центр по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН, Москва

В условиях меняющейся демографической ситуации с прогнозируемым на ближайшую четверть века значительным «постарением» населения России особую актуальность и социально-экономическую значимость приобретает проблема слабоумия, развивающегося в позднем возрасте. По заключению экспертов ВОЗ, болезнь Альцгеймера (синоним: деменция альцгеймеровского типа), является наиболее частой причиной слабоумия в пожилом и старческом возрасте. В последнее десятилетие болезнь Альцгеймера признана одной из четырех главных медико-социальных проблем современного общества. Это объясняется как неуклонно растущей численностью населения, подверженного риску развития заболевания, так и длительностью течения болезни и тяжелейшей инвалидизацией пациентов, требующей их пожизненной госпитализации в психиатрические стационары и психоневрологические интернаты.

Проведенные в НЦПЗ РАМН эпидемиологические исследования показали, что 4,5 % (более 70 тыс. чел.) московского населения в возрасте 60 и старше лет страдают деменцией альцгеймеровского типа, причем у 1,8 % обследованных (более 30 тыс. чел.) выявлены выраженные и тяжелые, т. е. требующие постороннего ухода и надзора, формы слабоумия (Калын Я. Б., Гаврилова С. И., 1997). Экстраполяция полученных данных на население старших возрастов России в целом позволяет говорит о том, что уже в настоящее время общая численность больных, страдающих болезнью Альцгеймера, в России приближается к 1,4 млн. человек.

По оценке специалистов Национального института старения США болезнь Альцгеймера занимает 4-е место среди причин смерти населения США, а общая численность таких больных составляет около 4 млн. человек. По различным оценкам, на медицинское и различные виды социального обслуживания пациентов с болезнью Альцгеймера в США ежегодно затрачивается от 40 до 78 млн. дол. (Henke С . I., Burchmore M. J., 1997). Близкие показатели экономических затрат на этих пациентов приводятся канадскими исследователями ( Ostbye Т., Crosse E ., 1987).

К сожалению, мы не располагаем соответствующими данными по России. Однако, даже если корригировать эти расчеты в соответствии с более ограниченными возможностями диагностики, лечения и социальной помощи больным в России, очевидно, что связанные с болезнью Альцгеймера экономические затраты российского общества (а в еще большей мере моральное бремя семей больных) действительно огромны.

Несмотря на бурное развитие в США, Японии и странах Западной Европы молекулярно-генетических, нейрохимических и нейрофизиологических и др. исследований болезни Альцгеймера, которые внесли существенный вклад в понимание ее патогенетических механизмов, этиология так называемых спорадических форм болезни, составляющих от 75 до 90 % всех случаев заболевания, остается неизвестной, а соответственно этиологически ориентированной терапии заболевания до сих пор не существует.

Тем не менее, в последнее десятилетие попытки целенаправленного воздействия на различные звенья патогенеза нейродегенеративного процесса, лежащего в основе болезни Альцгеймера, привели к разработке нескольких направлений терапевтического воздействия на проявления этого разрушительного заболевания.

Существующие в настоящее время стратегии терапевтического воздействия представлены следующими основными направлениями: 1) компенсаторная (заместительная) терапия, направленная на преодоление нейротрансмиттерного дефицита; 2) протективная терапия: применение нейропротекторов и нейротрофических факторов; коррекция нарушений свободно-радикальных процессов, а также метаболизма кальция; 3) противовоспалительная терапия; 4) гормональная терапия; 5) поведенческая терапия, в том числе, психофармакотерапия продуктивных психопатологических расстройств и психологическая коррекция (тренинг) когнитивных функций.

Наиболее многочисленные и хорошо разработанные компенсаторные терапевтические подходы основаны на попытках компенсации холинергической недостаточности, которой отводят ведущую роль в патогенезе нарушений памяти и когнитивных функций при болезни Альцгеймера. В настоящее время общепризнано, что наиболее эффективный подход в лечении болезни Альцгеймера основан на использовании ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АХЭ).

Представитель нового поколения ингибиторов АХЭ — экселон (ривастигмин). Экселон — псевдообратимый ингибитор АХЭ карбаматного типа, имеющий селективное действие на ацетилхолинэстеразу в ЦНС — прошел успешно клинические испытания в США и нескольких европейских странах в двух больших мультицентровых (двойных слепых) исследованиях ( R . Anand , G . Gharabawi ; 1996). Проведенное в нашей клинике клиническое изучение экселона также дало чрезвычайно обнадеживающие результаты как в отношении терапевтической эффективности, так и клинической безопасности длительного (6 мес.) применения препарата у больных с мягкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа. Особенностью применения экселона является индивидуальный подбор оптимальных терапевтических дозировок на уровне максимально переносимых доз в диапазоне от 3,0 до 12 мг/сутки и возможность его сочетания с другими медикаментозными средствами, нередко необходимыми пожилым больным.

Помимо холинергического дефицита, который является наиболее ранним и выраженным проявлением болезни Альцгеймера, установлена также недостаточность других нейротрансмиттерных систем, в частности, серотонинергической, глутаматергической, а также нарушение активности моноаминоксидазы (МАО) типа В ( Q . В. Baker , С. P . Reynolds , 1989; S . L . Lowe et al ., 1990; K . Blennow et al ., 1992). При этих видах нейротрансмиттерной недостаточности используют различные средства заместительной терапии, в частности модулятор глутаматергической системы акатинол мемантин (для коррекции глутаматергической дисфункции), ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам) — при серотонинергическом дефиците и др.

Имеются также данные об успешном применении ингибиторов МАО-В (селегилин) для лечения болезни Альцгеймера.

Симптоматические терапевтические эффекты большинства упомянутых препаратов считаются доказанными, однако, ни один из применяемых методов заместительной терапии не обладает установленной способностью надежно стабилизировать или существенно влиять на течение самого нейродегенеративного процесса.

Протективная терапия направлена на сохранение и повышение жизнеспособности (выживаемости) нейронов. Она включает терапию препаратами, обладающими нейротрофическими свойствами, ноотропами, антиоксидантами, вазоактивными средствами и др.

Применение ноотропов, например, пирацетама (ноотропил), пиридитола (энцефабол), улучшающих церебральный метаболизм, не дало однако достоверных позитивных результатов при лечении больных, страдающих болезнью Альцгеймера. Применение больших доз пирацетама может оказать даже отрицательный эффект, поскольку имеются данные о возможном нейротрансмиттерном истощении при их применении.

Новые направления патогенетической терапии болезни Альцгеймера, основанные на современной концепции нейропротекции, связаны с разработкой нейротрофинов. К сожалению, несмотря на значительные экспериментальные достижения в этой области, пока нет доступного для периферического введения и проникающего через гематоэнцефалический барьер препарата, содержащего фактор роста нервной ткани ( NGF ). Тем не менее, уже в настоящее время можно говорить о нейропротективной терапии болезни Альцгеймера с помощью препарата церебролизин, имеющего нейротрофические свойства.

