Макроскопические изменения при болезни Альцгеймера включают диффузную атрофию мозга с уменьшением объема извилин и расширением борозд. При патогистологическом исследовании у больных с болезнью Альцгеймера выявляются сенильные бляшки, нейрофибриллярные клубочки и снижение численности нейронов. Подобные изменения возможны и при нормальном старении мозга, однако для болезни Альцгеймера характерны их количественная выраженность и локализация, которые имеют диагностическое значение.
[1], [2], [3], [4], [5]
При болезни Альцгеймера в головном мозге нарушается функционирование холинергических систем. Выявлена отрицательная корреляция между посмертно определенной активностью ацетилхолинтрансферазы (фермента, ответственного за синтез ацетилхолина) и тяжестью деменции, определенной с помощью специальных шкал незадолго до смерти. При болезни Альцгеймера отмечена избирательная гибель холинергических нейронов. Как у лабораторных животных, так и у человека выявлено отрицательное влияние антихолинергических средств на выполнение тестов, оценивающих память. В то же время назначение средств, усиливающих холинергическую активность, приводило к улучшению выполнения тестов у лабораторных животных и людей со структурными изменениями мозга или подвергшихся воздействию антихолинергических препаратов. Роль ослабления активности холинергических систем в патогенезе болезни Альцгеймера подтверждают и положительные результаты клинических испытаний ингибиторов холинэстеразы — фермента, обеспечивающего метаболическую деградацию ацетилхолина.
[6], [7], [8], [9], [10], [11]
Нейрохимические изменения при болезни Альцгеймера имеют сложный характер. Изменения холинергической активности могут быть потенцированы дисфункцией других нейромедиаторных систем. Клонидин, являясь агонистом пресинаптических альфа2-адренорецепторов, способен нарушать функцию лобной коры. Антагонисты альфа2-адренорецепторов (например, идазоксан) увеличивают высвобождение норадреналина, блокируя пресинаптические рецепторы. Исследования на животных показали, что ингибиторы холинэстеразы усиливают способность к обучению, а блокада пресинаптических альфа2-адренорецепторов может потенцировать этот эффект. Так, отмечено увеличение обучаемости лабораторных животных, которым вводили подпороговую дозу ингибиторов ацетилхолинэстеразы в комбинации с антагонистами альфа2-адренорецепторов. В настоящее время проводятся клинические исследования этой комбинации препаратов.
[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]
Возбуждающие аминокислоты (ВАЛ) могут играть важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера. Установлено, что апоптоз (программированная гибель клеток) может быть результатом повышенной активности глутаматергических систем мозга. Высокая концентрация глутамата и аспартата выявляется в гиппокампе, кортико-кортикальных и кортико-стриарных проекциях. Активация глутаматных рецепторов приводит к долговременному потенцированию, которое может лежать в основе формирования следов памяти. Гиперстимуляция этих рецепторов может вызывать нейротоксический эффект. Выявлены три типа ионотропных рецепторов ВAA: NMDA, АМРА икаинатные. NMDA-рецепторы, играющие важную роль в процессах памяти и обучения, могут стимулироваться глутаматом и аспартатом, при этом сама NMDA является химическим аналогом глутаминовой кислоты. Эффект стимуляции глутаматом NMDA-рецептора аллостерически модулируется рецепторными участками, взаимодействующими с полиамином и глицином. Кальциевый канал, связанный с NMDA- рецептором, блокируется ионами магния потенциал-зависимым образом. Антагонисты NMDA-рецепторов, действующие только после активации рецепторов, также имеют связывающий участок внутри ионного канала. На лабораторных животных показаны нейропротекторные свойства антагонистов как NMDA-, так и АМРА-рецепторов.
[25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]
Окисление с образованием свободных радикалов может быть ответственно, по крайней мере частично, за повреждение нейронов при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний. Предполагают, что токсический эффект В-амилоида при болезни Альцгеймера опосредован свободными радикалами. «Чистильщики» свободных радикалов и другие препараты, тормозящие окислительное повреждение нейронов (например, иммуносупрессоры, ингибирующие транскрипцию факторов, вовлеченных в нейродегенеративный процесс) в будущем могут сыграть определенную роль в лечении болезни Альцгеймера.
Кальций — химический посредник, играющий жизненно важную роль в функционировании нейронов. Более того, повреждение нейронов может быть вызвано нарушением кальциевого гомеостаза. В исследованиях, проведенных как на лабораторных животных, так и на людях, было показано, что нимодипин (но не другие блокаторы кальциевых каналов) способен улучшать память и обучаемость.
[32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]
Об участии воспалительных механизмов в патогенезе болезни Альцгеймера свидетельствуют эпидемиологические данные, обнаружение факторов воспаления в зонах нейродегенерации, а также данные, полученные in vitro и на лабораторных животных. Так, установлено, что болезнь Альцгеймера реже встречается у больных, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), а также лечащихся по поводу ревматоидного артрита. Проспективное исследование в Балтиморе (США) выявило более низкий риск развития болезни Альцгеймера у лиц, принимающих НПВС более 2 лет, по сравнению с сопоставимой по возрасту контрольной группой, причем чем длительнее они принимали НПВС, тем ниже был риск заболевания. Кроме того, удискордантных пар близнецов с риском болезни Альцгеймера применение НПВС снижало риск развития заболевания и задерживало момент его проявления.
Из маркеров воспалительного процесса в зонах нейродегенерации при болезни Альцгеймера выявляются интерлейкины ИЛ-I и ИЛ-6, активированная микроглия, Clq (ранний компонент каскада комплемента), а также реактанты острой фазы. Исследования на культурах тканей in vitro и на лабораторных животных подтверждают концепцию, что воспалительные факторы могут участвовать в патогенезе БА. Например, на модели трансгенных мышей было показано, что повышенная продукция ИЛ-6 связана с развитием нейродегенерации, а токсичность Р-амилоида усиливается с помощью Clq, который взаимодействует с ним и способствует его агрегации. В различных клеточных культурах ИЛ-2 увеличивает продукцию белка-предшественника амилоида и усиливает токсическое действие Р-амилоида 1-42.
Согласно гипотезе амилоидного каскада, предложенной Selkoe, образование амилоида — инициирующий этап в патогенезе болезни Альцгеймера. Невритические бляшки, содержащие амилоид, присутствуют при болезни Альцгеймера в тех зонах мозга, которые участвуют в процессах памяти, при этом плотность этих бляшек пропорциональна выраженности когнитивных нарушений. Более того, генетические мутации, лежащие в основе болезни Альцгеймера, связаны увеличением продукции и отложением амилоида. Кроме того, у больных с синдромом Дауна, заболевающих к 50 годам болезнью Альцгеймера, уже в раннем возрасте в мозге обнаруживаются отложения амилоида — задолго до развития других патоморфологических изменений, характерных для болезни Альцгеймера. In vitro бета-амилоид повреждает нейроны, активирует микроглию и воспалительные процессы, а блокада образования Р-амилоида предотвращает токсический эффект. У трансгенных мышей, которым пересадили мутантный человеческий ген белка-предшественника амилоида, развиваются многие из патоморфологических признаков болезни Альцгеймера. С фармакологической точки зрения, начальный этап амилоидного каскада — потенциальная мишень для терапевтического вмешательства при болезни Альцгеймера.
Нейрофибриллярные клубочки — еще один характерный патогистологический маркер болезни Альцгеймера, однако они встречаются и при ряде других нейродегенеративных заболеваниях. Клубочки состоят из парных филаментов, образованных в результате патологической агрегации тау-протеина. Преимущественно они обнаруживаются в аксонах. Патологическое фосфорилиривание тау-протеина может нарушать стабильность системы микротрубочек и участвовать в формировании клубочков. Фосфорилированный тау-протеин выявляется в гиппокампе, теменной и лобной коре, то есть в тех зонах, которые поражаются при болезни Альцгеймера. Средства, влияющие на метаболизм тау-протеина, могут защитить нейроны от разрушения, связанного с образованием клубочков.
Развитие части случаев болезни Альцгеймера связано с мутациями в генах, кодирующих пресенилин-1, пресенилин-2 и белок-предшественник амилоида. Другие генотипы, например АРОЕ-е4, сопряжены с повышенным риском развития болезни Альцгеймера. Имеются три аллеля гена аполипопротеина Е (АРОЕ), локализующегося на 19-й хромосоме: АРОЕ-е2, АРОЕ-еЗ и АРОЕ-е4. Аллель АРОЕ-е4 с повышенной частотой выявляется у пожилых людей, помещенных в учреждения по уходу. В некоторых исследованиях присутствие аллеля АРОЕ-е4 среди больных болезнью Альцгеймера с поздним началом было сопряжено с повышенным риском развития заболевания, более ранним возрастом смерти и более тяжелым течением заболевания, однако другими исследователями эти данные не были подтверждены.
