Бексаротин от болезни альцгеймера

Фармакологическая группа: противоопухолевые средства Систематическое (ИЮПАК) наименование: 4-[1-(3,5,5,8,8 — пентаметилтетралин-2-ил) этенил] бензойная кислота
Торговые наименования: Таргетин
Юридический статус: доступен только по рецепту (Великобритания, США)
Применение: пероральное и местное
Связывание с белками: > 99%
Метаболизм: печень (CYP3A4-опосредованный)
Период полураспада: 7 часов
Выделение: исходная субстанция и метаболиты устраняются главным образом через гепатобилиарную систему. Менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде.
Формула: C₂₄H₂₈O₂
Мол. масса: 348,478 г / моль

Бексаротен (торговая марка: Таргетин) является противоопухолевым (анти-раковым) средством, одобренным Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США (в конце 1999 года) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) (начало 2001 года) для лечения кожной Т-клеточной лимфомы.

Бексаротен применяется для лечения кожных проявлений кожной Т-клеточной лимфомы у лиц, невосприимчивых к, по меньшей мере, одной предварительной системной терапии (пероральной) и для местного лечения кожных поражений у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой с рефракторным или постоянным заболеванием после другого лечения или у лиц, которые не переносят другие методы лечения (местные). Препарат применяется не по прямому назначению для лечения немелкоклеточного рака легких и рака молочной железы.

В 2012 году исследователи сообщили, что Бексаротен снижает количество амилоидных бляшек и совершенствует психическое функционирование в небольшой выборке мышей, имеющих симптомы, подобные болезни Альцгеймера. Применялись три различных модели мышей (APP/PS1, APPPS1-21, Tg2576). Считается, что Бексаротен стимулирует экспрессию гена аполипопротеина Е (ApoE), что приводит к внутриклеточному клиренсу β-амилоида. Авторы статьи заявили: «Нам много раз удавалось вылечить Альцгеймера у мышей, поэтому теперь нам нужно двигаться вперед оперативно, но осторожно». Изучение безопасности препарата у здоровых людей ожидается к февралю 2013 года. Исполнительный директор Фонда Альцгеймера Америки заявил, что люди, отчаянно пытающиеся найти средство для лечения болезни Альцгеймера не должны брать дело в «свои руки» и принимать лекарства на свое собственное усмотрение. В 2013 году несколько исследовательских групп сообщили о своих попытках воспроизвести эти результаты. Результаты оказались смешанными: ни одно из исследований не показало уменьшения амилоидных бляшек, однако некоторые из исследований продемонстрировали уменьшение растворимых форм β-амилоида.

Известными противопоказаниями являются:

Возможно увеличение концентраций вещества в плазме при наличии сопутствующего лечения ингибиторами CYP3A4, такими как Кетоконазол. Кроме того, препарат также может вызывать снижение плазменных концентраций CYP3A4 и, следовательно, субстратов CYP3A4, таких, как циклофосфамид. Кроме того, потребление грейпфрутового сока может снижать концентрацию Бексаротена в плазме, следовательно, потенциально также смягчая его терапевтический эффект.

Бексаротен является ретиноидом, который избирательно активирует ретиноидые X рецепторы (RXR), в отличие от рецепторов ретиноевой кислоты. Тем самым он вызывает дифференцировку клеток и апоптоз и предотвращает развитие лекарственной резистентности. Он также имеет антиангиогенные эффекты и ингибирует метастаз рака. Рецепторы ретиноевой кислоты (RARs) регулируют дифференцировку и пролиферацию клеток, тогда как RXRs регулируют апоптоз.

Бексаротен представляет собой твердый белый порошок. Он плохо растворим в воде; его растворимость, по оценкам, составляет около 10-50 мкм. Он растворим в ДМСО (диметилсульфоксиде) при 65 мг/мл и в этаноле при 10 мг/мл при нагревании.

SRI International и Онкологический Научный Фонд Ла-Хойя (ныне НИИ медицины Sanford-Burnham) провели совместную работу, и подали в результате патентную заявку на препарат. Разработчиком Бексаротена (торговая марка Targretin) была компания Ligand Pharmaceuticals, биотехнологическая компания Сан-Диего, которая в 1999 году получила от Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрение для препарата. FDA одобрило Бексаротен 29 декабря 1999 года. Японская фармацевтическая компания Eisai приобрела у Ligand права на Targretin и три других противораковых продукта в 2006 году. FDA одобрило препарат в 1999 году. Японская фармацевтическая компания Eisai приобрела права на Targretin и три других противораковых продукта у Ligand в 2006 году. В Соединенных Штатах, патенты на лекарственное средство истекают в 2016 году. 29 марта 2001 года препарат получил одобрение от EMA.

Бексаротен может быть синтезирован из пентаметилтетралина. Соединение Бексаротен одобрено для лечения повреждений кожи, связанных с Т-клеточными лимфомами. Исходное соединение тетралин (1), вероятно, получают путем алкилирования толуола дихлорида. В результате ацилирования Фриделя-Крафтса при помощи хлорангидрида (2), создается кетон (3). Это промежуточное соединение затем обрабатывают илидом от трифенилметилфосфоний метила. Карбонильный кислород в продукте (4) заменяется метиленовой группой. В результате сапонфикации сложного эфира создается свободная кислота (5).

Бексаротен (торговая марка Таргетин) является противоопухолевым (анти-раковым) средством, одобренным FDA США (в конце 1999 года) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) (начало 2001 года) для лечения кожной Т-клеточной лимфомы. Кроме того, в 2012 году исследователи сообщили, что Бексаротен снижает количество амилоидных бляшек и совершенствует психическое функционирование в небольшой выборке мышей, имеющих симптомы, подобные болезни Альцгеймера. Препарат отпускается по рецепту.

источник

ЧЕТВЕРГ, 23 мая 2013 г. — В начале 2012 года группа нейробиологов из Медицинской школы Университета Кейса Вестерн в Детройте считали, что они нашли способ обратить вспять развитие болезни Альцгеймера. Теперь, всего через 15 месяцев, другие исследователи оспаривают свои претензии в исследовании, опубликованном в журнале Science.

В исследовании 2012 года был протестирован препарат бексаротин рака, представленный на рынке как Targretin, на мышах, чтобы увидеть, было ли какое-либо влияние на мозг , особенно на бляшках болезни Альцгеймера. Исследователи с удовольствием обнаружили, что препарат уменьшал количество бета-амилоидной бляшки в головном мозге и быстро менял патологический, когнитивный и дефицит памяти, связанные с болезнью Альцгеймера.

«Это беспрецедентное открытие», — говорит Пейдж Крамер, доктор философии кандидат в медицинской школе Case Western Reserve и первый автор исследования, в пресс-релизе от 2012 года. «Раньше лучшее из существующих методов лечения болезни Альцгеймера у мышей требовало нескольких месяцев, чтобы уменьшить налет в мозге».

Однако исследование Крамера имело несколько ограничений, которые заставляли других исследователей подвергать сомнению обоснованность результатов.

Эти исследователи, в Чикагском университете, отметил, что в первоначальном исследовании использовалось ограниченное число мышей (пять) и смешанных полов — даже несмотря на то, что мыши мужского и женского пола развивают мозговое развитие с разной скоростью.

Чикагская команда провела три различных исследования мышц в попытайтесь воспроизвести результаты исследования 2012 года. В каждом исследовании использовались разные вариации пола, количества мышей и способы использования бексаротина.

Ни одно из исследований не смогло повторить успех первоначального исследования в снижении накопления бета-амилоидных бляшек — основного признака болезни Альцгеймера.

«Мы были удивлены и взволнованы, даже ошеломлены, когда впервые увидели эти результаты, представленные на небольшой конференции», — сказал соавтор Sangram Sisodia, доктор философии, профессор нейронауки в Чикагском университете в пресс-релизе. «Механизм действия имел некоторый смысл, но утверждение о том, что они могут уменьшить площади налета на 50 процентов в течение трех дней и на 75 процентов через две недели, показалось слишком хорошим, чтобы быть правдой».

