Нобелевский лауреат с болезнью альцгеймера

Есть Нобелевская премия, которая вручается за наиболее выдающиеся достижения в нескольких областях науки и не только, но есть ещё и отдельная премия для учёных, занимающихся нейронауками, — «The Brain Prize» — не менее почётная и желанная.

6 марта на собрании Датского нейронаучного общества стали известны лауреаты 2018 года, которых наградили «за новаторские исследования генетической и молекулярной основы болезни Альцгеймера с далеко идущими перспективами для развития новых терапевтических вмешательств, а также для понимания других нейродегенеративных заболеваний головного мозга».

Ежегодно четверо нейроучёных получают 1 миллион евро за наиболее внушительный вклад в науки о мозге, который должен иметь не просто фундаментальный, но и прикладной характер — служить человечеству на пользу. В этом году лауреатами стали Барт Де Строупер из Бельгии, Мишель Гёдерт из Люксембурга, Кристиан Хаасс из Германии и Джон Харди из Великобритании.

Болезнь Альцгеймера считается бичом XXI века. В мире ей страдают миллионы людей, но безусловно действующего лекарства до сих пор не найдено, а клинические испытания новых препаратов проваливаются один за другим. К тому же это одно из самых дорогих заболеваний. В одной только Дании расходы, связанные с этим видом деменции, оцениваются более чем в 20 млрд. датских крон ежегодно.

Оргкомитет премии решил, что благодаря четырём ведущим европейским учёным и их многолетним интенсивным лабораторным исследованиям хотя бы есть проложенный путь, который со временем приведёт к способам успешных лечения и профилактики.

Организация, которая обеспечивает призовой фонд — это Фонд Лундбека, один из крупнейших в Дании спонсоров биомедицинских исследований. Председатель отборочного комитета, профессор Андерс Бьёрклунд (Anders Björklund), объясняет причины, которые предопределили их выбор:

«Исследования четырёх лауреатов имеет далеко идущие перспективы для нашего понимания не только болезни Альцгеймера, но и других видов деменции. Их изучение обеспечило основу для разработки лекарств, которые борются с патогенными процессами. Это даёт нам надежду, что мы сможем хотя бы замедлить болезнь Альцгеймера и, возможно, со временем даже полностью её предотвращать».

Итак, что же сделали эти авторы?

Christian Haass / Кристиан Хаасс

В 1990-е годы Кристиан Хаасс (с 1999 года – глава отделения биохимии Биомедицинского исследовательского центра Университета Людвига-Максимилиана) уже знал, что бела-амилоид не является результатом патогенных процессов, а естественным образом синтезируется из предшественников. Он также идентифицировал и описал фермент секретазу, которая контролирует образование амилоида. Именно благодаря работам Хаасса мы знаем, что накопление бета-амилоида в межклеточном происходит из-за нарушения баланса между производством амилоида и его удалением.

Bart De Strooper / Барт де Строопер

Вклад Барта де Строопера (с 2016 года он научный руководитель Британского института по изучению деменции, UK-Dementia Research Institute, помимо этого он занимает должность профессора молекулярной медицины в Католическом университета Лёвена) важен тем, что он описал в деталях, как устроены секретазы (да, этих ферментов несколько) и как они работают. Эти работы привели к созданию препаратов, которые или уменьшают продукцию, или ускоряют процесс очистки межклеточного пространства от бета-амилоида. Его главное открытие – роль белка ADAM10 и пресенилин гамма-секретазы в разложении (протеолизисе) предшественников бета-амилоида. Позже он занялся изучением роли различных клеток мозга (не только нейронов) в развитии болезней Паркинсона и Альцгеймера.

Michel Goedert / Мишель Гёдерт

Мишель Гёдерт (сейчас – почетный профессор Кембриджского университета) сумел доказать, что тау-белок – самый важный компонент клубочков, образующихся внутри нейронов при болезни Альцгеймера. Более того, он сумел экспериментально доказать, что тау-белок, вероятно играет и самостоятельную роль в развитии болезни Альцгеймера.

Профессор Копенгагенского университета и специалист по болезни Альцгеймера Стин Хассельбах говорит: «Самое последнее и очень захватывающее открытие Гёдерта заключается в том, что тау-белок может распространяться внутри мозга. Этой работой Гёдерт показал, что болезнь Альцгеймера — это больше, чем просто накопление бета-амилоида. Она дала нам ценные новые идеи для развития терапии». В 2017 году Гёдерт и коллеги получили структуру высокого разрешения филаментов тау-белка при помощи криоэлектронной микроскопии, метода, который в том же году был удостоен Нобелевской премии по химии. После этого группа Гёдерта получила структуры тау-белка и для других таупатий, как болезнь Пика и прогрессирующий супрануклеарный парез взора.

Наконец, работа Джона Харди (с 2007 года – профессор молекулярной биологии нейродегенеративных заболеваний в Университетском колледже Лондона) сфокусирована на мутациях, которые могут вызывать болезнь Альцгеймера. В редких случаях заболевание наследуется, и есть семьи, в которых вероятность заполучить заболевание от одного из родителей равна 50%. Основываясь на этих генетических исследованиях, Харди с коллегами стали главной движущей силой гипотезы о том, что накопление бета-амилоида становится причиной болезни Альцгеймера. Группа Харди изучает также и генетику других заболеваний: болезни Паркинсона с ранним началом, лобно-височной деменции, бокового амиотрофического склероза и так далее.

источник

«Нужно начать терять память, пусть частично и постепенно, чтобы осознать, что из нее состоит наше бытие. Жизнь вне памяти — вообще не жизнь». Эти слова принадлежат известному режиссеру Луису Бунюэлю, чья мать в конце своей жизни страдала деменцией. Постепенная, но неотвратимая потеря памяти, а вместе с ней и личности, способна напугать каждого. Что может предложить современная наука для борьбы с этим страшным недугом — болезнью Альцгеймера?

Совместный спецпроект «биомолекулы» и журнала Forbes посвящен биотеху, стартапам, экономическим и финансовым аспектам научной жизни. В несколько переработанном виде статьи будут выходить также на сайте Forbes.

Куратор рубрики — Антон Гопка, основатель компании Atem Capital.

Екатерина Павловна родилась в 1947 году. Она окончила строительное училище, работала маляром-штукатуром, а после выхода на пенсию стала подрабатывать вахтером в общежитии. В какой-то момент ей это надоело, и она бросила работать. Через год от инфаркта умер ее муж. У Екатерины Павловны остались дочь Елена и сын Павел. Те уже обзавелись своими семьями, и по выходным, когда позволял рабочий график, большая семья навещала бабушку в ее квартире в спальном районе города.

Персонаж статьи является вымышленным. Однако это не отменяет того факта, что существуют тысячи историй, подобных изложенной.

Всё шло своим чередом, пока родственники не отметили появление некоторых странностей в поведении Екатерины Павловны. Дочь Елена стала замечать, что в холодильнике часто оказываются просроченные продукты, а мама пытается из них что-то готовить, не понимая несоответствия в датах. Обеды постепенно упрощались, а затем и вовсе стали безвкусными. В доме начал копиться всякий хлам, а сама мама подолгу носила одни и те же вещи, даже если они становились грязными. Екатерина Павловна всё чаще забывала недавние события: могла уйти из дома, когда они с дочерью договорились встретиться в квартире, путалась в датах. Мужа Елены она начала называть братом. Тот списывал всё на старческие странности, и Елена соглашалась с ним.

Однажды Елена попросила Екатерину Павловну поставить чайник. Пожилая женщина взяла электрический чайник, поставила его на плиту и начала чиркать спичками, зажигая газ. Елена кинулась к матери и остановила ее. Стало ясно, что дальше так продолжаться не может. После разговоров с друзьями и изучения информации в интернете Елена поняла, что Екатерине Павловне нужен врач. На счастье, в их городе было несколько врачей, специализировавшихся на подобных расстройствах. На приеме врач долго беседовал с Екатериной Павловной, задавал вопросы и дочери. Наконец он попросил Екатерину Павловну выйти из кабинета и сообщил Елене, что у ее матери, вероятно, болезнь Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера (БА) — это неврологическое заболевание, в основе которого лежит атрофия гиппокампа, теменной и височной коры головного мозга. Основное проявление болезни — деменция, то есть прогрессирующее снижение когнитивных функций (внимания, памяти, интеллекта), которое приводит к потере социально-бытовых навыков, вплоть до утраты способности к самообслуживанию. Есть и другие неврологические и психические симптомы болезни, но они в меньшей степени влияют на состояние пациента.