Церебролизин — средство, давно применяющееся в неврологии для лечения инсульта и других форм церебрально-сосудистой патологии, в последние годы рекомендован для лечения деменций альцгеймеровского типа. Он содержит биологически активные нейропептиды с низким молекулярным весом и обладает мультимодальным действием: регуляторным действием на мозговой метаболизм, нейропротективными свойствами и уникальной нейронспецифической активностью, сходной с активностью NGF . Независимые клинические исследования, проведенные в разных странах мира (в том числе, двойные слепые испытания), доказали эффективность препарата для лечения болезни Альцгеймера при внутривенном капельном введении 20-30 мл препарата в 150 мл изотонического раствора хлорида натрия, а также показали отсутствие каких-либо побочных эффектов (Е. Ruether et al ., 1994; Н. Селезнева и соавт., 1997) при его введении в течение месяца.

Противовоспалительная терапия и терапия эстрогенами пока находятся в стадии изучения ( J . В. Rich et al ., 1995). Основанием для разработки этих направлений терапии болезни Альцгеймера послужили эпидемиологические данные, согласно которым лица, длительно получавшие негормональную противовоспалительную терапию или заместительную терапию эстрогенами, достоверно реже заболевают болезнью Альцгеймера.

Поведенческая терапия. Лечение продуктивных психопатологических расстройств и поведенческих нарушений приобретает особую значимость в связи с,. тем, что именно такие проявления болезни делают пациентов трудными для обследования, реабилитационных мероприятий и особенно для ухода. Вместе с тем, чрезвычайно важно правильно оценить происхождение психотических симптомов, например, состояния спутанности. Делирий, острая спутанность сознания и Другие психотические состояния экзогенного типа, как правило, развиваются У страдающих деменцией больных при присоединении дополнительных экзогенных вредностей — чаще всего интеркуррентных соматических заболеваний или при утяжелении соматических дисфункций (например, при атонии кишечника и запорах), а также в результате лекарственной или иной интоксикации. Каждый случай возникновения психотических расстройств экзогенного типа требует обязательного тщательного (с проведением необходимых клинических и лабораторных исследований) выяснения его причины и устранения ее. Особенно часто утяжеление симптомов деменции и/или развитие состояний спутанности вызывает неадекватное назначение психотропных средств, в частности, препаратов, имеющих антихолинергические эффекты (трициклических антидепрессантов), нейролептиков, бета-блокаторов, бензодиазепинов и седативных гипнотиков. Поэтому при лечении больных, страдающих болезнью Альцгеймера, по возможности необходимо избегать их назначения. Это — фундаментальный принцип лечения пациентов с болезнью Альцгеймера и сенильной деменцией альцгеймеровского типа.

Прогнозируемый на ближайшие десятилетия рост численности больных, страдающих болезнью Альцгеймера, и почти полное отсутствие в практической медицине России средств лечения этого тяжелого недуга требуют принятия неотложных мер для разработки средств и методов эффективной терапии заболевания. Упоминавшиеся выше актуальные проблемы фармакотерапии болезни Альцгеймера, в том числе, создание методов терапии, стабилизирующей нейродегенеративный процесс, и разработка дифференцированных терапевтических подходов являются в высокой степени актуальными задачами для отечественной медицинской науки.

Единственное в России специализированное научно-медицинское подразделение — Отдел по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН — в течение последних 10 лет интенсивно занимается мультидисциплинарными исследованиями болезни Альцгеймера и других ослабоумливающих процессов позднего возраста. Постановлением Президиума РАМН от 25.10.1995 г. на него возложена функция Научно-методического центра РАМН по проблеме изучения болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств.

Проведенные в этом научном подразделении исследования позволили внести существенный вклад в разработку как базисных, так и практических аспектов деменции альцгеймеровского типа. В частности, усовершенствованы стандарты диагностики болезни Альцгеймера, разработаны новые (в том числе, нейропсихологические, нейроинтраскопические и нейрофизиологические) методы дифференциальной диагностики деменции различного генеза на ранних этапах их развития.

Разработана концепция гетерогенности деменции альцгеймеровского типа, создающая предпосылки для дифференцированных терапевтических подходов. Определены эпидемиологические показатели психических расстройств позднего возраста, и, в том числе, болезни Альцгеймера и других деменции и показаны тенденции их динамики в последние годы. Установлены генетические и средовые факторы риска развития болезни Альцгеймера для отечественной популяции.

На протяжении последних 5 лет в Научно-методическом центре по изучению болезни Альцгеймера регулярно проводится изучение новых лекарственных средств (главным образом ведущих зарубежных фирм) для лечения болезни Альцгеймера.

За этот период было проведено в общей сложности 445 курсов терапии различными медикаментозными средствами, в том числе 85 курсов нейропротективной терапии (кортексин и церебролизин), 255 курсов холинергической терапии (в т. ч. амиридином 150, глиатилином 50, экселоном 30, арисептом 25). Кроме того, было проведено 105 курсов глутаматергической терапии препаратом акатинол мемантин.

Проведенные исследования показали большую или меньшую эффективность изучавшихся препаратов по результатам оценки их воздействия как на симптомы когнитивного дефицита, так и на возможности повседневного функционирования пациентов, а также на поведенческие расстройства, имевшиеся у этих больных. Были обнаружены определенные различия в терапевтическом воздействии исследовавшихся препаратов на различные составляющие синдрома деменции, в том числе на собственно когнитивные симптомы, на нарушения функций праксиса и моторики, на аффективные и психотические расстройства.

Кроме того, была установлена определенная зависимость терапевтического ответа от тяжести деменции (этапа течения болезни) и от особенностей ее структуры. Было установлено, что качество терапевтического ответа определяется в значительной степени особенностями генотипа АроЕ. Так, показано, что больные — носители генотипа АроЕ4 реагируют на терапию ингибиторами ацетилхолинэстеразы значительно хуже, нежели пациенты без эпсилон 4 аллеля в генотипе АроЕ.

Таким образом, назначая длительный курс весьма дорогостоящей терапии, например, ингибиторами ацетилхолинэстеразы, необходимо учитывать возможности реакции пациента на назначаемое лекарственное средство.

В связи со сказанным очевидна острая необходимость в разработке дифференцированных терапевтических программ, целенаправленно ориентированных на особенности течения болезни при различных ее клинических разновидностях с учетом генетических характеристик пациентов. Думаю, что решение этих задач станет возможным уже в ближайшие годы.

Основанием для такой оптимистической оценки перспектив развития фармакотерапии БА служат данные анализа долговременных эффектов разработанной нами оригинальной стратегии сочетанного воздействия на различные компоненты патологического процесса, лежащего в основе болезни Альцгеймера. Основой этой стратегии является сочетание заместительной (холинергического и/или глутаматергического действия) и нейропротективной терапии.

Для того чтобы оценить, действительно ли разработанная нами стратегия лечения дает очевидные долговременные результаты, мы провели сравнительную оценку темпа прогрессирования когнитивного дефицита в 2-х группах (табл.1) прослеженных не менее 2-х лет больных с мягкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа (болезнь Альцгеймера, по критериям МКБ-10 и NINCDS / ADRDA ( G . M . McKhann и соавт., 1984).