Хотя исследователи из Чикаго не смогли воспроизвести способность бексаротина к обратному наращиванию бляшек, другая группа исследователей из Высшей школы общественного здравоохранения Университета Питтсбурга провела исследования, подтверждающие, что противораковый препарат может улучшить когнитивные дефицит у некоторых мышей.

Они обнаружили значительное когнитивное улучшение у мышей с аналогичными мутациями гена Альцгеймера к мутациям APOE3 и APOE4, обнаруженным у людей. Оба эти мутации являются основными генетическими факторами риска развития болезни Альцгеймера.

Их исследование, также опубликованное в Science, предполагает, что бексаротин может быть полезен при лечении болезни Альцгеймера, хотя их результаты не были столь же перспективными, как результаты первоначального исследования 2012 года.

«Бексаротен чрезвычайно спорный, потому что люди требуют от него, так как они так отчаянно нуждаются в лечении», — сказал Кристофер Н. Охнер, доктор философии, преподаватель и директор отдела исследований и администрирования исследований в Icahn School of Medicine на горе Синай в Нью-Йорке и соавтор Диета Альцгеймера . «Но людям еще очень рано хотеть использовать препарат для лечения болезни Альцгеймера. Большинство мышей, изучающих болезнь Альцгеймера, даже не переводят людей».

Доктор. Ochner также предупредил, что исследования мыши являются надежными только при репликации и в основном говорят нам о влиянии на мышей, которые иногда могут быть переведены на людей.

«Помимо проблем, связанных с воспроизводимостью на мышах, и вопроса о том, будет ли он иметь такой же эффект у людей », — сказал Охнер. «Нет никакой гарантии, что бета-бета-амилоидная бляшка в любом случае улучшит когнитивные функции у людей».

Будущие исследования, безусловно, потребуют большего тестирования на животных, но человеческие преимущества бексаротина и болезни Альцгеймера еще много лет.

источник

В прошлом году в журнале Science были опубликованы ошеломляющие результаты исследования невролога из медицинской школы Университета Case Western Reserve в Кливленде, согласно которым онкологический препарат бексаротен способен лечить болезнь Альцгеймера. Однако четырем независимым группам ученых, повторившим это исследование, не удалось получить такие же удивительные результаты, что ставит выводы первого исследования под вопрос. Статьи ученых также опубликованы в журнале Science.

Согласно первоначальному исследованию Гэри Ландрета (Gary Landreth) и его коллег, бексаротен снижает в головном мозге концентрацию бета-амилоида, отложения которого считаются основной причиной развития болезни Альцгеймера. Согласно заявлению авторов, всего за 72 часа после введения бексаротена количество амилоидных бляшек уменьшается в 2 раза. Более того, результаты исследования показали, что препарат способен восстанавливать когнитивные нарушения у больных этим заболеванием мышей.

Эти громкие заявления привлекли к исследованию внимание множества ученых. Многие из них захотели повторить это исследование и убедиться в эффективности бексаротена, поскольку ни одно из известных лекарств пока не в состоянии оказывать такой лечебный эффект. Однако ни одной из четырех групп исследователей не удалось получить такие же результаты, как команде Ландрета. Тем не менее, две группы подтвердили, что препарат действительно снижает уровень свободной формы бета-амилоида, который может слипаться в бляшки. Одна группа также подтвердила некоторые улучшения когнитивных способностей у мышей после курса лечения бексаротеном.

Сам г-н Ландрет чрезвычайно удивлен неудачей своих коллег. Он предполагает, что исследователи могли использовать другой способ приготовления препарата, что повлияло на его концентрацию в головном мозге или вовсе изменило его биологическую активность. Невролог подчеркивает, что два полученных им результата все же были воспроизведены — снижение концентрации свободного бета-амилоида и улучшение когнитивных нарушений. Причем первый факт ученый считает наиболее важным, поскольку последние исследования предполагают, что основную роль в развитии болезни Альцгеймера играют не уже образовавшиеся бляшки, а концентрация свободного бета-амилоида в крови.

Исследователи, чьи работы не подтвердили результата Ландрета, предупреждают, что до появления клинических исследований, достоверных доказательств и выяснения точного механизма влияния бексаротена на концентрацию бета-амилоида пациентам с болезнью Альцгеймера не стоит рассчитывать на реальную помощь этого препарата. Это особенно важно донести до пациентов, чтобы они не бросились скупать препарат, поскольку он уже зарегистрирован на фармацевтическом рынке США. Доктор Ландрет, в свою очередь, сообщил о том, что начинает клиническое исследование эффективности бексаротена для лечения болезни Альцгеймера.

Поскольку существующая терапия при болезни Альцгеймера не дает желаемых результатов, исследователи всего мира занимаются разработкой новых методов ее лечения.

Препараты, применяемые для лечения таких распространенных патологий, как диабет, гипертония и заболевания кожи, в течение ближайших 10 лет могут найти применение в терапии болезни Альцгеймера.

Введение лигандов TSPO (translocator protein, белка-переносчика) значительно смягчило патологические явления у старых мышей с моделью болезни Альцгеймера и улучшило память животных.

Витамины группы В более чем в семь раз снижают уровень атрофии серого вещества головного мозга в тех его областях, которые наиболее уязвимы при болезни Альцгеймера.

Короткий курс лечения соединением J147, разработанным учеными Института Солка на основе молекулы куркумина, восстанавливает память и замедляет прогрессирование болезни Альцгеймера у старых мышей.

Ученые Каролинского института впервые показали, как важные органеллы нервной клетки, участвующие в ее энергетическом обмене, функционируют на ранней стадии болезни Альцгеймера.

Электронное СМИ зарегистрировано 12.03.2009

Свидетельство о регистрации Эл № ФС 77-35618

источник

Эффективным лекарством от болезни Альцгеймера может стать уже известный препарат для лечения рака, считает группа нейрофизиологов (кратко об этом м ы уже писали). Их грантодатели первоначально скупились на финансирование идеи, которую они сочли неочевидной.

Нейрофизиологи из медицинской школы при университете «Кейс вестерн резерв» (Кливленд, США) совершили существенный прорыв в поисках эффективного лекарства против болезни Альцгеймера. Им оказался бексаротин – препарат, десять лет как одобренный Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США для лечения некоторых злокачественных опухолей.

Как показали эксперименты, описание которых публикует Science,

бексаротин быстро снимает не только патологические изменения в тканях мозга мышей, но и лечит когнитивные нарушения, в том числе дисфункцию памяти, сопутствующие этому заболеванию.

Наряду с сердечнососудистыми, онкологическими и некоторыми инфекционными заболеваниями болезнь Альцгеймера входит в число пяти главнейших вызовов, стоящих перед современной медициной: общее число заболевших ею сейчас оценивается в 30 млн человек, через тридцать лет эта цифра увеличится вчетверо, а большая часть больных сосредоточена в странах с развитой экономикой и высокой продолжительностью жизни.

Полученные данные, демонстрирующие лечебный эффект бексаротина, по словам исследователей, выглядят столь обнадеживающими, а позитивных новостей с фронта борьбы с альцгеймером, несмотря на большое число ежегодно публикуемых работ, не было столь давно, что статья, присланная ими в Science, стала главной темой номера.

Согласно наиболее популярной сейчас амилоидной гипотезе, причина болезни Альцгеймера лежит в нарушении синтеза и накоплении в тканях мозга бета-амилоида – пептида, формирующего нерастворимые белковые бляшки, вызывающие деградацию синаптических связей и нейронов.

