PET-сканирование мозга при болезни Альцгеймера демонстрирует угасание активности в височных долях
(иллюстрация US National Institute on Aging, Alzheimer’s Disease Education and Referral Center).
Болезнь Альцгеймера впервые была описана более века назад, однако до сих пор наука не смогла найти эффективного лечения для неё.
В последние несколько десятилетий генетические и биохимические исследования показали обширную сеть молекулярных взаимодействий в патогенезе болезни. То есть для лечения болезни Альцгеймера, возможно, нужен более широкий терапевтический подход, а не один единственный препарат, направленный на одну цель.
Даже несмотря на то, что обширные доклинические исследования в многочисленных лабораториях выявляли единичные патогенетические цели для потенциального вмешательства, в ходе экспериментов на людях терапия, направленная на одиночную цель, не оправдала ожиданий.
Как известно, состояние пациентов с хроническими заболеваниями вроде сердечно-сосудистых заболеваний, рака или ВИЧ может быть существенно улучшено с помощью комплексной терапии. Однако влияние комплексных комбинированных препаратов на болезнь Альцгеймера ранее на было изучено.
Новое исследование в этой области проводилось специалистами Центра исследований болезни Альцгеймера имени Мэри Истон при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе и Исследовательского института по проблемам старения Бака.
У 9 из 10 пациентов потерю памяти удалось обратить с помощью 36-ступенчатой терапевтической программы, которая включает комплексные изменения питания, стимуляцию мозга, физические упражнения, оптимизацию сна, определённые препараты и витамины, а также несколько дополнительных шагов, которые влияют на химию мозга.
Специалисты лаборатории Дэйла Бредесена (Dale Bredesen), профессора неврологии, ранее выяснили, что болезнь Альцгеймера обусловлена дисбалансом в передаче сигналов между нервными клетками. В нормальном мозге память оптимизируются таким образом, что неактуальная информация забывается. Но при болезни баланс нарушается, нервные связи подавляются и забываются многие необходимые воспоминания.
Такая модель в некотором смысле противоречит теории о том, что болезнь Альцгеймера обусловлена накоплением бляшек в сигнальной сети головного мозга. Однако Бредесен уверен: бета-амилоидные пептиды являются обычной частью любого мозга и при заболевании просто становятся составляющей частью более широкого набора молекул, дезактивирующих нервные связи.
Учитывая всё это, Бредесен и пришёл к выводу, что необходимо использовать не один целевой агент, а системный подход из множества компонентов. Он предлагает представить болезнь крышей с 36 отверстиями: если одним способом можно заделать одну дыру, остаётся ещё 35, так что существенных изменений не происходит.
Терапевтическое вмешательство Бредесен выбирает, основываясь на персональных характеристиках пациента. В качестве примера он приводит тяжёлый случай, при котором больная даже забывала дорогу домой. Её терапевтическая программа включала:
— ликвидацию всех простых углеводов, что привело к потере десяти килограммов веса;
— устранение клейковины и переработанных продуктов питания из рациона, увеличение количества овощей, фруктов, рыбы;
— йога для уменьшения стресса;
— 20 минут медитации ежедневно;
— приём мелатонина каждый вечер;
— увеличение часов сна с 4-5 до 7-8 в сутки;
— приём метилкобаламина;
— приём витамина D3;
— приём рыбьего жира ежедневно;
— приём кофермента Q10 ежедневно;
— оптимизация гигиены полости рта;
— восстановление заместительной гормональной терапии, прекращённой ранее;
— перерыв между ужином и завтраком – не менее 12 часов, а также как минимум три часа между ужином и сном;
— физические упражнения в течение как минимум 30 минут, 4-6 дней в неделю.
Это не все компоненты системы, но результат оказался положительным не только у несчастной женщины, но и у 9 из 10 пациентов, которые испробовали новую комплексную методику лечения. Субъективное и объективное улучшение было зафиксировано спустя 3-6 месяцев после начала применения терапии. Но улучшения оказались долгосрочными и при поддержании терапии сохранились больше двух лет.
Отметим, что десять пациентов, принимавших участие в исследовании, страдали потерей памяти из-за болезни Альцгеймера, амнезии, умеренных когнитивных нарушений или субъективных когнитивных нарушений. У пациента, состояние которого так и не улучшилось, наблюдалась поздняя стадия болезни Альцгеймера.
При этом шесть пациентов, которым пришлось прекратить профессиональную деятельность, смогли вернуться на свои рабочие места и даже продолжить работу с улучшившимися характеристиками. С момента лечения на сегодняшний день прошло уже два с половиной года, так что учёные могут судить о долгосрочных положительных результатах терапии.
«Выводы нашего исследования являются весьма обнадёживающими, хотя результаты неоднородные и ещё не было обширных клинических испытаний, – рассказывает Бредесен, один из авторов вышедшей недавно статьи. – В случае с болезнью Альцгеймера нет ни одного препарата, который мог бы остановить или хотя бы замедлить прогрессирующее заболевание: все лекарства лишь немного смягчают симптомы. Только за последнее десятилетие были проведены сотни клинических испытаний общей стоимостью более миллиарда долларов США, но безуспешно».
Недостаток новой программы — в её сложности. Ей нелегко следовать, медицинскому персоналу приходится постоянно следить за пациентами. Многие больные жалуются на изменение образа жизни и диету, а также большое количество таблеток. Однако у такой системы практически нет побочных эффектов, разве что улучшение здоровья и оптимизация массы тела.
Теперь система Бредесена должна пройти более обширное тестирование. В настоящее время по всему миру около 30 миллионов человек страдают от болезни Альцгеймера. Без эффективной профилактики и лечения перспективы достаточно мрачные: прогнозируется, что к 2050 году болезнь затронет уже 150 миллионов человек во всём мире.
источник
С 1994 года 21 сентября повсеместно отмечается как Всемирный день болезни Альцгеймера (БА). Сегодня от этого неизлечимого заболевания страдают, только по официальным оценкам, 47 млн человек в мире. На самом деле, эта цифра должна быть больше, ведь на ранних стадиях болезни немалое число пациентов и их родственников не обращаются к врачам. Учитывая, что эта патология грозит каждому третьему пожилому человеку, болезнь Альцгеймера является одной из ключевых проблем, над решением которых бьется весь мир. MedAboutMe выяснял, что нового ученые узнали за последние годы.
По мере наблюдений и проведения исследований появляются все новые и новые факты, дающие возможность понять, что именно творится в мозгу пациента с болезнью Альцгеймера. Это важно не только для самого больного и врачей, но и для близких, живущих рядом с ним.
Так, исследователи частично опровергли теорию о том, что женщины чаще страдают от болезни Альцгеймера, чем мужчины. В целом различий по частоте заболеваемости между ними обнаружить не удалось, за исключением единственного периода — менопаузы, когда женский организм сталкивается с глобальным возрастным изменением гормонального фона. Только в этом возрасте женщины более уязвимы перед болезнью, чем мужчины.
Болезнь Альцгеймера по своим проявлениям весьма похожа на другие разновидности деменции (слабоумия). Но по некоторым параметрам она довольно сильно от них отличается. Например, пациенты с БА крайне редко бывают агрессивны. Шведские исследователи из Лундского университета обнаружили, что у пациентов с лобно-височной деменцией физическая агрессия начинает проявляться раньше, чем у людей с БА. Более того, агрессивное поведение вообще развивается у 21% людей с лобно-височной деменцией и только у 2% пациентов с БА. Ученые объясняют это тем, что в обоих случаях болезнь затрагивает разные зоны головного мозга.
В качестве теста для выявления первых признаков болезни Альцгеймера ученые используют разницу между немедленным и отсроченным запоминанием. Человеку надо дать прочитать список из 10 существительных. Сначала его просят сразу повторить услышанное. То же самое он должен сделать через 5 минут. В норме средний балл для немедленного запоминания составляет 5,7 баллов (слов) из 10, а для отсроченного — 4,5 балла. Чем больше разрыв между этими показателями, тем выше вероятность наличия БА или другой разновидности деменции. Соответственно, результат 6 и 4 — показатель здорового человека, а 10 и 5 — пациента на начальном этапе БА, несмотря на то, что по отдельности каждый показатель во втором случае выше.