Больные 1-й группы (61 человек) получили не менее 2-х курсов сочетанной терапии различными медикаментозными средствами, в т. ч. церебролизином 28 больных, кортексином — 14; глиатилином — 20; ингибиторами ацетилхолинэстеразы — 37; акатинолом мемантином — 24.

Таблица 1. Распределение больных с болезнью Альцгеймера., получавших и не получавших терапию, в зависимости от тяжести исходного состояния

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Статья представляет подробный анализ современных данных по диагностике и лечению болезни Альцгеймера – одного из наиболее часто встречаемых заболеваний среди лиц пожилого и старшего возрастов.

Статья представляет подробный анализ современных данных по диагностике и лечению болезни Альцгеймера – одного из наиболее часто встречаемых заболеваний среди лиц пожилого и старшего возрастов.
Врачи различной специализации, сталкивающиеся с проблемами ведения больных этих возрастных групп, найдут в ней практическую помощь в ориентировании и распознавании этапов развития болезни Альцгеймера.

The paper analyses the currently available data on the diagnosis and treatment of Alzheimer’s disease, a most common disease among elderly and senile subjects.

It will render assistance to practitioners of different disciplines who face the problems of management of these age group patients in orientating and recognizing the stages of Alzheimer’s disease.

С.И. Гаврилова, Научный Центр психического здоровья РАМН, отдел по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств (рук. – проф. С.И. Гаврилова)
S. I. Gavrilova, Department for Study of Alzheimer’s Disease and Its Related Disorders (Head Prof. S.I. Gavrilova), Research Center of Mental Health, Russian Academy of Medical Sciences

Болезнь Альцгеймера, по мнению ведущих специалистов и в соответствии с официальной точкой зрения экспертных групп таких авторитетных институтов, как Всемирная Организация Здравоохранения или Национальный институт старения США, рассматривается в настоящее время как одно из наиболее частых заболеваний у лиц пожилого и старческого возрастов и сопоставимо по распространенности с кардиальными и церебральными инфарктами среди пожилого населения (K.F. Jellinger и соавт., 1994). Вследствие большой частоты и особой тяжести медицинских и социально-экономических последствий этого крайне тяжелого страдания, разрушающего не только интеллект, но и все стороны психической деятельности и самую личность пациентов, болезнь Альцгеймера признана одной из главных медицинских и социально-экономических проблем современного цивилизованного мира. По мнению ведущих специалистов, социальное бремя проблем, связанных с болезнью Альцгеймера, будет продолжать неуклонно возрастать по мере “постарения” населения, увеличения доли и абсолютной численности пожилых и стариков в обществе.
Предлагаемая работа предназначена для практических врачей разных специальностей, имеющих дело с больными пожилого и престарелого возраста, для того чтобы помочь им ориентироваться в вопросах диагностической квалификации состояний клинически выраженной деменции и в распознавании начальных проявлений психоорганического снижения познавательных функций, определяющих клиническую картину инициальных этапов развития болезни Альцгеймера.

Определение и критерии диагностики

В соответствии с традиционными представлениями, сложившимися со времени описания А. Альцгеймером (1907) случая пресенильной деменции, сопровождавшейся корковыми очаговыми расстройствами (афазией, апраксией и агнозией) и характерными нейропатологическими признаками мозговой дегенерации, болезнь, позднее названную его именем, рассматривали как редкую форму первичной дегенеративной деменции.
Начиная с конца 60-х – начала 70-х годов в зарубежной, особенно англо-американской, психиатрии стала преобладать тенденция к изменению содержания понятия болезнь Альцгеймера и расширению ее диагностических границ за счет включения в эту нозологическую категорию значительной части случаев сенильной деменции. Основанием для этого послужило накопление нейроморфологических данных об общности гистопатологических признаков, выявляемых при аутопсийном исследовании мозга умерших пациентов.
Это привело к тому, что за последние два десятилетия традиционные представления о диагностических критериях болезни Альцгеймера подверглись существенной трансформации. В соответствии с разработанными различными экспертными группами диагностическими рекомендациями, в том числе NINCDS/ADRDA (G.D.McKhann и соавт., 1984); DSM-IIIR (АРА,1987), CERAD (S.S.Mirra и соавт., 1994) и утвержденной Всемирной Организацией Здравоохранения Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (WHO, 1992), диагностическая рубрика “болезнь Альцгеймера” охватывает как относительно редкую форму пресенильной деменции, в целом соответствующую классическому описанию A.AIzheimer, так и широко распространенную в населении старших возрастов сенильную деменцию альцгеймеровского типа.
В течение последнего десятилетия эта концепция, однако, все чаще подвергается критическому реанализу. Основанием для него стали убедительные доказательства, полученные на клиническом, нейропсихологическом, нейрофизиологическом, нейроинтраскопическом, нейрохимическом и генетическом уровнях, гетерогенности болезни Альцгеймера в ее современном понимании (С.И.Гаврилова,1987; С.И.Гаврилова и соавт., 1990, 1992; Н.К.Корсакова и соавт.,1991; А.Ф. Изнак и соавт., 1992; Е.И.Рогаев, 1996; C.Gottfries, 1988, 1993; K.BIennow, 1990; A.Wallin, K.BIennow, 1996). Эти новые данные дают основания для дифференциации по крайней мере двух ее основных, относительно самостоятельных клинических форм: пресенильного типа, соответствующего классической болезни Альцгеймера и сенильного типа (или сенильной деменции альцгеймеровского типа). На этом основании делаются правомерными предложения о новом усовершенствовании терминологической рубрификации болезни Альцгеймера. Шведские исследователи (A.Wallin и K.BIennow, 1996) считают более адекватным термин “альцгеймеровский синдром”, отечественные исследователи (С.И.Гаврилова и соавт., 1990) последовательно придерживаются терминологии “деменция альцгеймеровского типа”. Аналогична терминологическая рубрификация введена и в последнюю версию диагностического и статистического руководства Американской психиатрической ассоциации – DSM – IV (АРА, 1994).
Однако несмотря на то, что концептуальное содержание понятия “болезнь Альцгеймера” остается проблематичным, разработанные в последние годы операциональные диагностические критерии позволяют даже в отсутствие надежных биологических маркеров с большой достоверностью идентифицировать эту форму первичной дегенеративной деменции.
Болезнь Альцгеймера – наиболее распространенная форма первичных дегенеративных деменций, которая характеризуется постепенным малозаметным началом в пресенильном или старческом возрасте, неуклонным прогрессированием расстройств памяти и высших корковых функций вплоть до тотального распада на отдаленных этапах течения болезни интеллекта и психической деятельности в целом.
Диагноз деменции альцгеймеровского типа основан на присутствии следующих облигатных признаков:
а) наличие синдрома деменции;
б) развитие множественного когнитивного дефицита, который определяется сочетанием расстройств памяти (ухудшение запоминания новой и/или воспроизведения ранее усвоенной информации) и присутствием признаков по крайней мере одного из следующих когнитивных нарушений:

• афазии (нарушение речевой функции)
• апраксии (нарушение способности к выполнению двигательной активности, несмотря на ненарушенные моторные функции)
• агнозии (невозможность распознавать или идентифицировать объекты, несмотря на сохранное сенсорное восприятие)
• нарушение интеллектуальной деятельности (планирования, программирования, абстрагирования, установления причинно-следственных связей);

источник

Синдром Альцгеймера, или болезнь Альцгеймера (БА), — очень распространенная патология. Как известно, это дегенеративное заболевание головного мозга с прогрессирующим слабоумием, которое развивается у пожилых людей.

