Церебролизин — эффективность при лечении болезни Альцгеймера (Результаты шестимесячного рандомизированного плацебо-контролируемого испытания эффективности церебролизина при болезни Альцгеймера)
Центр изучения старения, Монреаль, Канада
Б олезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной формой деменции в популяции лиц пожилого возраста. В период прогрессирующего течения заболевания больные утрачивают свою функциональную самостоятельность и становятся зависимыми от помощи, которую оказывают им либо родственники, либо профессионалы в области здравоохранения. В связи с увеличением во всем мире числа больных с этим заболеванием БА приобретает характер социально-экономического бремени, которое в будущем может стать еще более тяжелым по мере увеличения в популяции числа лиц пожилого возраста, так как старение является одним из важных факторов риска этой болезни.
Несмотря на проведение интенсивных исследований, этиопатогенез БА остается неясным. Современные принципы лечения базируются только на усилении холинергической нейропередачи, которая, по-видимому, главным образом и нарушается. В настоящее время единственными лекарственными препаратами, которые утверждены Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарств в США и соответствующими органами большинства других стран для лечения основных симптомов БА, являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы, увеличивающие концентрацию ацетилхолина в синаптической щели. Именно с помощью таких препаратов пытаются воздействовать на ключевые симптомы БА, к числу которых относятся утрата памяти, ориентации и инициативы. Установлено, что эти вещества дают согласующийся с лечением, но умеренный клинический положительный эффект. Более новые препараты этого класса, такие как донепезил и ривастигмин, не обладают тяжелым побочным действием (например, токсическим воздействием на печень). Однако, несмотря на умеренное симптоматическое действие, такие препараты не в состоянии в достаточной степени модифицировать прогрессирующее течение болезни.
Все это привлекает внимание исследователей именно к тем препаратам, которые в состоянии модифицировать патологический процесс. Такие фармацевтические препараты должны замедлить или даже приостановить прогрессирование нейродегенерации. Разработки, направленные на то, чтобы использовать для лечения БА нейротрофические субстанции, например NGF (фактор роста нервов), были затруднены в связи с их неспособностью проникать через гематоэнцефалический барьер, а также в связи с непереносимым побочным действием. Между тем пептидергический лекарственный препарат церебролизин, состоящий из аминокислот и биологически активных пептидов, проявляет экспериментально доказанную нейротрофическую активность, достаточно сходную с той, которая характерна для естественно возникающих нейротрофических соединений. При этом имеющийся клинический опыт подтвердил наличие у него благоприятного профиля безопасности.
Основываясь на данных клинического исследования церебролизина, проведенного в Германии (Ruther и соавт., 1994), в котором было показано, что лечение способствует улучшению когнитивной функции, общего функционирования и показателей активности повседневной жизни (при этом положительный эффект сохраняется в сроки до 6 мес после прекращения активного лечения), Канадская группа по изучению церебролизина приняла решение провести испытание, план которого предусматривает изучение потенциальных возможностей церебролизина в отношении модификации течения болезни. Это исследование спланировано как многоцентровое (с участием 14 клинических центров), двойное слепое, плацебо-контролируемое испытание с параллельными группами, предназначенное для оценки безопасности и эффективности церебролизина у больных с вероятной БА от легкой до умеренной тяжести. Главное отличие от всех других клинических испытаний, осуществленных до настоящего времени у больных с БА, заключалось в том, что в настоящем исследовании первичный подтверждающий статистический анализ планировалось провести через 2 мес после окончания периода активного лечения. Другими словами, цель этого проспективного испытания заключалась в том, чтобы определить, насколько продолжительным может оказаться эффект лечения церебролизином.
Больных лечили в течение 4 последовательных недель, при этом каждую неделю проводили 5 внутривенных инфузий (каждый больной получал 20 инфузий). В группе активного вмешательства доза церебролизина составляла 30 мл в 100 мл физиологического раствора, в группе плацебо вводили 130 мл физиологического раствора (0,9% NaCl). Клиническую оценку проводили до начала лечения, а затем — спустя 1, 3 и 6 мес. В течение 18 мес было рандомизировано всего 192 больных (97 в группу церебролизина и 95 в группу плацебо). В исследование были включены такие больные, которые отвечали критериям NINCDS-ADRDA, а рейтинг шкалы MMSE составлял 14-26. Основные критерии включения и исключения соответствовали хорошо известным методическим рекомендациям, предназначенным для тестирования антидементирующих лекарств.
Для оценки реакции на лечение в качестве первичных переменных использовались показатели CIBIC-плюс (современная версия клинического интервью, основанного на впечатлении о характере изменений) и ADAS-соg (шкала оценки БА — когнитивная часть). Положительной считалась такая реакция на лечение, которая составляла 4 по шкале CIBIC-плюс. По шкале ADAS-cog это соответствовало улучшению ? 4 пунктов по сравнению с исходной оценкой. Вторичные переменные эффективности включали MMSE (сокращенное исследование психического статуса), Корнельскую шкалу депрессии, шкалу оценки инвалидности, связанной с деменцией, шкалу сохранности самоподдержки при осуществлении физических функций (Physical Sell Maintenance Scale), шкалу активности повседневной жизни, шкалу оценки поведения при БА и рейтинговую шкалу клинических проявлений деменции. Первоначальному анализу для оценки эффективности была подвергнута популяция больных, имеющих намерение лечиться. Она включала всех рандомизированных больных, которые получили по крайней мере одну дозу исследуемого лекарства и которым была проведена по меньшей мере одна оценка эффективности до лечения, а также одна оценка после начала терапии. Популяция, соответствующая протоколу, включала всех больных, которые получили все 20 инфузий и у которых в соответствующие периоды времени были проведены все оценки эффективности лечения.
На исходном уровне между популяциями активного вмешательства и плацебо существовали два статистически значимых демографических различия. У больных группы, получавшей церебролизин, возраст был моложе, при этом деменция у них также проявлялась в более молодом возрасте. Что касается симптоматики самой деменции, то число больных, страдающих галлюцинациями, было значительно выше в группе церебролизина по сравнению с плацебо. В целом 79% получавших церебролизин и 84% получавших плацебо закончили весь курс лечения, т. е. получили все 20 инфузий.
Первоначальный анализ по состоянию на 3 мес показал отсутствие статистически значимых различий между группами церебролизина и плацебо по шкале ADAS-cog.
Обнаружено высокозначимое различие в общем рейтинге (CIBIC-плюс) между указанными группами. В группе церебролизина выявлено 76% положительных реакций. В группе плацебо — 57%. Таким образом, установлено высокозначимое различие (p
Так как различий между группами по шкале ADAS-cog выявлено не было, то возникал вопрос о том, какие параметры повлияли на возникновение значимого различия в рейтинге CIBIC-плюс. Хотя в популяции, имеющей намерение лечиться, не было обнаружено других значимых различий, существовала четкая тенденция в пользу благоприятного эффекта церебролизина в оценке инвалидности при деменции (DAD) и в рейтинге Корнельской шкалы депрессии. Это свидетельствует о том, что глобальный рейтинг зависел от улучшения показателей активности повседневной жизни и позитивного влияния на симптомы депрессии. Из-за того, что в группах церебролизина и плацебо число больных, страдающих галлюцинациями, было разным, третичный анализ был проведен только в той части соответствующей протоколу популяции, из которой такие больные были исключены. Анализ, проведенный с соблюдением этого требования, показал наличие исключительно высокого (30%) различия в пользу церебролизина при сравнении положительных реакций по шкале CIBIC-плюс. Было показано также значимое различие по шкале DAD.
Популяция для оценки безопасности включала всех рандомизированных больных, которые получили по меньшей мере одну дозу изучаемого лекарства и у которых проводилось по меньшей мере несколько оценок безопасности в период после начала лечения или имелась какая-либо информация о переносимости. Отмечено несколько побочных эффектов в обеих группах, но степень выраженности большинства таких событий была незначительной. В группе церебролизина не было событий, связанных с выраженным побочным действием. В группе плацебо у 2 больных возникло нарушение мозгового кровообращения. Испытание было преждевременно прекращено только у 1 больного, так как у него развилась непроходимость кишечника, которая, по мнению исследователей, вряд ли могла быть связана с изучаемым лекарством. Таким образом, можно сделать вывод, что в этом клиническом исследовании отсутствовали проблемы безопасности, связанные с лечением церебролизином. Между группами активного вмешательства и плацебо не было также существенных различий, касающихся изменений клинических лабораторных тестов или жизненно важных параметров.