Деменция при болезни Альцгеймера обладает рядом признаков, отличающих ее от прочих видов деменции. Альцгеймеровская деменция даже на ранних этапах значительно поражает биографическую память человека. У пациента возникают искажения и утрата воспоминаний. Это касается даже самых важных моментов: имен и количества детей, смерти близких. На глазах происходит катастрофическая потеря всего прошлого опыта человека, разрушение его личности.

Кроме того, быстро теряются навыки (праксис), способность совершать даже простые действия. Этот симптом называется апраксией. Также снижается способность пациента распознавать предметы и узнавать людей (агнозия). В дополнение к этому возникают специфические речевые нарушения: слова и слоги заменяются близкими по звучанию. Со временем речь становится всё менее связной и в конце концов может полностью утратиться (афазия). Комплекс «афазия-апраксия-агнозия» с высокой вероятностью указывает на болезнь Альцгеймера. Итогом развития болезни становится полная потеря пациентом способности себя обслуживать, в том числе самостоятельно есть, передвигаться и контролировать тазовые функции.

В МКБ-10 разделены формы деменции при болезни Альцгеймера с ранним и поздним началом (рис. 1). Деменция при БА с ранним началом характеризуется дебютом в возрасте до 65 лет, более быстрым течением и преобладанием симптомов афазии-апраксии-агнозии. Раннее начало чаще связано с семейным анамнезом заболевания. Если человек страдает такой формой болезни Альцгеймера, то риск заболеть у его детей составляет около 50%. Деменция при БА с поздним началом проявляется после 70 лет и протекает медленнее, с преимущественным поражением памяти; болезнь возникает спорадически (случайно).

Рисунок 1. Распределение пациентов с болезнью Альцгеймера в США по возрастным группам. Пациенты в возрасте до 65 лет составляют всего 4% от общего количества заболевших.

Согласно оценкам ученых, чем старше человек, тем выше у него риск заболеть БА (рис. 2). Американские исследователи прогнозируют значительное увеличение числа случаев болезни Альцгеймера, поскольку население развитых стран (в том числе США) продолжает стареть (рис. 3) [1].

Рисунок 2. Риск возникновения болезни Альцгеймера в течение жизни. При достижении 65 лет риск развития БА у женщин составляет 21,1%, то есть заболевает каждая пятая женщина, достигшая этого возраста. Среди мужчин БА развивается приблизительно у каждого десятого. Чем старше человек, тем выше риск развития деменции.

Рисунок 3. Ожидаемый рост количества пациентов с болезнью Альцгеймера в США.

Продолжительность жизни населения увеличивается, соответственно, растет и количество людей пожилого и старческого возраста. У каждого из нас есть высокие шансы дожить до возраста старше 65 лет. В этой возрастной группе приблизительно каждый деcятый страдает болезнью Альцгеймера, причем у женщин риск заболеть вдвое выше. А если мы возьмем группу людей в возрасте 85 лет и старше, то в ней заболевшим будет уже каждый третий. Успехи в сфере медицины продлили человеку жизнь, но привели к тому, что набирает обороты новая проблема — болезнь Альцгеймера, против которой нет эффективного лекарства. Люди стали меньше умирать от сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Освободившееся место быстро заняла болезнь Альцгеймера (рис. 4). Чем старше становится человек, тем выше вероятность развития этой болезни и смерти от нее (рис. 5).

Рисунок 4. Рост смертности от болезни Альцгеймера в США в последние 30 лет. Отражено количество смертей от БА в сравнении со смертями от других заболеваний. МКБ — Международная классификация болезней. Число в кружкé — место, занимаемое тем или иным заболеванием в рейтинге ведущих причин смерти 2013 года. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

Рисунок 5. Смертность от болезни Альцгеймера в разных возрастных группах. Данные по каждой из 10 ведущих причин смерти приведены в процентном выражении от общего количества смертей. ХЗНДП — хронические заболевания нижних дыхательных путей. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

В настоящее время в мире насчитывается 47 млн пациентов с деменцией и ежегодно фиксируется более 7 млн новых случаев заболевания. Две трети от этих показателей — это вклад болезни Альцгеймера. В США сейчас проживают 5,5 млн пациентов с таким диагнозом. Приблизительное число россиян, страдающих БА, оценивается не менее чем в миллион человек. Подсчет пациентов в нашей стране затруднен тем, что по этому заболеванию не ведется отдельного регистра. В последние годы все исследователи болезни Альцгеймера сходятся во мнении, что количество пациентов с этим расстройством будет увеличиваться вместе с продолжительностью жизни населения, и Россия не станет исключением из этого общемирового тренда. К 2030-му году прогнозируют заболеваемость на уровне 75 млн случаев по всему миру, а к 2050-му — 132 млн. Однако в научном сообществе существует и альтернативная точка зрения, подкрепленная статистикой, согласно которой такого уж катастрофического роста заболеваемости БА нет. Некоторые исследователи считают, что можно говорить даже о снижении количества случаев деменции (по крайней мере, в США [2]), и связывают это с возросшим уровнем образования населения. Время покажет, кто оказался прав.

Заболевание Екатерины Павловны началось не в тот момент, когда она стала путаться в сроках годности продуктов, а на несколько лет раньше. Это известно благодаря продолжительным наблюдениям с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) мозга пожилых людей. Характерными гистологическими признаками болезни Альцгеймера являются β-амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки в коре головного мозга. Известно, что β-амилоид возникает из специфического белка-предшественника (APP). В нейроне APP нарезается ферментами и превращается в β-амилоид, скопления которого можно увидеть под микроскопом (рис. 6б). Его функция ясна не до конца, но известно, что β-амилоид обладает противомикробной активностью [3], [4], [5] и участвует в реализации врожденного иммунитета [6]. Нейрофибриллярные клубки состоят из гиперфосфорилированного тау-белка (рис. 6a) [7]. Функция тау-белка в норме заключается в стабилизации микротрубочек в аксонах нейронов и обеспечении нормального транспорта веществ внутри нейрона. Как показывают исследования, появление скоплений тау-белка может быть вызвано воздействием β-амилоида, вмешивающегося в работу аксонального транспорта [8].

Рисунок 6. Гистологические признаки болезни Альцгеймера. а — Скопления тау-белка; б — амилоидные бляшки

На основе данных о β-амилоиде была выдвинута амилоидная гипотеза болезни Альцгеймера. Изменения в когнитивном статусе напрямую связали с накоплением этого белка в тканях человеческого мозга. Однако сейчас в научном сообществе в пользу β-амилоидной гипотезы высказываются всё более осторожно. В одной из статей по этой теме авторы написали, что β-амилоид представляется необходимым, но не достаточным для старта БА [9]. Подробнее о патогенезе болезни Альцгеймера можно прочесть на «биомолекуле» в статье «Смерть после жизни, болезнь Альцгеймера и почему мы хотим перемен» [10].

По последним данным, распространенность внеклеточных отложений β-амилоида в коре головного мозга коррелирует с когнитивным снижением меньше, чем количество скоплений тау-белка внутри клеток (рис. 7). Кроме того, последовательность появления тау-белка в различных отделах головного мозга соотносится с возникновением тех или иных симптомов болезни Альцгеймера. На начальных стадиях заболевания больше всего страдает кратковременная память, и тогда же нейрофибриллярные клубки обнаруживают в гиппокампе. При дальнейшем развитии болезни возникают нарушения зрительного восприятия и исполнительской функции, что коррелирует с появлением тау-белка в специализированных отделах головного мозга.