Первый этап диагностики деменции заключается в выявлении когнитивных нарушений и оценке их тяжести (синдромальный диагноз). Для исследования когнитивных функций используют клинические методы (сбор жалоб, анамнеза больного) и нейропсихологические тесты. В идеале каждый больной с жалобами когнитивного характера должен пройти подробное нейропсихологическое исследование, однако на практике это едва ли возможно.
источник
Akanomi c Happy r: Shinkanshi
Болезнь Альцгеймера (AD) и болезнь Паркинсона (PD) имеют значительно разные клинические и патологические особенности, но эти два заболевания являются наиболее распространенными нейродегенеративными нарушениями. Предыдущие исследования показали, что в AD и PD существуют общие механизмы. Несколько генетических исследований выявили мутации в генах, связанных с риском развития АД и ПД. Обстоятельные доказательства показали, что дисрегуляция гомеостаза железа головного мозга приводит к аномальному накоплению железа и приводит к AD, а также к PD. α-Synuclein и tau участвуют в механизмах этих заболеваний с помощью окислительного стресса и дисфункции митохондрий. Некоторые исследования показали, что потеря LC норадренергических нейронов может произойти в начале прогрессирования AD и PD. Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR) являются членами суперсемейства Cys-петли пентамерных лиганд-ионных каналов; некоторые доказательства показали, что никотиновые рецепторы могут быть связаны с AD и PD. Эти экспериментальные и клинические исследования могут служить научной основой для общих общих механизмов в AD и PD.
Болезнь Альцгеймера (AD) и болезнь Паркинсона (PD) являются наиболее распространенными нейродегенеративными заболеваниями. У обоих из них большая популяция страдает. Однако в настоящее время не существует лечения многофакторных заболеваний, таких как AD и PD. Классическими патологическими признаками AD являются агрегаты нерастворимого бета-белка амилоида (Ab) и нейрофибриллярных клубок (NFT), состоящих из осадков или агрегатов гиперфосфорилированного тау-белка [1]. Одним из наиболее важных клинических признаков вероятного развития АД является история коварных проблем с обучением и памятью, которые часто замечаются другими и достаточны для воздействия на повседневную деятельность [2]. Другие дефициты по целому ряду других когнитивных способностей включают в себя более высокую визуальную обработку, фронтальную исполнительную функцию и языковые способности [3]. Патологически PD выделяется дегенерацией дофаминовых нейронов в компактах субстанциальных нигр (SNpc), а также внутриклеточных включений Lewy (LB) или Lewy (LN), в основном состоящих из α-синуклеина [4] (таблица 1). PD, традиционно, определяется его характерными двигательными признаками покоя тремора, брадикинезии, жесткости и нарушения походки [5]. Хотя AD и PD имеют различные механизмы этиологии, разных областей мозга и различные клинические особенности, они имеют много перекрытий в развитии нейродегенерации. Этот обзор направлен на выяснение общих общих механизмов в AD и PD (рис. 1) от механизмов генов до гистологического уровня. Затем мы разделим эти механизмы.
Несмотря на то, что AD и PD являются клинически отличными объектами, существует возможное патологическое перекрытие. AD и PD были выдвинуты гипотезы о распространении общих генетических детерминант. Многие исследования показали, что некоторые гены ассоциируются с AD, а также с PD.
В некоторых исследованиях ассоциации генома (GWA) было показано, что эти два заболевания представляют собой биологический континуум. Применение исследований GWA к идиопатическим формам AD и PD выявило ряд локусов, содержащих генетические варианты, которые увеличивают риск этих двух расстройств. Предыдущие исследования проводили комбинированный мета-анализ PD-AD и сравнивали результаты с результатами, полученными в первичных исследованиях GWA. Полученные данные показывают, что локусы увеличивают риск как PD, так и AD и что патологическое перекрытие может вместо этого быть «вниз по течению» генов первичной восприимчивости, которые увеличивают риск каждой болезни [6]. Роль PON1 в AD и PD важна из-за его предполагаемых биологических ролей в метаболизме пестицидов, воспалениях и окислительном стрессе, а также в участии этих механизмов в патогенезе нейродегенеративного заболевания. Исследования случайного контроля генетических вариантов PON1 в AD и PD выявили положительную, хотя и несогласованную связь с двумя PON1-кодирующими полиморфизмами: Q192R (rs662) и L55 M (rs854560). Положительные исследования, показывающие связь между полиморфизмами PON1 rs662 и rs854560 в AD и PD, могут быть частично объяснены неспособностью корректировать соответствующие ковариаты [7, 8] или стратификацией популяции, о чем свидетельствует уход или приближение к HWE [9]. Смерть людей с QQ192 в более раннем возрасте может привести к ошибочному выводу о том, что RR192 или RQ192 связаны с AD или PD [10]. Глутатион S-трансфераза омега-1 и глутатион-S-трансферазы омега-2 гены (GSTO1 и GSTO2), находящиеся в области AD и PD-связи, имеют разнообразные функции, включая смягчение окислительного стресса и могут лежать в основе патофизиологии обоих заболеваний. Сообщалось также, что полиморфизмы GSTO ассоциируются с риском и возрастом при возникновении этих двух заболеваний. Эти данные свидетельствуют о SNPs, GSTO1 rs4925 и GSTO2 rs156697, в AD и PD в сочетании с риском заболевания, возрастом при постановке диагноза и уровнем экспрессии гена мозга [11]. В противном случае вариант в гене NEDD9 может быть другим общим генетическим фактором в AD и PD. Chapuis et al. данные показывают, что SNP rs760678 гена NEDD9 в лучшем случае является слабой генетической детерминантой AD или PD [12].
В заключение, эти исследования генов PON1, GSTO и NEDD9 показали, что AD и PD имеют общие генетические механизмы.
α-Synuclein (α-SN) представляет собой вездесущий 140-аминокислотный белок 18-20 кДа, который кодируется одним геном, состоящим из семи экзонов, полученных хромосомой 4 [13]. Некоторые исследования показали, что α-синуклеин ассоциирован с AD и PD.
α-SN участвует в патогенезе AD. Было показано, что α-SN участвует в аберрантном формировании синапса в мозге пациентов с АД [13]. Повышенная интенсивность окрашивания α-SN была обнаружена в мозге пациентов с АД по сравнению с контролем [13]. На ранней стадии AD накопленный α-SN может быть обнаружен на пресинаптическом сайте, предполагая, что такое аномальное осаждение может быть ранним событием в патогенезе AD [14]. Сообщается, что α-SN обнаруживается в бляшках головного мозга человека AD, а также в мозге мозга модели Tg2576 AD, предполагая, что полноразмерный α-SN высвобождается нейронами либо как часть нормальной клеточной обработки, либо, альтернативно, как результат дегенерации нейронов и смерти [15, 16]. α-SN представляет собой белок-предшественник неамилоидного β-компонента старческих бляшек (NACP) при болезни Альцгеймера (AD) [13]. Тела Леви и нейриты Леви часто наблюдаются в AD [17]. Около 40-50% пациентов с АД имеют α-SN-положительные тела Леви [18]. Недавние сообщения от Инициативы по нейровизуализации болезни Альцгеймера (ADNI) обнаружили увеличение CS-α-SN у пациентов с легкой когнитивной недостаточностью (MCI) и AD [19]. Таким образом, α-SN может принимать участие в механизме AD.
Ключевой патологической особенностью PD являются тела Леви, из которых основным белковым компонентом является только α-SN. Генетические исследования человека показали, что мутации (A53T, A30P и E46 K) и размножение гена α-SN связаны с семейным PD. Мыши, сверхэкспрессирующие человеческий ген A53T-мутантного α-SN, развивают тяжелые нарушения движения [20]. Lasnsbury et al. [21] приписывают патологические свойства PD-мутанта α-SN (A30P и A53T) для усиления образования так называемых протофибрилл [22]. Эти патологические сообщения предполагали, что α-SN также способствует патофизиологии PD.
Как широко известно, АД характеризуется гистологическим уровнем так называемыми нейродегенеративными бляшками и нейрофибриллярными клубочками (НТП) [23]. Тау-белки представляют собой связанный с микротрубочками фосфопротеин, уровни которого регулируются таукиназой и фосфатазами [24]. Гомеостаз Тау играет важную роль в поддержании стабильности микротрубочек, динамики и жизнеспособности нейронов [25]. Было подтверждено гиперфосфорилирование тау, что привело к динамической нестабильности и распаду микротрубочных сетей и, в конечном итоге, к образованию NFT [26], что привело к нейродегенерации [25]. И ядро его составляющих нитей состоит из усеченного фрагмента из повторяющегося домена тау. Это усеченное тау может катализировать превращение нормального растворимого тау в агрегированный олигомерный и фибриллярный тау, который, в свою очередь, может распространяться на соседние нейроны. Его инициирующий комплекс субстрата, скорее всего, образуется в результате прогрессирующей потери эндосомно-лизосомной обработки нейронных белков, в частности мембранных белков из митохондрий [27]. Между тем, аномальное фосфорилирование тау приводит к образованию NFT, который образуется под действием таукиназ, что приводит к потере нейронов и синапсов и, в конечном счете, к деменции [24]. Таким образом, tau может участвовать в механизме AD.