В 2008 году группа нейрофизиологов из «Кейс вестерн резерв», руководимая профессором Гари Ландретом, ведущим автором нынешней статьи, обнаружила, что один из ключевых белков, участвующих в транспорте и обмене холестерина в мозге – аполипопротеин Е (АпоЕ) – способствует очищению мозга от бета-амилоида.

Перебирая средства, которые могут влиять на синтез этого белка, Ландрет и его коллеги неожиданно обнаружили, что эффективным регулятором экспрессии АпоЕ, повышающим уровень его концентрации и, как следствие, ускоряющим очистку мозга от бета-амилоида, является бексаротин – онкологический препарат, действие которого основано на стимуляции RXR – ретиноидных Х-рецепторов (ретиноиды – класс веществ, регулирующих клеточное деление и обладающих противоопухелевым действием). Последние регулируют также и синтез аполипопротеинов.

Исследователи были поражены скоростью, с какой бексаротин улучшает функцию памяти у больных альцгеймером мышей вплоть до обращения вспять специфических для этого заболевания симптомов.

Рис. 1. Больная мышь на третьи сутки лечения бексаротином вспоминала, как строить гнездо из клочков бумаги (верхний ряд). Больная мышь, получавшая плацебо, продолжала демонстрировать типичные симптомы болезни Альцгеймера (нижний ряд). // Science.

За шесть часов действия препарата концентрация растворимых амилоидов (один из признаков, коррелирующих с деменцией) в мозге животных упала на 25%, эффект длился три дня, причем быстрое улучшение симптомов наблюдалось во всех трех разновидностях болезни Альцгеймера, моделируемых на мышах. Так, в результате 72-часовой терапии бексаротином страдающие деменцией мыши, забывавшие даже, как строить гнездо из обрывков бумаги, полностью восстанавливали этот базовый навык. Среди других восстановленных функций памяти значатся реакция на запахи, визуальные, тактильные и прочие раздражители.

Бексаротин способствовал также и быстрому растворению амилоидных бляшек в мозге больных животных – еще одного признака болезни Альцгеймера: за 72 часа объем бляшек уменьшался вполовину и в конечном итоге доходил до 75-процентного уменьшения объема нерастворимых амилоидов.

По всей видимости, бексаротин перепрограммирует иммунные клетки, или фагоциты, на поедание бета-амилоидных белков, полагают авторы статьи, притом не только коротких и подвижных пептидных цепочек, но и сложнорастворимых отложений из свернутых белков, таким образом обращая вспять течение болезни.

«Это открытие беспрецедентно. До этого другим препаратам требовалось несколько месяцев, чтобы снизить объем бляшек»,

С ним согласен и профессор Ландрет:

«Результаты исследований потрясающие и вселяют большой оптимизм в поиске эффективной лекарственной терапии болезни Альцгеймера. Мы точно утверждаем: бексаротин обращает вспять симптомы деменции в трех лабораторных моделях этой болезни. Теперь необходимо выяснить, действует ли этот препарат сходным образом в случае заболевания людей.

Сейчас мы находимся на ранней стадии по разработке эффективного лекарства против болезни Альцгеймера», – резюмирует руководитель группы.

Изучение и, потенциально, внедрение нового лекарства в клиническую практику немало облегчает тот факт, что бексаротин является уже лицензированным препаратом с хорошо исследованными терапевтическими и побочными эффектами, а также картиной противопоказаний. Интересно, что, по признанию самих исследователей, опыты по изучению антиамилоидного действия бексаротина первоначально не получали активной поддержки грантодателей, посчитавших идею использовать этот онкопрепарат в лечении болезни Альцгеймера натянутой.

источник

Профессор неврологии Гэри Лэндрет (Gary Landreth), PhD. (Фото: dispatch.com)

Ученые-неврологи из Школы медицины Западного резервного университета Кейса ( Case Western Reserve University ), США, добились значительных успехов в поисках лекарств для лечения болезни Альцгеймера. В своей статье, опубликованной в журнале Science , они сообщают, что противораковый препарат бексаротен (bexarotene) быстро устраняет характерные для болезни Альцгеймера симптомы – нарушение когнитивных функций, памяти, а также патологические изменения в головном мозге – у мышей с моделью этого заболевания. Полученные результаты указывают на хорошие перспективы бексаротена как средства, способного помочь 5.4 миллиона американцев, страдающих этим нейродегенеративным заболеванием .

В качестве противоракового препарата Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США ( U.S. Food and Drug Administration , FDA) одобрило бексаротен уже более десяти лет назад. Но в экспериментах американских ученых изучалась возможность его использования для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера, и результаты исследования оказались более чем перспективными.

Болезнь Альцгеймера в значительной степени развивается из-за неспособности организма выводить из мозга естественно образующийся бета-амилоидный белок. Бета-амилоидный белок вырабатывается в мозге каждого человека, но в то время как здоровый мозг может эффективно удалять его фрагменты, мозг человека с болезнью Альцгеймера теряет эту способность. Считается, что к нарушению когнитивных способностей и памяти приводит аккумуляция бета-амилоида.

Болезнь Альцгеймера представляет собой серьезную проблему, особенно для стран со стареющим населением, но эффективных препаратов для ее лечения не существует. Применяемые сегодня лекарственные средства действуют кратковременно и только смягчают симптомы заболевания, но не останавливают его развития. За последние несколько лет неудачей закончились клинические испытания около полудесятка казавшихся перспективными препаратов.

В 2008 году профессор неврологии Гэри Лэндрет (Gary Landreth), PhD, установил, что основной переносчик холестерина в головном мозге, аполипопротеин Е (AроE), способствует выведению и бета-амилоидного белка. Повышение уровня ApoE в мозге ускоряет выведение бета-амилоида. Доктор Лэндрет и его коллеги решили оценить эффективность бексаротена в усилении экспрессии гена ApoE, так как механизм его действия основан на стимуляции контролирующих биосинтез ApoE рецепторов ретиноидов X (retinoid X receptors, RXR).

Препарат, безусловно, устранял патологию головного мозга, характерную для болезни Альцгеймера, однако исследователи были просто поражены той скоростью, с которой бексаротен улучшал память и оказывал положительное влияние на поведение животных. Сейчас мнение научного сообщества сходится на том, что нарушение памяти, наблюдаемое на животных моделях и у пациентов с болезнью Альцгеймера, вызывается небольшими растворимыми формами бета-амилоида. В течение шести часов после применения бексаротена уровни растворимого бета-амилоида снизились на 25 процентов. Еще более впечатляющей была длительность этого эффекта – три дня. Наконец, это изменение коррелировало с быстрым улучшением широкого спектра поведенческих реакций у мышей с тремя разными моделями болезни Альцгеймера.

Одним из примеров положительных изменений в поведении было восстановление типичного для мышей инстинкта гнездования. При наличии подходящего для этого материала – в данном случае папиросной бумаги – мыши с болезнью Альцгеймера не делали ничего, чтобы создать гнездо. Такая реакция свидетельствовала о потере способности связывать бумагу с возможностью гнездования. Однако всего через 72 часа после получения бексаротена животные начали строить гнезда. Кроме того, препарат улучшил их способность чувствовать и реагировать на запахи.

Лечение бексаротеном эффективно стимулировало удаление из мозга мышей и бета-амилоидных бляшек . Бляшки, патологический признак болезни Альцгеймера, – плотные скопления бета-амилоида. Более половины бляшек было выведено из мозга животных в течение 72 часов. В конечном итоге снижение составило 75 процентов. Вполне вероятно, что бексаротен перепрограммирует клетки иммунной системы мозга на фагоцитоз бета-амилоидных отложений. Таким образом, препарат оказывает влияние как на растворимые, так и на нерастворимые формы бета-амилоидного белка.