По последним данным, представленным экспертами из Техасского университета, деградация нейронов головного мозга, связывающих префронтальную и теменную кору, приводит к нарушению способности производить финансовые расчеты. Поэтому пожилые люди с БА не в состоянии контролировать свои финансы.
Долгое время основной причиной болезни Альцгеймера считался бета-амилоидный белок, который в виде бляшек откладывается в тканях головного мозга и приводит к разрушению нейронов. Правда, потом оказалось, что он не просто так существует в организме, а вполне вероятно является компонентом врожденного иммунитета. Но гипотеза амилоидного каскада все равно долгое время оставалась самой популярной.
Потом оказалось, что кроме бета-амилоидного белка есть еще тау-белок. Если бета-амилоидный белок образует свои убийственные бляшки в пространстве между нейронами, то тау-белок превращается в нейрофибриллярные клубки внутри нейронов, что приводит к разрушению структуры клетки и внутриклеточного транспорта.
Через некоторое время выяснилось, что не просто так бета-амилоидный белок начинает откладываться в тканях мозга. Этому способствуют мутация, из-за которой клетки микроглии (иммунные клетки нервной системы), окружающей нейроны в мозге, перестают уничтожать эти самые бляшки и начинают «поедать» сами себя.
Наконец, в августе этого года были опубликованы результаты исследования, связывающего воедино все три фактора. По мнению ученых, отправной точкой является бета-амилоидный белок. Иммунные клетки микроглии в ответ на контакт с ним запускают цепочку воспалительных реакций, что приводит к повреждению нейронов. А при данном повреждении образуются бусиноподобные структуры, заполненные аномальным тау-белком. Весь этот каскад регулируется двумя белками: MMP-9 и HDAC6.
В конце прошлого века внимание ученых привлек ген APOE, разные варианты которого кодируют три изоформы аполипопротеина. Сегодня известно, что повышенный риск развития болезни Альцгеймера наблюдается при наличии у человека гена, кодирующего аполипопротеин E4 (APOE4). Аполипопротеин E2 считается нейтральной формой, а E3, напротив, уменьшающей риски образования бляшек.
В последние годы была найдена связь между APOE4 и бета-амилоидом. По крайней мере, одна из теорий гласит, что аполипопротеин Е4 задействован в образовании бета-амилоида (амилоид-зависимый путь). Другая теория предполагает, что АроЕ4 вырабатывается нейронами во время стресса, после чего белок распадается на токсичные элементы, разрушающие митохондрии и цитоскелет клетки.
Сегодня, по данным ученых, почти половина людей, страдающих от болезни Альцгеймера, являются обладателями гена APOE4. В целом 25% населения имеют одну копию этого гена, а около 2-3% — две, получив их от обоих родителей. По расчетам экспертов, одна копия гена повышает риск заболевания в 4 раза, а две копии — в 12 раз. Но от болезни Альцгеймера в реальности с возрастом страдает гораздо больше людей, чем можно было бы рассчитывать, опираясь на число носителей гена APOE4. Это заставило ученых искать другие причины заболевания.
В 2009 году ученые объявили об еще одном гене, который существенно усложняет картину болезни Альцгеймера — TOMM40. Этот ген соседствует с APOE4 на 19-й хромосоме. Исследование, результаты которого опубликованы в сентябре этого года, показало, что отдельные варианты TOMM40 даже более важны для развития БА, чем APOE4. Именно ТОММ40 определяет утрату способности человека удерживать в памяти новую информацию. Сегодня ученые предполагают, что в развитии болезни Альцгеймера играет роль комбинация обоих генов.
Одна из ключевых мишеней фармацевтов в борьбе с БА — это бета-амилоидный белок. Бороться с ним можно двумя путями: заставить организм вырабатывать антитела к бета-амилоидному белку (и такая вакцина уже существует) или блокировать ферменты, задействованные в его образовании (созданы таблетки с данным действием). Оба потенциальных лекарства находятся на стадии исследования.
Увы, ученые указывают, что ни один из этих препаратов, даже в случае успешных клинических испытаний, не станет лекарством-панацеей от болезни Альцгеймера. В лучшем случае они смогут задержать прогрессирование болезни на 5 лет. То есть, подарить пациенту еще 5 лет полноценной жизни.
Со временем ученые находят новые «мишени» для лекарственного воздействия. Например, упоминаемые нами белки MMP-9 и HDAC6 заинтересовали производителей лекарств, и сегодня фармкомпании уже занимаются разработкой ингибиторов HDAC6.
Одна из основных проблем разработки лекарств для борьбы с болезнью Альцгеймера заключается в том, что препараты тестируются на людях, которые уже 10-12 лет как больны. В этом случае невозможна адекватная оценка их эффективности. Наиболее перспективной целью является ранняя диагностика болезни Альцгеймера и возможность остановить ее прогрессирование до того, как мозг человека начнет разрушаться.
Поиск методов лечения БА продолжается. Ученые пытаются комбинировать уже известные методы терапии — и не только медикаментозные. Например, в сентябре этого года компания Baycrest объявила, что начинает исследование метода, сочетающего в себе транскраниальную стимуляцию постоянным током (tDCS) и музыкотерапию. Метод tDCS представляет собой безболезненную стимуляцию тканей головного мозга. А музыкотерапия, как ранее было доказано, активирует воспоминания у пациентов с деменцией и стимулирует процессы социального взаимодействия.
источник
В первом материале «Чердак» расскажет о самом распространенном заболевании, которому посвящено больше всего научных работ, — болезни Альцгеймера.
Немецкий психиатр Алоис Альцгеймер впервые описал это заболевание в 1907 году. Сейчас от него страдает 47% людей старше 85 лет. В России официально больны 1,8 млн. Всего же в мире болеет 44 млн человек. Пока что попытки справиться с этой болезнью не приносят успеха. В прессе регулярно пишут о новом лекарстве, но клинические испытания, как правило, проваливаются. Мышей с болезнью Альцгеймера мы лечить научились, как и создавать их, а с человеком — все еще проблемы. Тем не менее ученые не отчаиваются. В этой статье собраны основные достижения человечества в понимании, диагностике и лечении болезни Альцгеймера за последние несколько месяцев.
Ученые из Детского госпиталя Бостона, кажется, разобрались, как разрушается память во время болезнь Альцгеймера. Оказывается, в этом случае на здоровые синапсы — соединения между нервными клеткам — распространяется механизм «поедания» глией неправильных или слабых синапсов. Такие соединения часто образуются в растущем мозге. Тогда эти синапсы помечаются белком C1q, который «сигнализирует» собственной иммунной системе мозга — клеткам микроглии, что этот синапс нужно уничтожить. И иммунные клетки глии «съедают» неправильное соединение. Судя по всему, болезнь Альцгеймера начинается с того, что выстроенная иммунная система «поедания» неправильных синапсов идет наперекосяк, C1q помечает нормальные соединения, и микроглия «поедает» здоровые синапсы, вызывая симптомы болезни.
Некоторого прогресса удалось достичь и в понимании того, почему образуется белок бета-амилоид в головном мозге. Скопления этого белка, амилоидные бляшки, мешают проведению нервного сигнала и приводят к гибели нейронов при болезни Альцгеймера.
Амилоидные бляшки в ткани коры головного мозга. Изображение: KGH / Wikipedia
Ученые из Гарвардского университета предположили, что бета-амилоид действует так же, как и антимикробные белки, формирующие волокна вокруг клеток. Оказалось, что в чашках Петри бета-амилоид прекрасно уничтожает некоторые микробы, например кишечную палочку и стрептококк. Проверили гипотезу и на живых организмах. Ученые вводили сальмонеллы в мозг генетически модифицированных мышей, которые способны вырабатывать бета-амилоид, и в мозг здоровых животных. Все испытуемые умерли в течении 96 часов, но модифицированные мыши прожили на 30 часов дольше, потеряли меньше массы, и бактерий в мозге у них было меньше.