В дополнение к AD, tau также участвует в PD. Herbert et al. определяли диагностическое значение дифрактометра спинномозговой жидкости (CSF) DJ-1 и тау для распознавания PD и множественной атрофии системы (MSA). Уровни ди-джея-1 и общего уровня тау были определены количественно в CSF 43 пациентов с ПД, 23 пациентах MSA и 30 ненейрологических контролях, соответствующих возрасту и полу. Результат показал, что комбинация белков DJ-1 и тау значительно улучшила эту дискриминацию до 82% -ной чувствительности и 81% -ной специфичности для определения MSA из PD. В результате были выделены потенциальные преимущества комбинации DJ-1 и total tau в качестве биомаркеров для дифференциальной диагностики MSA и PD [28]. В другом исследовании наблюдалась значительная корреляция между уровнями CSF белков тау и α-синуклеином в когорте полностью необработанных пациентов с ПД на самой ранней стадии заболевания. Эти результаты выявили значительную корреляцию уровней α-синуклеина с уровнями T-tau и P-tau181 и обнаружили, что показатели CSF Aβ1-42, T-tau, P-tau181 и α-SN имеют прогностическую и диагностическую потенциал на ранней стадии ПД [22]. Таким образом, tau также участвует в механизме PD.
Было обнаружено, что некоторые металлы, такие как железо, медь, цинк и алюминий, страдают прогрессирующими изменениями на пути развития нейродегенерации, что указывает на то, что эти дисбалансы могут быть связаны с упадком когнитивных функций.
Низкомолекулярные фракции железа, меди, алюминия и кобальта, по-видимому, играют роль в патогенезе AD. Окислительный стресс при деменции относится к повышенным окислительно-восстановительным активным источникам, таким как некоторые переходные металлы, в частности железо, на ранних стадиях AD [23]. Наиболее вероятным механизмом, с помощью которого амилоид может увеличить окислительный стресс in vitro, является его способность связывать железо. Таким образом, было высказано предположение, что очень большое количество железа может быть связано с уровнем нейрональной РНК, и многочисленные исследования показали процесс окисления РНК у пациентов с AD [23]. Учитывая его быстрый оборот, нейронная РНК стала одним из наиболее используемых методов наблюдения состояния окислительно-восстановительного баланса и окислительного стресса в головном мозге. Наконец, корреляционный анализ показал, что эти аномалии металлов могут быть взаимосвязаны, участвуя в общих процессах, таких как окислительный стресс, измененный гомеостаз и поглощение мозга, а также нарушение метаболизма глюкозы [29].
Уровни белков гепсидина, железо-гомеостатического пептида, ферропорта и экспортера железа были значительно уменьшены в лизатах гиппокампа из мозга AD. В мозге AD экспрессия гепсидина снижалась и ограничивалась нейропилем, кровеносными сосудами и поврежденными нейронами. В иммунореактивности мыши APP-tg для легкой цепи ферритина формула хранения железа первоначально распределялась по всему мозгу, а по мере прогрессирования болезни она накапливалась в ядре амилоидных бляшек. В тканях человека и мыши наблюдалась обширная патология AD с амилоидными бляшками и тяжелым сосудистым повреждением с потерей перицитов и нарушением эндотелия. В мозге AD гепсидин и ферропортин были связаны с гем-положительными гранулярными отложениями в области поврежденных кровеносных сосудов [30].
Huperzine A (HupA), естественный ингибитор ацетилхолинэстеразы, полученной из растения, является лицензированным анти-AD-препаратом в Китае. В дополнение к действию в качестве ингибитора ацетилхолинэстеразы, HupA обладает нейропротекторными свойствами. Исследования показали, что нейропротективный эффект HupA был получен из нового действия на регуляцию мозгового железа. Обработка HupA уменьшала нерастворимые и растворимые уровни бета-амилоида, улучшала образование амилоидных бляшек и гиперфосфорилированное тау в коре и гиппокампе трансгенных мышей ADPswe / PS1dE9. Кроме того, HupA уменьшал уровни бета-амилоидных олигомеров и амилоидных предшественников и увеличивал экспрессию A дезинтегрина и металлопротеиназной области 10 (ADAM10) у этих обработанных мышей AD [31].
Известно, что патологические особенности общих нейродегенеративных состояний AD и PD связаны с дисрегуляцией железа в областях мозга, где специфическая патология наиболее выражена [32].
Невропатология играет ключевую роль в характеристике патогенеза нейродегенеративных заболеваний, включая формы нейродегенерации с накоплением железа мозга (NBIA). Несмотря на важные различия, несколько генетически разнообразных форм NBIA, тем не менее, имеют общие черты в дополнение к осаждению железа, такие как присутствие нейроакустических сфероидов. Несколько форм NBIA также демонстрируют патологию tau или α-SN, предполагая параллели как с AD, так и с PD. Перлы, окрашивающие мозговую ткань, демонстрируют широкое распространение периваскулярного осаждения железа и внутриклеточного накопления железа, которое в основном ограничивается глобусом pallidus и субстанцией нигр в нейродегенерации, связанной с пантотенат-киназой (PKAN), нейродегенерацией, связанной с фосфолипазой, нейродегенерацией, связанной с митохондриальной мембраной, протеин-ассоциированная нейродегенерация, нейроферритинопатия и ацероплазминемия. Отложение железа происходит в меньшей степени в основном нигре. Ферритовое окрашивание как нейронов, так и астроцитов проявляется в PKAN и в целом отражает картину, наблюдаемую окрашиванием Перлса. Затронутые нейроны накапливают железо, приводящее к грубым внутриклеточным проявлениям, которые отступают в дегенерирующих клетках. Изучение нескольких случаев на разных стадиях заболевания показало, что осаждение железа начинается в хвостатном, путаменном, таламусном и зубном ядрах, но затем распространяется по всей коре с наиболее глубоко затронутой лобной и временной коре [33].
Отложение железа обнаружено в дофаминергических нейронах с α-SN [34]. α-SN также синтезирует нейромеланин, который связан с хранением железа и связывает железообразующие стабильные комплексы для секвестрации больших количеств железа в дофаминергических нейронах, что приводит к повышенным уровням железа. Избыточное железо в дофаминергических нейронах может ускорить образование фибрилл α-SN, что приводит к клеточной дисфункции [35]. Ферритин и нейромеланин могут способствовать нейропротекции [36], поскольку свободное цитозольное железо может вызвать окислительный стресс и способствовать осаждению α-SN в телах Леви [28, 37].
Недавнее исследование in vitro показало, что повышение активности переносчика двухвалентного металла 1 без элемента реакции железа (DMT1-IRE) и увеличение опосредованного приемом DMT1-IRE притока железа играют ключевую роль в нейротоксичности, вызванной L-DOPA, в кортикальных нейронах [38 ]. Более того, повышенная экспрессия изоформы DMT1 была обнаружена у α-SN пациентов с PD [39], что может быть связано с накоплением железа. Аналогично, у мышей, обработанных 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином, была показана модель PD, увеличенная экспрессия DMT1 в брюшном мезенцефалине с последующим соответствующим осаждением железа и допаминергической потерей клеток. Таким образом, DMT1 играет важную роль в накоплении железа и последующем опосредованном окислительным стрессом клеточном повреждении. Нейроны и глиальные клетки, по-видимому, экспортируют железо через GPI-закрепленную форму церулоплазмина (CP). Совсем недавно Jin et al. сообщили, что снижение уровня СР в сыворотке может специфически способствовать отложению железа в α-SN пациентов с ПД [40]. Генетические и фармакологические эксперименты доказали, что хелатирование избыточного железа может быть эффективной терапией для ПД. Эти результаты привели к разработке терапевтических хелаторов железа для лечения ND.
Избыточные свободные радикалы могут вызывать нейродегенеративные патологические изменения этого типа через реакции перекисного окисления липидов. Некоторые свидетельства показали, что свободные радикалы могут участвовать в механизмах AD и что более высокие уровни продуктов перекисного окисления липидов могут находиться в центральной нервной системе у пациентов с АД [22, 41]. На животных моделях AD показано увеличение перекисного окисления липидов и повышенный уровень реакционноспособных видов кислорода и снижение коэффициента выживаемости нейронов [42]. Некоторые исследования показали, что окислительный стресс может приводить к внутрилизосомальной индукции амилоида, чтобы дестабилизировать лизосомные мембраны и косвенно участвовать в генезе амилоидов, приводя к гибели клеток. Эти результаты показали ясную связь между окислительным стрессом и патогенными акроатогагальными процессами в AD [43].