Одним из результатов исследования можно признать выявление связи между основным генетическим фактором риска развития болезни Альцгеймера и потенциальной возможностью терапии заболевания. У человека встречаются три формы аполипопротеина Е: ApoE2, ApoE3 и ApoE4. Присутствие гена ApoE4 значительно увеличивает вероятность развития болезни Альцгеймера: ранее лаборатория доктора Лэндрета доказала нарушение способности этой формы ApoE выводить бета-амилоид. Новая работа дает все основания полагать, что повышение уровня ApoE в мозге может рассматриваться в качестве эффективной терапевтической стратегии выведения форм бета-амилоидного белка, связанных с нарушением памяти и когнитивных способностей.

«Это беспрецедентное открытие», — считает Пейдж Крэмер (Paige Cramer), первый автор статьи. «Чтобы уменьшить количество бляшек в мозге, до сегодняшнего дня лучшим из существующих препаратов для лечения болезни Альцгеймера у мышей требовалось несколько месяцев».

Так как бексаротен известен как безопасный препарат для лечения рака кожи, «возможно, имеет смысл опробовать его на пациентах с болезнью Альцгеймера», — высказывает свое мнение Рада Колдамова (Rada Koldamova), невролог, занимающаяся изучением болезни Альцгеймера в Университете Питсбурга ( University of Pittsburgh ), не принимавшая участия в этом исследовании. Однако, добавляет она, эффективность препарата против болезни мозга сначала должна быть установлена в клинических испытаниях. Результаты испытаний на мышах часто не оправдываются на организме человека.

В качестве препарата для лечения болезни Альцгеймера бексаротену предстоит длинный путь до утверждения FDA. Так как препарат действительно имеет хороший профиль безопасности и побочных эффектов, ученые надеются, что эти его характеристики помогут ускорить переход к клиническим испытаниям. В качестве первого шага профессор Лэндрет планирует начать тесты на безопасность на десятке пациентов уже в ближайшие несколько недель. За несколько месяцев он должен определить оптимальную дозировку и продолжительность лечения и оценить его результаты.

Если все пройдет хорошо, он надеется разработать более мощную версию препарата, эффективную в более низких дозах, чтобы свести к минимуму побочные эффекты. Сотрудничающий с профессором Лэндретом химик-органик из Университета штата Аризона ( Arizona State University ) Карл Вагнер (Carl Wagner) синтезировал полдюжины таких версий и сейчас занимается их тестированием.

Paige E. Cramer, John R. Cirrito, Daniel W. Wesson, C. Y. Daniel Lee, J. Colleen Karlo, Adriana E. Zinn, Brad T. Casali, Jessica L. Restivo, Whitney D. Goebel, Michael J. James, Kurt R. Brunden, Donald A. Wilson, and Gary E. Landreth. ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models

© «Препарат для лечения рака эффективно борется с болезнью Альцгеймера». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Болезнь Альцгеймера . Письменное разрешение обязательно.

Еще о болезни Альцгеймера

источник

Двойное слепое, плацебо-контролируемое, доказательство концептуального исследования бексаротин Xin умеренной болезни Альцгеймера

Мы оценили влияние агониста рецептора ретиноида X (RXR) на бексаротин на мозге амилоида, измеренного с помощью амилоидной визуализации у пациентов с болезнью Альцгеймера (AD) в доказательственном исследовании.

Двадцать пациентов с АД [оценка мини-психического состояния (MMSE) 10-20 включительно] с положительными показаниями florbetapir были рандомизированы для приема 300 мг бексаротина или плацебо в течение 4 недель. Основным результатом был результат визуализации амилоида. Были проведены анализы цельной популяции и предварительные анализы с помощью генотипов [аполипопротеиновых E ε4 (ApoE4) носителей и белок-носителей ApoE4]. Вторичные результаты включали баллы по шкале оценки болезни Альцгеймера — когнитивные подшкалы, совместное исследование болезни Альцгеймера — активность ежедневной шкалы жизни, MMSE, шкала оценки клинической деменции и нейропсихиатрический инвентарь. В качестве результатов биомаркера собирали последовательности амилоида-β (Aβ) в сыворотке крови Aβ1-40 и Aβ1-42.

Не было изменений в составной или региональной нагрузке на амилоид, когда все пациенты были включены в анализ. Переносные носители ApoE4 показали значительное уменьшение амилоида головного мозга на композитной мере в пяти из шести региональных измерений. Никаких изменений в амилоидной нагрузке у носителей ApoE4 не наблюдалось. Существовала значительная связь между увеличением сыворотки Aβ1-42 и сокращением амилоида головного мозга в непереносителях ApoE4 (не у носителей). Наблюдалось значительное повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови у пациентов, получавших бексаротин. Не было никаких последовательных изменений в какой-либо клинической оценке.

Основной результат этого исследования был отрицательным. Данные свидетельствуют о том, что бексаротин уменьшал амилоид мозга и увеличивал сыворотку Aβ1-42 в непереносителях ApoE4. Повышенные триглицериды могут представлять риск сердечно-сосудистых заболеваний, и бексаротин не следует вводить вне исследования. Агонисты RXR требуют дальнейших исследований в качестве терапии AD.

Идентификатор ClinicalTrials.gov NCT01782742. Зарегистрировано 29 января 2013 года.

Онлайн-версия этой статьи (doi: 10.1186 / s13195-016-0173-2) содержит дополнительный материал, доступный для авторизованных пользователей.

Существует острая необходимость в разработке новых методов лечения болезни Альцгеймера (AD). В настоящее время AD является третьей ведущей причиной смерти в Соединенных Штатах [1] и ежегодно экономит экономию, чем сердечно-сосудистые заболевания или рак [2]. К 2050 году ежегодная стоимость AD для экономики США превысит 1 триллион долларов [3]. Все попытки разработать лечение, модифицирующее болезни для AD, потерпели неудачу [4].

Многое настоящее терапевтическое исследование сосредоточено на гипотезе амилоида и средствах устранения дисбаланса между производством и очисткой белка амилоида-β (Aβ), что приводит к агрегации пептидов, нейротоксичности и образованию нейритных бляшек [5]. Фармацевтические подходы включают в себя снижение продуцирования Aβ, ингибирование его агрегации и облегчение его удаления [6].

Аполипопротеин E ε4 (ApoE4) аллель является одним из наиболее мощных факторов риска развития АД, увеличивая риск развития заболевания и уменьшая его возраст начала [7]. ApoE4 оказывает вредное воздействие на белковый обмен, усиливает агрегацию Aβ1-42 и ухудшает митохондриальную функцию [8]. Генотип ApoE4 связан с большей бляшкой амилоида, измеренной с помощью амилоидной визуализации [9]. Агенты гена ApoE4 имеют большее осаждение кортикальных и сосудистых амилоидов, чем не носители [10]. Функция ApoE и ее способность связывать Aβ зависят от ее липидационного статуса, который недостаточен для носителей ApoE4. Липидацию определяют с помощью АТФ-связывающей кассеты A1 (ABCA1), которая, в свою очередь, контролируется ядерными ретиноидными X-рецепторами (RXR) [9, 11, 12]. Агонисты RXR индуцируют экспрессию ApoE и ABCA1 и увеличивают липидацию ApoE, повышая его способность удалять Aβ1-42 из головного мозга [13]. Крамер и его коллеги [14] сообщили о заметном влиянии бексаротина, агониста RXR, на уровни Aβ у трансгенных (Tg) мышей. Одиннадцатимесячный белок-предшественник амилоидного белка-пресенилина 1, обработанный бексаротином в течение семи дней, уменьшал нагрузка на бляшку на 50%, значительно уменьшал уровни растворимого и нерастворимого мозга Aβ и восстанавливал функции когнитивных функций и памяти. Попытки подтвердить это наблюдение были лишь частично успешными. Большинство последующих исследований воспроизводили эффекты на растворимый Аβ; эффекты на амилоидные бляшки и поведенческие результаты были более переменными [15-19].