Рисунок 7. Корреляция когнитивного снижения в баллах MMSE с распространенностью нейрофибриллярных клубков (а) и амилоидных бляшек (б). Коэффициент корреляции с когнитивным снижением, измеренным по стандартному тесту MMSE, в случае тау-белка выше. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

При более широком взгляде на проблему возникновения болезни Альцгеймера ученые выдвигали и других кандидатов на роль «главного злодея», например, ген APOE, точнее, его аллель E4 [11]. Вариабельность этого гена имеет значение для спорадической (случайной) формы болезни Альцгеймера. У обладателей варианта E4 аполипопротеина Е повышается риск развития болезни Альцгеймера, атеросклероза, неблагоприятного исхода травмы мозга и быстрого прогрессирования рассеянного склероза. В головном мозге ApoE вовлечен в метаболизм холестерина и иммунный ответ. Как ApoE4 связан с болезнью Альцгеймера, до конца не понятно, но последние исследования дают надежду на скорое разрешение этой загадки. Изоформа ApoE4, связываясь с рецептором на поверхности нейрона, вызывает более активную выработку β-амилоида, чем формы ApoE2 и ApoE3 [12]. Это открытие особенно интересно, так как уже разрабатываются молекулы, которые могут сделать ApoE4 похожим на ApoE3 (apoE4 structure correctors, apoE4SCs).

Для того чтобы предположить развитие болезни Альцгеймера у пациента, не нужно делать прижизненную биопсию головного мозга. Существуют более безопасные способы диагностики: нейровизуализация и поиск биомаркеров.

Упомянутая ранее ПЭТ имеет ряд недостатков: изотопные препараты для ПЭТ малодоступны в небольших городах, срок жизни изотопа невелик (и по этой причине его нельзя перевезти на большие расстояния), существует и проблема специфичности маркера (для определения разных признаков БА нужны разные меченые вещества — например, ПЭТ с меченой глюкозой выявляет нарушение метаболизма в отделах мозга, отвечающих за обучение и память).

Другим способом диагностики может быть магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с оценкой различных показателей его структуры. В настоящее время мы можем оценить степень атрофии гиппокампа и коры больших полушарий. Эти показатели достоверно свидетельствуют о текущей болезни Альцгеймера [13]. Нейровизуализация ценна тем, что позволяет выявить обратимые формы деменции (опухоль, нормотензивную гидроцефалию). Нейрохирургическое вмешательство в таких случаях позволит быстро и эффективно помочь пациенту.

Лабораторные тесты также могут подтвердить диагноз болезни Альцгеймера: например, можно измерить уровни тау-белка и β-амилоида в спинномозговой жидкости [14] или плазме крови [15]. Ну а еще можно сделать генетический анализ — определить собственное сочетание аллелей гена APOE, доставшихся от родителей.

После того как у Екатерины Павловны диагностировали болезнь Альцгеймера, врач назначил ей лечение в соответствии с современными рекомендациями. Несмотря на неполное понимание молекулярных основ БА, можно точно сказать, что при этом заболевании снижается активность ацетилхолиновой системы головного мозга (о роли ацетилхолина в жизни человека можно прочесть на нашем сайте [16]), и известно это уже с 1970-х годов [17]. Потому-то именно ацетилхолиновая система стала главной мишенью терапии БА.

Первым лекарством от болезни Альцгеймера был такрин (Cognex, Pfizer), одобренный FDA к использованию в 1993 году, но 20 лет спустя его перестали использовать в клинической практике, так как появились новые препараты. Такрин относится к ингибиторам холинэстеразы (ИХЭ): его действие увеличивает количество ацетилхолина в головном мозге пациентов с БА. Сейчас используют три ИХЭ: донепезил, ривастигмин и галантамин.

В 1996 году в США поступил в продажу донепезил (Aricept, Pfizer), в дальнейшем его использование было одобрено и в других странах. Препарат считается эффективным в отношении деменции при болезни Альцгеймера любой степени тяжести [18]. По последним данным, объем мировых продаж донепезила превышает $ 4 млрд: сейчас это самый назначаемый препарат среди ИХЭ.

Через год после одобрения донепезила в Швейцарии выпустили в продажу препарат ривастигмин (Exelon, Novartis), который также показал хорошие результаты в терапии болезни Альцгеймера [19]. В продаже можно найти ривастигмин в капсулах или растворе, а также в виде трансдермальной терапевтической системы, ТТС. Галантамин (Reminyl, Janssen-Cilag) начал свой путь в Швеции в 2000 году, поступил на рынки других стран Европы, а позже добрался и до США. Галантамин обладает доказанной эффективностью в отношении БА [20].

ИХЭ воздействуют на свою мишень — фермент холинэстеразу — разными путями, поэтому если один из препаратов этой группы оказался неэффективным, врач может назначить другой. Зато у всех ИХЭ схожие побочные эффекты, которые обусловлены воздействием на холинергическую систему организма. ИХЭ могут замедлять сердечный ритм, что потенциально опасно для людей с блокадами проводящих путей сердца и склонностью к брадикардии. К частым реакциям на прием ингибиторов ХЭ относят тошноту и рвоту, что очень плохо воспринимается пациентами и лицами, ухаживающими за ними. Другой характерный побочный эффект — потеря веса [21]. Пластырь (ТТС) с ривастигмином вызывает меньше нежелательных реакций со стороны ЖКТ. При этом ТТС обеспечивает равномерное высвобождение лекарства без резкого повышения концентрации препарата в крови. Иногда ривастигмин в форме ТТС вызывает раздражение кожи, что побуждает прекратить его использование. Кроме болезни Альцгеймера, ИХЭ применяют в терапии деменции с тельцами Леви и деменции при болезни Паркинсона.

Помимо трех перечисленных препаратов врачам доступен мемантин (Akatinol, Merz). Это лекарство воздействует на глутаматную систему головного мозга, блокируя NMDA-рецепторы глутамата [22]. Согласно современным исследованиям, мемантин в дозе 20 мг/сутки можно считать эффективным средством для терапии болезни Альцгеймера [23]. Иногда врачи рекомендуют использовать комбинацию мемантина и одного из ИХЭ. Оценка эффективности комбинированной терапии показала, что совмещение препаратов двух групп оказывает чуть более выраженное положительное влияние на когнитивный статус и повседневное функционирование пациента в сравнении с изолированным использованием ИХЭ [24]. Может потребоваться и подключение к терапии БА нейролептиков (например, рисперидона) — для коррекции поведенческих расстройств или психоза. Очевидно, что комбинирование противодементных препаратов или добавление к ним антипсихотиков ведет к удорожанию терапии (табл. 1), но, к сожалению, это не всегда вознаграждается долговременными улучшениями.

Критерием эффективности лечения деменции при БА считается замедление скорости когнитивного снижения, что оценивают по стандартизованным шкалам MMSE или MoCA-тест. Если на фоне приема препарата у пациента перестают снижаться баллы по MMSE (или хотя бы процесс замедляется), это считают несомненным успехом терапии. Также к критериям эффективности относят снижение частоты поведенческих расстройств (уходов из дома, приступов раздражительности) и сохранение самостоятельности пациента в том, что касается самообслуживания. Эти показатели тоже можно измерить по специальным шкалам.

Для оценки эффективности разрабатываемых препаратов используют те же методы. Если новый препарат оказывается не лучше уже существующих, им перестают заниматься. Часто врач не наблюдает улучшения или стабилизации когнитивного статуса, но родственники отмечают положительную динамику в поведении пациента. Препараты, применяемые для терапии болезни Альцгеймера, позволяют отсрочить потерю самостоятельности и замедлить темпы снижения когнитивных функций пациента. При этом предотвратить заболевание или обратить его течение вспять они не способны.

В России у пациентов с болезнью Альцгеймера есть возможность получать ИХЭ (галантамин и ривастигмин) бесплатно. Учреждения здравоохранения могут закупать их в рамках программы дополнительного лекарственного обеспечения (ДЛО), но выбор препарата для закупки происходит внутри самого лечебного учреждения. Вот и Екатерина Павловна после оформления необходимых документов стала получать медикаменты в местном психоневрологическом диспансере.