В этой статье мы расскажем о самом важном в синдроме Альцгеймера, сокращая по возможности «общие ­места»

Немецкий психиатр Aлоис Альцгеймер (1864–1915) опубликовал множество научных работ, однако известность ему принесла знаменитая лекция о «необычном заболевании коры головного мозга» в 1906 году. Алоис исследовал заболевание 50‑летней женщины, которое вызывало потерю памяти, дезориентацию, галлюцинации и, в конечном счете, привело к смерти в возрасте 55 лет. Вскрытие показало, что кора головного мозга пациентки была тоньше, чем обычно, во внеклеточном пространстве выявлялись сенильные бляшки, а внутри нейронов — нейрофибриллярные клубочки. Коллега Алоиса Эмиль Крепелин назвал заболевание болезнью Альцгеймера. Морфологические критерии БА, описанные Алоисом, сохранились в неизменном виде до сих пор. От истории давайте теперь перейдем к собственно медицинским аспектам синдрома.

По данным ВОЗ БА — одно из самых частых заболеваний пожилых людей, являющееся причиной более половины случаев деменции и занимающее вместе с ними 4‑е место среди причин смерти в развитых странах мира. Исследователи из университета Джона Хопкинса подсчитали, что 2006 году в мире было 26,6 миллионов больных БА, а в 2050 году число больных увеличится до 106,8 миллионов. Чем старше человек, тем вероятнее развитие этого заболевания. Если в 65–69 лет ею страдает 2–5 % людей, то после 85 лет этот процент достигает 30–40. Таким образом, «стареющие» страны обречены на «эпидемию» БА и увеличение расходов на содержание ­больных.

Синдромом Альцгеймера болеют все — и обыкновенные люди, и всемирно известные. Например, бывший президент США Рональд Рейган, ирландская писательница Айрис Мёрдок, бывшая премьер-министр Великобритании Маргарет Тэтчер, актёр Питер Фальк, английский писатель Терри Пратчетт и ряд других знаменитостей имели или имеют сейчас диагноз болезни ­Альцгеймера.

Этиология заболевания до сих пор остается неясной, что особенно характерно в отношении ненаследственной (спорадической) формы БА. На фоне естественных процессов старения разворачиваются специфические для синдрома Альцгеймера события, центральные из которых — отложение -амилоида в коре и гиппокампе (Selkoe, 1994) и созревание сенильных бляшек. Это вызывает целый каскад молекулярных изменений, которые приводят к дисфункции и смерти нервных клеток по типу апоптоза или некроза, что клинически выражается прогрессирующей деменцией. В тканях мозга имеют место холинэргический дефицит, окислительный стресс, повышенный уровень провоспалительных цитокинов и глутамата (возбуждающего ­нейромедиатора).

Обнаружение причинных мутаций в генах белка-предшественника амилоида и пресенилина (b-АРР, PSEN-1 и) касаются очень редко встречающихся семей с аутосомно-доминантными формами заболевания, так называемой родословной семейной болезни Альцгеймера, которая поражает 50 % каждого поколения, независимо от пола, между 30 и 50 годами. Мутации в гене PSEN-2 характеризуются неполной пенетрантностью (т. е. не всегда приводят к развитию БА), они виновны в развитии более редких — как ранних, так и поздних — семейных форм ­болезни.

Изучение родословных несемейных форм БА дает такой результат: в среднем, риск развития БА для родственников первой степени родства составляет 3–14 %. При этом исследования близнецов показали значительную (но не 100 %) роль генетических факторов. Коэффициент конкордантности у монозиготных близнецов (85 %) значительно выше, чем у дизиготных (42 %).

Выделяют 2 формы БА — пресинильную (с началом до 65 лет), и сенильную (с началом после 65 лет). Крайне редко БА может дебютировать и в 30 лет (обычно это связано с мутацией гена пресенилина-1). Болезнь развивается некоторое время бессимптомно — мозгу удается компенсировать выпадение поврежденных нейронов. Клиника появляется, возможно, через годы после запуска патогенетического механизма. Ранним, хотя и недостаточно специфическим признаком болезни Альцгеймера, может служить выявляемая при магнитно-резонансной томографии атрофия медиальных отделов височных долей, прежде всего, гиппокампа. В диагностике БА может помочь нейропсихологическое скрининг-тестирование, при котором пациенты копируют фигуры, запоминают слова, читают, выполняют арифметические действия. Дифференциальную диагностику в первую очередь проводят с сосудистой ­деменцией.

К факторам риска БА в настоящее время ­относят:

• возраст
• женский пол (у женщин заболевание отмечается в два раза чаще, чем у мужчин)
• в анамнезе черепно-мозговая травма, инфаркт миокарда, гипотиреоз, депрессия, воздействие электромагнитных полей
• низкий уровень витамина В12 и фолатов в сыворотке крови
• курение
• отравление тяжелыми металлами
• длительный прием НПВС
• заместительная гормональная терапия (ЗГТ)
• возраст матери к моменту рождения индивидуума
• полный отказ от алкоголя или злоупотребление им

Защитными считаются следующие ­факторы:

• интеллектуальная работа, высокий уровень образования
• ежедневное употребление чая и кофе
• умеренное употребление алкоголя

Продолжительность жизни пациентов с момента постановки диагноза в среднем составляет 6–8 лет, но может варьироваться от 2 до 20 лет. Менее 3 % пациентов остаются в живых более четырнадцати лет. Первым симптом болезни Альцгеймера становится нарушение памяти. Сначала страдает запоминание нового материала, а профессиональная память нарушается в последнюю очередь. Снижается работоспособность, сужается круг интересов, появляется выраженная эмоциональная лабильность, тревожность, мнительность и некоторая ­расторможенность.

Позже присоединяются нарушения речи. Страдает в первую очередь понимание обращенной речи, способность же повторять слова и предложения сохраняется длительно. Кроме того, пациенты затрудняются называть предметы. Постепенно теряется навык осмысленного речевого общения, могут возникнуть эхолалии, палилалия или мутизм. Прогрессивно нарушаются праксис, гнозис и другие познавательных функции, изменяется личность, могут развиться аффективные расстройства и психозы (галлюцинации, ­бред).

Эхолалия — неконтролируемое автоматическое повторение слов, услышанных в чужой ­речи.

Паллилалия — болезненная потребность человека повторять некоторые слова или ­предложения.

Мутизм — отказ от речевого общения при отсутствии органических поражений речевого ­аппарата.