Бексаротен одобрен для лечения кожной Т-клеточной лимфомы и может быть повторно использован для лечения других показаний. Он использовался с этикеткой для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы и саркомы Капоши [20]. Наблюдение, что бексаротин может быть эффективным в снижении патологии и когнитивных дефицитов у животных Tg с патологией Aβ, предполагает, что оценка бексаротина как повторной терапии для AD оправдана [21]. Внеклеточное использование бексаротина в AD на основе результатов в системах животных Tg противоречиво, поскольку известно, что бексаротен обладает значительной токсичностью, обычно повышая уровень триглицеридов и холестерина и увеличивая риск гипотиреоза [22-26]. В одном случае из исследования было предложено воспользоваться лечением БА с помощью бексаротина [27]. Строгая оценка потенциальных преимуществ и вреда бексаротина в контролируемых исследованиях является оптимальным средством предоставления информации о терапевтическом потенциале этого агента.

Развитие лекарств происходит от доклинических наблюдений в системах моделей животных до исследований на людях, включая доказательство концепции (POC), дозозависимость и крупномасштабные основные этапы III фазы при подготовке к представлению регулирующих органов. Клинические исходы для испытаний агентов, модифицирующих болезнь, как правило, требуют большого числа пациентов и долгосрочных наблюдений и не поддаются исследованиям POC [28]. Хотя биомаркер не получил суррогатного статуса и, как известно, прогнозирует клинические результаты, биомаркеры могут быть использованы для разработки решений «без движения» на ранних стадиях развития лекарств [29]. Не ожидается, что лекарство, не обладающее измеримыми биологическими эффектами, будет иметь клинические преимущества в более крупных испытаниях и не будет использоваться для дальнейшего изучения. Исследования POC являются поисковыми, поисковыми исследованиями, целью которых является определение наличия значимого биологического эффекта. Информативные исследования ПОК изучают программы развития наркозависимости и увеличивают вероятность успеха [30].

Мы провели экспериментальное исследование БКС, посвященное биомаркеру, по оценке Бексаротина, чтобы определить, предсказывают ли предсказательные доклинические наблюдения человеческую биологию, и следует ли проводить исследования с клиническими результатами. Мы провели двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое параллельное исследование однократной дозы (300 мг / сут) бексаротина. Мы лечили пациентов в течение 4 недель в двойной слепой части исследования и продолжали наблюдение в течение 4 дополнительных недель со всеми пациентами на лечении. Первичным результатом было влияние бексаротина на визуализацию амилоида головного мозга после 1 месяца лечения. Мы сообщаем об основных результатах исследования.

Исследование было одобрено Кливлендской комиссией по обзору клиники. Письменное информированное согласие было получено от всех пациентов (или опекунов пациентов), участвующих в исследовании. Испытание зарегистрировано в ClinicalTrials.gov под идентификатором NCT01782742.

Лечение бексаротин-амилоидом для лечения болезни Альцгеймера (BEAT AD) было двойным слепым плацебо-контролируемым параллельным групповым односайтовым исследованием с коэффициентом распределения в 4 недели четырех пациентов, получавших бексаротен, одному пациенту, получающему плацебо (Дополнительный файл 1). В 4-8 неделях все пациенты получали лечение бексаротином. После начала исследования никаких изменений в методологии не произошло.

Пациентами были мужчины, женщины в возрасте 50-90 лет, которые встречали критерии Национального института неврологических расстройств и инсульта / болезни Альцгеймера и связанных с ними расстройств, связанных с деменцией AD [31]. Каждый пациент должен был иметь положительную флорбетапирную томограмму эмиссии позитронов (ПЭТ) и мини-экзамен по изучению психического состояния (MMSE) [32] от 10 до 20 (включительно), которые должны быть включены в исследование. Позитивный амилоидный ПЭТ определяли визуально двумя читателями; если они не согласились, был привлечен третий растер, и большинство голосов было принято. Субъекты должны были иметь партнера по обучению, который мог бы выполнять все необходимые процедуры обучения. Субъекты имели не менее 8 лет обучения, были способны эффективно общаться с пробной группой и не имели никаких неконтролируемых медицинских заболеваний. Лечение любым фармакологическим агентом, включая антидепрессанты (ингибиторы холинэстеразы и / или мемантин), должно быть стабильным в течение по меньшей мере 1 месяца перед рандомизацией. Пациенты должны были согласиться с генотипированием ApoE. Пациенты не были стратифицированы генотипом ApoE, и генотипы не были известны до тех пор, пока не прекратили исследование.

Пациенты получали бексаротин 75 мг или сопоставляли плацебо два раза в день в течение 1-7 дней. Дозу увеличивали до 150 мг два раза в день или сопоставляли плацебо в течение 8-28 дней. Пациентов лечили аторвастатином для повышения уровня холестерина и клофибрата для повышения уровня триглицеридов, когда они возникали в ходе исследования. Они не были реализованы до конца 4-й недели.

Первичной конечной точкой была разница между препаратом и плацебо в изменении от базовой линии до 4-й недели в суммарной нагрузке Аβ головного мозга, измеренной стандартизированным отношением значений поглощения (SUVr) с использованием ПЭТ-флорбатапира. Стандарт белого вещества для сравнения был задан для первичной конечной точки [33]. Предполагалось, что эффект генотипа ApoE будет влиятельным, и изменение от исходного уровня лечения по сравнению с плацебо на 4-й неделе на композитном и региональном бремени Aβ согласно генотипу ApoE (носители ApoE4 по сравнению с несущими NR-ApoE4) было объявлено первичным результатом (дополнительный файл 2 ). Определение значений SUVr с использованием стандарта мозжечка включалось в качестве вторичного результата. Вторичные клинические результаты касались изменения от базового уровня в группе активного лечения по сравнению с исходным уровнем в группе плацебо на 4 неделе. Изменения в показателях MMSE, шкале оценки болезни Альцгеймера — когнитивной подшкале (ADAS-Cog) [34], клинической деменции Суммарная шкала (CDR-SOB) [35], Нейропсихиатрическая инвентаризация (NPI) [36] и шкала совместного исследования болезни Альцгеймера — активность ежедневной жизни (ADCS-ADL) [37]. Изменение уровней сыворотки Aβ1-40 и Aβ1-42 от исходного уровня до 4-й недели было вторичным результатом биомаркера. Безопасность и переносимость измерялись по частоте неблагоприятных событий (AE) или серьезных AE, клинических лабораторных данных, жизненно важных показателей, электрокардиограмм и сканирований с магнитно-резонансной томографией (МРТ).

Пациенты были рандомизированы в соотношении бексаротина к плацебо в соотношении 4: 1, как определено с помощью последовательности рандомизации, полученной Кливлендским отделением клиники количественных наук о здоровье. Пациенты получали либо активный агент, либо идентичные появляющиеся плацебо. Пациенты были зачислены в Кливлендскую клинику Лу Руво Центр здоровья мозга, Лас-Вегас, штат Невада, США, а весь персонал, пациенты и опекуны были слепы к последовательности распределения и статусу лечения. Среди опытных сотрудников только фармацевт Кливлендской клиники имел доступ к деталям рандомизации.

Раньше не было истории использования бексаротина в AD для определения оценок размера эффекта или стандартных отклонений. Эффекты, наблюдаемые у мышей Tg, были драматичными и произошли в короткие сроки. Мы предположили, что заметный эффект типа, наблюдаемого у животных Tg, можно наблюдать при размере образца 10 субъектов с AD; таким образом, мы планировали набор 20 предметов, причем 4 были назначены на плацебо.

Целая кровь была собрана в исходном состоянии в PAXgene Blood DNA Tubes (PreAnalytiX, Hombrechtikon, Switzerland). ДНК извлекали из образцов цельной крови с использованием набора ДНК ДНК PAXgene в соответствии с спецификациями набора. Концентрацию и чистоту ДНК оценивали с использованием спектрофотометра NanoDrop (Thermo Scientific, Wilmington, DE, USA). Образцы были генотипированы для ApoE с использованием метода и сообщаются Calero et al. [38].