Тупик, в который уперлись ученые в попытках преодолеть болезнь Альцгеймера, заставляет искать неожиданные варианты. В марте интернациональная группа ученых и врачей во главе с профессором Рутом Итзаки из Оксфорда опубликовала статью, в которой предполагается, что основные причины болезни Альцгеймера — это специфический вирус (вирус герпеса человека первого типа) и два вида бактерий: хламидии и спирохеты. Доказательств, кроме логических рассуждений по поводу известных данных, в статье не приводится.
На технологической выставке re:publica в Германии команда разработчиков и ученых из Университетского колледжа Лондона, Университета Восточной Англии и телекоммуникационной компании Deutche Telecom представила игру для смартфонов Sea Hero Quest, которая поможет бороться с болезнью Альцгеймера. При помощи этой игры ученые могут тестировать память сотен тысяч человек, что чрезвычайно важно для накопления данных о болезни. Фактически это виртуальный водный лабиринт Морриса для людей (в таком лабиринте обычно тестируют крыс с моделями болезни Альцгеймера). По словам исследователей, если раньше они тестировали 200 человек в год, то сейчас такой объем данных они получают за минуту.
Ученые из Университета Отаго обнаружили новый маркер, по которому можно диагностировать болезнь Альцгеймера, взяв на анализ кровь пациента. Небольшие молекулы из обширного класса микроРНК, локализованные в человеческом мозге и крови, оказались хороши для диагностики болезни Альцгеймера. Определяя специфический набор микроРНК, исследователи Отаго диагностировали болезнь Альцгеймера в 86% случаев.
В исследованиях болезни Альцгеймера используются модели, основанные на мышах и крысах. Однако все они имеют ограничения при «переносе» результатов на человека. Ученые из Калифорнийского университета создали промежуточный тест, который сможет проложить мостик между исследованиями болезни у людей и у модельных грызунов. Виртуальный «лабиринт Морриса» для человека учитывает данные по болезни и у мышей, и у людей.
И еще одна важная диагностическая работа: ученые из Каролинского института в Швеции показали, что патологические процессы — воспаление — начинаются в мозге еще за 20 лет до начала симптомов. Их можно определить по вспышке активности астроцитов, глиальных клеток мозга. Единственная беда: эту вспышку можно «засечь» только позитронно-эмиссионной томографией, а это дорого и не везде возможно.
Нестандартное решение в борьбе с болезнью Альцгеймера предложили японские химики-органики: они выяснили, что токсичное вещество акролеин в небольших дозировках мешает формироваться амилоидным бляшкам. «Кормить» людей акролеином никто пока не собирается, но, возможно, это тоже может стать новым ходом для разработчиков лекарств.
Группа Роберта Шварца из Университета Мэриленда пишет, что им удалось обратить симптомы болезни Альцгеймера вспять. Но — увы, наряду с симптомами хореи Гентингтона и болезни Паркинсона это пока что верно лишь для мушек-дрозофил. Тем не менее, регулируя баланс метаболитов триптофана и кинуреновой кислоты, ученые сумели улучшить состояние дрозофил.
Новую технологию борьбы с Альцгеймером предложили ученые из Университета Лозанны. Они испытывают капсулу, которая имплантируется под кожу черепа и производит антитела к амилоидным белкам, которые метят амилоидные бляшки и заставляет иммунную систему «чистить» мозг от этого «мусора». На мышах система работает.
Одна из важнейших работ 2016 года пришла от нобелевского лауреата Сусуму Тонегавы и его команды из Массачусетского технологического института и японского института RIKEN. Они обнаружили, куда деваются воспоминания при болезни Альцгеймера, и определили, что они поддаются восстановлению. Оказалось, дело в дендритных шипиках, которые отращивают клетки памяти (энграммные клетки), когда формируется воспоминание.
Фрагменты дендрита пирамидального нейрона с шипиками. Изображение: Dr. Kristen M. Harris / Wikipedia
Профессор Тонегава объясняет, что, если человек хочет что-то вспомнить, его «клетки-формуляры» должны активироваться с помощью правильной метки, которая идет из определенного отдела мозга — энториальной коры. Но если плотность дендритных шипиков во время «образовательного» процесса не росла, то позже, когда подается сигнал «вызова», он не достигает ядра энграммных клеток. При помощи методов оптогенетики Тонегаве удалось вернуть мышам память.
И еще одна новость «вне категорий», и даже непонятно, положительная она или отрицательная. В апреле 2016 года зафиксирован первый в истории ВИЧ-положительный пациент с достоверно диагностированной болезнью Альцгеймера. То есть, с одной стороны, инфицированные вирусом иммунодефицита человека пациенты стали доживать до «возраста Альцгеймера» (пациенту — 71), а с другой — было опровергнуто господствующее в неврологии мнение, что воспаление, вызванное вирусом, предохраняет от образования амилоидных бляшек. Теперь диагноз «ВИЧ-ассоциированные когнитивные расстройства» (HAND), вероятнее всего, придется пересматривать.
источник
Профессор Рик Ливси открывает инкубатор в своей лаборатории в Кембридже и достает маленькую пластиковую чашу с шестью углублениями, заполненными розоватой жидкостью. В каждом углублении находится культура стволовых клеток, недавно выращенная из кожи пациента с болезнью Альцгеймера. Затем профессор извлекает похожую по форме чашу, где клетки созревали в течение 70 дней при температуре 37 градусов по Цельсию и преобразовались в нейроны. Видно, как они группируются вокруг образцов ткани мозга. В третьей чаше находятся специальные клетки под названием «микроглия» – передовая линия иммунной защиты в головном мозге. Считается, что они играют важную роль в патологии, связанной с болезнью Альцгеймера. Под микроскопом клетки микроглии похожи по форме на усики, стремящиеся к частичке ткани, инфицировавшей культуру. Профессор Ливси поясняет: «Очевидно, что микроглия притягивается к поврежденному участку. Однако пока не совсем ясно, что происходит с этими клетками при болезни Альцгеймера: проявляются ли они избыточную или, наоборот, недостаточную реакцию на повреждение в головном мозге».
Чтобы ответить на этот вопрос, в Кембриджском университете лаборатория под руководством профессора Ливси создала множественные клеточные культуры на основе биоматериалов, взятых у людей с наследственной болезнью Альцгеймера. Наблюдая за биохимическими процессами и поведением клеток, ученые рассчитывают в скором времени увидеть различия между этими клетками и здоровыми нейронами – это даст понимание фундаментальных процессов, происходящих при развитии деменции. После провальных испытаний препаратов от болезни Альцгеймера ученые обратили свои взоры на кардинально иные способы решения проблемы.
Пока же в мире насчитывается около 50 миллионов людей с деменцией, и эта цифра продолжает увеличиваться. Возможно, к 2030 году она достигнет 75 миллионов. Что касается расходов на лечение и уход за такими пациентами, то они достигают 1% от суммы всемирного ВВП: около одного триллиона долларов.
С тех пор как доктор Алоис Альцгеймер идентифицировал заболевание в 1906 году, ученые основательно изучили анатомические изменения при уменьшении объема головного мозга и развитии симптомов. В последние 30 лет молекулярные и генетические исследования позволили выявить, какие при этом протекают биологические процессы, при этом особое внимание уделялось отложениям из токсических протеинов, разрушающих нейроны. Однако доктор Ливси сетует: «При всех достижениях науки мы до сих пор не знаем основную причину развития болезни Альцгеймера. И даже нисколько не приблизились к разгадке».
Наиболее основательно учеными изучен процесс образования белка амилоида, он является основной мишенью большинства разрабатываемых фармацевтическими компаниями препаратов. Все начинается с белка – предшественника амилоида, присутствующего во всех здоровых клетках. Ученые до сих пор не могут определиться, в чем состоит его значение для организма. В головном мозге, пораженном патологическим процессом, ферменты расщепляют белок-предшественник амилоида на фрагменты под названием бета-амилоид, которые впоследствии откладываются в форме нерастворимых бляшек, характерных для болезни Альцгеймера.