Накопление реакционноспособных видов кислорода связано с дисфункцией митохондрий, и свободные радикалы могут быть получены митохондриальными биохимическими реакциями в AD. Важность митохондрий может быть фундаментальной в выживании нервных клеток посредством контроля, осуществляемого как по энергетическому обмену, так и по различным апоптотическим путям. Таким образом, митохондрии являются наиболее важным местом, производящим реактивные виды кислорода (ROS) в AD [23]. Митохондрии можно считать центральной пешкой в нашей эры. Было много биохимических изменений в мозге пациентов с АД, например, окислительный стресс и опосредующий внутренний клеточный апоптоз. Таким образом, морфологический анализ показал четкую связь между уменьшением числа и размера митохондрий и AD [23]. Таким образом, митохондриальные дисфункции вызвали серьезные нарушения обмена веществ в клеточной жизни, которые препятствуют нормальному функционированию нейронов. Митохондрии могут инициировать апоптоз клеток и приводить к AD [23].
Окислительный стресс также является ключевой теорией в механизмах PD. Когда клетка находится в окислительном стрессе, а количество ROS превышает определенный порог, клетка не функционирует эффективно, что приводит к гибели клеток [44]. Исследования выявили некоторые маркеры окислительного стресса в сыворотке и CSF пациентов с PD, а дофаминергические нейроны особенно восприимчивы к высокому уровню ROS [44, 45]. В противном случае критические антиоксиданты, такие как глутатион, низки в дофаминергических нейронах [46].
Окислительный стресс относится к митохондриальной дисфункции; митохондрии являются основными производителями РОС в головном мозге [47, 48]. Исследования показали, что митохондриальная ДНК была изменена в некоторых случаях PD и что это изменение повысило риск заболевания за счет увеличения образования ROS [49]. Недостатки митохондриального комплекса Я отмечен в мозге и других тканях при постмортологических исследованиях [50]. В частности, модели PD животных из токсина MPTP создают паркинсонизм через взаимодействие с митохондриальным комплексом I [51]. Таким образом, эти данные также показывают связь между окислительным стрессом и дисфункцией митохондрий в ПД.
В общем, воспаление является защитным ответом на различные повреждения клеток и тканей. Если этот ответ не контролируется, эффект вызывает чрезмерные повреждения клеток и тканей, которые приводят к разрушению нормальной ткани и хронического воспаления [52]. Болезнь Альцгеймера (AD) и болезнь Паркинсона (PD) также являются воспалительными заболеваниями головного мозга, которые характеризуются дисбалансом «окислительно-восстановительного состояния» и хроническим воспалением, основной причиной повреждения клеток и смерти.
В нескольких исследованиях показано, что клетки мозга, такие как микроглия и астроциты, индуцируют и выделяют различные воспалительные медиаторы в ответ на окислительный стресс [53, 54]. Увеличение количества активированных клеток микроглии постоянно сообщается в ПД, что может оказывать пагубное влияние на дофаминергические нейроны [55]. Большинство исследований показали, что микроглиальные клетки играют важную роль в нейровоспалении и нейродегенерации; накопление доказательств также продемонстрировало характерные изменения астроцитов в нейродегенеративных заболеваниях, таких как деменция [54, 56]. Сенильная и невротическая бляшка AD сопровождается воспалительными реакциями в активированных глиальных клетках. Активированные микроглии продуцируют несколько воспалительных медиаторов, включая COX-2 / простагландины (PG), iNOS / оксид азота (NO) или цитокины, а также нейротоксические вещества, которые, как считается, ответственны за повреждения и заболевания головного мозга, включая AD и невралгическую смерть к воздействию LPS, интерферона-γ или β-амилоида [55]. Таким образом, микроглия и астроциты играют важную роль в PD и AD.
ROS действуют как критическая сигнальная молекула для инициирования воспалительных реакций в центральных нервных системах (ЦНС) посредством активации редокс-чувствительных факторов транскрипции, включая ядерный фактор-κB (NF-κB) и активатор-белок-1 (AP-1) [ 53, 57]. Считается, что чрезмерное продуцирование ROS митохондриями и NADPH-оксидазой (Nox) отвечает за повреждение ткани, связанную с черепно-мозговой травмой, воспалением и дегенеративными заболеваниями, такими как AD [57]. Многие из известных воспалительных белков-мишеней, включая матриксную металлопротеиназу-9 (MMP-9), цитозольную фосфолипазу A2 (cPLA2), циклооксигеназу-2 (СОХ-2), индуцируемую синтазу оксида азота (iNOS) и молекулы адгезии, являются связанные с окислительным стрессом (генерация ROS), индуцированные провоспалительными факторами, такими как цитокины, пептиды, инфекции и пероксиданты [52, 53, 57].
Поэтому механизм нейровоспаления играет важную роль в PD и AD; микроглия и астроциты индуцируют и выделяют различные воспалительные медиаторы в ответ на окислительный стресс. ROS действуют как критическая сигнальная молекула, вызывающая воспалительные реакции.
Норэпинефрин, высвобождаемый из LC-терминалов, производит разнообразные эффекты, основанные на адренорецепторе (AR), на котором он действует. ЖКТ сильно страдает при нейродегенеративных нарушениях, таких как AD и PD [58].
В дополнение к потере холинергических нейронов в AD, в LC наблюдается значительная потеря норадренергических нейронов [59, 60]. LC иннервирует многие области переднего мозга, включая кору и гиппокамп, в двух регионах, которые сильно пострадали в AD [45]. В некоторых исследованиях отмечалось, что потеря НК норадренергических нейронов может произойти в начале прогрессирования AD [61, 62] до начала когнитивных нарушений. Модели животных семейства AD также продемонстрировали важность LC на ранних стадиях AD [63].
В ПД посмертное исследование также продемонстрировало значительную потерю норадренергических нейронов в ЛК [60, 64]; эта потеря равна или превышает потери нейронов, наблюдаемые в дофаминергической области α-SN [64]. Потеря НК норадренергического нейрона также выше, чем потеря дофаминергических нейронов при прогрессировании ПД [64, 65]. Хотя введение L-DOPA пациентам с ПД может облегчить двигательные симптомы, L-DOPA не может облегчить немоторные симптомы, связанные с потерей нейронов LC [66].
Таким образом, AD и PD разделяют одну крупную невропатологическую итерацию, значительное сокращение LC норадренергических нейронов [58, 60, 64]. Уменьшение НК норадренергических нейронов происходит на ранних стадиях прогрессирования обоих этих расстройств [61, 65].
Никотиновые рецепторы могут быть связаны с AD и PD. Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR) являются членами суперсемейства Cys-петли пентамерных лиганд-ионных каналов, которые включают GABA (A и C), серотонин и глициновые рецепторы. В настоящее время в центральной нервной системе (ЦНС) выявлены 9 альфа (α2-α10) и 3 бета (β2-β4) субъединицы, и эти субъединицы собираются, образуя множество функциональных nAChR. В ЦНС nAChRs играют решающую роль в модуляции пресинаптической, постсинаптической и экстрасинаптической сигнализации и, как было установлено, участвуют в сложном спектре расстройств ЦНС, включая AD и PD. Поэтому растет интерес к разработке препаратов, которые модулируют функции nAChR с оптимальными преимуществами и минимальными побочными эффектами [67].
Хотя AD и PD имеют значительно разные клинические и патологические особенности, многие механизмы, участвующие в AD и PD, могут быть одинаковыми, такие как гены, α-синуклеиновый белок, тау-белок, окислительный стресс, дисфункция митохондрий, железо и локус coeruleus. Общие механизмы, разделяемые в AD и PD, поддерживаются многими научными наблюдениями посредством биохимических, генетических и молекулярных исследований. Таким образом, существует множество сообщений для предотвращения или лечения этих заболеваний путем ингибирования протеина α-синуклеина и белка тау, накопления и активации антиоксидантной системы, антиоксидантного стресса, специфических мутаций в определенных генах, изменения митохондриальных нарушений и т. Д. AD и PD являются нейродегенеративными нарушениями; в будущем гипотеза о большем количестве генов или белков может быть связана с AD и PD. Несмотря на некоторые наблюдения за этими терапиями в AD и PD, исследования по лечению пока не доказали явной выгоды от лечения. В заключение возрастает потребность в дальнейших исследованиях в отношении ингибирования белка α-синуклеина и накопления тау-белка, активности антиоксидантной системы, антиоксидантного стресса, специфических мутаций в определенных генах, изменений в митохондриальных нарушениях и т. Д.
Авторы заявляют, что не существует конфликта интересов в отношении публикации этого документа.
источник
Болезнь Альцгеймера – это нейродегенеративное заболевание, одна из распространенных форм деменции, «старческого слабоумия». Чаще всего болезнь Альцгеймера развивается после 50 лет, хотя есть и случаи диагностики в более ранних возрастных периодах. Названная по имени немецкого психиатра Алоиса Альцгеймера болезнь на данный момент диагностирована у 46 миллионов человек в мире и, по прогнозам ученых, в ближайшие 30 лет эта цифра может увеличиться втрое. Причины развития болезни Альцгеймера еще не установлены, так же, как не создано эффективного препарата для лечения данного заболевания. Симптоматическая терапия при болезни Альцгеймера способна смягчить проявления, однако остановить прогрессию неизлечимого заболевания невозможно.