Несмотря на то, что существенные различия, определяемые по шкале ADAS-cog, отсутствовали, следует подчеркнуть, что параллельно рейтингу CIBIC-плюс в популяции, соответствующей протоколу, у 80% больных, получавших церебролизин, отмечена положительная реакция на лечение. Это хорошо согласуется с результатами других клинических исследований церебролизина. Важно подчеркнуть также, что на общий рейтинг влияло улучшение способности больных к преодолению трудностей, возникающих в процессе повседневной жизни, что находило отражение в показателях шкалы инвалидности, связанной с деменцией. На исход исследования могло повлиять также неравномерное распределение больных по возрасту и срокам начала болезни, так как оба эти параметра влияют на темп прогрессирования. Необходимо принять в расчет, что продолжительность лечения (1 мес) была исключительно короткой, а число инфузий препарата — небольшим (20). Поэтому пропуск всего одной инфузии уже мог повлиять на терапевтический исход.
Можно сделать вывод, что по сравнению с другими лекарствами, применяемыми по аналогичным показаниям, церебролизин начинал действовать быстро, число положительных реакций было высоким, а терапевтическая эффективность сохранялась вдвое дольше, чем продолжительность активного лечения. Церебролизин, по-видимому, хорошо переносится и обладает потенциальной возможностью модифицировать патологический процесс при БА.
источник
Клиническое применение Церебролизина больными сосудистой деменцией. Процесс повышения когнитивных функций пациентов. Болезнь Альцгеймера — возрастное нейродегенеративное заболевание. Сравнение Церебролизина с донепезилом и комбинированной терапией.
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
церебролизин болезнь альцгеймер деменция
Церебролизин. Аспекты применения при деменции
Церебролизин является парентерально вводимым пептидным препаратом, получаемым из мозга свиней, фармакодинамические свойства которого сходны с таковыми у эндогенных нейротрофических факторов. В ряде рандомизированных двойных слепых исследований с максимальной длительностью до 28 недель было показано, что у пациентов с болезнью Альцгеймера Церебролизин превосходит плацебо по улучшению общих показателей эффективности лечения и повышению когнитивных функций. В большом рандомизированном исследовании Церебролизина, донепезила и их комбинации было обнаружено, что все три вида терапии положительно влияют на общие показатели эффективности лечения и когнитивную сферу по сравнению с исходным состоянием. Применение Церебролизина у больных сосудистой деменцией изучено не столь хорошо. Однако и у этих пациентов препарат способствовал улучшению общих показателей эффективности лечения и повышению когнитивных функций. В целом во время клинических исследований Церебролизин хорошо переносился, наиболее частым побочным действием было головокружение. Безусловно, необходимо проводить дальнейшие исследования Церебролизина, включая длительные по времени, поскольку это поможет лучше прояснить его роль в лечении болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. Однако уже сегодня накопленные данные позволяют утверждать, что Церебролизин является эффективным средством в лечении дементных больных.
Фармакологические свойства. В ряде исследований in vitro и in vivo было показано, что Церебролизин обладает нейротрофическими эффектами, сходными с таковыми у нейротрофических факторов. Церебролизин улучшал выживаемость культивируемых нейронов in vitro, а при внутриперитонеальном введении предохранял от гибели холинергические нейроны медиальной септальной области после рассечения бахромки свода в мозге крыс. Периферическое введение Церебролизина также приводило к развитию нейропротекторного действия, связанного с ограничением нейрональной дисфункции и поддержанием структурной целостности нейронов после моделирования патологических состояний у животных в ходе доклинических исследований. Кроме того, была обнаружена способность Церебролизина выступать в роли синаптического модулятора: он улучшал целостность нейрональных структур у трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера (mThy1-hAPP751); во многих исследованиях in vitro и in vivo была показана его способность усиливать нейрогенез. Было также подтверждено, что Церебролизин улучшает выполнение различных поведенческих навыков у трансгенных мышей (mThy1-hAPP751). Молекулярный механизм действия Церебролизина до конца не выяснен. Однако в качестве потенциально важного эффекта рассматривают его способность снижать фосфорилирование белка — предшественника амилоида и продукцию бета-амилоидных пептидов посредством модуляции киназ GSK3β и CDK5. Доклинические исследования и исследования с радиоактивными метками свидетельствуют о том, что Церебролизин проникает через гематоэнцефалический барьер в концентрациях, достаточных для запуска фармакодинамически значимых процессов в ЦНС.
Терапевтическая эффективность. В нескольких рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях пациентов с болезнью Альцгеймера, длившихся до 28 недель, было обнаружено, что внутривенное введение Церебролизина приводит к статистически достоверному улучшению общих показателей эффективности лечения по сравнению с плацебо. При этом оценку производили по шкале CIBIC-plus (шкала оценки состояния пациента на основании впечатления врача и лиц, ухаживающих за пациентом) и шкале CGIS/C (шкала общего клинического впечатления о тяжести или изменении болезни). Дополнительно в некоторых из этих исследований было обнаружено статистически значимое улучшение в когнитивной сфере. Для этого использовались шкалы ADAS-cog (шкалы оценки болезни Альцгеймера, подраздел оценки когнитивного статуса) и ADAS-cog-plus (шкалы оценки болезни Альцгеймера, расширенный вариант оценки когнитивного статуса). Положительное влияние Церебролизина наблюдали как у пациентов с легким или умеренным течением болезни, так и у больных с более серьезными когнитивными нарушениями. Причем действие препарата наблюдалось не только по окончании курса лечения, но и спустя несколько недель после приема последней дозы. При проведении крупного рандомизированного 28-недельного сравнительного исследования Церебролизина, донепезила и их комбинации были выявлены улучшения в общих показателях эффективности лечения (CIBIC-plus) и когнитивной сфере (ADAS-cog-plus) во всех трех группах лечения по сравнению с исходным состоянием. Несмотря на то, что положительное влияние на когнитивные функции было наибольшим при назначении комбинированной терапии (-2,339), нежели при лечении Церебролизином (-1,708) и донепезилом (-1,258), между тремя группами больных статистически достоверных отличий получено не было. Доля пациентов, у которых были отмечены улучшения по шкале CIBIC, составила 62,7; 64,1 и 37,8 % в каждой из групп лечения соответственно. В некоторых исследованиях показано положительное влияние Церебролизина на ряд других функций, включая поведение (анализ проводили по шкале оценки нейропсихиатрического состояния).
В крупном, хорошо спланированном 24-недельном исследовании было показано, что Церебролизин более эффективен, чем плацебо, у больных сосудистой деменцией. В ряде других исследований также отмечено позитивное влияние Церебролизина на общие исходы эффективности лечения и когнитивную сферу у пациентов с сосудистой деменцией.
Переносимость. Данные, полученные в клинических исследованиях, свидетельствуют о том, что Церебролизин в основном хорошо переносится. В частности, в трех больших плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с болезнью Альцгеймера частота развития побочных эффектов, обусловленных приемом Церебролизина, составила 43,4-64 %, в то время как в группе применения плацебо она была равна 38,0-73 %. Наиболее частые побочные эффекты, возникающие при приеме Церебролизина и плацебо, включают головокружение, головную боль, повышенную потливость, тошноту, инфекции мочевыводящих путей, депрессию и повышение температуры. Между разными исследованиями наблюдалась значительная вариабельность по типам и частоте развития побочных эффектов. В одном из крупных исследований было показано, что количество осложнений было одинаковым во время лечения Церебролизином, донепезилом и их комбинацией. В тех двух режимах терапии, которые включали Церебролизин, наблюдались агрессия, тревога, анорексия, артралгия, бред, головокружение, головная боль, гипокинезия, инсомния, инфекции мочевыводящих путей. Прием донепезила наиболее часто был связан с диареей, дистимическим расстройством, мышечными спазмами и тошнотой. Побочные явления, которые имели место при приеме Церебролизина пациентами с болезнь Альцгеймера, сходны с таковыми у больных сосудистой деменцией.