В финальной стадии больные утрачивают способность к самообслуживанию, дезориентированы в пространстве и времени — по сути, тотально слабоумны. Нередки неврологические симптомы: нарушение ходьбы, ригидность, брадикинезия, миоклонии, судорожные припадки, спастическая параплегия со сгибательной контрактурой ног. На терминальной стадии вследствие гипокинезии у пациентов возможно развитие сепсиса, урологических воспалительных заболеваний, аспирационной пневмонии, что может служить непосредственной причиной летального исхода. Неблагоприятные прогностические факторы, которые могут указывать на быстрое развитие болезни: экстрапирамидные нарушения (ригидность, брадикинезия, гипомимия, тремор покоя, а также нарушения ходьбы — шаркающая походка, ахейрокинезия, трудности ­поворотов).

У пациентов с пресенильным типом заболевания длительно сохраняются основные личностных особенностей, присутствует чувство собственной неполноценности или измененности и адекватное эмоциональное реагирование на болезнь. Типично медленное развитие болезни на инициальном и быстрое прогрессирование на этапе клинически выраженной деменции. Также для них характерно наличие богатой неврологической ­симптоматики.

В независимости от типа БА, в течение выделяют три стадии:

На стадии мягкой деменции пациент

• осознает нарушение памяти, страдает от этого, записывает важные ­факты.
• имеет затруднения в счете и письме, хуже обобщает, сравнивает и выносит суждения
• раздражителен и импульсивен; типично «альцгеймеровское изумление»: глаза широко раскрыты, на лице маска удивления, мигание ­редкое.
• становится неряшливым
• имеет стереотипные движения
• путается в незнакомой обстановке, например, в больнице при госпитализации с трудом удерживаются в своем отделении
• сохраняет способность к самообслуживанию дома

Примерно у четверти пациентов на этой стадии имеются бредовые расстройства в виде эпизодических бредовых идей ущерба, воровства, реже — идей отношения, преследования или ­ревности.

На стадии умеренной деменции пациент

• перестаёт осознавать нарушения памяти и мышления
• с трудом воспроизводит прошлые знания, забывает бриться, одеваться, умываться,
• имеет нарушения речи, праксиса и гнозиса; в частности, путает правую и левую стороны, не может назвать части тела, перестаёт узнавать себя в зеркале, меняет почерк и характер ­подписи.
• имеет стереотипные обирающие движения, в постели стереотипно накрывается с головой или совершает «обшаривающие» ­движения.
• дезориентирован во времени и часто в окружающей обстановке
• может выполнять только простую работу по дому, поэтому необходима постоянная поддержка и помощь даже в ­самообслуживании.
• может жаловаться на головные боли, головокружение и тошноту (проявление гидроцефалии)
• теряет в весе при сохранном и даже повышенном ­аппетите.
• иногда уходит из дома, забывая дорогу обратно, свои фамилию и имя, год рождения, не прогнозирует последствия своих поступков. Период дезориентировки сменяется относительной сохранностью памяти. Такое острое и приступообразное течение свидетельствуют о присутствии сосудистого ­компонента.
• может иметь эпиприпадки и кратковременные эпизоды психозов. При присоединении соматической патологии, например пневмонии, может впасть в ­делирий.

На стадии тяжелой деменции пациент

• тотально слабоумен, имеет полую фиксационную амнезию и почти полную дезориентировку во времени и пространстве
• имеет скудные представления о собственной личности
• практически не способен к суждениям и умозаключениям и вербальной коммуникации
• имеет повышенный мышечный тонус, лежит в «эмбриональной» позе
• погибает в состоянии вегетативной комы или от присоединившихся инфекций на фоне прогрессирующей ­кахексии.

Увы, сегодня не существует лечения, которое могло бы предотвратить или существенно замедлить прогрессирование БА. Вот основные направления терапии и ­препараты.

1. Заместительная ­терапия: а) ингибиторы ацетилхолинэстеразы (Донепезил и его дженерик Алзепил, Галантамина гидробромид, Ривастигмин, Ипидакрин) восполняют холинергический дефицит для уменьшения выраженности основных симптомов б) антиглутаматные препараты (неконкурентный обратимый антагонист к глутамату Мемантин) — нормализуют глутаматный обмен в мозгу. При достижении удовлетворительного терапевтического результата препарат оставляют на неопределенное время — обычно ­пожизненно. Как ацетилхолинергические препараты, так и Мемантин, способствуют регрессу основных симптомов деменции: когнитивных, поведенческих, психотических и функциональных нарушений. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы и Мемантин воздействуют на различные «мишени» и не образуют лекарственного взаимодействия, поэтому могут назначаться одновременно. Наиболее целесообразна комбинированная терапия при недостаточной эффективности ­монотерапии.

2. Нейропротективная терапия помогает сохранять нейроны жизнеспособными, и должна применяться на начальных этапах болезни. ­Используют: а) антиоксиданты (витамин Е, экстракт гинкго билоба) — эффективнее на додементной стадии б) препараты с нейротрофическими свойствами (церебролизин) в) нейропротекторы (ницерголин)

3. Методы нейропсихологической реабилитации направлены не только на то, чтобы развить дефектную функцию, но и на то, чтобы обойти, «шунтировать» имеющийся дефект и уменьшить его влияние на повседневную жизнь ­пациента. Во-первых, это обучение мнемоническим и опосредующим приемам, системе записей, разбивке сложной задачи на ряд элементарных, вербальной регуляции своих действий и т. п. Во-вторых, это тренинг регулирующих когнитивных функций (развивает способность переключаться от одной задачи к другой, тормозить неадекватные импульсивные реакции, планировать действия на ближайший и отдаленный период, решать сложные финансовые задачи). Кроме того, может использоваться дополнительная сенсорная стимуляция пациентов: музыкотерапия, фототерапия, ароматерапия, лечебная ­гимнастика. Комбинированное медикаментозное и немедикаментозное лечение дает более надежный и продолжительный результат в терапии пациента с ­БА.

Использование ноотропов (пирацетама, пиридитола) — препаратов, улучшающих церебральный метаболизм — не дало достоверных позитивных результатов при лечении больных БА. Применение больших доз нередко приводит к быстрому прогрессированию деменции (после кратковременного улучшения когнитивных функций). Этот эффект объясняется нейротрансмиттерным истощением холинергических структур после их чрезмерной стимуляции большими дозами ­ноотропов.

Гаврилова С. И., Жариков Г. А. Лечение болезни Альцгеймера // Психиатрия и психофармакотерапия Том 3/N 2/2001

4. Новые веяния в терапии БА Сегодня для лечения синдрома Альцгеймера начинают применять НПВС. Небольшое клиническое испытание индометацина показало, что у больных БА, получавших его в течение 6 месяцев, отмечалась стабилизация состояния, тогда как в группе больных, получавших плацебо, за этот период отмечено ухудшение по ряду параметров. Кроме того, опубликованные в 2004 году результаты клинических испытаний Национального института здоровья (National Institutes of Health (NIH)) селективных ингибиторов ЦОГ-2 (рофекоксиб, целекоксиб) показали, что они также обладают протективным действием и в то же время дают меньше нежелательных явлений, чем неселективные. Пока невозможно сказать, будут ли селективные НПВС столь же эффективны при БА, как ­неселективные.