С высокой степенью достоверности утверждается, что основная причина болезни Альцгеймера – отложения амилоида в тканях головного мозга, вызывающие нарушения нейронных связей и отмирание клеток, что приводит к дегенерации мозгового вещества.
Амилоидные отложения формируются в двух вариантах. Амилоидные бляшки, образовывающиеся сначала в тканях гиппокампа, а затем распространяющиеся на весь мозг, мешают органу выполнять свои функции. Амилоид способствует повышению концентрации кальция в клетках головного мозга, что вызывает их гибель.
Второй тип отложений – нейрофибриллярные клубки, одно из открытий Алоиса Альцгеймера. Обнаруженные им при изучении мозга умершего пациента клубки состоят из нерастворимого тау-белка, который также нарушает нормальные функции головного мозга.
Причины возникновения отложений, приводящих к развитию болезни Альцгеймера, точно не установлены. Нейродегенеративные заболевания мозга известны с давних времен, однако выделение из ряда деменций болезни Альцгеймера произошло в 1906 г. благодаря А. Альцгеймеру, в течение нескольких лет наблюдавшего пациента с прогрессирующей симптоматикой. В 1977 году на конференции, посвященной вопросам дегенеративных заболеваний головного мозга и когнитивных расстройств, болезнь Альцгеймера была выделена как самостоятельный диагноз в связи с распространенностью заболевания и необходимостью поиска причин его развития и методов лечения. На данный момент существует ряд гипотез и предположений о механизме возникновения нарушений функций головного мозга, характерных для данного заболевания, и выработаны принципы поддерживающей терапии больных.
Первые исследования, проводимые для изучения причин возникновения заболевания, выявили дефицит нейромедиатора ацетилхолина у пациентов. Ацетилхолин является основным нейромедиатором парасимпатической нервной системы и принимает участие в передаче нервных импульсов между клетками.
Данная гипотеза привела к созданию медикаментов, восстанавливающих уровень ацетилхолина в организме. Однако в лечении болезни Альцгеймера препараты были неэффективны, хотя и снижали выраженность симптоматики, но не замедляли прогрессирование заболевания. На данный момент лекарственные средства этой группы используются в курсе поддерживающей терапии больных.
Амилоидная гипотеза, базирующаяся на разрушительном влиянии отложений бета-амилоида на клетки мозга, на данный момент является основной. Несмотря на достоверность данных о действии бета-амилоида, причина накопления его в тканях мозга неизвестна. Также не создан препарат, препятствующий его скоплению или способствующий рассасыванию амилоидных (сенильных) бляшек. Созданные экспериментальные вакцины и препараты, нацеленные на очищение мозговых тканей от излишков бета-амилоида, не прошли клинические испытания.
Тау-гипотеза основана на выявлении в тканях мозга нейрофибриллярных клубков, возникающих из-за нарушений в структуре тау-белка. Данное предположение о причинах развития болезни Альцгеймера признанно актуальными наравне с гипотезой об отложениях амилоида. Причины нарушений также не выявлены.
Благодаря многолетним исследованиям выявлена генетическая предрасположенность к болезни Альцгеймера: частота ее развития намного выше у людей, родственники которых страдали от данного заболевания. В развитии болезни Альцгеймера «обвиняют» нарушения на хромосомах 1, 14, 19 и 21. Мутации в 21-ой хромосоме также приводят к болезни Дауна, имеющей схожие дегенеративные явления в структурах головного мозга.
Чаще всего генетически наследуется разновидность «поздней» болезни Альцгеймера, развивающейся в возрасте от 65 лет и старше, однако «ранняя» форма также имеет генетические нарушения в этиологии. Хромосомные нарушения, наследования дефектов генома не обязательно приводят к развитию болезни Альцгеймера. Генетическая предрасположенность увеличивает риск заболевания, но не вызывает его.
При наличии наследственной группы риска рекомендуются меры профилактики, в основном связанные с ведением здорового образа жизни и активной интеллектуальной деятельностью: умственная работа способствует созданию большего количества нейронных связей, что помогает мозгу перераспределять выполнение функций на другие участки при гибели части клеток, что снижает вероятность развития симптомов сенильной деменции.
Болезнь Альцгеймера – это нейродегенеративное заболевание, при котором погибают клетки мозга. Данный процесс сопровождается сначала нарушениями когнитивных функций, на поздних стадиях – угнетением функций всего организма.
Несмотря на вариативность симптоматики в зависимости от личности пациента, общие проявления патологии одинаковы для всех.
В первую очередь страдает кратковременная память при сохранности долговременной. Жалобы людей преклонного возраста на забывчивость, обращения за получением одной и той же информации несколько раз достаточно характерны как для возрастных особенностей функционирования мозга, так и для первых стадий болезни Альцгеймера. При наличии заболевания забывчивость возрастает, становится сложно обрабатывать новую информацию, вспоминать не только месторасположения привычных вещей, но и имена родных, свой возраст, базовую информацию.
Второй симптом ранней стадии болезни – апатия. Снижается интерес к привычным формам времяпрепровождения, сложнее становится заниматься любимым хобби, выходить из дома на прогулку, встречаться с знакомыми. Апатичность доходит до потери гигиенических навыков: больные перестают чистить зубы, мыться, менять одежду.
К распространенным симптомам относят также нарушения речи, стартующие с попытки вспомнить знакомое слово и заканчивающиеся полной неспособностью к пониманию услышанного, прочитанного и самой речи, замкнутость, отдаление от близких людей, нарушения пространственной ориентации: сложность с узнаванием мест, потеря дороги домой и т. п.
У мужчин нередко состояние апатии заменяется или чередуется с повышенной агрессией, провокативностью поступков, нарушениями сексуального поведения.
Часто ранняя диагностика заболевания невозможна, так как сами больные не осознают симптомов начавшегося патологического процесса или относят их к проявлениям усталости, стресса. Одна из распространенных ошибок на этом этапе – попытки «снимать напряжение и расслабляться» при помощи алкоголя: спиртосодержащие напитки значительно ускоряют гибель клеток мозга и вызывают усиление симптоматики.
Болезнь Альцгеймера поражает ткани головного мозга, приводя к прогрессирующей гибели клеток. Процесс начинается в гиппокампе, отвечающих за запоминание и использование накопленной информации, и распространяется на остальные отделы. Поражение коры головного мозга вызывает когнитивные нарушения: страдает логическое мышление, способность к планированию.
Массовая гибель клеток приводит к «усыханию» мозга, уменьшению его в размерах. С прогрессом заболевания Альцгеймера болезнь приводит к полной деградации функций мозга: больной не способен к самообслуживанию, не может ходить, сидеть, самостоятельно есть, на поздних стадиях – жевать и глотать пищу. Существует несколько классификаций этапов развития болезни Альцгеймера. В наиболее распространенной выделяют четыре стадии заболевания.
Данная стадия предшествует выраженной клинической картине болезни. При постановке диагноза на основании явной симптоматики сами пациенты и их родственники вспоминают, что первые признаки болезни Альцгеймера проявлялись уже в течение нескольких лет (в среднем – 8), однако их причисляли к последствиям усталости, стрессов, возрастного снижения процессов памяти и т. п.
Основной симптом данной стадии – нарушения кратковременной памяти: неспособность запомнить короткий список продуктов для покупки в магазине, перечень занятий на день и т. п. Настораживать должна все возрастающая потребность в записях в ежедневнике, смартфоне, прогрессирующая бытовая забывчивость, а также снижение количества интересов, нарастание апатичности, стремление к замкнутости.
Именно на этой стадии чаще всего происходит постановка клинического диагноза. Разрушение клеток мозга и нейронных связей распространяется из гиппокампа на другие отделы мозга, симптомы нарастают, становится невозможно относить их к влиянию усталости или перенапряжения, больные сами или при содействии родственников обращаются к врачу.
К нарушениям памяти и апатии присоединяются новые симптомы, чаще всего на первом этапе связанные с речью: больной забывает названия предметов и/или путает похожие по звучанию, но разные по смысловой нагрузке слова. Добавляются моторные нарушения: портится почерк, становится сложно укладывать вещи на полку, в сумку, готовить еду. Общее впечатление медлительности и неуклюжести складывается из-за дистрофии и гибели клеток в отеле мозга, отвечающем за мелкую моторику.
Как правило, на этом этапе большинство людей справляются с большинством бытовых задач и не теряют навыки самообслуживания, однако периодически им может требоваться помощь в выполнении привычных дел.