Деменция — это снижение умственных способностей, которое характеризуется постепенным началом, медленным прогрессированием и проявляется нарушением памяти, мышления и свойств личности [1]. Важно помнить, что появление симптомов и их прогрессирование во многом зависит от типа деменции [1, 2]. В основном она поражает людей старше 60 лет и является главной причиной инвалидизации в пожилом возрасте [3].
Болезнь Альцгеймера — это возрастное нейродегенеративное заболевание и наиболее часто встречающаяся форма деменции (50-70 % общего количества). Как правило, оно связано с постепенным снижением когнитивных функций и на ранних стадиях проявляется такими симптомами, как нарушение памяти, ошибки в суждениях и едва уловимые изменения личности [2]. По мере прогрессирования заболевания память и речь ухудшаются, развиваются изменения в поведенческой и эмоциональной сферах, возникают трудности в выполнении ежедневных навыков. В итоге болезнь Альцгеймера нарушает почти все мозговые функции, включая функцию двигательного контроля [2].
Сосудистая деменция, развивающаяся после повторных инсультов (мультиинфарктная деменция) вследствие болезни малых сосудов (синонимы: синдром Х, синдром Джорлина — Лайкоффа. — Прим. перев.) или от других причин, является второй наиболее распространенной формой деменции, на долю которой приходится около 30 % от всех случаев [1]. Сосудистая деменция часто имеет быстрое начало и в целом не связана с личностными изменениями или нарушениями в эмоциональной сфере, за исключением поздних стадий заболевания [2].
Согласно проведенным оценкам, распространенность деменции во всем мире в 2001 г . составила более 24 млн человек. Из них 5 млн — в Европейском Союзе, 3,4 млн — в Северной Америке (в США — 2,9 млн) [3]. Оценки исследований, выполненные в 2009 г ., показали, что в США от болезни Альцгеймера страдает 5,3 млн человек [5]. Согласно статистике, каждый год в мире развивается 4,6 млн новых случаев деменции. В соответствии с глобальными прогнозами, к 2020 г . во всем мире будет жить более 42 млн человек, страдающих от деменции [3]. Деменция является тяжелым бременем как для самих больных, так и для родственников, ухаживающих за ними. Кроме того, деменция сопряжена с огромной экономической нагрузкой на бюджет здравоохранения различных стран и на бюджет семьи больного [3, 5].
Нужно отметить, что большая часть лекарственных средств, используемых для лечения деменции, не приводит к регрессированию заболевания и не тормозит его развитие [2]. Например, ингибиторы ацетилхолинэстеразы, широко применяемые для лечения болезни Альцгеймера, могут улучшать симптомы и замедлять прогрессирование болезни, однако они не способны обратить вспять существующие повреждения мозга или остановить прогрессирование заболевания до наступления его более тяжелой стадии [2, 6-11].
Одним из перспективных направлений в поиске препаратов для болезнь-модифицирующей терапии деменции является использование нейротрофических факторов. Влияние различных нейротрофических факторов на специфические рецепторы опосредует развитие мозга, сохранение его целостности и нейропротекторные эффекты. Следовательно, использование нейротрофических факторов при нейродегенеративных расстройствах может «спасать» дегенерирующие нейроны и стимулировать рост аксонов и дендритов, формировать образование новых связей [12].
Церебролизин является пептидным препаратом, полученным из мозга свиней, который действует подобно эндогенным нейротрофическим факторам [13]. Он производится путем стандартизированного ферментативного расщепления обезжиренного порошка из белков мозга свиней, содержит низкомолекулярные пептиды и свободные аминокислоты. Церебролизин доступен в 45 странах Европы, Азии и Америки и предлагается в виде готового раствора для инъекций или инфузий. Раствор не содержит белков и липидов и не обладает антигенными свойствами. Каждый миллилитр содержит 215,2 мг активного фармакологического ингредиента «концентрат Церебролизина» в водном растворе [13]. Настоящая статья посвящена обзору фармакологических свойств и терапевтического использования Церебролизина при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции.
Фармакодинамические свойства Церебролизина были оценены в большом количестве исследований in vitro и in vivo , включая клеточные культуры, модели когнитивных нарушений или деменции, биохимические пробы. Некоторые из этих исследований были сфокусированы на нейротрофических (имитирующих влияние факторов роста) эффектах Церебролизина (см. раздел 2.1). В других исследованиях анализировали поведенческие изменения, связанные с приемом Церебролизина, в моделях на животных (раздел 2.2) или предполагаемые механизмы действия Церебролизина на молекулярном уровне (раздел 2.3).
Во многих фармакодинамических исследованиях было показано, что Церебролизин вызывает нейротрофические эффекты, сходные с таковыми у эндогенных нейротрофических факторов. Последние же играют важную роль в поддержании функции нейронов. В общей сложности фармакодинамические эффекты Церебролизина могут быть разделены на категории, соответствующие выживаемости нейронов (например, трофическое действие, увеличение выживаемости), нейропротекции (например, ограничение нейрональной дисфункции, особенно при неблагоприятных условиях), нейропластичности (например, адаптивные ответы на изменяющиеся условия) и нейрогенезу (например, усиление дифференциации клеток-предшественников).
Церебролизин приводил к увеличению выживаемости нейронов в модели клеточного стресса in vitro , обусловленного удалением из питательной среды сыворотки крови, находившейся там в низкой концентрации (2 %). Как известно, в данной модели главным видом клеточной смерти является апоптоз [14, 15]. Было обнаружено, что добавление Церебролизина (0,4 мг/мл среды) достоверно (p 4 баллов или по шкале ишемии Хачинского ? 7 баллов, по шкале MMSE — около 10-25 баллов. Возраст больных составлял ? 50 лет. В ряде случаев диагноз сосудистой деменции подтверждали с помощью МРТ и КТ. В разных работах исключали из исследований пациентов с психическими заболеваниями, включая большую депрессию.
Крупные рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования
В наиболее крупном исследовании 242 пациента с сосудистой деменцией были рандомизированы к лечению (дополнительная терапия — перорально принимаемая ацетилсалициловая кислоте в дозе 100 мг/день) Церебролизином в дозе 20 мл/день (препарат принимается 5 дней в неделю; в соответствии со схемой лечения были предусмотрены два 4-недельных курса, разделенных 8-недельным перерывом в лечении) или плацебо [69, 70]. В ходе исследования было обнаружено, что Церебролизин эффективнее плацебо (p 1 : 10 000 до
источник
Церебролизином пытаются и лечить последствия инсульта, и спасаться от «старческого маразма», и бороться с болезнью Альцгеймера, и улучшать внимание и память здоровых людей. От чего из этого списка он помогает и из какой неожиданной смеси веществ его производят, рассказывает Indicator.Ru.
Церебролизин назначают при повреждениях мозга при инсульте, чтобы улучшить когнитивные функции (как ноотроп), при деменции, черепно-мозговых травмах, болезни Альцгеймера, нейропедиатрии и даже при депрессии. Лекарство входит в группу «другие психостимуляторы и ноотропные препараты» российского списка «Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов», однако Формулярный комитет РАМН настаивает на том, чтобы исключить его из списка и признать неэффективным. Сайт препарата не предоставляет нам никаких аргументов в свою пользу — по состоянию на момент написания этой статьи он просто не работает.
Сайт российского Минздрава указывает только на два испытания, зарегистрированных Росздравнадзором (в 2006 и 2010 году), но никакой информации о результатах, пациентах и целях нет. Зарегистрированных Минздравом исследований тоже всего два, и из них одно приостановлено, хотя должно было быть завершено в июне 2017 года. Другое должно быть завершено в феврале прошлого года, но опубликованные результаты найти не удается.
Кто же прав и есть ли хотя бы одно показание, по которому действительно стоит принимать церебролизин? Давайте разберемся в этом вопросе подробнее.