Еще один процесс, свойственный этому нейродегенеративному заболеванию, — образование клубков тау-протеина – нерастворимых переплетений волокон внутри нейронов. Они являются деформированной формой тау-протеина, который в нормальном состоянии образует каналы в здоровых нервных клетках.
Последние двадцать лет нейробиологи фокусировали свое внимание на амилоиде, пытаясь создать средство, удаляющее из головного мозга амилоидные бляшки. Однако, как уже говорилось ранее, к ощутимым результатам это не привело. Теперь ученые переориентируются на принципиально новые методы, обращая внимание на роль иммунной системы и воспалительных процессов в головном мозге.
Впрочем, исследования, в которых амилоида выступает главной целью терапии, все еще доминируют. Джон Харди, профессор нейробиологии при Университетском колледже Лондона и первооткрыватель амилоидного генеза, настаивает на том, что амилоид – это первопричина, а не следствие заболевания. Последние исследования доказали, что отложения патологического белка амилоида начинают формироваться за 20-30 лет до проявления первых симптомов, а потом к нему присоединяется тау-протеин. По словам профессора Харди, лабораторные эксперименты длятся относительно недолго, поэтому ученым сложно было отследить начало развития патологического процесса, и лечение начиналось слишком поздно. Сейчас предпринимаются попытки назначать существующие препараты намного раньше, но и там необходимы дополнительные ресурсы.
Несмотря на отсутствие видимого прогресса, ученые не отказываются от борьбы с амилоидом. Клинические испытания препаратов, предназначенных для удаления амилоида, включая те, которые не прошли проверку у пациентов на поздних сроках болезни Альцгеймера – соланезумаб компании Эли Лилли и гантенерумаб компании Рош, – продолжаются, но уже на людях более молодого возраста, имеющих высокий риск развития заболевания из-за семейной истории и генетической предрасположенности. «У участников эксперимента нет симптомов заболевания, но благодаря позитрон-эмиссионной томографии обнаружены отложения бета-амилоида в головном мозге», — комментирует доктор Кэтрин Маммери, глава исследовательской группы. – «Участникам от 30 до 50 лет. Все они еще работают в полную силу. Здесь, конечно, возникает вопрос этического характера, ведь ни у кого из них нет симптомов, а нам приходится сообщать им об отложении амилоида в их головном мозге. Нам нужно очень тщательно подходить к вопросу отбора испытуемых в таких экспериментах».
Внимание к тау-протеину также не ослабевает. Швейцарская компания ИС Иммьюн разрабатывает средство от токсичного тау-протеина в трех направлениях: антитела, малые молекулы и вакцину, стимулирующую у пациента его собственную иммунную систему для борьбы с тау-протеином. «Мы хотим разработать вакцину против амилоида и тау, которую назначали бы человеку в сорок лет, чтобы предотвратить начало заболевания», — поясняет Андреа Пфайфер, глава компании. – «Мы стремимся к тому, чтобы врачи ставили пациентам индивидуально разработанные прививки».
Эпицентром всех новых подходов к исследованию болезни Альцгеймера стал Фонд исследования деменции в Лондоне, в который только один Билл Гейтс недавно инвестировал 50 миллионов долларов. Фонд – необычное коммерческое партнерство, образованное два года назад для вложения финансов в инновационные методы лечения. В партнерство входят правительство Великобритании, семь международных фармацевтических компаний и британский фонд исследований болезни Альцгеймера. Фонд поддерживает новые биотехнологии, финансируя 12 стартапов и проектов, ни один из которых не занимается разработкой молекул, воздействующих на амилоид, и только один занимается тау-протеином. В основном внимание уделяется иммунной системе как мощному оружию против деменции. (Кстати, сейчас аналогичный подход набирает обороты в лечении онкологического заболевания.) Так, Фонд инвестировал уже более 200 миллионов долларов в американскую фармацевтическую компанию АббВи, разрабатывающую противодементную иммунотерапию.
Различные исследования: от генетического анализа до работы с животными моделями и пациентами – дают основания считать основной причиной деменции неспособность иммунной системы головного мозга выводить токсичные вещества и патологические протеины. Но как ее укрепить – пока загадка. В головном мозге удалением нежелательных веществ занимаются две биологические системы. Одна, недавно обнаруженная, представляет собой ряд каналов, называемый глимфатической системой. Другая – микроглия, иммунные клетки головного мозга. Глимфатическую систему можно образно представить в виде дренажных каналов, а микроглию – дворником, собирающим мусор. Однако проблема с иммунной системой головного мозга состоит в том, что крайне сложно распознать, в чем заключается проблема: активна ли она чрезмерно или, наоборот, недостаточно.
Джим Салливан, глава отдела исследований в фармацевтической компании АббВи, считает, что иммунная система работает не в полную силу: «Представьте себе амилоидные бляшки, окруженные микроглией. Но бляшки при этом не исчезают. Это наводит на мысль о недостаточном функционировании иммунной системы. Именно поэтому выглядит обещающим направление по активизации глиальных клеток и предотвращению роста амилоидных отложений».
Разработка эффективной терапии должна сопровождаться усилением методов ранней диагностики деменции. Как правило, заболевание диагностируется слишком поздно. Обычно диагноз ставится после обращения пациента с жалобами на проблемы памяти. Однако болезнь начинается приблизительно за двадцать лет до появления данных симптомов. Конечно, есть позитрон-эмиссионная томография и анализ спинномозговой жидкости, обнаруживающие амилоидные отложения до появления симптомов. Однако высокая стоимость этих процедур тормозит их широкое распространение. Перспективным могло бы стать обнаружение маркеров болезни Альцгеймера в крови человека, и даже есть многообещающие начинания. Например, протеин под названием «кластерин». На данный момент идут клинические испытания, но, по словам заведующего лабораторией профессора Лавстоуна, еще далеко до массового внедрения анализа крови на выявление данного белка.
Заглядывая далеко в будущее, некоторые эксперты прогнозируют возможность трансплантации нервных стволовых клеток – похожих на те, которые выращивает в своей лаборатории профессор Ливси, – взамен погибших клеток у пациентов с деменцией. «Полагаю, в какой-то момент мы сможем остановить прогрессирование деменции, если захватим болезнь на раннем этапе», — с оптимизмом комментирует эту перспективу доктор Пфайфер. – «А затем нам понадобится терапия стволовыми клетками, чтобы болезнь повернула вспять».
источник
Дата публикации: 02.12.2015 2015-12-02
Статья просмотрена: 2568 раз
Журавлева К. С., Куташов В. А. Современный взгляд на болезнь Альцгеймера // Молодой ученый. 2015. №23. С. 341-347. URL https://moluch.ru/archive/103/23982/ (дата обращения: 19.07.2019).
Болезнь Альцгеймера (синоним — деменция альцгеймеровского типа) представляет собой наиболее распространенную форму первичных дегенеративных деменций позднего возраста, которая характеризуется постепенным малозаметным началом в пресенильном или старческом возрасте, неуклонным прогрессированием расстройств памяти и высших корковых функций вплоть до тотального распада интеллекта и психической деятельности в целом, а также типичным набором нейропатологических признаков.
Вследствие высокой частоты заболевания и особой тяжести болезнь Альцгеймера (БА) становится важной медицинской и социально-экономической проблемой современного цивилизованного мира, и ее значение будет неуклонно возрастать по мере старения населения. Согласно отчету «Alzheimer’s Disease International World Alzheimer Report 2012», в 2009 г. в мире насчитывалось 36 млн. человек с БА, причем число больных удваивается каждые 20 лет и ожидается, что к 2030 г. их количество увеличится до 66 млн., а 2050 году — до 115 млн. человек.
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, деменция, пресенильная деменция альцгеймеровского типа, сенильная деменция альцгеймеровского типа, диагностика болезни Альцгеймера, фармакотерапия болезни Альцгеймера.