Стадия умеренной деменции при болезни Альцгеймера характеризуется нарастанием симптомов заболевания. Отмечаются выраженные признаки старческого слабоумия, нарушения умственных процессов: затруднения в построении логических связей, планировании (например, неспособность одеться в соответствии с погодой). Нарушается пространственная ориентация, больные, оказавшись вне дома, не могут понять, где они находятся, что, вместе с нарушениями кратковременной и долговременной памяти, характерными для данной стадии, приводит к невозможности вспомнить, как человек попал в это место и где он живет, как зовут его родных и его самого.
Нарушения долговременной памяти приводят к забыванию имен и лиц родных, собственных паспортных данных. Кратковременная память снижается настолько, что больные не помнят о приеме пищи несколько минут назад, забывают выключать свет, воду, газ.
Утрачиваются речевые навыки, больным сложно вспоминать, подбирать слова для обыденной речи, снижаются или исчезают способности к чтению и письму.
Отмечаются выраженные колебания в настроении: апатия сменяется раздражением, агрессией.
Пациенты на этой стадии требуют постоянного присмотра, хотя некоторые способности к самообслуживанию еще сохраняются.
Болезнь Альцгеймера в стадии тяжелой деменции характеризуется полной утратой способностей к самообслуживанию, самостоятельному питанию, невозможностью управления физиологическими процессами (недержание мочи, каловых масс), почти полной утратой речи, прогрессируя до полной утраты способности двигаться, глотать.
Больные нуждаются в постоянном уходе, на заключительном этапе питание подается через желудочный зонд.
Сама болезнь Альцгеймера не приводит к летальному исходу. Чаще всего причиной смерти становятся пневмония, септические, некротические процессы из-за появления пролежней, присоединение к заболеванию Альцгеймера болезней иной этиологии в зависимости от индивидуальных особенностей человека.
Ранние диагностические мероприятия помогают компенсировать имеющиеся нарушения и замедлить развитие нейродегенеративного процесса. При обнаружении характерных неврологических признаков необходима консультация специалиста для выявления причин их возникновения и коррекции состояния.
Основная причина, по которой диагностика заболевания проводится не на ранней стадии преддеменции, заключается в небрежном отношении к проявлению первичной симптоматики, а также в снижении способности больного к адекватной самооценке своего состояния, проявляющейся и в начале заболевания.
Забывчивость, рассеянность, моторная неловкость, снижение работоспособности, которые не компенсируются отдыхом, должны стать причиной для полноценного обследования у специалиста. Несмотря на то, что средний возраст начала болезни Альцгеймера составляет 50-65 лет, ранняя форма начинается с рубежа в 40 лет, а медицине известны случаи начала патологии в возрасте 28 лет.
При сборе анамнеза и анализе жалоб пациента специалист дифференцирует их в соответствии с клинической картиной болезни: прогрессирующее нарушение функций памяти, от кратковременной до долговременной, апатия, утрата интересов, снижение работоспособности, активности, колебания настроения. Нередко к данным признакам выявляется симптоматика депрессии, вызванная осознанием снижения функций мозга, недовольством своими способностями, состоянием, отношением окружающих.
Болезнь Альцгеймера – это заболевание, которое по внешним проявлениям может быть похоже как на временные состояния, обусловленные переходящими нарушениями, так и на некоторые другие патологии. Для первичного подтверждения диагноза специалист не может основываться только на результатах сбора информации от пациента и его близких, поэтому для уточнения используются тесты и опросники из различных источников.
При тестировании пациенту предлагается запоминать и повторять несколько слов, читать и пересказывать незнакомый текст, производить несложные математические вычисления, воспроизводить узоры, находить общий признак, ориентироваться во временных, пространственных показателях и так далее. Все действия легко выполняются при сохранных неврологических функциях мозга, однако вызывают затруднения при патологическом процессе в мозговых тканях.
Данные опросники рекомендованы к интерпретации специалистами, однако могут использоваться и самостоятельно в домашних условиях. Некоторые тесты с интерпретацией результатов доступны в сети Интернет.
Клиническая картина и неврологическая симптоматика у разных нейрозаболеваний бывает похожа, так, болезнь Альцгеймера требует дифференциации диагноза от сосудистых нарушений головного мозга, развития кистозных включений, новообразований, последствий инсульта.
Для точной диагностики прибегают к инструментальным методам обследования: МРТ и КТ.
Магнитно-резонансная томография головного мозга является предпочтительным методом исследования при подозрении на болезнь Альцгеймера. Данная методика нейровизуализации позволяет выявить характерные признаки заболевания, такие, как:
- уменьшение количества вещества головного мозга;
- наличие включений;
- нарушения обмена веществ в мозговых тканях;
- расширение желудочков головного мозга.
МРТ проводят минимум дважды с интервалом в месяц, чтобы оценить наличие и динамику дегенеративного процесса.
Компьютерная томография – еще один метод нейровизуализации, используемый при диагностике. Однако более низкая, по сравнению с МРТ, чувствительность прибора позволяет рекомендовать его для диагностики состояния тканей мозга на поздних стадиях заболевания, когда поражения мозга довольно значительны.
Позитронно-эмиссионная томография считается наиболее современным методом диагностики, позволяющим определить заболевание даже на самых ранних стадиях. У этой методики есть ограничения для пациентов с повышенной концентрацией сахара в крови, так как для точного определения наличия нарушений во внутриклеточном обмене тканей мозга пациенту перед обследованием вводят фармакологический препарат. Других противопоказаний к ПЭТ не выявлено.
Для дополнительной диагностики при подозрении на болезнь Альцгеймера, дифференциации от других заболеваний и оценки состояния пациента могут проводить ЭЭГ, лабораторные исследования крови, плазмы (тест NuroPro), анализ спинномозгового ликвора.
Болезнь Альцгеймера – это неизлечимое заболевание, поэтому терапия направлена на борьбу с симптомами и проявлениями патологического процесса и, по возможности, его замедление.
В соответствии с проведенными исследованиями выявлены группы медикаментов, снижающих активность образования отложений, разрушающих клетки мозга, а также препараты, помогающие улучшить качество жизни пациентов. К ним относят:
- антихолинэстеразную группу: Ривастимин, Галантамин, Донезипин в различных формах выпуска;
- Акатинол мемантин и аналоги, противодействующие влиянию глутамата на клетки головного мозга;
- симптоматические препараты: аминокислоты, медикаменты, улучшающие мозговое кровообращение, снижающие повышенное психоэмоциональное напряжение, проявления психических нарушений на поздних стадиях деменции и т. п.
Болезнь Альцгеймера – это заболевание, при котором мозг утрачивает свои функции вследствие гибели клеток и нарушения нейронных связей. Однако доказан факт, что мозг человека достаточно пластичен, клетки и отделы мозга могут частично заменять пораженные области, выполняя дополнительные функции.
Для того, чтобы предоставить мозгу возможность к подобной самокомпенсации, количество нейронных связей должно быть достаточно высоким, что происходит у людей с умственным видом деятельности, интеллектуальными хобби, разнообразием интересов. Исследования доказывают, что болезнь Альцгеймера напрямую коррелирует с уровнем IQ: чем выше интеллект, а значит, количество устойчивых нейронных связей в мозге, тем реже проявляется заболевание.
Известно также о зависимости между изучением иностранных языков и развитием старческой деменции: чем больше знаний, тем ниже риски заболеть. Даже при начальной стадии заболевания можно замедлить развитие симптомов, если активно начать тренировать память, читать и пересказывать информацию, решать кроссворды. Болезнь Альцгеймера – это заболевание, разрушающее нейронные связи, и его воздействию можно противопоставить создание новых.
К методам профилактики относят также здоровый образ жизни, физическую активность, сбалансированный рацион, отказ от алкоголя. Пока неизвестно, какие механизмы провоцируют болезнь Альцгеймера, однако есть данные о том, что травмы головы также могут становиться причиной начала заболевания. Профилактика травматизма также служит и профилактикой заболевания Альцгеймера, болезни, нарушающей качество жизни не только самих больных, но и их родных и близких.
источник
В статье обсуждается значение сосудистых нарушений в патогенезе болезни Альцгеймера у пожилых. Приводятся эпидемиологические данные, свидетельствующие о том, что различные сосудистые факторы риска, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет, фибри
В статье обсуждается значение сосудистых нарушений в патогенезе болезни Альцгеймера у пожилых. Приводятся эпидемиологические данные, свидетельствующие о том, что различные сосудистые факторы риска, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет, фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда в анамнезе, могут быть связаны с повышенным риском возникновения болезни Альцгеймера. Рассматриваются причины возникновения капилляропатии, оксидантного стресса при болезни Альцгеймера. Подчеркивается тот факт, что нарушения церебральной гемодинамики, особенно на микрососудистом уровне, могут способствовать реализации нейродегенеративного процесса.
Болезнь Альцгеймера в последние годы приобретает все большее медико-социальное значение. Это заболевание считается наиболее распространенной причиной деменции в пожилом и старческом возрасте [1, 3, 4, 6]. Затраты общества, связанные с болезнью Альцгеймера, сопоставимы с суммарными затратами на онкологические и кардиологические заболевания [31]. Предполагается, что в настоящее время во всем мире болезнью Альцгеймера страдает от 17 до 25 млн больных, а к 2050 году их число может увеличиться в 4 раза [24].