Если выше мы говорили про современные средства терапии, то здесь речь пойдет о перспективах лечения болезни Альцгеймера. Увы, пока они совершенно безрадостные: за последние 14 лет не появилось ни одного нового препарата от БА, и поиск таких лекарств постепенно превращается в кладбище надежд. Екатерина Павловна будет получать симптоматическое лечение, которое позволит затормозить, но не остановить процесс. Рано или поздно болезнь возьмет свое, и пациентку ждет постепенное угасание. Если кто-то и сможет получить эффективное лекарство от болезни Альцгеймера, то это будут представители следующих поколений семьи Екатерины Павловны. Хотя никакой уверенности в скором получении эффективного препарата нет.

Последним одобренным FDA средством для терапии болезни Альцгеймера стал мемантин. Это случилось в 2003 году, а с тех пор прошло 14 лет. В настоящее время исследуют почти 100 препаратов от БА. В качестве их основных мишеней избрали β-амилоид, тау-белок и воспалительный процесс в ЦНС. Тестируют препараты и с другими механизмами действия, что отражает множественность неподтвержденных гипотез относительно молекулярных основ заболевания. Складывается впечатление, что ученые пытаются приладить к терапии болезни Альцгеймера всё, до чего догадаются (рис. 8).

Рисунок 8. Лекарства, разрабатываемые для борьбы с болезнью Альцгеймера. Бόльшая часть лекарств проходит второй этап (II) клинических испытаний. Фаза IV подразумевает пострегистрационные исследования препаратов, доказавших свою эффективность по отношению к другим патологиям.

alzforum.org на апрель 2017 года

В поисках новых средств терапии БА β-амилоид стал самой очевидной мишенью. Фармакологические компании сосредоточили свои усилия на создании лекарства, которое может разрушать уже существующие бляшки и/или препятствовать их образованию. По данным сайта alzforum.org, из всех антиамилоидных препаратов — тех, что должны воздействовать на β-амилоид и его предшественника APP, — до клинических испытаний дошли 28. И только 10 из них участвуют в испытаниях до сих пор: остальные уже показали свою неэффективность в отношении болезни Альцгеймера. Подобная неудача говорит о том, что β-амилоид не такая уж бесспорная мишень, как представлялось ранее. Вероятно, в скором времени подходы к терапии будут пересмотрены. Клинические испытания некоторых препаратов из упомянутой группы закончатся в 2018 году, большинство же исследований завершится после 2020 года. Но даже при условии клинической эффективности новые лекарства дойдут до потребителя еще позже. При этом остается высокая вероятность того, что исследуемые препараты не покажут необходимой эффективности, и это будет самым серьезным ударом по амилоидной гипотезе. В этом случае окажется, что годы труда и миллиарды долларов были потрачены впустую, на погоню за призраком.

Одним из способов борьбы с β-амилоидом стала активная и пассивная иммунотерапия. Активная иммунотерапия — это вакцинация веществом, в ответ на введение которого организм пациента вырабатывает антитела, связывающие внеклеточные амилоидные отложения и разрушающие их с помощью иммунных реакций. Первым из препаратов для активной иммунизации стал AN-1792 — искусственно синтезированный и модифицированный β-амилоид. Во время предварительных исследований препарат показал способность снижать количество амилоидных бляшек. Однако при продолжении работ выяснилось, что вакцинация AN-1792 вела к уменьшению объема мозга в целом и увеличению желудочков. Объем гиппокампа также уменьшался. Разумеется, испытания препарата прекратили [25]. Неудачу потерпели и исследования других средств для активной иммунизации против β-амилоида. В настоящее время проходит тестирование препарата AADvac1 для активной иммунизации против тау-белка. В первой фазе клинических испытаний он показал свою безопасность и способность вызывать иммунный ответ у пациентов [26].

Пассивная иммунотерапия подразумевает введение готовых антител. Использование человеческого иммуноглобулина при болезни Альцгеймера не дало значимых положительных результатов, поэтому ученые переключились на специфические противоамилоидные антитела. Моноклональное антитело под названием кренезумаб проходит сейчас II и III фазы клинического исследования, которое курирует компания Hoffmann — La Roche. Лекарство тестируется на пациентах с преддементными изменениями когнитивных функций (mild cognitive impairment, MCI). Такой подход обосновывается малой эффективностью препаратов при развернутой картине болезни. Чем раньше начинается лечение, тем большего результата можно достичь.

Воздействовать на амилоид можно не его разрушением в уже сформированных бляшках, а предупреждением образования амилоидных отложений. На этот этап патогенеза БА нацелены ингибиторы и модуляторы β- и γ-секретаз (рис. 9) [27].

Рисунок 9. Схема процессинга белка — предшественника β-амилоида (APP). Трансмембранный белок APP разрезается на две части с помощью ферментов. Сначала работает β-секретаза, затем подключается γ-секретаза, которая вырезает β-амилоид из трансмембранного белка. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

Молекула под названием JNJ-54861911, подавляющая активность β-секретазы, в настоящее время тестируется компаниями Janssen и Shionogi Pharma. Ее применение оказалось безопасным для разных групп пожилых пациентов, и сейчас запущена III фаза крупных клинических исследований препарата. С 2017 по 2023 год в этом проекте примет участие более полутора тысяч пациентов с начальными проявлениями болезни Альцгеймера. Если лекарство покажет свою эффективность, то на рынке оно появится еще через несколько лет. Опасения исследователей вызывают возможные побочные эффекты. Уже сейчас известно, что применение ингибиторов β-секретазы может ухудшать синаптическую пластичность [28] и вызывать депигментацию у лабораторных животных [29].

На этом пути тоже встречаются неудачи. В середине февраля 2017 года компания Merck & Co. сообщила о прерывании клинического исследования верубецестата — другого ингибитора β-секретазы [30], [31]. Он не продемонстрировал достаточной эффективности в III фазе.

В области поиска новых препаратов и подходов интересен пример компании Axovant. В команде Axovant есть два ученых, участвовавших в разработке донепезила и мемантина; компания проводит исследования нескольких препаратов против болезни Альцгеймера и деменции с тельцами Леви. Для терапии этих расстройств Axovant предлагает препарат интепирдин — антагонист определенного класса серотониновых рецепторов ЦНС, блокирование которых приводит к улучшению холинергической трансмиссии. В исследованиях компании интепирдин назначается вместе с донепезилом, то есть перед нами пока не средство для монотерапии расстройства, а адъювант — вещество, улучшающее действие основного лекарства. Примером подобного адъюванта можно считать недавно одобренный для терапии болезни Паркинсона сафинамид (Xadago, Newron Pharmaceuticals). В октябре 2016 Axovant начал годовое клиническое испытание интепирдина на 40 пациентах. Конечно, компания планирует исследовать и монотерапию деменции интепирдином, но всё равно это останется воздействием на ацетилхолиновую систему головного мозга, то есть только симптоматическим лечением.

В качестве одного из звеньев патогенеза болезни Альцгеймера часто указывают воспалительные изменения в тканях мозга. Обычные противовоспалительные препараты (ибупрофен, целикоксиб и преднизон) не показали активности в отношении БА, но ученые всё равно ведут поиски в этом направлении. Например, сейчас тестируется препарат ALZT-OP1, представляющий собой сочетание кромолина и ибупрофена. Препарат проходит III фазу клинических исследований, а результаты ожидаются после 2018 года. Отчасти с воздействием на воспалительный компонент патогенеза связаны надежды, возлагаемые на испытания пиоглитазона — средства, применяемого при сахарном диабете 2 типа. В ходе исследования TOMMORROW оценивается способность пиоглитазона замедлять переход болезни Альцгеймера из стадии легких когнитивных нарушений в стадию деменции.

Опять же, такой подход к лечению болезни Альцгеймера сейчас кажется наиболее адекватным, поскольку эффективного препарата для лечения продвинутых стадий заболевания нет. Если мы не можем потушить пожар, то давайте хотя бы попытаемся спрятать спички — предлагают ученые. Как нам уже известно, изменения в мозге при болезни Альцгеймера начинаются за несколько лет до манифестации симптомов, и действие лекарств на этих ранних этапах позволит отложить проявления заболевания. Количество больных будет постепенно снижаться. Это снизит нагрузку БА на систему здравоохранения любой страны, пока эффективное лекарство не будет найдено. Кроме того, очень важна разработка скрининговых методов, позволяющих быстро и достоверно определять начальные стадии когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера (а в идеале и не дожидаясь их).