Инсульт, деменция, болезнь Альцгеймера
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), инсульт занимает второе место среди причин смертности населения, уступая лишь ишемической болезни сердца, при которой нарушается кровоснабжение сердечной мышцы. Заболевание делится на два главных типа: ишемический инсульт (нарушение кровоснабжения мозга из-за закупорки или сужения артерий, его еще называют инфарктом мозга) и геморрагический инсульт (кровоизлияние в мозг или в полость между мягкой и паутинной мозговыми оболочками). Последний подтип называют субарахноидальным кровоизлиянием, «подпаутинным» в переводе с греческого.
При ишемическом инсульте важная задача врачей — восстановить поступление крови к областям мозга, так как без питания ткани будут отмирать. Если сосуд закупорен тромбом, его нужно убрать: растворить с помощью специальных лекарств или удалить хирургическим путем. При геморрагическом инсульте мозг, напротив, нужно спасти от излившейся в него крови. В обоих случаях счет идет на минуты (подробнее об этом в статье Джеффри Сэйвера), максимум на часы, ведь чем больше тканей мозга повредится, тем больше последствий инсульт принесет для пациента. А последствия эти очень серьезные: паралич различных частей тела, затрудненное глотание, невозможность выучивать новые движения, возможность потери больным речи или зрения. Если инсульт затрагивает центры контроля над жизненно важными процессами (например, над дыханием), человек может впасть в кому или даже умереть.
При черепно-мозговых травмах, как и при инсульте, все решает тяжесть случая и своевременная помощь врачей. Если травма серьезна, пациенту могут помочь в отделении реанимации, и главная задача здесь — сократить область поражения, потому что восстанавливать ткани и функции мозга будет намного сложнее. При благоприятном прогнозе реабилитация будет включать умеренную физическую активность, физиотерапию, но, как и после инсульта, нет никакой «волшебной таблетки» или инъекции, которая быстро поставит вас на ноги.
Еще одна рекомендация к применению Церебролизина — деменция, или старческое слабоумие. В 2015 году ею страдало 46 миллионов людей в мире, и эта цифра продолжает расти. Причиной деменции становятся самые разные заболевания, но более чем за половину случаев ответственность лежит на болезни Альцгеймера. Сама болезнь тоже не так проста: далеко не все случаи обусловлены генетической причиной (и только в 5% она установлена), остальные связаны либо с амилоидами (накоплением особых белковых комплексов внутри клетки), либо с нарушением работы тау-белка, либо с другими проблемами.
Сами амилоиды, кстати, тоже не так однозначны: хотя они стопорят работу клетки, некоторые ученые предлагают использовать их как лекарство (в случае, если клетку нужно усыпить, например, раковую). Вылечить или полностью остановить развитие болезни Альцгеймера с помощью существующих сегодня лекарств, к сожалению, невозможно. Известные на данный момент препараты либо дают слабый симптоматический или спорный эффект, либо обладают слишком опасными побочными эффектами, либо не помогают вовсе.
Из чего же из чего
В чем же польза Церебролизина? Может быть, при всех этих состояниях (и проблемах с памятью и вниманием у детей) он помогает стать немного умнее и более сконцентрированным, улучшая обмен веществ и питание головного мозга? Или просто содержит что-то полезное для этого органа? Ответ можно найти в составе лекарства.
Церебролизин состоит из смеси пептидов мозга свиней. Пептиды, которые меньше белков по размеру, по словам производителей Церебролизина, преодолевают гематоэнцефалический барьер (физиологический «фильтр», защищающий центральную нервную систему от циркулирующих в крови микроорганизмов и токсинов, и пропускающий питательные вещества и кислород). Этот препарат еще с 70-х продает австрийская фирма EVER Neuro Pharma, которая также выпускает пищевые добавки и лекарства от болезни Паркинсона.
Содержащиеся в мозге свиньи вещества могут быть полезны, но вот польза от самого Церебролизина видится неоднозначной. Например, хотя у пациентов с болезнью Альцгеймера при посмертном исследовании была обнаружена нехватка нейротрофического фактора мозга, белка, поддерживающего развитие нейронов, до конца его роль в заболевании не установлена. Впрочем, предполагается, что он защищает от пресловутых бета-амилоидов. Это же вещество задействовано и в механизмах долговременной памяти.
Другой белок мозга свиней и человека, который должен быть в составе Церебролизина, GDNF (Glial cell-derived neurotrophic factor — «глиальный нейротрофический фактор»), рассматривается как перспективное лекарство от болезни Паркинсона, но с переходом через гематоэнцефалический барьер, а значит, и с проникновением в мозг у него проблемы.
Ни точный состав Церебролизина, ни действие отдельных его компонентов не выяснено, поэтому трудно сказать, что он делает в организме. С тем же успехом в мозге свиньи могут быть белки, которые даже вредны человеку с перечисленными болезнями, даже если само животное было здорово.
Количество и соотношение разных веществ в препарате тоже под вопросом, так что подобрать дозировку правильно не представляется возможным. Единственным способом судить об эффекте Церебролизина становятся клинические исследования (хотя и странно, что препарат вообще дошел до них, если его состав вызывает столько повисающих в воздухе вопросов).
В списках (не) значился
Исследований Церебролизина так много, что в них можно потеряться. Поиск по базе данных медицинских научных статей PubMed выдает 389 работ, посвященных этому препарату. Если искать только двойные слепые контролируемые клинические испытания (постоянные читатели уже знают, что только они и могут служить подтверждением эффективности препарата с позиций доказательной медицины), мы найдем гораздо меньше — 34 статьи.
Многие из них просуммированы в таблице от Общества фармакоэкономических исследований (это российское отделение аналогичной международной организации). Там содержательно и на русском языке можно прочитать о количестве пациентов, результатах исследования и их методологическом уровне.
Основной проблемой клинических испытаний Церебролизина становится маленький размер выборки. Даже если исследования соответствуют критериям рандомизации, наличия контрольной группы и «двойного ослепления», количество участвующих в них пациентов очень мало (например, 60, 32 или 41).
Более масштабное исследование (точнее, даже цепочка из двух исследований) восстановления пациентов после инсульта показывает, что Церебролизин помогает быстрее улучшить двигательные функции. Эффект проявился на 90-й день.
Даже в тех случаях, где польза Церебролизина доказана, она все же неоднозначна: например, в испытании 2016 года, где поучаствовало в сумме 70 пациентов, эффект лекарства вместе со стандартной терапией слабо отличался от стандартной терапии. Наблюдался он только у пациентов с самым сильным поражением двигательных центров. Но в такой маленькой группе при наличии большого числа параметров можно выбрать параметр, который будет отражать корреляцию по простому совпадению, а не действительно существующую причинно-следственную связь. Многие исследования (например, это) профинансированы производителем. Конечно, это сразу не говорит о неэффективности лекарства, но делает выводы более сомнительными: компании выгодно, чтобы препарат работал. Что делать с таким обилием противоречивых данных?
На помощь здесь могут прийти обзоры большого количества научных статей. Наибольшим уважением в научной медицинской среде пользуются обзоры Кохрейновского сотрудничества, и вот почему.
Кохрейновских обзоров действия Церебролизина два. Первый из них был опубликован в 2013 году. Он касается сосудистой деменции. В обзор вошло шесть исследований, в которых поучаствовало в сумме 597 человек. Результаты его не очень вдохновляют. Авторы заключают, что, хотя Церебролизин «может оказывать положительный эффект на престарелых пациентов», у которых деменция проявляется слабо или средне, «доказательства все еще недостаточны», потому что исследований мало, а их длительность сильно отличается.
Другой обзор относительно свежий: он опубликован 21 апреля 2017 года, а резюме даже переведено на русский язык. Темой в этот раз стал острый ишемический инсульт. Авторы рассмотрели шесть исследований, в которых в сумме поучаствовало полторы тысячи пациентов, но все же не смогли однозначно порекомендовать препарат. Основная их претензия к испытаниям в пользу Церебролизина заключалась в том, что их чаще всего финансировали производители препарата. Также ученые нашли подтверждения тому, что препарат снижает риск смерти не лучше, чем плацебо, и что он может даже быть причиной «увеличения числа серьезных неблагоприятных событий при использовании Церебролизина у людей с острым ишемическим инсультом».