Современный взгляд на патогенез болезни Альцгеймера. Существует множество гипотез, объясняющих патогенез БА. Признано, что гены и окружающая среда играют значительную роль в комплексной этиологии болезни Альцгеймера. Но, ее связывают не только с генетическими дефектами, но и с расстройствами, вызванными лентивирусами, дефектами энергетического метаболизма, недостаточностью нейротрофических факторов, эксайтотоксичностью, митохондриальным дефектами, нейротоксичностью микроэлементов и окислительным стрессом. Современные представления о патогенезе БА включают в себя признание важности нескольких патологических процессов — повреждение и гибель нейронов (апоптоз, аутофагия), нарушение нейрогенеза и межклеточных взаимодействий, развитие нейровоспаления, развитие васкулопатии, тогда как аккумуляция поврежденных белков в равной степени может быть как триггерным механизмом, так и следствием указанных событий. БА представляет собой нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется двумя патологичес кими признаками — наличием в ткани головного мозга сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков. [1].
Бляшки представляют собой внеклеточные отложения амилоида, состоящие в основном из бета-амилоида (Аβ), образованного путем протеолиза белка-предшественника амилоида (APP) β- и γ-секретазами. Нейрофибриллярные клубки являются интранейрональными скоплениями гиперфосфорилированного тау-белка. Патологическая аккумуляция Аβ — результат дисбаланса между уровнями продукции Аβ, его агрегации и клиренса. Клиренс амилоида опосредуется протеолитическими ферментами, такими как неприлизин; молекулами-шаперонами, такими как АРОЕ; лизосомальными (например, аутофагия) и нелизосомальными путями (например, протеасомами). В то время как при семейных формах БА мутации приводят к увеличению продукции или агрегации Аβ, при спорадических формах недостаточность механизмов клиренса может играть центральную роль. Различные доказательства дали возможность предположить, что непосредственно патологичное накопление бета-олигомеров амилоида в нервных окончаниях может привести к синаптическому повреждению и в конечном итоге — к нейродегенерации при БА. Ряд ученых начали исследовать возможность бета-олигомеров влиять на синаптические функции путем изменения синаптических белков, таких как белки постсинаптической плотности 95 (PSD95), и глутаматных рецепторов. Таким образом, потенциальная роль нейротоксических бета-олигомеров амилоида вызывает большой интерес в последние годы. В целом нарушения в протеолитическом процессинге АРР, в результате чего увеличиваются продукция и накопление в мозге нейротоксичных форм Аβ, играют ключевую роль в дисфункции и гибели нейронов при БА. [2].
Факторы риска болезни Альцгеймера. Пожилой возраст является главным фактором риска, что отражается в статистических данных: на каждые пять лет после 65-летнего возраста показатель риска увеличивается примерно в 2 раза, вырастая от 3 случаев в 65 лет до 69 случаев на 1000 человеко-лет к 95 годам. Около 43 % больных БА находятся в возрасте от 75 до 85 лет. Существуют и половые различия — женщины чаще заболевают БА, в особенности после 85 лет. Сегодня женщины составляют 72 % всех пациентов с БА. В контексте общей деменции, женщины составляют 62 % случаев. Для сравнения: женщины составляют 47 % больных, страдающих сосудистой деменцией. К относительным факторам риска относят сахарный диабет, гипертонию, ожирение, депрессию, отсутствие физической активности, курение, сосудистые заболевания, легкие и умеренные когнитивные нарушения, низкий уровень образования и семейный анамнез. Сахарный диабет ассоциируется с повышенным риском развития БА и слабоумия в нескольких исследованиях. Лечение артериальной гипертензии снижает риск развития БА или деменции. В трех из каждых четырех исследований сообщается о том, что индекс массы тела связан с повышенным риском развития БА и деменции. Депрессия является фактором риска или продромальным симптомом БА. Отсутствие физической активности влияет на структуру и функционирование мозга у животных и человека. [3].
БА относят к метаболическому заболеванию, связанному с нарушением утилизации глюкозы, чувствительности к инсулину и эффектов инсулиноподобного фактора роста (ИФР) в головном мозге. Инсулин и ИФР играют важную роль в регулировании и поддержании когнитивной функции. Основными функциями инсулина и ИФР является регуляция роста, выживания, дифференцировки, миграции, энергетического обмена нейронов, экспрессии генов, синтеза белков цитоскелета, формирования синапсов и др. Экспрессия инсулина и ИФР, а также их рецепторов выражена во многих областях мозга — как в нейронах, так и в глиальных клетках. Транспортер глюкозы 4 (GLUT4) экспрессируется вместе с инсулиновыми рецепторами в медиальной височной доле, поражения которой наблюдают при нейродегенерации. Стимуляция инсулином GLUT4 имеет решающее значение для регуляции метаболизма нейронов и генерации энергии, необходимой для памяти и познания. Известно, что на ранних стадиях БА отмечают дефицит мозговой утилизации глюкозы, с прогрессированием болезни метаболические нарушения усугубляются. В сущности БА можно рассматривать как одну из форм «диабета мозга», которая содержит как элементы резистентности к инсулину, так и инсулиновую недостаточность. [4].
Течение и клинические проявления болезни Альцгеймера. В течении болезни традиционно выделяют три основные стадии: мягкую, умеренную и тяжелую деменцию. Иногда выделяют две дополнительные стадии: доклиническую стадию и умеренно-тяжелую стадию — промежуточную между умеренной и тяжелой. Доклиническая стадия характеризуется начальными признаками мнестико-интеллектуального снижения в виде постоянной легкой забывчивости с неполным воспроизведением событий, небольшими затруднениями в определении временных отношений и в мыслительных операциях при сохранности или только незначительном ухудшении социальной или профессиональной деятельности и с полной сохранностью повседневных видов активности.
Уже на этом этапе появляются легкие дисфазические нарушения либо элементы нарушений праксиса, личностные изменения по типу акцентуации или нивелировки личностных особенностей, а также снижение психической активности. На этом наиболее раннем этапе развития заболевания больным, как правило, удается скрывать или компенсировать имеющиеся у них расстройства. На стадии мягкой деменции нарушения памяти (особенно на текущие события) усиливаются и становятся очевидными для окружающих, у больных появляются трудности в хронологической, а также в географической ориентировке. Возникают явные затруднения в мыслительных операциях, особенно в абстрактном мышлении, возможности обобщения, суждения, сравнения. Больные уже не могут самостоятельно выполнять финансовые операции, вести корреспонденцию, путешествовать, хотя еще сохраняют возможности самообслуживания и относительно независимого проживания. При пресенильной БА нарушения высших корковых функций (речи, праксиса, оптико-пространственной деятельности) уже на этапе мягкой деменции достигают отчетливой выраженности. Сенильная БА в отличие от пресенильного типа заболевания дебютирует исключительно амнестическими расстройствами. Последние чаще всего сочетаются с личностными изменениями по типу так называемой трансиндивидуальной (сенильной) перестройки структуры личности или (реже) по психопатическому типу в виде резкого, нередко — гротескного заострения характерологических особенностей пациента. Лишь в исключительно редких случаях с самого начала болезни отчетливо выступают признаки снижения психической активности и аспонтанности. Более чем у трети пациентов с пресенильной БА на этой стадии заболевания обнаруживаются аффективные нарушения, чаще в виде хронического гипотимического аффекта и (или) субдепрессивных реакций на собственную несостоятельность или психотравмирующую ситуацию, связанную с болезнью. Нередко субдепрессивные симптомы сочетаются с тревогой, истероформными или ипохондрическими расстройствами. Примерно у четверти больных на ранних этапах болезни выявляются бредовые расстройства в виде эпизодических или протрагированных бредовых идей ущерба, воровства, реже — идей отношения, преследования или ревности. Более чем у половины больных при сенильном типе БА на этапе мягкой деменции обнаруживаются эпизодические или более постоянные мало разработанные и несистематизированные бредовые идеи, чаще в форме мелочного конкретного бреда воровства, ущерба, мелкого притеснения, направленного против лиц из ближайшего окружения больных. Для больных с пресенильным типом болезни характерна длительная сохранность основных личностных особенностей, присутствие чувства собственной неполноценности или измененности и даже адекватное эмоциональное реагирование на болезнь, тогда как пациенты с сенильной БА рано утрачивают критику к собственной измененности и проявлениям болезни.