Заместительная гормональная терапия — это доказанный фактор защиты от развития БА, однако она может иметь ряд серьезных осложнений (тромботические и онкологические). Сейчас только проверяется безопасность и эффективность ЗГТ при БА В стадии разработки находятся антиамилоидные стратегии терапии. Они развиваются по двум основным направлениям. Первое из них нацелено на нейтрализацию нейротоксических свойств b-амилоидных отложений посредством введения специальных лигандов или протеаз. Второе — на снижение продукции b-амилоида за счет ингибиторов ферментов синтеза ­амилоида.

Гаврилова С. И. Болезнь Альцгеймера: новые терапевтические возможности // Психиатрия и психофармакотерапия Том 6/N 2/2004 http://old.consilium-medicum.com/media/consilium/04_02/142.shtml Левин О. С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике, 2010 Тополянский А. В., Бородулин В. И. Синдромы и симптомы в клинической практике: эпонимический словарь справочник, 2010 ­г. Salloway S, Mintzer J, Weiner MF, Cummings JL. Disease-modifying therapies in Alzheimer’s disease. // The Journal of the Alzheimer’s Association, Volume 4, issue 2 (March, 2008), p. 65–79 http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.176.168&rep=rep1&type=pdf http://www.nih.gov/news/pr/dec2004/od-20.htm

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

источник

Фармакотерапия болезни Альцгеймера

Проф. С.И. Гаврилова,
руководитель Научно-методического Центра
по изучению болезни Альцгеймера
и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН, Москва

Болезнь Альцгеймера (синоним: деменция альцгеймеровского типа) по заключению экспертов Всемирной организации здравоохранения признана наиболее частой причиной слабоумия, развивающегося в пожилом и старческом возрасте. В последнее десятилетие болезнь Альцгеймера, наряду с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями относят к числу главных медико-социальных проблем современного общества. Это обусловлено, с одной стороны, неуклонным ростом численности старших возрастных групп населения, подверженных наибольшему риску заболевания, а с другой — длительностью течения и особой тяжестью медико-социальных последствий (тяжелая инвалидизаиия пациентов).

Тем не менее в последнее десятилетие попытки целенаправленного воздействия на различные звенья патогенеза нейродегенеративного процесса, лежащего в основе болезни Альцгеймера, привели к разработке нескольких направлений терапевтического воздействия на проявления этого разрушительного заболевания.

Наиболее многочисленные и хорошо разработанные терапевтические подходы основаны на попытках компенсации холинергической недостаточности, которой отводят ведущую роль в патогенезе нарушений памяти и когнитивных функций при болезни Альцгеймера.

Экспериментальные данные, накопленные за последние десятилетия, показывают, что прогрессирующая дегенерация холинергических нейронов и нарушение ассоциативных связей с зонами их проекций в теменно-височные и лобные отделы коры головного мозга являются основными причинными факторами расстройств памяти и других когнитивных функций, которые в конечном итоге приводят к развитию тяжелого когнитивного дефицита, социальной дезадаптации и поведенческих нарушений, т е. к формированию синдрома слабоумия. Поэтому первые попытки патогенетической терапии болезни Альцгеймера были связаны с применением предшественников ацетилхолина, таких как холин и лицетин, а также блокаторов ацетилхолинэстеразы (АХЭ), препятствующих разрушению ацетилхолина в синаптической щели. Однако предшественники ацетилхолина, как и ингибиторы АХЭ первого поколения (физостигмин, такрин), не оправдали терапевтических ожиданий либо в связи с недоказанной клинической эффективностью, либо из-за тяжелых побочных действий.

В последние годы были разработаны ингибиторы АХЭ нового поколения, обладающие обратимостью действия, селективностью в отношении АХЭ головного мозга и соответственно значительно меньшей выраженностью нежелательных периферических побочных явлений и отсутствием гепатотоксических свойств.

Представитель нового поколения ингибиторов АХЭ — ривистигмин. Ривастигмин — псевдообратимый ингибитор АХЭ карбаматного типа, обладающий селективным действием на ацетилхолинэстеразу в ЦНС, прошедший успешно клинические испытания в США и нескольких европейских странах в двух больших многоцентровых исследованиях (R.Anand, G.Gharabawi, 1996). Проведенное в нашей клинике клиническое изучение ривастигмина также дало чрезвычайно обнадеживающие результаты как в отношении терапевтической эффективности, так и клинической безопасности длительного (6 мес) применения препарата у больных с мягкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа. Особенностью применения ривастигмина являются индивидуальный подбор оптимальных терапевтических дозировок на уровне максимально переносимых доз в диапазоне от 3 до 12 мг/сут в 2 приема и возможность его сочетания с другими медикаментозными средствами, нередко необходимыми пожилым больным.

Другой представитель нового поколения препаратов этого типа — донепезил — обратимый ингибитор АХЭ, производное пиперидина. Он обладает высокой селективностью действия в отношении АХЭ головного мозга по сравнению с бутирилхолинэстеразой, что сводит к минимуму риск периферических побочных явлений. Обратимость действия препарата позволяет уменьшить опасность кумуляции и ацетилхолинэстеразной токсичности. Донепезил обладает продолжительным действием, что дает возможность ограничиться однократным приемом в течение суток. Эффективность и безопасность лечения донепезилом страдающих болезнью Альцгеймера при начальной и умеренно выраженной тяжести деменции была установлена в ходе многоцентровых двойных слепых испытаний, продолжительностью 30 нед (S.Roger и соавт., 1996). Препарат рекомендуется применять в суточной дозе от 5 до 10 мг/сут (однократный прием). В течение 1-го месяца терапии дозировка составляет 5 мг/сут, при хорошей переносимости со 2-го месяца терапии дозу увеличивают до 10 мг/сут. Курс лечения составляет от 3 до 6 мес.

Необходимо отдельно остановиться на отечественном препарате амиридин, который также относится к группе ингибиторов АХЭ и, кроме того, обладает способностью активировать калиевую проводимость нервного волокна. Амиридин рекомендован для клинического применения при лечении деменций альцгеймеровского типа, а также церебрально-сосудистой деменции. Препарат улучшает мнестико-интеллектуальные функции пациентов, повышает спонтанную активность при одновременном положительном влиянии на организацию поведения, сглаживает проявления раздражительности и суетливости. Отмечено также уменьшение явлений спутанности. Рекомендуемые дозы от 40 до 100 мг в день (в 2 приема, средняя суточная доза 60 мг). Длительность курсового лечения не менее 2 мес. Эффективность препарата зависит от тяжести деменции: препарат малоэффективен или неэффективен в стадии тяжелой деменции. Препарат хорошо переносится и не вызывает серьезных побочных явлений.

Длительное (14 мес) применение амиридина у больных с умеренной тяжестью сенильной деменции альцгеймеровского типа показало наличие положительного или предотвращающего прогрессирование заболевания эффекта (Е.Е.Букатина, И.В.Григорьева, 1991).