Есть и протокол Кохрейновского сотрудничества, касающийся того, как надо провести обзор статей, посвященных изучение болезни Альцгеймера. Подобный обзор был проведен, хотя и не Кохрейновский, но по сходным критериям. Он подчеркивает, что действие Церебролизина на когнитивные функции требует дополнительного изучения.
Indicator.Ru рекомендует: хорошо подумайте, стоит ли тратить на это деньги
Церебролизин — препарат с недоказанной эффективностью. Его действие либо показано на маленьких группах пациентов или в испытаниях, к дизайну которых есть претензии, либо опровергнуто. И даже в тех работах, где его эффект доказан, он все еще незначителен.
Лучший способ справиться с инсультом — либо не дать ему случиться (если это возможно), либо своевременно доставить пострадавшего к профессиональной бригаде врачей, которые сделают все необходимое, чтобы спасти как можно больше областей мозга от кровоизлияния или, наоборот, нехватки питания. Восстановить уже погибшие ткани мозга таблетки и инъекции не помогут. Реабилитация после инсульта или черепно-мозговой травмы, конечно, будет комплексной, и вам могут прописать много упражнений и лекарств. Не стоит, однако, надеяться, что Церебролизин — это чудо-лекарство, которое как-то серьезно повлияет на вероятность восстановления пациента. Платить ли за него, покупая ампулы за несколько тысяч рублей, или поесть жареных мозгов (с тем же успехом, но дешевле) — решать потребителю.
То же самое и с болезнью Альцгеймера, самой частой причиной старческой деменции: к сожалению, сейчас нет способов обратить ее вспять, и ученым нужно еще долго разбираться в хитросплетении причин и механизмов этой патологии. А пока большинство лекарств дает лишь слабый эффект. Данные в пользу Церебролизина все еще недостаточны, чтобы включать его в рекомендации. Известно, что активная умственная работа и изучение нескольких языков чаще всего помогают отдалить старение мозга.
Ноотропы, многочисленные «лекарства для улучшения внимания и памяти», которые студенты пачками скупают ближе к сессии, сами по себе спорны. Некоторые из них действительно улучшают кровоснабжение мозга или какие-то отдельные параметры его работы. Сделать же из посредственности гения на час они не смогут. К тому же ноотропы чаще всего разрабатывают для лечения каких-либо расстройств, а что они сделают со здоровым мозгом в долгосрочной перспективе, изучалось мало. Сам Церебролизин в этом качестве мало чем выделяется из остальных препаратов этой группы.
Если это лекарство после многих исследований докажет свою полезность, следовало бы понять, какие вещества и в каком количестве в нем содержатся, показать, что соотношение отдельных его компонентов соответствует самой подходящей их дозировке, и уже тогда его назначать.
Наши рекомендации нельзя приравнивать к назначению врача. Перед тем, как начать принимать тот или иной препарат, обязательно посоветуйтесь со специалистом.
источник
*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
П отенциальная терапевтическая роль при деменциях нейротрофических факторов (фактор роста нервов, основной фактор роста фибробластов и др.) пептидов, обеспечивающих дифференциацию и функционирование нейронов, – довольно активно обсуждается в литературе [22,48,55,57,61]. Особый интерес к ним обусловлен тем, что эти вещества избирательно действуют на центральные холинергические нейроны [47]. В настоящее время существуют данные, свидетельствующие о роли дисфункции нейротрофических факторов при патогенетически различных заболеваниях центральной нервной системы. Поэтому теоретически обоснованным выглядит предположение об использовании подобных субстанций с целью затормозить прогрессирование патологического процесса – сосудистого и нейродегенеративного, стимулировать процессы восстановления, в том числе и связанные с формированием новых синапсов. Однако эти препараты не проникают через гематоэнцефалический барьер и поэтому не могут использоваться систематически, в единичных случаях они вводятся интравентрикулярно [55]. При этом на фоне их введения часто возникают побочные реакции (гипералгезия, значительное снижение веса).
Одним из эффективных лекарственных препаратов, обладающих нейротрофическими свойствами, является церебролизин. Этот препарат, состоящий из низкомолекулярных пептидов (25%) и свободных аминокислот (75%), используется для лечения деменций различного генеза и инсульта в нашей стране и за рубежом уже более 40 лет [1–4,7,17,32,36,46,51,63,64,75]. Препарат производится по стандартизированным биотехнологическим методикам с использованием ферментативного расщепления очищенных белков головного мозга свиней и не обладает аллергогенными или токсическими свойствами.
Следует отметить, что несмотря на большое число клинических исследований, свидетельствовавших об эффективности церебролизина, точные механизмы его действия не были известны. Ситуация кардинально изменилась в последние годы, когда появились новые данные, основанные на использовании современных лабораторных методов.
В целом ряде исследований была подтверждена нейротрофическая активность церебролизина, сходная с активностью естественных нейротрофических факторов [30,39,66,77]. Действие церебролизина по своему конечному эффекту и его выраженности напоминает действие фактора роста нервов [33,34,66]. L. Francis–Turner и соавт. [34] показали, что после перерезки бахромки свода (в эксперименте такое повреждение вызывает дегенерацию ацетилхолинергических нейронов в срединной перегородке) введение церебролизина сразу после повреждения уменьшает выраженность мнестических нарушений. Авторы провели сравнение эффективности естественно образующегося в организме фактора роста нервов, который вводился в желудочки головного мозга, и церебролизина, вводившегося интраперитонеально. Было отмечено, что церебролизин более значительно уменьшает обусловленные экспериментальным повреждением мнестические расстройства, чем фактор роста нервов. Кроме того, церебролизин ускорял процесс приобретения новых знаний, тогда как введение фактора роста нервов не влияло на способность к обучению [34]. Также было отмечено, что улучшение возникает после применения препарата в течение 4 недель, в то время как его применение в течение 2 недель дает только временный эффект. В последующей работе этих авторов [72] было показано, что церебролизин восстанавливает способность к обучению при назначении в существенно бoльшие сроки после экспериментального повреждения центральной нервной системы – спустя 4 месяца. Эффект препарата носил дозо–зависимый характер. Суммируя результаты прошлых работ и последнего исследования, V. Valouskova и L. Francis–Turner [72] сделали вывод о способности церебролизина препятствовать развитию мнестических расстройств, если применять его непосредственно после повреждения, и стимулировать восстановление способности к обучению даже в том случае, если он вводится спустя несколько месяцев после повреждения головного мозга.
Экспериментальные данные, полученные in vitro [41,42,44,45] и in vivo [21,53], свидетельствуют о нейропротективных свойствах этого препарата. Следует заметить, что эксперименты на животных имеют важное значение как для понимания патогенеза различных заболеваний, так и для оценки действия лекарственных препаратов. В частности, грызуны активно используются в качестве моделей процесса старения, поскольку у них нейробиологические основы старения сходны с нейрональными изменениями у людей [38]. На различных экспериментальных моделях было доказано положительное влияние церебролизина на способность к обучению и мнестические функции [33,34,41–45,56,72]. В частности, на крысах это продемонстрировали B. Hutter–Paier и соавт. [43], используя методику пассивного избегания. Эффект препарата носил дозо–зависимый характер, причем улучшение было более выраженным и более длительным у старых самок.
Одним из методов изучения способности обрабатывать пространственную информацию при старении у крыс является водный лабиринт. A. Gschanes и M.Windisch [38], используя эту методику, отметили уменьшение продолжительности латентного периода реакции выбора пути спасения под влиянием церебролизина, причем у самок это улучшение было более значительным. При исследовании двигательной активности, определяемой по скорости преодоления водной преграды, статистически значимое улучшение было только у самцов (у самок скорость плавания не изменилась).
Эксперименты на трансгенно измененных мышах, используемых для изучения процессов формирования b -амилоида при болезни Альцгеймера, показали способность церебролизина усиливать регенерацию синапсов и снижать уровень b -амилоида–42 [62]. Полученные данные позволили авторам сделать заключение о нейропротективном эффекте церебролизина на интрацеллюлярном уровне. Результаты этого исследования имеют принципиально важное значение, поскольку отложение b -амилоида является одним из ключевых моментов в патогенезе болезни Альцгеймера.