На стадии умеренно выраженной деменции преобладают проявления амнестического синдрома в сочетании с нарушениями высших корковых функций, характерных для поражения височно-теменных отделов головного мозга, т. е. симптомы дисмнезии, дисфазии, диспраксии и дисгнозии. На этом этапе наблюдаются выраженные расстройства памяти, касающиеся как возможности приобретения новых знаний и запоминания текущих событий, так и воспроизведения прошлых знаний и опыта, грубо нарушается ориентировка во времени, а часто — и в окружающей обстановке. Больные уже не могут самостоятельно справляться с какими-либо профессиональными или общественными обязанностями. Им доступна только простая рутинная работа по дому, их интересы крайне ограничены, необходима постоянная поддержка и помощь, даже в самообслуживании. Для больных с сенильным типом БА характерна амнестическая дезориентировка с феноменом «сдвига ситуации в прошлое», т. е. с патологическим оживлением воспоминаний о далеком прошлом и ложными узнаваниями окружающих, которых больные принимают за лиц из своего прошлого. На этом этапе у больных с пресенильным типом БА появляются различные неврологические симптомы: повышение мышечного тонуса, единичные эпилептические припадки (абортивные и генерализованные), паркинсоноподобные расстройства (акинетически-гипертонические), амиостатические или диссоциированные неврологические синдромы: скованность без ригидности, амимия без общего акинеза, изолированные расстройства походки, а также различные гиперкинезы, чаще всего хореоподобные и миоклонические. На стадии тяжелой деменции состояние больных (вне зависимости от типа заболевания) характеризуется тотальной деменцией с глубоким распадом памяти, полной фиксационной амнезией и амнестической дезориентировкой, близкой к тотальной. Пациенты полностью утрачивают представления о времени и окружающей обстановке и имеют крайне скудные представления о собственной личности. Тяжесть распада интеллектуальных функций такова, что больные практически полностью утрачивают способность к суждениям и умозаключениям, вербальной коммуникации, теряют навыки психомоторики. Они не способны к самостоятельному существованию, нуждаются в постоянном уходе и надзоре. На стадии тяжелой деменции неврологическая симптоматика достигает наибольшей выраженности. При сенильном типе БА она представлена подкорковыми нарушениями, обычно в виде так называемого сенильного тремора и старческих изменений походки (семенящая и шаркающая походка). При сенильной БА даже на этапе исходного состояния нет тех грубых неврологических расстройств (хватательные и оральные автоматизмы, амиостатические синдромы или гиперкинезы), которые характерны для конечного этапа пресенильной БА. На заключительном этапе тяжелого слабоумия (конечное или исходное состояние) разрушается вся психическая деятельность больных с пресенильным типом БА: присутствуют тяжелые неврологические расстройства, множественные насильственные двигательные феномены, автоматизмы и примитивные рефлексы, насильственные гримасы плача и смеха, нередко — эпилептические припадки, развивается вынужденная («эмбриональная») поза и контрактуры. У больных с тяжелой сенильной деменцией конечный этап обычно формируется вслед за присоединением какой-либо соматической патологии, чаще всего пневмонии: на этом фоне быстро развивается кахексия, тяжелые дистрофические нарушения, эмбриональная поза. Относительно часто на фоне клинически выраженной деменции (умеренной и тяжелой) возникают психотические расстройства (состояния спутанности сознания, сценические галлюцинаторные переживания, редуцированные делириозные или делириозно-аментивные синдромы), а также поведенческие нарушения (агрессия, двигательное беспокойство, тревога, насильственные крики, нарушение суточного ритма и др.). Как правило, психотические расстройства развиваются при присоединении дополнительных экзогенных факторов — чаще на фоне соматических заболеваний или после оперативных вмешательств, травм, медикаментозной или иной интоксикации и даже в результате психотравмирующих переживаний или резкой смены жизненного стереотипа. Поведенческие и психопатологические расстройства, сопровождающие развитие деменции альцгеймеровского типа на разных стадиях ее формирования, имеют место у 50 % пациентов на том или ином этапе развития БА. Выделяют следующие группы поведенческих и психопатологических расстройств, встречающихся у пациентов с БА:
психотические (бредовые, галлюцинаторные и галлюцинаторно-бредовые) расстройства;
аффективные расстройства (депрессивное настроение, тревога, дисфория, апатия отсутствие мотиваций);
собственно поведенческие нарушения (агрессия, блуждание, двигательное беспокойство, насильственные крики, неуместное сексуальное поведение и т. д.). [5].
Вопросы диагностики болезни Альцгеймера. Ранняя диагностика болезни Альцгеймера является предметом научных исследований в мире, что обусловлено не только важностью своевременного начала симптоматического лечения, но и необходимостью обеспечения социально-психологической поддержкой родственников больных при прогрессировании заболевания. Предложены следующие пути решения проблемы более ранней диагностики болезни Альцгеймера: применение методов нейровизуализации (КТ, МРТ и др.); генетические исследования (аполипопротеин е-аллель на хромосоме 19 и др.); разработка и внедрение новых психодиагностических методик, широкое использование нейропсихологических шкал.
В соответствии с МКБ-10, прижизненный диагноз болезни Альцгеймера основан на присутствии следующих облигатных признаков:
· наличие синдрома деменции; развитие множественного дефицита познавательных функции который определяется сочетанием расстройств памяти с ухудшением запоминания новой и/или воспроизведения ранее усвоенной информации и присутствием признаков по крайней мере одного из следующих когнитивных нарушений: афазии (нарушение речевой функции); апраксии (нарушение способности к выполнению двигательной активности, несмотря на ненарушенные моторные функции); агнозии (невозможность распознавать или идентифицировать объекты, несмотря на сохранное сенсорное восприятие); нарушения интеллектуальной деятельности (планирования, программирования, абстрагирования, установления причинно-следственных связей);;
снижение социальной или профессиональной адаптации больного по сравнению с ее прежним уровнем, вызванное нарушениями памяти и других когнитивных функций;
постепенное малозаметное начало и неуклонное прогрессирование нарушений когнитивных функций;
отсутствие данных клинического или специальных параклинических исследований, которые могли бы указать на обусловленность расстройств когнитивных функций каким-либо другим заболеванием или повреждением центральной нервной системы;
признаки когнитивных нарушений должны выявляться вне состояний помрачения сознания;
исключается связь расстройств когнитивных функций с каким-либо другим психическим заболеванием (например, депрессией, шизофренией, умственной отсталостью и др.). [5].
Достоверное подтверждение диагноза возможно только с помощью данных аутопсии, посмертного исследования головного мозга.
Согласно МКБ-10, выделены следующие типы БА:
- Деменция при болезни Альцгеймера с ранним началом (или болезнь Альцгеймера, тип 2; пресенильная деменция альцгеймеровского типа).
- Деменция при болезни Альцгеймера с поздним началом (или болезнь Альцгеймера, тип 1; сенильная деменция альцгеймеровского типа), где имеется клинически установленное время начала заболевания после 65 лет или обычно после 75, или позже.
- Деменция при болезни Альцгеймера, атипичная или смешанного типа. Сюда должны быть включены деменции, которые не подходят к описанию и диагностическим указаниям для пресенильной и сенильной БА, а также смешанные формы БА и сосудистой деменции.
Этапы мягкой, умеренной и тяжелой деменции определяются на основании критериев шкалы клинической оценки деменции — CDR (Clinical Dementia Rating), а также в соответствии с критериями начальной и умеренной стадий деменции по МКБ-10.