Плазму собирали в начале, 4 недели и 8 недель. Образцы плазмы с каждой точки времени анализировали с использованием фермент-связанных иммуносорбентных анализов для Aβ1-40 и Aβ1-42 (Wako Pure Chemical Industries, Осака, Япония) в соответствии с инструкциями по набору. Все образцы выполняли в трех повторностях. Образцы читались на спектрофотометре SpectraMax Plus 384 и считывателе пластин (Molecular Devices, Саннивейл, Калифорния, США).

Данные ПЭТ были получены у всех 20 субъектов после инъекции 370 МБк (± 10%) флорбетапира в начале исследования и на 4-й неделе для первичного анализа. ПЭТ на всех сеансах были получены в течение 10 минут через 50 минут после инъекции. Сканер Biograph mCT (Siemens Healthcare, Малверн, Пенсильвания, США) использовался для получения всех данных ПЭТ, а изображения были восстановлены с использованием трехмерного масштабирования ожидаемого подмножества с размером изображения 128 × 128 пикселей, толщина среза 2 мм, и постобработка гауссовского фильтра 2 мм. Значения SUVr на исходном уровне были рассчитаны с использованием анатомически предопределенных, основанных на атласе кортикальных областей — медиальной орбитальной лобной, предконечной, теменной, височной, передней челюсти и задней челюсти [39]. Значения SUVr для недельных и недельных изображений были рассчитаны с использованием предварительно заданного первичного метода, реализующего белое вещество как внутренний стандарт [40] для измерения изменения (базовая линия до 4-й недели).

Анализ проводился на основе принципа намерения к лечению (дополнительный файл 2). Категориальные факторы суммировались с использованием частот и процентных значений, а непрерывные измерения были описаны с использованием средних и стандартных отклонений. Сравнение изменений между группами за 4 недели проводилось с использованием линейных моделей с изменением в качестве результата. Результаты представлены в виде среднего и 95% доверительного интервалов. Корреляции Спирмена использовались для оценки ассоциаций между изменениями клинических мер. Каждая мера оценивалась по выбросам. Небольшой размер выборки ограничивает способность обнаруживать отклонения от нормальности, на которой полагаются результаты. Только очень большие различия между группами могут быть обнаружены как значимые, и для подтверждения любых статистически значимых результатов потребуются более крупные образцы. Анализ проводился с использованием программного обеспечения SAS (версия 9.3; SAS Institute, Cary, NC, USA) со значением значимости 0,05. В этом исследовательском исследовании POC не проводилась корректировка для множественности испытаний.

На рисунке 1 показано расположение исследования. Сорок девять субъектов были отобраны, двадцать девять субъектов не соответствовали критериям включения и не оценивались дополнительно. У 20 пациентов наблюдалось изображение амилоида, и все двадцать соответствовали критериям повышенной нагрузки на амилоид в начале исследования. Один пациент требовал от трех читателей достижения консенсуса относительно наличия аномального амилоидного сигнала. Двадцать субъектов были рандомизированы, и все двадцать завершили 4-недельную оценку. Один вопрос не был продолжен в течение 4-8 недель с открытой этикеткой по просьбе главного исследователя из-за более чем десятикратного повышения уровня триглицеридов в сыворотке. 1Disposition субъектов в Bexarotene амилоидной терапии для исследования болезни Альцгеймера. MMSE Mini Mental State Examination, магнитно-резонансная томография МРТ

Подбор пациентов начался 18 февраля 2013 года и был завершен 5 июня 2014 года. Набор был остановлен, когда было задано определенное количество предметов, и испытание было завершено через 8 недель после того, как последний пациент вошел в исследование.

В таблице 1 приведены базовые характеристики общей популяции и группы лечения. Пациенты хорошо соответствовали возрасту; секс; Годы обучения; и MMSE, ADAS-Cog, CDR-SOB, NPI и ADCS-ADL. В среднем ухудшение состояния пациентов, назначенных на плацебо, было несколько менее серьезным, чем у пациентов, рандомизированных на бексаротин. Набранная популяция включала семь непересылок ApoE4, семь гетерозигот ApoE4 и шесть гомозигот ApoE4. Составные уровни амилоида SUVr варьировались от 1,37 до 1,41. Табл. 1 Базовые характеристики, в целом и по группам

ADAS-Cog Alzheimer — шкала оценки болезни — когнитивная подшкала, ADCS-ADL. Болезни Альцгеймера. Совместное исследование — активность ежедневной жизни, CDR-SOB. Оценка клинической деменции. Сумма боксов, экзамен MSE Mini Mental State Exam, NPI Neuropsychiatric Inventory, стандартизованное отношение стоимости поглощения SUVr.

Значения, представленные как среднее ± стандартное отклонение, или количество (%)

a Данные недоступны для всех предметов; отсутствующие значения: оценка ADAS-Cog = 1, оценка CDS-SOB = 3, оценка NPI = 4, показатель бедствия NPI = 4, показатель ADCS-ADL = 1

Композитный SUVr для всех испытуемых не обнаружил различий в изменении между субъектами, получавшими бексаротен, и теми, кто получал плацебо (таблица 2), после 4 недель лечения. Предварительное сопоставление всех субъектов в указанных областях мозга также не выявило различий между лекарственными средствами и плацебо. Таблица 2 Сравнительные показатели средних изменений от базовой линии до 4 недель в бляшке амилоида между группами лечения (стандарт белого вещества)

ApoE4 аполипопротеин E ε4, доверительный интервал CI, NA не применяется

Предварительный анализ различий между лекарственными средствами и плацебо в изменении от исходного уровня амилоидной нагрузки генотипом ApoE продемонстрировал значительное снижение Aβ на композитной мере и уменьшение Aβ в передней коре головного мозга, теменной коре, задней коре головного мозга, преднесухе и височной коре в ноль-носителях ApoE4 с использованием заявленного стандарта белого вещества (таблица 2; рисунок 2). Не было существенной разницы в изменении от базового уровня до 4 недель в показателях амилоида среди носителей ApoE4, получавших бексаротен (гетерозиготы, гомозиготы или комбинированные) по сравнению с таковыми на плацебо. Анализ изменений на 4-й неделе для композитных и региональных изменений в Aβ с использованием стандарта сравнения мозжечка не выявил различий между лекарственным средством и плацебо для всех субъектов, в том числе непересыщенными ApoE4 (данные не показаны).

Анализ показателей MMSE показал существенную разницу между изменением исходной линии с бексаротином по сравнению с плацебо в пользу плацебо в noncarriers ApoE4 (p = 0,026) на 4 неделе. Это было связано с улучшением показателей MMSE в группе плацебо. Не было никакой разницы между лекарственными средствами и плацебо между препаратом и группами плацебо, которые рассматривались вместе или по генотипу в ADAS-Cog, NPI и ADCS-ADL (таблица 3). Таблица 3 Сравнения изменений от базовой линии до 4 недель в клинических мерах между группами лечения

ADAS-Cog Alzheimer — шкала оценки заболеваний, когнитивная подшкала, ADCS-ADL. Болезни Альцгеймера. Совместное исследование — активность ежедневного живого веса, аполипопротеин ApoE4. E4, CDR-SOB. Оценка клинической деменции. Сумма ящиков, доверительный интервал CI, экзамен по MMSE Mini Mental State Examination, Нейропсихиатрический инвентарь NPI

a Не применяется (NA); p не была рассчитана, потому что никаких изменений не наблюдалось у любого пациента через 4 недели.