Было показано, что нейропротективный эффект церебролизина обусловлен антиапоптозными свойствами входящих в его состав пептидов и улучшением метаболизма нейронов под влиянием аминокислот [39,41,44]. В отличие от некроза, остро возникающего и пассивного процесса гибели клетки, характеризующегося ранним нарушением целостности клеточных мембран и увеличением объема клетки (что в конечном итоге приводит к гибели клетки), апоптоз является активным процессом [61]. Апоптоз, как форма программируемой гибели клетки, сопровождается гистологическими изменениями, такими как образование пузырьков в мембране клеток и конденсация хроматина. При апоптозе могут возникать характерные биохимические изменения, в частности, фрагментация межнуклеосомной ДНК.
В эксперименте было показано, что на фоне введения церебролизина уменьшается количество клеток с обусловленным апоптозом повреждением хроматина [39]. Один из механизмов антиапоптозной активности церебролизина связан с уменьшением повреждающего действия глутамата на нейроны [41]. Это обусловлено способностью пептидов, входящих в состав препарата, тормозить вызванный ишемией выброс глутамата, агонистически воздействуя на пресинаптические ГАМК–Б рецепторы.
Экспериментальное исследование, проведенное B.Hutter–Paier и соавт. [44], показало, что церебролизин обеспечивает защиту нейронов от отсроченной гибели, причем этот эффект носит дозо–зависимый характер. Полученные данные свидетельствуют о том, что одним из механизмов нейропротективного эффекта церебролизина является повышение пластичности нейронов, обусловленное предотвращением разрушения их цитоскелета. Таким образом, на клеточном уровне нейропротективный эффект церебролизина может быть связан с предотвращением повреждения дендритов.
M. Schwab и соавт. [67,68] на модели экспериментальной ишемии (окклюзия обеих сонных артерий у крыс) отметили, что после введения церебролизина показатели смертности у крыс в первые сутки после ишемии снижались с 31,7% до 17,6%. Это было связано с уменьшением цитотоксического отека и стабилизацией церебрального кровотока, преимущественно в задних отделах головного мозга. Введение церебролизина при ишемии также усиливало защитный эффект умеренной гипотермии (35°С). Кроме того, имеет значение еще один положительный эффект церебролизина – уменьшение образования в условиях ишемии/реперфузии свободных радикалов [70].
Следует заметить, что около 2% кислорода, используемого митохондриями, утилизируется неполностью. При этом образуются свободнорадикальные метаболиты О2, активно вступающие в химические реакции [12,31,37,59]. В норме избыточная продукция свободных радикалов компенсируется под влиянием ферментативных или неферментативных антиоксидантных систем, обеспечивающих поддержание гомеостаза.
В экспериментальной работе M.E. Gonzalez и соавт. [37] было показано, что церебролизин уменьшает выраженность оксидантного стресса, воздействуя на каталазу и супероксиддисмутазу. При этом летальность в группе получавших церебролизин экспериментальных животных (крыс) с повреждением септо–гиппокампального пути составила 18% по сравнению с 43% в контрольной группе. Отмеченные в экспериментальных исследованиях свойства церебролизина уменьшать неблагоприятные последствия ишемии находят и клиническое подтверждение [7,35].
На фоне действия церебролизина увеличивается уровень белка, ассоциированного с микротубулами–2 (англ. – microtubule associated protein–2, сокр. – MAP2) и снижается образование фосфорилированного тау–протеина [69,71]. Цитоскелетный белок MAP2 играет важную роль в жизнедеятельности нейронов. В основном этот белок локализован в дендритах, а его изменения являются одним из наиболее чувствительных и ранних индикаторов обусловленного ишемией повреждения клеток, поскольку предшествуют необратимым повреждениям нейронов. В эксперименте было показано, что добавление церебролизина, даже в небольшом количестве, к культуре клеток препятствует снижению уровня MAP2 в условиях ишемии [45,76]. Аналогичные данные были получены in vivo [69]. M. Schwab и соавт. [69] выявили, что наиболее значительно этот процесс выражен в области таламуса, гиппокампа и мезэнцефальных отделах. Авторы подчеркивают, что выявленный эффект церебролизина имеет важное значение в плане воздействия на ишемическую полутень, окружающую зону инфаркта головного мозга.
Церебролизин нормализует и нейротрансмиттерные нарушения. H. Xiong и соавт. [79,80] в эксперименте показали, что влияние препарата на структуры гиппокампа осуществляется путем непрямой (связанной с освобождением эндогенного агониста) стимуляции аденозиновых рецепторов. Аденозин является мощным тормозящим нейротрансмиттером, угнетающим выброс глутамата из пресинаптических терминалей. Конечным итогом этого процесса, также как и упоминавшееся выше воздействие церебролизина на ГАМК–ергическую систему, является торможение освобождения глутамата из пресинаптических терминалей и последующее уменьшение поступления ионов кальция в нейроны. Подобный механизм действия церебролизина может объяснить его способность замедлять прогрессирование нейродегенеративного процесса и воздействовать на эксайтотоксичность в условиях ишемии.
Учитывая значение ацетилхолинергических нарушений при болезни Альцгеймера, важным представляется отмеченное F. Akai и соавт. [21] нейротрофическое влияние церебролизина на холинергические нейроны гиппокампальной области. Авторы изучали эффект церебролизина на степень дегенерации денервированных в результате вмешательства холинергических нейронов медиальной перегородки у крыс и выявили достоверное увеличение времени жизнедеятельности клеток по сравнению с контрольной группой животных.
Экспериментальные данные дают основания для предположения о способности церебролизина увеличивать плотность синапсов и индуцировать нейрогенез в области гиппокампа [25,71,78]. При этом у экспериментальных животных отмечено существенное улучшение выполнения тестов, оценивающих мнестические функции и способность к обучению [71,78]. Эффект препарата характеризуется двухфазной модуляцией синаптической передачи – кратковременным ингибированием и последующим длительным усилением синаптической активности в области CA1 гиппокампа крыс [25], что связано с влиянием на пресинаптические аденозиновые рецепторы [79] и ГАМК–Б рецепторы [80]. M. Windisch и соавт. [78] отмечают, что улучшение выполнения тестов у экспериментальных животных коррелирует с достоверным повышением плотности синапсов в структурах гиппокампа (области CA1, CA3, зубчатая извилина) и энторинальной коре.
Одним из механизмов нейропротективного эффекта церебролизина является увеличение транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер – из кровяного русла в паренхиму головного мозга, что было показано в целой серии работ, выполненных в США [26–30]. Глюкоза проникает через гематоэнцефалический барьер с помощью Na–независимого механизма, регулируемого геном–транспортером глюкозы GLUT1. Экспрессия гена – транспортера глюкозы GLUT1 в эндотелиальных клетках регулируется трофическими факторами. Имеются данные, что при болезни Альцгеймера уровень этого транспортного протеина снижается [54]. В работах, проведенных R.J. Boado [26,27,29], было выявлено, что церебролизин регулирует экспрессию гена–транспортера глюкозы GLUT1 на уровне посттранскрипционной стабилизации мРНК, а также специфично усиливает экспрессию этого гена в культуре клеток мозгового эпителия, увеличивая эффективность трансляции, причем это усиление носит дозо–зависимый характер. В последующей работе этого автора [30] было показано, что на фоне введения церебролизина в течение 7 дней у экспериментальных животных отмечается возрастание активности GLUT1, что сопровождается повышением транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер. При этом отмечено достоверное снижение уровня гормонов, снижающих эту активность. В конечном итоге улучшается аэробный метаболизм [26–30,74]. Полученные данные объясняют положительный клинический эффект церебролизина не только при дегенеративных, но и при сосудистых заболеваниях головного мозга.
Доказательства эффективности церебролизина получены и по результатам клинических исследований. Следует заметить, что препарат обычно назначается в больших дозах – 20–30 мл/сут. внутривенно на изотоническом растворе натрия хлорида в течение 1 месяца ежедневно [9,16,20,63,64].