В настоящее время все больше внимания уделяется сосудистым изменениям при болезни Альцгеймера. Треть пациентов с болезнью Альцгеймера имеют значительную цереброваскулярную патологию, обусловленную поражением мелких сосудов, часто встречаются церебральная амилоидная ангиопатия, микроваскулярная дегенерация,
гиалиновый фиброз артериол и мелких сосудов. Дифференциальный диагноз деменции при болезни Альцгеймера проводится со следующими заболеваниями: депрессивными расстройствами, делирием, органическим амнестическим синдромом, другими первичными деменциями (болезньюПика, Крейцфельдта-Якоба, Гентингтона), вторичными деменциями при соматических болезнях, интоксикацией, формами умственной отсталости, но наиболее часто приходится дифференцировать БА с сосудистой деменцией.
Из нейрофизиологических методов исследования наиболее доступна электроэнцефалография (ЭЭГ). Патологические ЭЭГ-изменения при болезни Альцгеймера: нарастание медленно-волновой активности (преимущественно ее тета-диапазона, чаще низкой или средней амплитуды) и дельта-активности, редукция альфа-ритма в виде снижения его амплитуды и сглаженности региональных различий по сравнению с возрастной нормой. У трети больных наблюдаются генерализованные билатерально-синхронные тета- и дельта-волны, превышающие по амплитуде основную активность.
Наиболее часто используемыми в настоящее время методами нейровизуализации, которые позволяют прижизненно изучать структуру головного мозга, являются магнитно-резонансная томография (МРТ) и компьютерная томография (КТ). Диагностическими КТ-признаками, подтверждающими диагноз БА, являются признаки суммарной и региональной атрофии вещества головного мозга, о наличии которого судят по степени расширения субарахноидальных пространств и желудочков. По мнению G.Roman и соавт., наличие КТ- и МРТ-признаков, характерных для сосудистой патологии, не исключает диагноза деменции альцгеймеровского типа, a H.Chui и соавт. рекомендуют рассматривать такие случаи как сочетанную сосудисто-альцгеймеровскую деменцию. V. C. Hachinski предложил термин лейкоареоз (от греч. — leuko — белый и araiosis — разрежение) для описания перивентрикулярных и субкортикальных гиподенсивных участков при КТ и гиперинтенсивных при МРТ. Термин лейкоареоз относится как к КТ, так и МРТ [10]. У пациентов с болезнью Альцгеймера поражение белого вещества выявляется чаще, чем у здоровых пожилых людей. Однако, несмотря на многолетние исследования, клиническая значимость изменений в белом веществе окончательно неясна. [6].
Критерии диагностики БА по NIA (National Institute on Aging)
Клинические критерии преддементной стадии БА
Признаки, подтверждающие наличие преддементной стадии БА
Признаки, отрицающие наличие преддементной стадии БА
Ухудшение когнитивных функций по сравнению с имевшимся уровнем
(со слов пациента, его близких или по данным врачебного осмотра)
Объективное подтверждение нарушения в одной или более когнитивных сферах,
Сохранение независимости в повседневной жизни
Сосудистая травматическая или токсическая этиология когнитивных нарушений
Критерии диагностики преддементной стадии БА с помощью биомаркеров
Вероятность преддементной стадии БА
Отсутствие маркеров бета-амилоида и нейродегенерации
Наличие маркеров бета-амилоида или нейродегенерации
Результаты исследования маркеров бета-амилоида и нейродегенерации малоинформативны
Результаты исследования маркеров бета-амилоида и нейродегенерации малоинформативны
Общие критерии деменции (согласно NIA)
Уменьшение возможности выполнять прежнюю работу или повседневные обязанности
Снижение когнитивных функций по сравнению с предыдущим функциональным уровнем
Когнитивные нарушения диагностируются на основании: а) информации, полученной от пациента и его близких; б) объективной оценки (беседа или нейропсихологическое тестирование, последнее необходимо, когда анамнез и оценка когнитивного статуса в рутинной беседе недостаточно информативны)
Когнитивные и поведенческие нарушения затрагивают как минимум две сферы: память; регуляторные функции; зрительно-пространственную функцию; речь; изменения личности, поведения
Нет бреда или большого психического расстройства
Клинические критерии вероятной БА (согласно NIA)
Наличие общих критериев деменции
Наличие дополнительных признаков: а) малозаметное начало; б) наличие данных о прогрессировании когнитивных нарушений в сочетании с более выраженным когнитивным дефицитом в следующих областях: а) амнестический вариант — нарушения памяти, затрудняющие обучение и воспроизведение недавно полученной информации, в сочетаниис другими когнитивными нарушениями; б) неамнестический вариант — нарушения речи (трудности подбора слов) + дефицит в другой когнитивной сфере; зрительно-пространственные нарушения + дефицит в другой когнитивной сфере; дизрегуляторные нарушения + дефицит в другой когнитивной сфере
Диагноз вероятной деменции альцгеймеровского типа не может быть установлен, если имеются: а) выраженная сопутствующая цереброваскулярная патология; б) признаки деменции с тельцами Леви; в) доминирующие поведенческие нарушения; г) признаки первичной прогрессирующей афазии; д) признаки других неврологических или соматических заболеваний, которые могут влиять на когнитивные функции
Клинические критерии возможной БА (согласно NIA)
Атипичное течение (клинические критерии соответствуют БА, но отмечается острое начало или нет сведений о прогрессировании заболевания)
Этиология носит смешанный характер (клинические критерии соответствуют БА, но имеются данные о наличии: а) сопутствующего цереброваскулярного заболевания; б) признаков деменции с тельцами Леви; в) доминирования поведенческих нарушений; г) признаков первичной прогрессирующей афазии; д) признаков других неврологических или соматических заболеваний, которые могут влиять на когнитивные функции. [7].
Подходы к лечению болезни Альцгеймера. Терапия БА — сложная проблема как для врачей, так и для пациентов. Проблемы врачей связаны с низким уровнем знаний в этой области (особенно это касается медицинского персонала поликлиник), а ведь от врача зависят своевременность и правильность диагностики, адекватность назначаемой терапии, разъяснительная работа с родственниками больных. Пациенты в свою очередь поздно обращаются за помощью из-за раннего снижения критики к своему состоянию, а родственники обычно плохо осведомлены о заболеваниях, протекающих с деменцией и считают подобные нарушения возрастной особенностью.
Попытки разработать методы лечения БА изначально были тесно связаны с появлением и развитием ацетилхолинергической гипотезы когнитивных расстройств. Впервые мнение о том, что когнитивные нарушения являются следствием снижения уровня церебрального ацетилхолина, было высказано в 70-е годы прошлого века. В последующее десятилетие было экспериментально доказано, что расстройства памяти, типичные для БА, развиваются при разрушении гиппокампа и поражении нейронов медиобазальной лобной коры. Тяжесть нарушений памяти и внимания при этом напрямую определялась степенью разрушения нейронов указанных отделов головного мозга. Примерно в те же годы было показано, что активность ацетилхолинтрансферазы в височных отделах головного мозга коррелирует со степенью деменции у пациентов с БА. Было установлено потенцирующее влияние ацетилхолина на амилоидогенез и то, что некоторые ферменты, в частности бутирилхолинэстераза (БХЭС), участвующие в метаболизме ацетилхолина, способствуют церебральному отложению бета-амилоида. Использование ИХЭС приобрело иной смысл — влияние на ацетилхолинергическую церебральную медиацию могло также сдерживать прогрессирование БА. В ряде экспериментов было показано, что ривастигмин, одновременно снижающий активность ацетилхолинэстеразы и БХЭС, способствует уменьшению скорости отложения амилоидного белка в веществе головного мозга. [8].