Ведущая роль в патогенезе болезни Альцгеймера придается изменениям со стороны нейротрансмиттерных систем, особенно ацетилхолинергической. Наблюдается соответствие между тяжестью деменции и центральным холинергическим дефицитом — холинергической деафферентацией коры, при этом снижение уровня ацетилхолина выявляется в гиппокампе, средневисочной, теменной, лобной и орбитофронтальной коре, но отсутствует в стволе мозга, таламусе, прецентральной и постцентральной извилинах, затылочной коре и мозжечке [9]. Степень холинергического дефицита в корковых отделах тесно связана с уменьшением количества нейронов в базальных отделах головного мозга, особенно в области базального ядра Мейнерта, где располагаются нейроны, продуцирующие ацетилхолин. Кроме того, современные данные свидетельствуют о том, что, помимо ацетилхолинергической системы, определенные изменения отмечаются и со стороны других нейротрансмиттерных систем, в частности, активно изучаются глутаматергические расстройства [2; 10; 18].
За последние десятилетия было предложено несколько различных теорий, авторы которых делали попытки объяснить этиологию этого заболевания. К определенным факторам риска возникновения болезни Альцгеймера принято относить возраст, отягощенный по этому заболеванию семейный анамнез и наличие аллели аполипопротеина Е e4. Наследственным аутосомно-доминантным заболеванием болезнь Альцгеймера является в менее чем 5% случаев.
В настоящее время существует мнение, что болезнь Альцгеймера гетерогенна по своему происхождению: в одних случаях она носит наследственный характер, в других — возникает спорадически. Это заболевание может быть результатом сочетанного действия различных факторов, приводящих в конечном итоге к сходным клиническим и патоморфологическим изменениям [25].
В связи с этим в последнее время в патогенезе болезни Альцгеймера определенное значение стало придаваться сосудистым изменениям, однако клиническое значение этих изменений требует изучения [3]. R. Kalaria [21] считает, что цереброваскулярные нарушения имеются примерно у трети пациентов с болезнью Альцгеймера. Риск возникновения этого заболевания возрастает после острых эпизодов нарушений мозгового кровообращения. В частности, значительное по своему объему исследование (около 2000 лиц без деменции, все — выходцы из Японии), проведенное в США A. Graves и соавт. [20], показало, что возникновение транзиторных ишемических атак увеличивает риск развития в последующем болезни Альцгеймера.
В своем обзоре, посвященном сосудистым факторам риска при деменциях, R. Schmidt и соавт. [30] отмечают, что имеется прямая связь между болезнью Альцгеймера и системным атеросклерозом. При этом подчеркивается, что в настоящее время нельзя определить, прослеживается ли эта связь случайно, вследствие использования несовершенных диагностических критериев болезни Альцгеймера, либо она служит отражением особенностей патогенеза этого заболевания, в определенной степени связанных с сосудистыми нарушениями.
Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что различные сосудистые факторы риска, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет и фибрилляцию предсердий, могут быть связаны с повышенным риском возникновения болезни Альцгеймера [21–24; 30; 33]. В частности, у больных с фибрилляцией предсердий почти в два раза повышается риск возникновения этого заболевания, а у пациентов, перенесших в прошлом клинически бессимптомный инфаркт миокарда, этот риск оказывается выше в три раза [22]. J. Blass и соавт. [8] высказывают предположение, что в основе каузальной связи между аритмиями и риском возникновения болезни Альцгеймера лежат нарушения, обусловленные феноменом реперфузии — после кратковременного падения мозгового кровотока при аритмиях, и связанный с этим оксидантный стресс.
Адекватное лечение артериальной гипертензии у лиц пожилого возраста сопровождается снижением риска возникновения деменции, включая болезнь Альцгеймера [23; 24; 35], хотя с этим согласны и не все исследователи [33].
M. Kivipelto и соавт. [23] показали, что наличие артериальной гипертензии (особенно повышенного систолического артериального давления) и гиперхолестеринемии у лиц средней возрастной группы в последующем увеличивает у них риск возникновения болезни Альцгеймера. В отзывах на результаты этой работы, размещенных на сайте опубликовавшего статью British Medical Journal, подтверждалось, что гиперхолестеринемия и микроциркуляторные расстройства могут иметь значение в патогенезе этого заболевания. Следует заметить, что наличие гиперхолестеринемии может являться одним из патогенетических факторов первичного нейродегенеративного процесса, поскольку аполипопротеин Е участвует в метаболизме липидов (кодирование холестеролтранспортирующего липопротеина), а сам по себе холестерол стимулирует образование простагландинов Е2 и F2a и вызывает вазоконстрикцию [34].
В редакционной статье в Journal of Neurology Neurosurgery & Psychiatry R. Stewart [33], рассматривая имеющиеся данные, свидетельствующие о связи артериальной гипотензии с болезнью Альцгеймера, подчеркивает, что характер данной связи требует уточнения. В частности, само по себе наличие деменции сопровождается снижением общего метаболизма, одним из проявлений которого и является пониженное артериальное давление.
Повышение уровня гомоцистеина является одним из сосудистых факторов риска, на фоне гиперцистеинемии возрастает риск тромбозов, окклюзирующих поражений сосудов и инсульта. В последнее время было показано, что гиперцистеинемия отмечается как при сосудистой деменции, так и при болезни Альцгеймера, что приводит к активации механизмов воспаления, сопровождающихся нейротоксичностью, амилоидогенезом и микроваскулярными расстройствами [3].
Между отложением амилоида и цереброваскулярными нарушениями прослеживается взаимосвязь, в основе которой может лежать поражение эндотелия, в частности, вырабатываемым эндотелием токсическим фактором (англ. — endothelial-derived toxic factor), который образуется при ингибировании фермента протеинкиназы С, и истончение базальной мембраны при характерной для болезни Альцгеймера активации микроглии. Также имеет значение нарушение гематоэнцефалического барьера.
Значимость сосудистых нарушений в патогенезе болезни Альцгеймера подтверждается и патоморфологическими данными. Примерно у 40 — 50% больных с первоначально диагностированной болезнью Альцгеймера на аутопсии находят сочетанную, сосудистую и несосудистую (в частности, болезнь диффузных телец Леви) патологии [35]. Следует заметить, что сосудистые очаги выявляются у 20 — 40% пациентов с болезнью Альцгеймера [35]. Наличие легких альцгеймеровских изменений коры головного мозга само по себе (до определенного момента) не сопровождается грубым когнитивным дефектом, однако в случае возникновения церебральных инфарктов в белом веществе полушарий головного мозга и базальных ганглиях может приводить к деменции. У больных с клинической картиной деменции плотность нейрофибриллярных клубочков может быть почти в два раза меньше, чем при «чистой» болезни Альцгеймера, если одновременно имеются субкортикальные сосудистые очаги [35].
У больных с тяжелой ишемической болезнью сердца сенильные бляшки, одно из основных патоморфологических проявлений болезни Альцгеймера, выявляются в большем количестве, чем в контрольной группе, а у пациентов с артериальной гипертензией отмечается увеличение не только числа сенильных бляшек, но и нейрофибриллярных клубочков [33]. M. Smith и соавт. [32] показали, что при болезни Альцгеймера наличие сопутствующих сосудистых изменений приводит к более значительному накоплению гиперфосфорилированного тау-протеина в области CA1 гиппокампа.
Рассматривая взаимосвязь болезни Альцгеймера и сосудистых изменений, следует учитывать также роль характерной для этого заболевания церебральной амилоидной ангиопатии. Она может приводить не только к лобарным кровоизлияниям (что хорошо известно), но также к поражению мелких церебральных — кортикальных и лептоменингеальных — сосудов с возникновением небольших завершенных и незавершенных инфарктов [28; 33].
Взаимосвязь сосудистых факторов риска с возникновением болезни Альцгеймера в настоящее время довольно трудно объяснить только теми процессами, которые происходят на клеточном уровне. Поэтому J. C. de la Torre и G. B. Stefano [11–14] придают особое значение в патогенезе этого заболевания патологии капилляров, приводящей к церебральной гипоперфузии. По данным целого ряда патоморфологических исследований [11 — 16], при болезни Альцгеймера отмечаются выраженные изменения капилляров в виде истончения базальной мембраны, дегенерации перицитов, отложения коллагена, изменений эндотелиальных клеток. Любопытно заметить, что результаты патоморфологического исследования E. Farkas и соавт. [15; 16] свидетельствуют о выраженных изменениях капилляров не только при болезни Альцгеймера, но и при болезни Паркинсона.