Улучшение когнитивных функций после терапии церебролизином было продемонстрировано в двойном слепом контролируемом исследовании, проведенном B.Kofler и соавт. [50]. Авторы применяли 20 мл препарата в течение 10 дней у пациентов как с сосудистой, так и первично–дегенеративной деменцией. Результаты завершенных в последнее время двойных слепых плацебо–контролируемых исследований, проведенных в Канаде [36,58], Южной Корее [23], а также в Германии [63–65], свидетельствуют о хорошей переносимости и статистически достоверном улучшении в состоянии пациентов с болезнью Альцгеймера после месячного курса лечения церебролизином в дозе 30 мл/сут. Положительный эффект проявлялся как в когнитивной сфере, так и в виде улучшения поведенческих характеристик больных. C.–Y.Bae и соавт. [23] отмечают, что по своей выраженности положительный эффект церебролизина сравним с эффектом центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы такрина, донепезила или метрифоната.
И.Ф.Рощина и соавт. [16] выявили у пациентов с болезнью Альцгеймера более выраженное улучшение состояния высших мозговых функций (в бoльшей мере – регуляторных, в меньший – операциональных) при терапии церебролизином и амиридином, чем только амиридином. Курс лечения церебролизином в этом исследовании проводился перед курсовой терапией амиридином.
E.Ruther и соавт. [63] в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании использовали церебролизин у 120 пациентов с болезнью Альцгеймера. Авторы выявили у обследованных больных улучшение когнитивных функций и активности в повседневной жизни, при этом сколь–либо значимых побочных явлений не было. Положительный эффект церебролизина сохранялся и после завершения курса терапии. Авторы, отмечая улучшение в состоянии больных через 3 месяца [64] и 6 месяцев [65] после завершения курса лечения, высказывают предположение о способности этого препарата замедлять прогрессирование болезни Альцгеймера. Механизмы подобного клинического эффекта могут быть связаны с экспериментально подтвержденным увеличением плотности синапсов в области гиппокампа и энторинальной коры [78].
Двойное слепое многоцентровое исследование, проведенное в Канаде [36], было специально направлено на оценку возможного влияния церебролизина на характер течения болезни Альцгеймера. Для этого эффект терапии оценивался не только непосредственно после окончания курса терапии, но также через 2 и 5 мес. Всего в исследование было включено 192 пациента с болезнью Альцгеймера (диагностика проводилась на основе критериев NINCDS–ADRDA), оценка по шкале MMSE составляла от 14 до 26 баллов. Проведенное исследование показало, что после курса терапии отмечается улучшение в состоянии больных, проявляющееся увеличением активности в повседневной жизни и уменьшением выраженности поведенческих расстройств. Полученные данные подтверждают способность церебролизина замедлять прогрессирование болезни Альцгеймера, поскольку даже после прекращения лечения состояние больных имело тенденцию к улучшению.
Ранее Н.В.Верещагин и соавт. [1], используя двойной слепой метод, изучали эффективность церебролизина у больных с мультиинфарктной деменцией. В исследование было включено 60 больных, которые получали 15 мл церебролизина на 100 мл физиологического раствора в течение 28 дней. После курса терапии у пациентов было отмечено улучшение абстрактного мышления и памяти по результатам теста Арнольда–Кольмана, положительная динамика ЭЭГ. G.F.Hebenstreit [40] в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании изучал эффект церебролизина в дозах 10 и 30 мл в течение 4 недель у 60 больных с сосудистой деменцией. Автор зафиксировал дозо–зависимое благоприятное влияние препарата на практическое мышление по результатом теста Арнольда–Кольмана. Была отмечена положительная динамика ЭЭГ. Кроме того, выявилось благоприятное влияние церебролизина на биохимические показатели: у пациентов, принимавших препарат, достоверно снизился уровень холестерина и триглицеридов.
После курса терапии церебролизином у пациентов как с сосудистой, так и с первично–дегенератичной патологией, параллельно улучшению когнитивных функций отмечается положительная динамика электроэнцефалографических параметров в виде уменьшения выраженности медленноволновой активности в дельта– и тета–диапазонах и усиления альфа–активности [13,20]. Для объективизации положительного влияния церебролизина у больных с мультиинфарктной деменцией О.И.Соловьев [18] применял компьютерное картирование ЭЭГ в контролируемом клиническом испытании. Было зафиксировано достоверное увеличение мощности ЭЭГ в широком частотном диапазоне (тета–, альфа–, бета–1 и бета–2). Помимо фоновой записи, проводилась функциональная проба, вызывающая легкую ишемию мозга, что позволило выявить повышение толерантности к ишемии у больных, получавших церебролизин, по сравнению с контрольной группой.
V.Lombardi и соавт. [52] провели изучение влияния однократного введения раствора церебролизина (30 мл) на когнитивные функции и биоэлектрическую активность головного мозга у здоровых пожилых. Было показано, что после введения церебролизина возрастает относительная мощность альфа–активности, причем этот эффект сохраняется до 6 часов после введения. Одновременно происходит генерализованное снижение медленноволновой дельта–активности. При этом обследованные лица достоверно лучше выполняли тесты, оценивающие память. Полученные данные свидетельствуют об активации даже после однократного введения церебролизина церебральных механизмов, связанных с мнестическими процессами и вниманием.
Ранее M.Funke и соавт. [35], используя гипервентиляцию в качестве модели церебральной ишемии (мозговой кровоток при этой пробе снижается до 50–60%, что в достаточной мере воспроизводит ситуацию при остром инсульте и, отчасти, при сосудистой деменции), показали, что церебролизин приводит к нарастанию мощности ЭЭГ, причем наиболее выраженные изменения были отмечены в теменных отделах. Этот эффект проявляется уже через 15 минут после инъекции препарата, достигает максимума через 2 часа и сохраняется в течение 8 часов после инфузии. Сразу после гипервентиляции и в первые четыре часа после нее в группе, получавшей плацебо, отмечено некоторое снижение кратковременной памяти, которое отсутствовало у лиц, получавших церебролизин. Основываясь на полученных данных, авторы подчеркивают, что электрофизиологические изменения, обусловленные введением церебролизина, отличаются от эффекта типичных ноотропных препаратов и соответствуют изменениям, характерным для нейропротекторов, обладающих антиглутаматергическими свойствами.
Церебролизин также используется при инсультах [3, 7,8,14,17,24,73]. K.Кlein [49] применял препарат у пациентов в остром периоде инсульта в дозе 20 мл на 500 мл раствора декстрана в течение 5 дней. Была отмечена положительная динамика общемозговой и очаговой неврологической симптоматики, повысились показатели выживаемости, улучшилось общее состояние больных. G.S.Barolin и соавт. [14,24,51] на большой группе больных с ишемическим инсультом показали, что чем раньше от начала инсульта вводится этот препарат, тем более благоприятно протекает реабилитационный период. D.Volc и соавт. [73] отметили наиболее существенное улучшение у больных более молодого возраста. Было показано, что у пациентов, получавших церебролизин, происходит более быстрое и существенное восстановление двигательных и когнитивных функций, они лучше справляются с необходимыми в повседневной жизни действиями.
Х. Димат [10] сообщает о благоприятном влиянии церебролизина на динамику неврологической симптоматики и параметры ЭЭГ у больных в остром периоде тяжелой черепно–мозговой травмы при применении препарата в дозе 60 мл внутривенно в течение 10 дней. Сходные данные ранее были получены F.Jelasic [46]. Имеются данные об эффективности церебролизина при тяжелой акинетической форме болезни Паркинсона. О.Шубрт [19] сообщает об удлинении «on»–периода и уменьшении побочных эффектов препаратов леводопы у таких больных после месячного курса терапии церебролизином. Кроме того, этот препарат также используется для коррекции побочных эффектов психотропных средств [15].
Еще одной сферой применения церебролизина является детская неврология. Препарат с успехом используется для лечения минимальной мозговой дисфункции [5], последствий закрытой черепно–мозговой травмы [11], ночного энуреза [6], гипоакузии [60].