Особое место в ряду средств холинергической терапии занимает холинальфосцерат, одно из производных холина. В ходе метаболических изменений в организме холинальфосцерат превращается в метаболически активную форму холина — фосфорилхолин, который обогащает синтез ацетилхолина. Холинальфосцерат может быть отнесен к средствам как заместительной, так и протективной терапии. Клинические исследования холинальфосцерата, проведенные в нескольких геронтологических центрах Италии и в клинике Центра по изучению болезни Альцгеймера НЦПЗ РАМН, показали наличие позитивных эффектов холинальфосцерата в отношении когнитивных расстройств, а также депрессивных нарушений (если они присутствовали в структуре синдрома деменции) у больных с мягкой и умеренно выраженной деменцией альцгеймеровского типа. Менее отчетливыми были результаты терапии в отношении возможности повседневного функционирования пациентов. Безопасность холинальфосцерата, применявшегося в суточной дозе 1200 мг (по 400 мг 3 раза в сутки) в течение полугода, подтверждается отсутствием побочных явлений и осложнений терапии.

Помимо выраженного холинергического дефицита, который представляет собой наиболее раннее и выраженное проявление болезни Альцгеймера, установлены также недостаточность других нейротрансмиттерных систем, в частности, серотонинергической, глутаматергической, а также нарушения активности моноаминоксидазы (МАО) типа В. На коррекцию указанных видов нейротрансмиттерной недостаточности направлены другие виды заместительной терапии. Селегелин — селективный ингибитор МАО-В-оксидазы был предложен для терапии болезни Альцгеймера в связи с установленным в разных исследованиях повышением активности МАО-В-оксидазы в головном мозге пациентов. Были проведены небольшие пилотные клинические испытания, которые показали некоторое улучшение когнитивных функций и поведения пациентов. Однако препарат нуждается в дальнейшем исследовании в отношении эффективности и безопасности применения при болезни Альцгеймера.

Частота депрессивных нарушений при болезни Альцгеймера (особенно на ранних ее этапах) и данные о серотонинергической недостаточности привели к попыткам применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, в частности циталопрама. Результаты проведенного в скандинавских странах многоцентрового исследования (A.Nyth, C.Qottfries,1990) показали достоверное улучшение в эмоциональной сфере пациентов, уменьшение проявлений спутанности и небольшое уменьшение поведенческих симптомов при деменции альцгеймеровского типа.

Акатинол мемантин — модулятор глутаматергической системы, которая играет важную роль в процессах обучения и памяти, успешно прошел клинические испытания в двух гериатрических клиниках России и был рекомендован для регистрации и клинического применения. Препарат применяли в суточной дозе 20 мг, разделенной на 2 приема, у больных с мягкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа. Курс лечения составлял 2 мес. Было установлено несомненное положительное действие препарата на память и другие интеллектуальные функции, а также на коррекцию эмоциональных и моторных нарушений у больных. Кроме того, отмечено повышение уровня спонтанной активности, улучшение концентрации внимания и увеличение темпа деятельности. Поведение больных становилось более мотивированным и организованным. Установлены хорошая переносимость препарата и отсутствие серьезных побочных осложнений.

Протективная терапия направлена на сохранение и повышение жизнеспособности (выживаемости) нейронов и включает терапию ноотропами, вазоактивными средствами и препаратами, обладающими нейротрофическими свойствами.

Применение таких ноотропов, как пирацетам, пиридитол — препаратов, улучшающих церебральный метаболизм, не дало достоверных позитивных результатов при лечении больных, страдающих деменцией альцгеймеровского типа. Большие дозы этих препаратов в ряде случаев оказывают даже отрицательное действие, поскольку имеются данные о возможном нейротрансмиттерном истощении при их применении.

Достоверные данные о терапевтических эффектах вазоактивных средств до последнего времени отсутствовали. Однако результаты проведенного недавно двойного слепого исследования клинической эффективности вазоактивного препарата ницерголин при болезни Альцгеймера показали статистически достоверное улучшение после 6- и 12-месячного приема препарата (H.Moller и соавт., 1994). У больных улучшались мнестико-интеллектуальные функции и возможности повседневной деятельности. В стандартных дозах (от 30 до 60 мг/сут) препарат не вызывал серьезных побочных реакций. Авторы связывают терапевтическое действие препарата при болезни Альцгеймера с его способностью увеличивать мозговой кровоток и улучшать церебральный энергетический метаболизм.

Новые направления патогенетической терапии болезни Альцгеймера, основанные на современной концепции нейропротекции, связаны с разработкой нейротрофинов. Однако, несмотря на значительные экспериментальные достижения в этой области, пока нет доступного для периферического введения и проникающего через гематоэнцефалический барьер препарата, содержащего фактор роста нервной ткани (NGF). Церебролизин — препарат, применяемый в неврологии в течение ряда лет для лечения инсульта и других форм церебрально-сосудистой патологии, в последние годы используется и при лечении деменций альцгеймеровского типа. Церебролизин, содержащий биологически активные нейропептиды с низкой молекулярной массой, обладает мультимодальным действием: регуляторным действием на мозговой метаболизм, нейропротективными свойствами и уникальной нейронспецифической активностью, сходной с активностью NGF. В отличие от NGF, крупные молекулы которого не проникают через гематоэнцефалический барьер, олигопептиды церебролизина легко преодолевают его и оказывают непосредственное воздействие на нейрональные и синаптические системы головного мозга в условиях периферического введения препарата.

Результаты независимых клинических (в том числе двойных слепых) исследований, проведенных в разных странах мира, показали эффективность препарата для лечения болезни Альцгеймера при внутривенном введении 20-30 мл препарата, а также отсутствие каких-либо побочных явлений (H.Ruether и соавт., 1994) при его применении в течение месячного курса терапии.

Проведенное в Центре по изучению болезни Альцгеймера НЦПЗ РАМН изучение клинической эффективности и безопасности церебролизина при лечении деменций альцгеймеровского типа подтвердило несомненную клиническую эффективность препарата при лечении больных с мягкой и умеренной стадиями деменции, а также безопасность его применения. Препарат в дозе 20-30 мл вводили внутривенно капельно в 150 мл физиологического раствора ежедневно в течение 5 дней в неделю (с последующим 2-дневным перерывом) на протяжении 4 нед. Важно отметить, что достигнутое в процессе терапии улучшение большинства показателей сохранялось на неизменном или слегка сниженном уровне даже через месяц, а по данным M.Windisch (1996), даже через полгода после окончания курса терапии (С.И.Гаврилова и соавт., 1996; Н.Д.Селезнева и соавт., 1997).

К новому поколению нейропротекторов относятся: блокаторы кальциевых каналов, антагонисты NMDA-рецепторов, антиоксиданты, лазароиды (21-аминостероиды), блокаторы ферментов, стабильные аналоги эндогенных нейротрофинов и факторов роста, полученные методами рекомбинантных ДНК. Терапевтическое изучение большинства этих препаратов еще продолжается.