Несмотря на продолжающиеся поиски препаратов от болезни Альцгеймера, ситуация с ее лечением не выглядит обнадеживающей. Население развитых стран стремительно стареет и хочет жить всё дольше, при этом система здравоохранения не готова к росту числа пациентов с деменцией, уход за которыми требует всё бóльших затрат. Несмотря на внушительный объем потраченных усилий и грантовых вливаний в исследования, почти все новые лекарства оказываются неэффективными. Несколько препаратов, всё-таки одобренных для клинического применения, лечат лишь симптомы, да и то на короткой дистанции.

Очевидно, что главная причина неудач кроется в отсутствии надежной модели заболевания для достоверного тестирования лекарств. Если несколько десятилетий назад ученые видели корень проблемы в накоплении агрегатов «неправильного» белка, с которым удастся быстро разобраться, то сейчас они склоняются к тому, что причины заболевания лежат гораздо глубже — в нарушении работы нейронов и их взаимоотношений с глией. И тут на передний план выходит другое препятствие: мы всё еще недостаточно хорошо понимаем, как работает головной мозг и как взаимодействуют его компоненты. Чтобы разобраться с болезнью Альцгеймера, ученым, возможно, придется вернуться к более фундаментальным вопросам нейробиологии и подробнее изучить изменения, происходящие в головном мозге в процессе старения. Решение этих фундаментальных проблем даст нам надежду на появление эффективных препаратов для лечения БА и других патологий ЦНС.

Лечение на несколько месяцев замедлило прогрессирование болезни у Екатерины Павловны. Но затем болезнь взяла свое. Несмотря на дорогостоящую терапию, Екатерина Павловна постепенно теряла память. Со временем она начала называть свою дочь подругой, сестрой, а затем и мамой. Сын, который появлялся редко, совсем стерся из памяти Екатерины Павловны, как и все внуки. Дочери пришлось уйти с работы, чтобы ухаживать за матерью. От радостной и гостеприимной пожилой женщины не осталось и следа. Мир Екатерины Павловны сузился до квартиры в многоэтажке спального района на окраине города.

Однажды Екатерина Павловна сбежала из дома, и семья искала ее полдня. Женщину обнаружили у почты, куда она пришла в девять вечера за пенсией. С тех пор ее стали запирать. Когда дочь уходила из дома, Екатерина Павловна стучала в двери и кричала, чтобы ее выпустили. Елена плакала в подъезде, но нужно было идти за продуктами и лекарствами.

. Прошло полтора года. Екатерина Павловна уже носила подгузники и не могла сама залезать в ванну. Она уже почти не говорила и только бесконечно ходила из комнаты в комнату, раздражая Елену. Еще через полгода Екатерина Павловна передвигалась по квартире с большим трудом, а затем и вовсе перестала вставать. Дочь кормила ее с ложки, обрабатывала пролежни. Однажды у Екатерины Павловны неожиданно поднялась температура и появился кашель. Через неделю она умерла от пневмонии в своей постели, повторив путь тысяч стариков по всей планете.

Средняя продолжительность жизни человека с верифицированной болезнью Альцгеймера составляет 4–8 лет после постановки диагноза. Продолжительность жизни пациента напрямую зависит от качества ухода за ним. Сама по себе деменция становится причиной смерти только на терминальных стадиях заболевания: работа мозга нарушается настолько, что он перестает справляться с поддержанием жизненных функций. В США за период с 2000 по 2014 год смертность от болезни Альцгеймера выросла на 89%, при этом смертность от «стандартных» причин типа сердечных заболеваний снизилась. Косвенно это указывает на то, что уход за пациентами с деменцией стал лучше. Хорошо это или плохо — другой вопрос.

В остальных случаях причиной смерти становятся инфекционные заболевания: пневмония, восходящая инфекция мочевыделительной системы, сепсис на фоне пролежней. Умирают пациенты и от сопутствующей патологии: сердечно-сосудистые и онкологические заболевания не обходят стороной тех, кто уже чем-то болен.

Успехи современной медицины и качество ухода позволяют продлевать жизнь людям пожилого возраста независимо от того, какими болезнями они страдают. Несмотря на отсутствие значительных успехов в терапии болезни Альцгеймера, у нас остается надежда. Эту надежду подогревают исследования, организуемые по всему миру и финансируемые множеством стран. Разработаны глобальные и региональные планы предупреждения деменции и борьбы с ней. Ученые и врачи пытаются совместно противостоять эпидемии, которая незаметно подкрадывается к нам. Тысячи специалистов не сдаются вопреки неудачам и продолжают изучать механизмы развития патологии, потенциальные способы ее терапии и ранней диагностики.

Есть надежда и на помощь со стороны фундаментальных исследований работы нервной системы. Одной из таких программ является BRAIN Initiative (Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies ® ). В объеме более $ 1,5 млрд в течение 2017–2025 годов ее будет финансировать правительство США в рамках подписанного уходящим президентом в декабре 2016 года Акта о медицине 21-го века (21 st Century Cures Act). Программа построена так, что к 2025 году должна дать практический результат для здравоохранения. Среди вопросов, решаемых BRAIN Initiative, есть исследования памяти, в частности работы гиппокампа — области головного мозга, с поражения которой начинается болезнь Альцгеймера. Благодаря развитию нейробиологии мы постепенно начинаем понимать, как работает головной мозг. Без этого понимания нам не найти решения глобальной проблемы болезни Альцгеймера.

Консультантом при написании этой статьи выступил Антон Гопка.

источник

Если бы мы говорили о математике, то вопрос о природе болезни, названной в честь этого ученого, можно было бы отнести к «загадкам тысячелетия». Новые лекарства, техника и технологии способствуют увеличению продолжительности жизни, теперь средний возраст человека много больше, чем когда-либо. Мы начинаем сталкиваться с такими заболеваниями, о которых люди древности могли даже и не беспокоиться. Одно из таких заболеваний — это болезнь Альцгеймера, которую иногда пугающе называют современной «чумой» или «эпидемией XXI века». Кем же был этот ученый, чью фамилию сейчас не знает разве только ребенок и ленивый. Алоис Альцгеймер — вот тот гений, что дал человечеству в руки сложнейший паззл, который еще предстоит сложить современным ученым.
Кем же он был и что такого важного сделал за свою карьеру?

Алоис Альцгеймер родился 14-го июня 1864 года в Маркбрайте, маленькой Баварской деревушке на юге Германии, где его отец работал нотариусом. Оттуда семья Альцгеймеров переехала, когда Алоис был еще маленький, для того, чтобы он имел возможность учиться в Королевской гуманистической гимназии. Позже, избрав в качестве своего пути медицину, юный Алоис был студентом медицинских университетов в Асхаффенбурге, Тюбингене, Берлине и Вюрцбурге (по итогам обучения в котором он написал свою докторскую диссертацию и получил степень в 1887 году).

Его настоящая медицинская карьера началась годом позже в 1888-ом в качестве врача-ординатора психиатрической больницы (the Hospital for Mentally ill and Epileptics) во Франкфурте на Майне. Там он проработал семь лет, и впоследствии его назначили на должность главного врача. Продолжил свою карьеру Альцгеймер в качестве помощника старшего врача в муниципальной больнице для больных лунатизмом и эпилепсией (Municipal Hospitalfor Lunatics and Epileptics), которой руководил Эмиль Сиоли (Emil Sioli).

Даже работая, Алоис не переставал учиться своей основной специальности – психиатрии, но его внимание также привлекала такая область науки как нейропатология. Он начал интересоваться исследованиями коры человеческого мозга, её анатомией. На протяжении своей работы он собрал немалый архив данных аутопсийных исследований, которым пользовался на протяжении всей научной карьеры. После того, как Альцгеймер год проработал в больнице Эмиля Сиоли, к его работе присоединился Франц Ниссль (Franz Nissl).