Лечение БА должно проводиться комплексно с использованием разных препаратов, действие которых направлено на важнейшие механизмы развития заболевания. Основные направления лечения: компенсаторная (заместительная) терапия, нейропротективная терапия, психофармакотерапия продуктивных психических расстройств, психологическая коррекция, уход за больными. Заместительная терапия основана на восполнении нейротрансмиттерного дефицита в различных медиаторных системах: холинергической, глутаматергической, серотонинергической. Первой группой лекарственных средств, разработанных для компенсаторной терапии, были ингибиторы АХЭ. Наиболее эффективными и часто применяемыми среди них являются ривастигмин, галантамин, донепезил. Эффективность препаратов оценивается по непосредственному влиянию на когнитивные функции, поведенческие нарушения и адаптацию, а также на различные некогнитивные психические расстройства. Хорошо известно положительное действие этих препаратов при легкой и умеренной деменции. В ряде исследований показано, что ингибиторы АХЭ влияют на психические расстройства (эмоциональные, бредовые, поведенческие), что свидетельствует о единстве их патогенеза с КН и возможность применения в поздних стадиях болезни. Учитывая предполагаемое влияние ингибиторов АХЭ на амилоидогенез и прогрессирование дегенеративного процесса, рекомендуется раннее начало терапии. Эффективность лечения напрямую зависит от дозы препарата и продолжительности терапии, что в свою очередь непосредственно связано с наличием побочных эффектов и переносимостью. Для преодоления нежелательных реакций используют постепенное повышение дозы, малый шаг титрации, безопасные лекарственные формы и новые способы введения. Влияние на глутаматную нейротрансмиссию оказывают антагонисты NMDA-рецепторов, единственным оригинальным представителем которых является акатинол мемантин. Теоретически терапевтическую активность мемантина определяют его воздействием на 4 вида рецепторов: NMDA-рецепторы, α7-никотиновые холинергические рецепторы, α9/10-никотиновые и 5-HT3-рецепторы, что обеспечивает основные направления его действия. Клиническая эффективность акатинола мемантина характеризуется улучшением (или сохранением в более поздних стадиях) когнитивных и психомоторных функций, обучаемости, повседневной деятельности, снижением зависимости от опекунов. Так, в результате терапии этим препаратом отмечается увеличение двигательной активности и уменьшение выраженности когнитивных нарушений. Возможно, что терапевтический эффект мемантина связан не только с его действием на NMDA-рецепторы, но также и влиянием на высвобождение дофамина в префронтальных отделах коры. Предполагается также и опосредованное действие данного лекарственного препарата в результате взаимодействия глутаматергической медиаторнойсистемы и других медиаторных систем головногомозга. Второй аспект терапевтической активностимемантина — нейропротекторное действие. Наиболее частый побочный эффект мемантина — психомоторное возбуждение. В целом препарат переноситсяудовлетворительно и может назначаться пациентамна длительное время. На метаболизм мемантина не влияет система цитохрома Р450, поэтому вероятность возникновения межлекарственных взаимодействий достаточно низкая. Эффективность мемантина зависит от дозы. На основании результатов проведенных клинических исследований рекомендуется постепенное повышение дозы препарата: в течение 1-й недели необходимо назначать 5 мг (1/2 таблетки 10 мг), на 2-й неделе — 10 мг, на 3-й — 15 мг, на 4-й — 20 мг (2 таблетки), поддерживающая терапия проводится в дозе 20 мг в день. В настоящее время имеется удобная упаковка акатинола мемантина для стартовой терапии, которая содержит 4 блистера по 7 таблеток с возрастающей дозой: 5;10; 15 и 20 мг. Блистеры маркированы по дням терапии, что обеспечивает удобство титрования и контроль за лечением. [1], [9].
На основе полученных в последнее десятилетие доказательств вовлечения в патогенез первичных нейродегенеративных заболеваний, и в первую очередь — БА, дефицита нейротрофических ростовых факторов (НРФ) разработана нейротрофическая стратегия терапии. Поскольку было установлено, что фактор роста нервной ткани (NGF) и некоторые другие НРФ препятствуют развитию нейроапоптоза, введение нейротрофинов было признано значимым направлением нейропротективной терапии БА, способной, с одной стороны, сохранять дегенерирующие холинергические нейроны, а с другой — усиливать функции еще сохранных нейронов. Открытие нейротрофических эффектов Церебролизина, сходных с активностью NGF, вызвало новый интерес к этому препарату. Церебролизин способен редуцировать процесс аномального амилоидогенеза, препятствовать активации клеток нейроглии и продукции воспалительных цитокинов, тормозить процесс нейроапоптоза, стимулировать производство стволовых клеток — предшественников нейронов, а также рост дендритов и формирование синапсов и таким образом препятствовать реализации различных патогенетических механизмов, ведущих к нейродегенерации и нейрональной гибели при БА. Достоверные симптоматические эффекты курсовой терапии Церебролизином при лечении БА, так же как и безопасность его применения в высоких суточных дозах (20–30 мл в 100 мл физиологического раствора хлорида натрия по 20 в/в инфузий на курс), к настоящему времени доказана в ряде клинических плацебоконтролируемых исследований. Получены также доказательства болезнь-модифицирующего эффекта Церебролизина при применении повторных курсов терапии по указанной выше методике в течение длительного времени. Долговременная курсовая терапия Церебролизином позволяет замедлить течение нейродегенеративного процесса не только на стадии мягкой, но даже на этапе умеренной деменции. Применение Церебролизина не рекомендуется при наличии судорожной активности, психотических расстройств, а также на стадии тяжелой деменции.
В качестве средств нейропротективного лечебного воздействия могут применяться глиатилин и ацетил-L-карнитин. В качестве монотерапии они могут быть рекомендованы только для пациентов с мягкой деменцией (в виде чередующихся с ингибиторами холинэстеразы курсов лечения). Во всех остальных случаях они должны применяться только в качестве одного из компонентов комплексной патогенетической терапии, т. е. в сочетании с одним из ингибиторов холинэстеразы или мемантином. [5].
Выводы. 1) Болезнь Альцгеймера- тяжелое нейродегенеративное заболевание с неуклонным прогрессирующим течением. 2) Течение БА имеет стадийный характер. 3) Клинические проявления БА характеризуются неуклонным прогрессированием расстройств памяти и высших корковых функций вплоть до тотального распада интеллекта и психической деятельности в целом, а также типичным набором нейропатологических признаков. 4) Диагностика и лечение БА являются одними из наиболее актуальных проблем современной медицины. 5) Необходим комплексный подход к терапии БА. 6) Мемантин — препарат с доказанной эффективностью при лечении болезни Альцгеймера.
- Тювина Н. А., Балабанова В. В. Лечение болезни Альцгеймера// Журнал неврологии, нейропсихиатрии, психосоматики. 2015. Том 7. № 3. С. 80–85.
2. Комлева Ю. К., Кувачева Н. В., Лопатина О. Л., Горина Я. В., Фролова О. В., Тепляшина Е. А., Петрова М. М., Салмина А. Б. Современные представления о патогенезе болезни Альцгеймера: новые подходы к фармакотерапии (обзор)// Современные технологии в медицине. 2015. Том 7. № 3. С. 138–148.
3. Парфенов В. А. Профилактика болезни Альцгеймера// Журнал неврологии, нейропсихиатрии, психосоматики. 2011. Том 3. № 3. С. 8–13.
4. Яузина Н. А., Комлева Ю. К., Салмина А. Б., Петрова М. М., Морозова Г. А., Малиновская Н. А. Эпидемиология болезни Альцгеймера в мире// Неврологический журнал. 2012. Том 17. № 5. С. 32–37.
5. Гаврилова С. И., Колыхалов И. В. Разработка стандарта терапии болезни Альцгеймера// Современная терапия в психиатрии и неврологии. 2012. № 1. С. 5–10.
6. Дудук С. Л. К вопросу о диагностике болезни Альцгеймера// Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2009. № 1. С. 14–17.
7. Емелин А. Ю. Новые критерии диагностики болезни Альцгеймера// Журнал неврологии, нейропсихиатрии, психосоматики. 2011. Том 3. № 4. С. 5–8.
8. Преображенская И. С. Диагностика и лечение болезни Альцгеймера// Журнал неврологии, нейропсихиатрии, психосоматики. 2012. Том 4. № 2S. С. 5–10.
9. Тихонова О. О. Фармакотерапия болезни Альцгеймера// Успехи современного естествознания. 2014. № 6. С. 110.
источник