Противовоспалительная терапия находится еще в стадии изучения (J.Rich и соавт., 1995). Основанием к ее разработке послужили данные эпидемиологических исследований, говорящие о том, что лица, длительно получавшие негормональную противовоспалительную терапию, достоверно реже заболевают болезнью Альцгеймера. Кроме того, имеются исследовательские данные о возможном вовлечении иммунных и воспалительных процессов в нейрональное повреждение, хотя до сих пор неясно, играют ли они роль первичного механизма или являются ответом на происходящие патологические изменения, в частности, связанные с продукцией b-амилоида (D.Goldgaber и соавт., 1989; J.Bauer и соавт., 1992). Выполненное к настоящему времени небольшое клиническое испытание индометацина показало, что у больных, получавших его в течение 6 мес, наблюдалась стабилизация состояния, тогда как в группе больных, получавших плацебо, за этот период отмечено ухудшение по ряду параметров (J.Rogers, 1993).

Терапия эстрогенами пока находится в стадии клинического изучения. Основанием для ее разработки послужили данные эпидемиологических исследований, свидетельствующие о том, что длительная заместительная терапия эстрогенами существенно снижает вероятность заболевания болезнью Альцгеймера (A.Paganini-Hill, W.Henderson,1994).

Лечение продуктивных психопатологических расстройств и поведенческих нарушений приобретает особую значимость в связи с тем, что именно эти клинические проявления затрудняют обследование больных, реабилитационные мероприятия и особенно уход. Неадекватное назначение психотропных средств часто вызывает утяжеление симптомов деменции и/или развитие состояний спутанности (J.Francis, W.Kapoor, 1990; R Morrison, I.Katz, 1989; J.Bowen, E.Larson, 1993). Такими отрицательными действиями чаще всего сопровождается назначение препаратов с антихолинергической активностью (например, трициклических антидепрессантов), а также нейролептиков, β-блокаторов, бензодиазепинов и седативных гипнотиков. Поэтому ограничение использования таких лекарственных средств является фундаментальным принципом лечения больных, страдающих деменциями альцгеймеровского типа.

Немногочисленные плацебо-контролируемые исследования показали, что применение нейролептиков для коррекции поведенческих нарушений при болезни Альцгеймера оказывается малоэффективным (Т. Schneider, Р Sobin, 1991).

Имеющиеся данные о снижении активности серотонинергической системы при болезни Альцгеймера и наблюдения за частотой депрессивных симптомов, особенно на относительно ранних этапах развития болезни, позволяют считать назначение антидепрессантов (в частности, ингибиторов обратного захвата серотонина) не только симптоматическим средством лечения проявлений депрессии и тревоги, но и методом патогенетической терапии. Результаты проведенного в Швеции изучения (C.Gottfiies и соавт., 1992; F.Leblhuber, 1994) эффективности циталопрама — ингибитора обратного захвата серотонина — при лечении больных с деменцией альцгеймеровского типа без признаков депрессии показали, что препарат уменьшает повышенную возбудимость и агрессивность пациентов. Аналогичные результаты были получены и при изучении в двойном слепом исследовании другого представителя этой группы антидепрессантов — флуоксетина. Поэтому ингибиторы обратного захвата серотонина следует рассматривать как средство выбора при наличии в состоянии больного с деменцией альцгеймеровского типа таких психопатологических продуктивных расстройств, как депрессия, тревога, раздражительность, возбудимость и агрессивность.

Нейролептики следует использовать только у пациентов с тяжелыми поведенческими или психотическими симптомами, причем можно назначать только препараты, не имеющие холинергических эффектов. Трициклические антидепрессанты вообще нельзя предписывать таким больным, а бензодиазепиновые производные, в том числе гипнотики, можно назначать только кратковременно. Лишь при резко выраженной агрессивности возможно назначение ингибиторов обратного захвата серотонина в комбинации с нейролептиками. После купирования психотических симптомов нейролептики должны быть отменены.

В заключение необходимо остановиться на целесообразности выбора той или иной терапевтической стратегии при лечении пациентов с болезнью Альцгеймера.

Исследования эффективности различных терапевтических подходов, проведенные в Центре по изучению болезни Альцгеймера НЦПЗ РАМН, позволили прийти к заключению, что наибольшую способность давать не только немедленные, т е. развивающиеся непосредственно в процессе терапии или сразу после окончания лечения, но и долговременные клинические эффекты обнаруживают следующие препараты: ингибиторы АХЭ (амиридин, донепезил, ривастигмин), акатинол мемангин, а также церебролизин. Эффективность терапии в каждом конкретном случае определяется комплексом клинических и биологических характеристик пациента.

Особый интерес представляют отдаленные результаты проводившейся на протяжении 2-3 лет комплексной пролонгированной терапии, основанной на последовательном воздействии на различные стороны патологического процесса, лежащего в основе болезни Альцгеймера. В основе этой стратегии — сочетание заместительной терапии холинергического или глутаматергического действия и нейропротективной терапии с использованием церебролизина, применявшегося в соответствии с ранее описанной методикой. Применение указанного подхода основывалось на концепции нейротрансмиттерного дефицита и данных о мультимодальном нейронспецифическом, в том числе нейротрофическом действии церебролизина, позволявших предположить возможность его синергических эффектов со средствами заместительной терапии.

Мы провели сравнительную оценку темпа прогрессирования когнитивного дефицита в 2 группах больных с мягкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа. Больные 1-й группы (61 человек) получили не менее 2 курсов сочетанной терапии различными медикаментозными средствами, в том числе церебролизином, кортексином, глиатилином, ингибиторами ацетилхолинэстеразы, акатинолом мемантином. Больные 2-й группы (54 человека) не менее 2 лет не получали медикаментозного лечения.

У нелеченых больных с исходной умеренно выраженной деменцией уже через 12 мес наблюдения наступала тяжелая деменция (10 баллов и ниже по MMSE). В группе леченых больных даже через 3 года наблюдения состояние когнитивных функций достоверно не отличалось от исходного уровня (соответственно 14,7±3,1 и 13,8±3,7).

Нелеченные пациенты с исходной «мягкой» деменцией через 2 года наблюдения приблизились по состоянию когнитивных функций к границе тяжелой деменции. Средняя оценка по MMSE в этой группе составила через 2 года 12,3±3,1, тогда как к началу наблюдения состояние когнитивных функций у этих больных имело среднюю оценку 21,2±1,6. Состояние же леченых больных с «мягкой» деменцией не только через 2, но даже через 3 года наблюдения не претерпело изменений к худшему по сравнению с исходным уровнем. Средние оценки по MMSE у этих больных составили соответственно 21,1±2,3, 22,7±4,5 и 23,9±2,4.

Таким образом, можно говорить не только о симптоматическом улучшении, но и о существенном стабилизирующем эффекте применявшейся терапии, сдерживающей распад когнитивных функций и замедляющей наступление этапа тяжелой деменции на срок не менее 2 лет даже у больных с клинически выраженной деменцией. В отношении пациентов с «мягкой» деменцией можно говорить о достижении стойкой стабилизации состояния на уровне начальных проявлений болезни.

Приведенная оценка долговременных эффектов применявшейся стратегии сочетанной терапии свидетельствует о том, что лечение болезни Альцгеймера уже сейчас, т.е. даже при отсутствии методов радикальной терапии заболевания, стало клинической реальностью.

источник

Современные представления о болезни Альцгеймера С. И. Гаврилова Научно-методический центр по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств нцпз рамн, Москва