Он уже был известен своей революционной техникой окрашивания нервных клеток, которая до сих пор применяется в нейробиологических лабораториях по всему миру. Между двумя учеными возникла близкая дружба, они проводили дни напролет, работая с пациентами, а вечерами обсуждали полученные результаты. Исследователи вместе изучали патологическую и нормальную анатомию коры головного мозга. В итоге их работа вылилась в большой сборник трудов, состоящий из шести книг, который назывался «Гистологическое и гистопатологическое изучение коры головного мозга» и был опубликован в период с 1906 по 1918 года.

В 1894 году Алоис Альцгеймер в возрасте 30 лет женился на вдове банкира Сесилии Гейзенхаймер, от брака с которой у него родилось трое детей. К сожалению, счастье их было недолгим, в 1901 году Сесилия скончалась.

В 1895 году ставший близким другом Альцгеймера Ниссль переезжает в Гейдельберг для работы с известным немецким психиатром того времени Эмилем Крепелином (Emil Wilhelm Magnus Georg Kraepelin). А сам Алоис в то же время становится директором городской больницы во Франкфурте. Именно там его и ожидала та роковая встреча, благодаря которой современные ученые из множества лабораторий по всему миру ломают головы, чтобы разгадать загадку болезни, названной его именем.

Так чей же случай болезни описал ученый? Первым таким пациентом или, точнее, пациенткой стала 51-летняя Августина Детер, которую муж поместил в больницу из-за ухудшающегося психического здоровья женщины. Она имела не совсем классический комплекс симптомов: дезориентация, мания преследования, провалы в памяти, бессонница, а также затруднения с чтением и письмом. Этим и заинтересовался исследователь. Подобные признаки ослабления интеллекта наблюдались и ранее, но описывались у людей гораздо более старшего возраста. Симптомы продолжали прогрессировать и доходили до появления галлюцинаций и крайней степени агрессии. После смерти пациентки Альцгеймер решился провести исследование её трупа. Вскрытие подтвердило то, что и подозревал врач, а именно наличие болезни, которая поражала мозговую ткань. В итоге эта женщина стала самым ранним случаем описания заболевания.

В 1902 году Крепелин пригласил Альцгеймера работать с ним в Гейдельберге. Годом позже они вдвоём приехали в университетскую психиатрическую клинику в Мюнхене, где его карьера в качестве учёного достигла наивысшей точки. Работы, сделанные в тот период времени, привели к тому, что Альцгеймер продемонстрировал, как диагноз, поставленный на основе изучения гистологических препаратов, может использоваться для ответа на клинические вопросы. Важно отметить, что в своих работах Альцгеймер указал на тот факт, что процессы, лежащие в основе дегенеративного заболевания, никак не зависят от воспалительных реакций.

Удивительно, но все те выводы и заключения, которые сделал Алоис Альцгеймер, основаны на его исследовательской работе и уже на протяжении более 100 лет не исправлены, не изменены, а только всецело и полностью подтверждаются.

На съезде психиатров в ноябре 1906 года в Тюбингене Альцгеймер представил свою работу по «специфической болезни коры головного мозга», где описывал её клинические и нейропатологические особенности. По итогам патологоанатомических исследований мозга он указывал на то, что у пожилых людей часто встречается истончение коры головного мозга. Ученый также отмечал два отклонения в мозге от нормы, а именно: нейрофибриновые сгустки, представляющие собой измененный цитоскелет нервной клетки, и нейротоксические отложения размером с «просяное зернышко» — амилоидные бляшки, находящиеся во внеклеточном пространстве. В своем выступлении Альцгеймер отметил, что слабоумие его пациентки Августины Детер было связано именно с поражением мозга.

Вторым случаем деменции, который исследовал ученый, стало заболевание 56-тилетнего мужчины Йоханна Ф. Его поместили в университетскую психиатрическую клинику 12 сентября 1907 года, и умер он через три года. Аутопсия его мозга показала изменения, аналогичные первому случаю. В итоге Краеплин в одной из глав своей книги назвал этот синдром «болезнью Альцгеймера».

В 1908 году Алоис Альцгеймер устраивается сотрудником в Психиатрический институт доцентом и становится руководителем анатомической лаборатории при клинике. Там он занялся, помимо исследовательской работы, обучением студентов из различных стран. Ученый тратил большое количество времени на обсуждения и объяснял каждому из них те вещи, которые оставались непонятными, разбирал с ними различные клинические случаи. Те, кто присутствовал при этом и мог наблюдать за его работой в качестве педагога, описывают это незабываемое зрелище так: «Альцгеймер с его большой головой склонялся над микроскопом, на его шее висело пенсне на шнурке, а сам он всегда был с сигарой, которую опускал всякий раз, когда необходимо было прокомментировать или объяснить что-то студенту». Также рассказывали, что в конце дня на скамье каждого студента можно было найти сигарный окурок, отмечающий его перемещения по лаборатории.

Финальные три года своей жизни врач посветил исследованиям и клинической работе. Он сконцентрировал все свои усилия на изучении изменений в глиальных клетках при различных болезнях мозга. Его наиболее известная работа того периода была связана с псевдосклерозом Вестфаля-Штрюмпеля, который сейчас носит название болезни Вильсона. В этой работе он выделил две различные формы изменений в ядрах глиальных клеток, названные Альцгеймерским типом I и II.
На протяжении своей карьеры он также работал над такими заболеваниями, как прогрессирующий паралич, церебральный атеросклероз, повреждения мозга, связанные с хроническим алкоголизмом, острая сифилитическая инфекция; также Альцгеймер исследовал анатомическую основу идиотии, хореи Хантингтона. Ученый, кроме того, открыл неопластическую природу опухолевых образований при тубероидном склерозе и изучил изменения в мозге при эпилепсии, определив при этом анатомические её подтипы.

Алоис Альцгеймер умер в возрасте 51 года в результате осложнений, вызванных серьезной инфекцией сердца, и его похоронили рядом со своей женой во Франкфурте.

Все исследования Альцгеймера пропитаны тесной связью между его страстью к анатомико-гистологическим наблюдениям и обширным клиническим опытом. Он был крайне дотошным и никогда не публиковал результаты своей работы, пока полностью не проверял ее правильность. Коллеги описывали его так: «Альцгеймер был человеком с ясным умом и необыкновенной творческой жилкой, который прикладывал большие усилия к своей работе и во что бы то ни стало всегда добивался научной правдивости своих результатов…».

Этот удивительный человек, ученый, врач — Алоис Альцгеймер, чьи труды включают самый обширный круг исследований и интересов, открыл и описал не только болезнь, позже названную его именем, но и внес неописуемый вклад в большинство ключевых исследований мозга. Его по праву можно считать отцом нейропатологии (наравне с «отцом неврологии» Томасом Уиллисом). Его страсть не только к познанию нового, но и огромное желание поделиться своим опытом привели к тому, что он создал уникальную школу исследования мозга в Германии, которой сейчас насчитывается уже больше века.
Вот таким был этот немец, от которого сходит с ума весь мир и которого можно было бы назвать за его вклад в науку Ломоносовым нейропатологии.

Текст написан нашим другом Анастасией Натровой для портала нейротехнологии.рф, который мы настоятельно всем рекомендуем.

Следить за обновлениями нашего блога можно и через его страничку в фейсбуке и паблик вконтакте

источник

Нобелевские лауреаты расшифровывают сигналы мозга

В 2000 году лауреатами Нобелевской премии в области медицины и физиологии стали трое ученых, которым удалось расшифровать «слова» и правила биохимического «разговора» или «жарких дискуссий» нервной системы.

Неполное взаимопонимание между участниками разговора, например вследствие дефекта произношения или нарушения слуха, может привести к недоразумениям. Если такие нарушения возникают при обмене информацией на клеточном уровне, могут развиться заболевания.

Посредством элегантных экспериментов Нобелевского лауреата шведа Арвида Карлссона еще в 50-е годы были открыты основные правила «диалога» клеточных систем на примере того самого допамина — сигнального вещества, а также установлено само назначение этого вещества. Название ему было предложено в 1951 году сэром Генри Дейлом, причем никакого специфического свойства допамина в то время не было обнаружено. Наоборот, он считался предшественником норадреналина, и ему предписывался лишь незначительный гипотонический (понижающий давление) эффект.