Значительное увеличение сыворотки Aβ1-42 наблюдалось на 4-й неделе в группе бексаротина по сравнению с таковой на плацебо, когда все пациенты были включены. Увеличение сыворотки Aβ1-42 коррелировало со сниженным кортикальным амилоидом в обработанных белках ApoE4 (таблица 4), а не у обработанных носителей ApoE4 (данные не показаны). Не было никаких корреляций между изменениями уровня сыворотки Aβ1-40 и изменениями кортикальных амилоидов. Состояния 4Spearman корреляции между изменениями от базовой линии до 4 недель (non-носители ApoE4)

CI доверительный интервал, стандартизованное отношение SUVr

Корреляционные анализы показали значительную корреляцию между уровнями холестерина и уровнями амилоида в одной области коры (теменной), а также между поднятиями триглицеридов и восстановленным кортикальным амилоидом в четырех из шести областей коры головного мозга, а также в суммарной кортикальной амилоидной мера в нонтереарах ApoE4 (таблица 4) , Существенных корреляций между уровнями холестерина в сыворотке и триглицериде и мерами изменения кортикальных амилоидов у носителей ApoE4 не было.

Пятнадцать из двадцати субъектов увеличили уровни триглицеридов до более 200 мг / дл. Одиннадцать субъектов имели повышение уровня холестерина до более 300 мг / дл. Другие АЭ включали заблуждения, головокружение, блик, сухой кашель и дивертикулит (по одному). Никакие аномалии, связанные с амилоидом, не проявляли ни выпота, ни геморрагического типа при сканировании МРТ на 4-й или 8-й неделе.

В этом исследовании POC было небольшое количество участников, а подгруппы генотипов ApoE также были небольшими, что ограничивало выводы, которые можно сделать. Пациенты были исключены, если у них были аномальные уровни липидов на исходном уровне (шесть субъектов были исключены на этой основе) или если у них было какое-либо медицинское заболевание, которое не было надлежащим образом контролировано (шесть были исключены на этой основе). Мы не знаем эффектов бексаротина у пациентов, которые были в категориях исключенных, и результаты следует обобщать с осторожностью. SUVr может быть восприимчивым к эффектам потока, и любое воздействие бексаротина на кровоток может повлиять на интерпретацию результатов. Бексаротин, как известно, не изменяет кровоток. Мы выбрали короткий период воздействия в этом исследовании POC для изучения потенциальных острых эффектов бексаротина. Более длительные воздействия необходимы для оценки влияния на клинические исходы и определения того, наблюдается ли удаление амилоида в носителях ApoE4 с более длительным воздействием.

Субъекты, набранные в это исследование, были типичными для пациентов с умеренным АД с оценками MMSE в диапазоне 10-20. Они получили обычный стандарт ухода за антидепрессантами. Все пациенты были идентифицированы с помощью амилоидной визуализации, чтобы иметь повышенную бремя амилоидов мозга в начале клинических и биомаркерных данных для деменции AD [41].

Основной результат этого исследования для всех субъектов был отрицательным; не было различий между лечением бексаротином и плацебо, когда все пациенты были включены в анализ. Используя предварительные анализы на основе генотипа ApoE, мы наблюдали очень значительное снижение амилоида головного мозга на композитной мериде и в пяти из шести областей коры головного мозга, представляющих интерес для непересылок ApoE4. В отсутствие носителей ApoE4 было снижено бремя амилоидов во всех измеренных областях коры после 4 недель лечения бексаротином, а у плацебо было небольшое увеличение нагрузки (табл. 2, рисунок 2). 2Panel a показывает разницу в средней нагрузке на амилоид и 95% доверительные интервалы для изменений от исходного уровня в 4 недели между группами бексаротина и плацебо. Панель b показывает средние групповые изменения и 95% доверительные интервалы через 4 недели. P-значения отражают сравнение среднего изменения между группами

Существовала значительная корреляция между восстановленным кортикальным амилоидом и повышенными уровнями сыворотки Aβ1-42, что указывает на то, что растворимые формы амилоида были перенесены из мозга в кровь, хотя прямой эффект бексаротина на связывание Aβ1-42 в сыворотке не исключается. В noncarriers ApoE4 наблюдались значительные корреляции между повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке и уменьшенным кортикальным амилоидом. Бексаротин является агонистом рецептора RXR / печени X; последний механизм связан с повышенными уровнями триглицеридов.

Редукции амилоида головного мозга и корреляции сокращенного амилоида мозга с сывороткой Aβ1-42 наблюдались только в неперегонах ApoE4. У мышей Tg присутствие ApoE4 приводит к более компактным бляшкам; Мыши ApoE3 и ApoE2 имеют более диффузные бляшки, что может привести к более активной мобилизации амилоида с терапией [42]. ApoE4 обладает недостаточным липидационным статусом, а повышенное липидирование бексаротином может быть специфичным для непересыщенных [43]. В качестве альтернативы, по-видимому, специфичные для генотипа эффекты бексаротина могут относиться к потенциальному разному временному течению реакции в носителях и непересыщенных носителях ApoE4.

Существенных изменений в когнитивных мерах не произошло. Лечение было кратким, период с относительно уменьшенным амилоидом был соответственно кратковременным, и продолжительность исследования, возможно, не была достаточной для наблюдения за когнитивной выгодой. Испытание не было задействовано для наблюдения за когнитивными изменениями.

Бексаротин оказывает влияние на липиды сыворотки, которые могут увеличить риск инсульта и сердечного приступа, и этот агент не следует использовать с этикеткой для клинического лечения до тех пор, пока когнитивная эффективность не будет продемонстрирована в клинических испытаниях.

Результаты исследования BEAT AD показывают, что бексаротин может снизить уровни амилоида головного мозга у пациентов с легкой до умеренной AD, которые не несут ген ApoE4. Это исследование на основе биомаркеров основано на биологическом эффекте бексаротина на основе механизмов, нацеленном на патогенез AD. Потенциальные клинические и биологические эффекты терапии RXR в AD и в биологически полученных подтипах AD требуют дальнейшего изучения.

BexProtocol-Ver # 2-8-1-12. (DOC 299 kb)

BEATADStatisticalPlanFinal_1 3_20141209. (DOC 467 kb)

АТФ-связывающая кассета A1

Шкала оценки болезни Альцгеймера — когнитивная подшкала

Совместное исследование болезни Альцгеймера — деятельность ежедневной жизни

источник

Эффективным лекарством от болезни Альцгеймера может стать уже известный препарат для лечения рака, считает группа нейрофизиологов. Их грантодатели первоначально скупились на финансирование идеи, которую они сочли неочевидной.

Нейрофизиологи из медицинской школы при университете «Кейс вестерн резерв» (Кливленд, США) совершили существенный прорыв в поисках эффективного лекарства против болезни Альцгеймера. Им оказался бексаротин – препарат, десять лет как одобренный Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США для лечения некоторых злокачественных опухолей.
Как показали эксперименты, описание которых публикует Science,

бексаротин быстро снимает не только патологические изменения в тканях мозга мышей, но и лечит когнитивные нарушения, в том числе дисфункцию памяти, сопутствующие этому заболеванию.

Наряду с сердечнососудистыми, онкологическими и некоторыми инфекционными заболеваниями болезнь Альцгеймера входит в число пяти главнейших вызовов, стоящих перед современной медициной: общее число заболевших ею сейчас оценивается в 30 млн человек, через тридцать лет эта цифра увеличится вчетверо, а большая часть больных сосредоточена в странах с развитой экономикой и высокой продолжительностью жизни.

Полученные данные, демонстрирующие лечебный эффект бексаротина, по словам исследователей, выглядят столь обнадеживающими, а позитивных новостей с фронта борьбы с альцгеймером, несмотря на большое число ежегодно публикуемых работ, не было столь давно, что статья, присланная ими в Science, стала главной темой номера.