Поражение капилляров в силу законов гидродинамики приводит к нарушениям ламинарного тока крови и церебральной гипоперфузии. Как результат, страдает внутриклеточный метаболизм, возникает целый каскад изменений в нейронах, связанный с процессами эксайтотоксичности и оксидантного стресса, что, в свою очередь, стимулирует амилоидогенез. Экспериментально было показано, что длительно существующее состояние гипоперфузии приводит к гиппокампальным нарушениям. Этот процесс сопровождается нарушениями памяти, структурным изменением капилляров в области гиппокампа, нарушением обмена глюкозы и белков, отложением β-амилоида, активацией глиальной ткани, гибелью нейронов гиппокампа [11 — 14].
Помимо капилляропатии, приводящей к нарушениям церебральной перфузии, вторым важным фактором в патогенезе болезни Альцгеймера, по мнению J. C. de la Torre и G. B. Stefano [11 — 14], является старение и связанное с этим процессом снижение мозгового кровотока. Авторы высказывают весьма смелое предположение о сосудистом характере этиологии болезни Альцгеймера. Действительно, наличие заболеваний, приводящих к снижению церебрального кровотока, увеличивает риск возникновения болезни Альцгеймера, а прогрессирование когнитивного дефекта сопровождается снижением регионарного мозгового кровотока в височно-теменных отделах и нарушением метаболизма глюкозы. Кроме того, отмечается дефицит транспортера глюкозы I, локализованного в эндотелиальных клетках [21]. Однако первостепенное значение J. C. de la Torre и G. B. Stefano [12 — 14] придают тому, что регионарный гипометаболизм, выявляемый у пациентов с болезнью Альцгеймера, является не первично-дегенеративным, а сосудистым по своему происхождению, поскольку, по мнению авторов, он предшествует возникновению первично-дегенеративных изменений. При этом важно еще раз подчеркнуть значение второго фактора — старения, поскольку наличие сосудистых нарушений у лиц среднего возраста не приводит к увеличению риска возникновения болезни Альцгеймера.
Это любопытное предположение о сосудистом генезе болезни Альцгеймера нуждается в одном крайне важном уточнении, а именно: о какой болезни Альцгеймера идет речь? Проблема нозологической самостоятельности болезни Альцгеймера являлась (и является) предметом дискуссий около 100 лет. Вероятно, в ряде случаев (возможно, у значительного процента больных, особенно у пациентов старших возрастных групп) генез мнестико-интеллектуальных расстройств обусловлен не столько первично-дегенеративными, сколько сосудистыми изменениями, особенно на уровне микроциркуляторного русла. Таким образом, эта деменция по своему происхождению является смешанной и крайне сложно вычленить ее первично-дегенеративный или сосудистый компонент. Данная проблема имеет очень четкую практическую направленность, поскольку констатация причины заболевания обусловливает выбор адекватного лечения.
Рассматривая этиопатогенетическое значение капилляропатии и хронической церебральной гипоперфузии при болезни Альцгеймера, следует учитывать и тот факт, что поражение капилляров может возникать вследствие характерных для этого заболевания первично-дегенеративных изменений. Так, под действием токсических агентов, в том числе β-амилоида или свободных радикалов, может страдать метаболизм эндотелиальных клеток и нарушаться синтез компонентов стенки капилляров [15; 16; 21]. β-амилоид обладает вазоактивными свойствами — он способен вызывать вазоспазм даже в низких концентрациях [28]. Учитывая вазоконстрикторное действие β-амилоида, можно предположить, что под его влиянием происходит сужение церебральных сосудов, в свою очередь приводящее к гипоперфузии, нарушению метаболизма нейронов и формированию избыточного количества свободных радикалов.
Высказанное J. C. de la Torre и G. B. Stefano [11–14] предположение отнюдь не бесспорно. В одной из своих статей J. C. de la Torre [11] рассматривает результаты исследований (в основном относящихся к 70–80-м годам прошлого века), в ходе которых при болезни Альцгеймера не было выявлено хронической церебральной гипоперфузии, и подчеркивает, что эта проблема требует дальнейшего изучения. Таким образом, ключевым является вопрос о времени возникновения капилляропатии и связанной с ней гипоперфузии — предшествует ли она собственно альцгеймеровским изменениям на молекулярном/клеточном уровне или развивается позже, под действием первично-дегенеративных процессов? Окончательного ответа на этот вопрос пока нет.
Можно предположить, что нарушения церебральной гемодинамики, особенно на микрососудистом уровне, способствуют реализации нейродегенеративного процесса (не только при болезни Альцгеймера, но и при ряде других нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона). Подобные предположения, подтвержденные патоморфологическими данными, высказываются и в литературе [15; 16]. В пользу этих, полученных при патоморфологическом исследовании данных свидетельствуют и результаты функциональной нейровизуализации. K.Nagata и соавт. [27], используя возможности ПЭТ, выявили у пациентов с болезнью Альцгеймера признаки синдрома «нищенской перфузии» в теменно-височных отделах. По мнению авторов, в основе этих сосудистых расстройств лежат изменения на уровне капилляров. J. Blass и соавт. [8] считают, что возникновению болезни Альцгеймера способствуют цереброваскулярные расстройства в сочетании с врожденными нарушениями окислительных систем нейронов головного мозга. При этом следует учитывать и тот факт, что ацетилхолинергическая система, синапсы, цитоскелет, структуры, которые наиболее значительно страдают при болезни Альцгеймера, оказываются особенно чувствительны к нарушениям окислительных процессов и оксидантному стрессу [8]. Поэтому предположение о том, что цереброваскулярные нарушения, являясь своеобразным катализатором, могут провоцировать прогрессирование первично-дегенеративного патологического процесса [26], который до определенного момента протекал субклинически, представляется правомочным. Однако роль сосудистых нарушений в возникновении болезни Альцгеймера, как отмечалось выше, до сих пор не доказана, в связи с чем эта проблема требует дальнейшего изучения.
Разумеется, что в основе оксидантного стресса при болезни Альцгеймера могут лежать и иные механизмы. В частности, точечная мутация в 21-й хромосоме может повышать подверженность митохондриальной ДНК различным повреждениям. Этот процесс носит селективный характер — наиболее значительные нарушения митохондриальной дыхательной цепи отмечаются в области гиппокампа и височной коре.
Роль оксидантного стресса с образованием продуктов перекисного окисления липидов в патогенезе болезни Альцгеймера в настоящее время больших сомнений не вызывает [7; 19]. Головной мозг обладает повышенной чувствительностью к оксидантному стрессу, что связано с высокой метаболической активностью, значительным количеством ненасыщенных жирных кислот, легко подверженных действию свободных радикалов, относительно низким, по сравнению с другими органами, уровнем антиоксидантов (витаминов А, Е, β-каротина в сыворотке крови; глутатионтрансфераза в цереброспинальной жидкости) [5; 29]. Исследование, проведенное C. J. Foy и соавт. [17], показало, что у пациентов с деменцией сосудистого и первично-дегенеративного генеза имеет место снижение ряда антиоксидантов, особенно витаминов A, C и E, в сыворотке крови.
Увеличение образования свободных радикалов происходит и под воздействием внешних факторов. Рассматривая механизмы оксидантного стресса, K. N. Prasad и соавт. [29] высказывают предположение, согласно которому наследственно детерминированная патология мембран митохондрий представляет собой один из ключевых моментов этого процесса. Оксидантный стресс может нарушать метаболизм белка предшественника β-амилоида, а отложение β-амилоида в стенках церебральных артерий и капилляров является одним из характерных проявлений болезни Альцгеймера и вследствие нейротоксичности само по себе может приводить к увеличению образования свободных радикалов.
Следует заметить, что сосудистые нарушения могут иметь патогенетическое значение не только при болезни Альцгеймера, но и при деменциях иного происхождения — при деменции с тельцами Леви, болезни Паркинсона, мультисистемной атрофии, прогрессирующем надъядерном параличе и деменции при алкоголизме.
Таким образом, наличие сосудистых нарушений при болезни Альцгеймера в настоящее время не вызывает особых сомнений, особенно когда речь идет о больных пожилого и старческого возраста. В пользу этой гипотезы свидетельствует целый ряд фактов, выявленных в ходе эпидемиологических, экспериментальных и клинических исследований. Так, сосудистые факторы риска значимы не только при сосудистой деменции, но и при первично-дегенеративных деменциях. Как отмечалось выше, выраженность клинических нарушений при болезни Альцгеймера в немалой степени зависит от сопутствующей сосудистой патологии. При этом частота встречаемости «чистой» сосудистой деменции у пациентов пожилого и старческого возраста низка, чаще отмечается сочетание сосудистых и первично-дегенеративных изменений. Важно также, что целый ряд лекарственных препаратов показал одинаковую эффективность при болезни Альцгеймера и при сосудистой деменции. Все вышесказанное, разумеется, не является основанием для того, чтобы отнести болезнь Альцгеймера, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста, к группе цереброваскулярных расстройств, однако может рассматриваться как свидетельство актуальности изучения этиологических, патогенетических, клинических и терапевтических аспектов смешанной деменции.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию
И. В. Дамулин, доктор медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова, Москва
источник