Тогда же появились первые наблюдения, показывающие, что допамин имеет собственную функциональную деятельность в организме. Олег Хорникевич, работавший в то время в Оксфорде, подтвердил эти предположения своими экспериментами на морских свинках. Именно допамин стал предметом острой конкурентной борьбы между шведом Арвидом Карлссоном и австрийцем украинского происхождения Олегом Хорникевичем, которые в одно и то же время установили зависимость между недостатком допамина и болезнью Паркинсона.

Вскоре после того, как в 1959 году Олег Хорникевич возвратился в Вену, швед Арвид Карлссон опубликовал сообщение о наличии допамина в определенных участках мозга, а именно в базальных ганглионах, части мозга, ответственной за реализацию автоматических движений и планирование моторных программ.

Тем самым была установлена связь недостатка допамина с болезнью Паркинсона.

Можно было уже неоднократно заметить, — и мы будем и в дальнейшем это отмечать, — что открыватели механизмов БА шли параллельным курсом с познанием законов возникновения и лечения болезни Паркинсона, и в центр внимания ученых попадал каждый раз один из его сигнальных трансмиттеров — допамин.

И если ацетилхолин является переносчиком информации между нервными окончаниями, то допамин отвечает за моторику движений и степень раздражения. Между ними устанавливается своеобразный разговор. До этого открытия ученым приходилось ацетилхолин, серотонин и адреналин рассматривать лишь в качестве носителей сигналов. Хотя впоследствии стало ясно, что только допамин уже в раннем возрасте влияет на процесс обучения, доводя скорость опознавания до автоматизма.

Хорникевич пишет: «Мне сразу стало ясно значение допамина для патологической физиологии человека, и я сразу же связался с целым рядом патологических отделений, чтобы провести аутопсию человеческого мозга».

Еще в 1959 году ему удалось поэкспериментировать с мозгом пациента, умершего от болезни Паркинсона. Здоровый, обеспеченный допамином мозг под воздействием йодного реактива приобретал ярко-розовую окраску. В мозге больных Паркинсоном характерный розовый цвет не возникал.

«Я впервые невооруженным глазом мог установить наличие недостатка допамина», — вспоминает исследователь.

С этого времени ученый начинает интенсивно заниматься мозгом людей, умерших вследствие нейропатохимических аномалий.

Вспоминаете? То же самое, но почти 50 лет назад, делал другой врач-практик — Альцгеймер.

В 1960 году Хорникевич в журнале «Klinische Wochenschrift» опубликовал результаты своих наблюдений. Изданные на немецком языке, они получили широкое распространение по всему миру. Благодаря им стало возможным компенсировать недостаток нейротранспортера посредством его предшественника L-Dopa и тем самым восстанавливать подверженные болезни участки мозга.

Вальтер Биркмайер, который согласился применить терапию ученого у себя в клинике, был удивлен быстрым и неожиданным успехам. Прикованные к постели пациенты могли снова вставать, даже ходить, их речь снова стала понятной.

Ученым очень трудно расставаться со своими идеями, даже если они ложные. В эти идеи вложены бессонные ночи раздумий, долгие годы труда, много материальных средств. Отказаться от своих взглядов означает признать поражение своих идей и бесперспективность направления своей работы в острой конкурентной борьбе концепций и мнений и тем самым обречь себя на финансовое и идейное вымирание. Бывает и наоборот — когда при конкурентной борьбе идей происходит взаимное стимулирование, появляется чувство азарта и возникает потребность в обмене опытом. Общая картина успеха вырисовывается во всех деталях не только посредством привнесения очередного камешка в мозаичную картину механизма — посредством простого зубчатого зацепления маленького колесика приводится в движение огромный и сложный процесс.

Случается и так, что различные эксперименты в одинаковых областях протекают параллельно, и они очень ценны для науки, ибо приносят импульсы для новых идей и расширения наших знаний с удвоенной вероятностью.

Медицинский факультет Венского университета уже много раз выдвигал Хорникевича на соискание Нобелевской премии, в частности в 1994 и 1998 годах. Решение о предоставлении Нобелевской премии только Карлссону было несколько необычно и не совсем понятно для международных научных кругов — почему ученые не были одновременно удостоены этой высокой награды, хотя оба уже были отмечены очень редкой и престижной премией Вольфа в Иерусалиме.

Впоследствии в своих работах Хорникевич концентрируется на улучшении своей терапии. Очень важную роль играет при этом индивидуальная нейрохимия отдельных пациентов, которой в недалеком будущем необходимо будет уделять большее внимание.

Медикамент L-Dopa был и остается стандартным в борьбе с болезнью Паркинсона, но новые пути в борьбе с этой болезнью открывает и генная технология.

Исследования идут дальше, а химический разговор мозга, масса которого составляет всего 1 300 г, все еще не раскрыт.

«Каждый раз, когда я вскрываю и раскладываю на части мозг, мне становится ясным, что в прямом смысле этого слова передо мной лежит в высшей степени мудрое произведение искусства, возможно, самая важная составляющая человеческой личности», — говорит Хорникевич.

Оба нейрофармаколога, Карлссон и Хорникевич, так далеко привели в движение учение и теорию о допамине, что довели ее до практического применения для лечения пациентов.

И все же обладателем Нобелевской премии 2000 года стал Арвид Карлссон, который не только изучил влияние недостатка допамина на возникновение и развитие болезни Паркинсона, но также и на поведение других переносчиков сигнальных веществ в нервной системе. Его работы внесли большой вклад в производство антидепрессивных препаратов. Карлссон выяснил также механизм действия медикаментов, применяемых, например, для лечения шизофрении.

К концу 60-х годов было еще неясно, как действуют, например, допамин, норадреналин и серотонин в качестве трансмиттеров в центральной нервной системе. Заслуга другого Нобелевского лауреата Поля Грингарда состоит в том, что он разгадал основополагающие молекулярные феномены, происходящие на местах контактов нервных клеток — синапсов. Прежде всего его интересовали так называемые медленные синапсовые передачи. Они играют важную роль в функциях центральной нервной системы и влияют, например, на настроение и внимание.

Как установил Грингард, медленные синапсовые передачи тесно связаны с реакциями, называемыми фосфорированием. При этом связь фосфатных групп с молекулой изменяет ее форму и функции. Ученый наблюдал, что допамин вызывает в клетке биохимический каскад, который влияет на многочисленные протеины, в том числе и молекулярные щели, называемые ионными каналами. Через эти каналы, сосредоточенные в клеточной мембране, в клетку могут проникать определенные ионы, например кальций, в результате чего в синапсах выделяется повышенное количество переносчиков информации — трансмиттеров.

Это ведет к изменению электрического потенциала и тем самым к изменению уровня активности нервной клетки — со всеми последствиями для функций мозга.

Фосфорирование протеинов играет важную роль в феноменах, которые разгадал третий Нобелевский лауреат 2002 года Эрик Кандел. Ему удалось перекинуть мост между элементарными молекулярными процессами и высшими функциями головного мозга, такими как обучение и память.

Основополагающие феномены биологии принято первоначально фиксировать на простых организмах. Эрик Кандел взял в качестве модели улитку «морского зайца» (Aplysia depilans). Ее организм состоит «всего» из 20 ООО нервных клеток. Реакция этого моллюска (рефлекторное втягивание жабр) на определенные раздражения очень наглядна, что дало возможность Канделу наблюдать и познавать процессы обучения, происходящие затем и в более сложных организмах. И замечание Бейройтера о том, что процесс прохождения сигнального амилоидопротеина АРР через синапсы связан с обучением, было, возможно, основано именно на этом заключении Кандела. В тончайших экспериментах ученому удалось изучить память на приобретенные моторные способности. Даже слабые раздражения вели к кратковременной памяти, содержание которой остается в мозге на период от минут до нескольких часов.

При повторении раздражения организм улитки реагирует сильнее — очевидно, он научился реагировать на опасность. Если моллюска подвергнуть такому раздражению многократно, накопленный опыт поведения переходит в долговременную память, удерживающую информацию уже на период до нескольких недель. Как установил Эрик Кандел, это связано не с изменением уже имеющихся протеинов, а с синтезом новых, которые проникают в ядро клетки, вызывают там процесс считывания информации с определенных генов и перевода ее в белок. В итоге синапсы изменяют свои свойства.