Согласно наиболее популярной сейчас амилоидной гипотезе, причина болезни Альцгеймера лежит в нарушении синтеза и накоплении в тканях мозга бета-амилоида – пептида, формирующего нерастворимые белковые бляшки, вызывающие деградацию синаптических связей и нейронов.

В 2008 году группа нейрофизиологов из «Кейс вестерн резерв», руководимая профессором Гари Ландретом, ведущим автором нынешней статьи, обнаружила, что один из ключевых белков, участвующих в транспорте и обмене холестерина в мозге – аполипопротеин Е (АпоЕ) – способствует очищению мозга от бета-амилоида.

Перебирая средства, которые могут влиять на синтез этого белка, Ландрет и его коллеги неожиданно обнаружили, что эффективным регулятором экспрессии АпоЕ, повышающим уровень его концентрации и, как следствие, ускоряющим очистку мозга от бета-амилоида, является бексаротин – онкологический препарат, действие которого основано на стимуляции RXR – ретиноидных Х-рецепторов (ретиноиды – класс веществ, регулирующих клеточное деление и обладающих противоопухелевым действием). Последние регулируют также и синтез аполипопротеинов.

Исследователи были поражены скоростью, с какой бексаротин улучшает функцию памяти у больных альцгеймером мышей вплоть до обращения вспять специфических для этого заболевания симптомов.

За шесть часов действия препарата концентрация растворимых амилоидов (один из признаков, коррелирующих с деменцией) в мозге животных упала на 25%, эффект длился три дня, причем быстрое улучшение симптомов наблюдалось во всех трех разновидностях болезни Альцгеймера, моделируемых на мышах. Так, в результате 72-часовой терапии бексаротином страдающие деменцией мыши, забывавшие даже, как строить гнездо из обрывков бумаги, полностью восстанавливали этот базовый навык. Среди других восстановленных функций памяти значатся реакция на запахи, визуальные, тактильные и прочие раздражители.

Бексаротин способствовал также и быстрому растворению амилоидных бляшек в мозге больных животных – еще одного признака болезни Альцгеймера: за 72 часа объем бляшек уменьшался вполовину и в конечном итоге доходил до 75-процентного уменьшения объема нерастворимых амилоидов.

По всей видимости, бексаротин перепрограммирует иммунные клетки, или фагоциты, на поедание бета-амилоидных белков, полагают авторы статьи, притом не только коротких и подвижных пептидных цепочек, но и сложнорастворимых отложений из свернутых белков, таким образом обращая вспять течение болезни.

«Это открытие беспрецедентно. До этого другим препаратам требовалось несколько месяцев, чтобы снизить объем бляшек»,
– комментирует результаты опытов один из авторов статьи доктор Пэйг Крамер.

С ним согласен и профессор Ландрет: «Результаты исследований потрясающие и вселяют большой оптимизм в поиске эффективной лекарственной терапии болезни Альцгеймера. Мы точно утверждаем: бексаротин обращает вспять симптомы деменции в трех лабораторных моделях этой болезни. Теперь необходимо выяснить, действует ли этот препарат сходным образом в случае заболевания людей.

Сейчас мы находимся на ранней стадии по разработке эффективного лекарства против болезни Альцгеймера», – резюмирует руководитель группы.

Изучение и, потенциально, внедрение нового лекарства в клиническую практику немало облегчает тот факт, что бексаротин является уже лицензированным препаратом с хорошо исследованными терапевтическими и побочными эффектами, а также картиной противопоказаний. Интересно, что, по признанию самих исследователей, опыты по изучению антиамилоидного действия бексаротина первоначально не получали активной поддержки грантодателей, посчитавших идею использовать этот онкопрепарат в лечении болезни Альцгеймера натянутой.

источник

Многие интересующиеся уже наверное прочитали, что в области исследований болезни Альцгеймера совершен очередной прорыв. А именно препарат Бексоротен , которые применяется для лечения лимфом оказал поразительное действие на завалы бета-амилоида. А именно, под его воздействием иммунная система за 72 часа разбирает бляшки на 50%. Исследование проводилось на мышах, и они довольно быстро восстанавливали ранее утраченное поведение. Например, мышь с болезнью Альцгеймера довольно безразлично относится к быту и окружающим условиям. Здоровые мыши, если них в наличии есть папиросная бумага, начинают строить гнездо, больные -нет. Так вот мыши, после лечения препаратом начинали тоже строить себе жилье. Так сказать «ура-ура». Оно работает.

Однако, уже спустя пару дней после анонса понеслась критика, суть которой состоит в следующем.

— мышки близки, но все-таки не равны человеку. Уже в истории попыток лечить болезнь Альцгеймера люди сталкивались с проявлением этих несовпадений. По этой причине были провалены испытания пары вакцин от заболевания. Мышкина иммунная система радостно расправлялась с бляшками и успокаивалась, а вот у части людей иммунная система заодно начинала вгрызаться в нервную ткань и вызывала энцефалиты, от которых люди умирали. Некоторые люди философствуют на тему. Что лучше – умереть быстро от энцефалита или медленно от Альцгеймера, но все-таки вакцины признали непригодными ( сейчас идут клинические испытания другой вакцины, вроде бы довольно успешно без фатальных последствий)

-химиотерапевтические препараты не являются полезными. Бексаротен, несмотря на свое благотворное влияние на бляшки, все так же является токсичным для быстро делящихся клеток, т.е. там понос-рвота как положено при химиотерапии + ряд других моментов. Например, препарат подавляет работу щитовидки и повышает липиды крови. Т.е. как средство на основе регулярного приема они не очень приятен и не очень полезен. Некоторые, граждане уже оптимистично замечали, что препарат можно будет принимать как статины или аспирин для профилактики развития расстройств. Но вот побочные явления … увы и ах. Принимать курсами? Тоже можно. Только беда в том, что будут все равно потери нервных клеток между курсами.

— одно из осложнений лечения бексротеном – повышение липидов крови. Это ведет к усилению развития атеросклероза. В том числе и в сосудах головного мозга. Что увеличивает шансы уже на развитие другой формы деменции – сосудистой. Сказать, что она чем-то лучше болезни Альцгеймера сложно

— ладно, отлично, справились мы с амилоидом, разобрались с бляшками. А как же фибриллярные клубки- второй компонент болезни Альцгеймера тоже разрушающий нервные клетки? Без бляшек, как показали опыты над грызунами уже значительно лучше. Но что с клубками-то делать? В отношении них, опять же на мышках, хорошо работал еще один препарат для лечения рака – паклитаксел. Он не дает трубочкам ( участвующих в построении каркаса клетки — цитоскелета) сворачиваться в клубки. А это значит еще один химиотерапевтический препарат для постоянного приема, для того чтобы уж совсем все проблемные зоны покрыть. В общем… звучит оптимистично, что работает, но не выглядит, как реальное решение проблемы. Пока. Т.е. тут что-то нужно делать, чтобы минимизировать побочные реакции и нацелить препараты исключительно на мозг.

— Стоимость препарата очень насущный вопрос. 30 таблеток 1200 долларов. Пока не ясно с дозировкой и кратностью приема у людей, но даже если 1 таблетка в день, выходит уже довольно много. Некоторые непроверенные источники уже доложили, что в случае одобрения препарата для лечения болезни Альцгеймера страховые компании планируют выкинуть лечение данного заболевания бексаротеном ( или чем там еще за такую сумму) из покрываемых затрат на лечение. Вот уход – пожалуйста, а лекарства — фиг. И даже если покупать дорогую-предорогую страховку… то далеко не для всех и даже относительно обеспеченных граждан она будет доступна. Про Россию, я вообще молчу. Финансовые возможности здравоохранения довольно далеки от возможности покрыть затраты на всех больных с болезнью Альцгеймера.

Но будем смотреть оптимистично в будущее. То. что какие-то препараты работают, это замечательно. Может быть все-это как-то можно будет доработать и улучшить

источник