Раскрытие механизма приема и накапливания информации в нейроновых сетях на молекулярном уровне дало возможность ученому сделать далеко идущие прогнозы, которые, как он считает, могут привести к созданию основ для получения фармацевтического средства борьбы с болезнями старости и, в частности, БА. Потребность в средстве, благодаря которому можно поднять и увеличить потенциал памяти, неограниченна. В 2003 году в прессе промелькнул целый ряд сообщений о том, что под руководством Кандела разработан препарат, который помогает по меньшей мере у мышей задержать процесс потери памяти. И к этому следует отнести и замечание самого ученого о надежде получить такое же средство для человека: «Через 5 лет будет разработана «пилюля памяти». Газеты мгновенно запестрили сообщениями, в которых журналисты со свойственным им богатством воображения называли будущий медикамент «виагрой для мозга».

Интересно привести здесь отрывки из интервью Кандела, данному им корреспонденту журнала «Spiegel» в том же, 2003 году: «Медикамент должен назначаться только при четко диагностированной картине заболевания, но преобладает тенденция к превращению его в «общедоступный медикамент», который можно будет глотать как витамин в возрасте после 40 лет для профилактики забывчивости. Мы знаем, что опыт и воспоминания — вся информация, воспринятая мозгом — обрабатывается в гиппокампе. Оттуда она направляется в кору больших полушарий и сохраняется там непосредственно в той области, где поступившее раздражение было обработано первоначально. Восприятие и переработка происходят, таким образом, в одном и том же регионе. Наука знает о процессе памяти не так уж много, но, возможно, именно память станет одной из первых когнитивных функций головного мозга, которую мы сможем расшифровать и понять на молекулярном уровне.

Мы уже знаем, например, что существует молекула, которая блокирует перевод информации из кратковременной памяти в долговременную. Если блокировать действие этой молекулы, то поступившая в мозг новая информация может быть долговременно сохранена. Разумеется, искушение искусственно повлиять на этот своего рода «выключатель», решающий, что остается в памяти, очень велико».

Подтверждение того, что память в значительной мере связана с синапсами, без сомнения, продвинуло нейробиологические опыты. Однако не следует забывать, что «морской заяц» является простой моделью живого организма. В нейробиологии не так легко выявить концепции, действующие для разных биологических видов, как, например, в генетике.

У позвоночных животных, и, прежде всего, у человека, возможно, действуют другие механизмы процесса обучения. От широкого и всеобъемлющего понимания процесса возникновения памяти ученые в настоящее время очень далеки, хоть и упорно продвигаются по путям, ведущим к их разгадке.

Одним из них является директор Института молекулярной генетики, академик РАН Е.Д. Свердлов, который выдвинул предположение, подтверждающее высказывание А. Портмана. Согласно этому предположению, человеку удалось задержаться в «детстве», и, как следствие, его мозг и нервная система получили значительно больше синапсовых взаимодействий и контактов окончаний нервных клеток, чем, например, мозг обезьяны, у которой путь развития был значительно ускорен, посредством, как предполагает академик, наличия ретровирусов.

Эти вирусы вносят элементы, способные регулировать активность генетического аппарата. Они могут так изменить программу развития зародыша, что это развитие может остановиться на более ранней стадии. Новорожденные шимпанзе и человека очень похожи. И вот, согласно гипотезе, которую многие разделяют, когда-то у части популяции нашего с шимпанзе общего предка произошли изменения генома, которые изменили и программу его развития, и таким образом представители этой части популяции (предполагается, что именно от нее произошло человечество) задержались на более ранней стадии развития. Это могло дать мозгу возможность развиваться дальше. Увеличилось время зависимости потомков от родителей. В результате процесс передачи потомкам навыков, приобретенных родителями, интенсифицировался, возросла роль обучения.

Тем самым подтверждается не только значение эволюционной теории Дарвина, но и огромное влияние обучения на развитие структур мозга. Подчеркивается и влияние социального фактора на мутацию различных генов, ответственных за процесс обучения.

И еще одно мнение об эволюционных процессах, адаптации и значении процессов обучения из уст русского врача-психиатра и нейрофизиолога Николая Богданова, работающего в области дерматоглифики — раздела антропологии, изучающего различия между обезьяной и человеком: «Дерматоглифическая картина ладони обезьяны намного сложнее, чем у человека. Информация заложена здесь неисчерпаемая, но осмыслить мы можем лишь часть ее. Если выстроить ряд от низших обезьян к человекоподобным и далее к человеку, а затем сравнить дерматоглифическую картину ладоней, то даже неспециалисту видно, насколько она упрощается от низшего вида к высшему, и нервная система упрощается соответственно». С очень высокой степенью вероятности можно предполагать, что при эволюции приматов их мозг в чем-то упрощался, а в чем-то усложнялся. «Им приходится адаптироваться с максимальным напряжением, — отмечает Богданов, — поскольку условия, в которых они живут, очень сложны. Поэтому обезьяна способна на многое, что для Homo Sapiens совершенно невозможно. Например, если удается приручить обезьяну, то это лучшая нянька для детей и лучший пастух для скота. У них потрясающая координация движений, с огромного расстояния они могут попасть точно в глаз.

Очевидно, природа заложила в организацию нервной системы приматов очень мощный фундамент, а когда выяснилось, что это, вероятно, излишне, мозг начал упрощаться.

Это подтверждается еще и таким фактом. Узоры на ладонях человека (не путать с линиями!) — явление редчайшее, а для обезьян — обычное. Как правило, люди с узорами на ладонях — люди с проблемами. Они более тревожны, агрессивны, чаще испытывают страх и, к сожалению, нередко оказываются в психиатрической больнице. Людей с узорами на ладонях там гораздо больше. Они не смогли адаптироваться в этом мире, он оказался для них слишком жестоким».

Мозг здорового молодого человека имеет миллионы, умноженные на миллионы синапсовых «почек», распускающихся в момент их взаимодействия, то есть число с примерно 15 нулями.

Посредством производства новых и разрушения неиспользованных синапсов возникает пластичность, так называемая способность нашего мозга приспосабливаться к окружающему миру. И эта способность остается на всю жизнь.

Стремление и умение человека, по сравнению, например, с обезьяной не только приспосабливаться к условиям окружающей среды, но и реагировать на постоянно меняющиеся правила игры, адаптироваться к ним, то есть воспринимать жизнь, во всем многообразии ее проявлений, еще раз подтверждает способность мозга подвергаться процессу обучения, т. е. говорит о его пластичности.

У маленьких детей постоянно образуются новые синапсы — и они учатся говорить. В мозге больного БА ученые находят синапсы, искривленные из-за нарушения контактов между ними, и по мере того, как нервные контакты один за другим разрушаются и отмирают, больной теряет способность говорить.

Новые контакты мы можем образовывать, пока мы живы, хотя количество их построений со временем меняется.

Трудно себе представить, насколько уменьшаются когнитивные способности больного в зависимости от степени развития БА. Это обусловлено потерей приобретенных навыков и способностей.

Чтобы понять состояние такого больного, нужно представить себе маленького ребенка. «Все движения тела и духа ослаблены и бессильны, — так сказал врач короля Генриха IV о наступлении старости. — Чувства притуплены, воспоминания утрачены, чувство критики исчезает — вы напоминаете маленького ребенка».

Пятисотлетний опыт родственников, ухаживающих за больными БА, подтверждает такое сравнение.

В том же столетии Эразм Роттердамский идет еще дальше: «Старики рады детям, а дети радуются старикам… Что отличает одних от других, не считая покрытого морщинами лица и груза лет за спиной? Они во всем очень похожи: светлые волосы, беззубый рот, слабое тело, любовь к сладостям и игре, бессвязная речь, забывчивость, неосторожность. И чем старше становится человек, тем больше напоминает он ребенка. И уходит он из жизни в смерть, не насытившись первой и не осознавая последнюю».

источник