В своем обзоре M.Windisch и соавт. [77] суммируют следующим образом механизмы действия церебролизина: нормализация функции нейронов, влияние на нейрональный окислительный метаболизм, активизация реакции спраутинга, нормализация нейротрансмиттерных нарушений и синаптической передачи. Под действием этого препарата, что подтверждается экспериментальными данными, происходит улучшение мнестических функций при различных типах повреждения. Пептиды, входящие в состав церебролизина, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер в фармакологически эффективных количествах, а их эффект обычно более выражен, чем эффект естественных нейротрофических факторов. Кроме воздействия на нейроны, препарат активирует микроглиальные элементы, уменьшает неблагоприятные эффекты факторов воспаления и воздействует на механизмы оксидантного стресса. Помимо этого, церебролизин улучшает транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер. Таким образом, препарат обладает активным мультимодальным действием, направленным на целый ряд ключевых механизмов процесса нейродегенерации. Еще одним положительным свойством препарата является быстрое наступление положительного эффекта и его длительное сохранение после проведенного курса лечения.
1. Верещагин Н.В., Лебедева Н.В. Легкие формы мультиинфарктной деменции: эффективность церебролизина. //Сов. мед. –1991. –N.11. –С.6–8
2. Виленский Б.С. Инсульт. –СПб.: Медицинское информационное агентство, 1995. –288 с.
3. Виленский Б.С., Семенова Г.М., Широков Е.А. Применение церебролизина при ишемическом инсульте. //Журн. невролог. и психиатр. –1999. –Т.99, №.4. –С.65–69
4. Виндиш М. Церебролизин – новейшие результаты, подтверждающие разностороннее действие лекарства. //В кн.: Третий Международный Симпозиум по Церебролизину. –М., 1991. –С. 81–106
5. Громова О.А., Авдеенко Т.В., Бурцев Е.М. и соавт. Влияние церебролизина на оксидантный гомеостаз, содержание микроэлементов и электролитов у детей с минимальной мозговой дисфункцией. //Журн. невролог. и психиатр. –1998. –Т.98, №.1. –С.27–30
6. Грузман А.В., Левина И.Н. Эффект внутривенного введения церебролизина при резистентных формах ночного энуреза у детей. //Журн. невролог. и психиатр. –1998. –Т.98, №.11. –С.46
7. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. –М.: Медицина, 2001.–328 с.
8. Гусев Е.И., Гехт А.Б., Гаптов В.Б., Тихопой Е.В. Реабилитация в неврологии. Учебн. пособие. –М., 2000. –52 с.
9. Дамулин И.В., Захаров В.В., Левин О.С., Елкин М.Н. Использование церебролизина в нейрогериатрической практике. /В сб.: Достижения в нейрогериатрии. Под ред. Н.Н.Яхно, И.В.Дамулина. –М.: ММА, 1995, Ч.1. – С.100–116
10. Димат Х. Церебролизин в терапии черепно–мозговой травмы. //В кн.: Третий Международный Симпозиум по Церебролизину. –М., 1991. –С.47–60
11. Заваденко Н.Н., Кемалов А.И., Петрухин А.С. и соавт. Лечение последствий закрытой черепно–мозговой травмы у детей: оценка эффективности церебролизина. //Невролог. журн. –2001. –Т.6, №.3. –С.38–42
12. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Оксидантный стресс – общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы. //Ж. невролог. и психиатр. –1996. –Т.96, N.2. –С.111–114
13. Изнак А.Ф., Колыхалов И.В., Чаянов Н.В. и соавт. Влияние церебролизина на характеристики ЭЭГ при болезни Альцгеймера. /В сб.: Болезнь Альцгеймера: достижения в нейробиологии, диагностике и терапии. Тез. докл. –М., 1996. –С.46
14. Коппи С., Баролин Г.С. Применение церебролизина в терапии ишемического инсульта. //Журн. невролог. и психиатр. –1998. –Т.98, №.10. –С.30–33
15. Пантелеева Г.П., Бондарь В.В., Красникова Н.И., Раюшкин В.А. Церебролизин и магне В6 в терапии побочных эффектов психотропных средств. //Журн. невролог. и психиатр. –1999. –Т.99, №.1. –С.37–41
16. Рощина И.Ф., Колыхалов И.В., Селезнева Н.Д. и соавт. Влияние церебролизина на эффективность последующей терапии амиридином у больных с болезнью Альцгеймера (нейропсихологическое исследование). //Журн. невролог. и психиатр. –1999. –Т.99, №.12. –С.43–46
17. Скворцова В.И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы. //Невролог. журн. –2001. –Т.6, №.3. –С.4–9
18. Соловьев О.И. Нейротропное действие церебролизина по данным компьютеризированной топографии и визуального анализа ЭЭГ. //В кн.: Третий Международный Симпозиум по Церебролизину. –М., 1991. –С.61–70
19. Шубрт О. Опыт лечения церебролизином тяжелой акинетической формы болезни Паркинсона. //В кн.: Третий Международный Симпозиум по Церебролизину. –М., 1991. –С.71–80
20. Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Захаров В.В. и соавт. Опыт применения высоких доз церебролизина при сосудистой деменции. //Тер. архив. –1996. –Т.68, №10. –С.65–69
21. Akai F., Hiruma S., Sato T. et al. Neurotrophic factor–like effect of FPF1070 on septal cholinergic neurons after transections of fimbria–fornix in the rat brain. //Histol. Histopathol. –1992. –Vol.7. –P.213–221
22. Appel S.H. Neuropeptides and Alzheimer’s disease. Potential role of neurotrophic factors. /In: Alzheimer’s Disease: Advances in Basic Research and Therapies. Editors: R.J.Wurtman et al. –Zurich, 1984. –P.275–291
23. Bae C.–Y., Cho C.–Y., Cho K. et al. A doudle–blind, placebo–controlled, multicenter study of Cerebrolysin in Alzheimer’s disease. //J. Am. Geriatr. Soc. –2000. –Vol.48. –P.1566–1571
24. Barolin G.S., Koppi S., Kapeller E. Old and new aspects of stroke treatment with emphasis on metabolically active medication and rehabilitative outcome. //EuroRehab. –1996. –N.3. –P.135–143
25. Baskys A., Wojtowicz M. Effects of brain tissue hydrolysate on synaptic transmission in the hippocampus. //Pharmac. Biochem. Behav. –1994. –Vol.49. –P.1105–1107
26. Boado R.J. Brain–derived peptides regulate the steady state levels and increase stability of the blood–brain barrier GLUT1 glucose transporter mRNA. //Neurosci. Lett. –1995. –Vol.197, N.3. –P.179–182
27. Boado R.J. Brain–derived peptides increase the expression of a blood–brain barrier GLUT1 glucose transporter reporter gene. //Neurosci. Lett. –1996. –Vol.220. –P.53–56
28. Boado R.J., Wu D., Pardridge W.M., Windisch M. In vivo administration of brain–derived peptides increases the transport of glucose from blood to brain. /In: XVI World Congress of Neurology. Buenos Aires, 1997. Abstracts. N. 2–07–06
29. Boado R.J. Molecular regulation of the blood–brain barrier GLUT1 glucose transporter by brain–derived factors. //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.323–331
30. Boado R.J. In vivo upregulation of the blood–brain barrier GLUT1 glucose transporter by brain–derived peptides. //Europ. J. Neurol. –1999. –Vol.6, suppl.3. –P.37
31. Choi B.H. Oxidative stress and Alzheimer’s disease. //Neurobiol. Aging. –1995. –Vol.16. –P.675–678
32. Duma S., Mutz N. Wirsamkeit einer Peptid – Dextran – Kombination in der Behandlung von Schadel–Hirn–Verletzten. //Neuropsychiatrie. –1990. –B.4. –S.69–72
33. Francis–Turner L., Valouskova V. Nerve growth factor and nootropic drug Cerebrolysin but not fibroblast growth factor can reduce spatial memory impairment elicited by fimbria–fornix transection: short–term study. //Neurosci. Lett. –1996. –Vol.202. –P.193–196
34. Francis–Turner L., Valouskova V., Morky J. Long–term effect of NGF, b–FGF and Cerebrolysin on the spatial memory after fimbria–fornix lesion in rats. //J. Neural. Trasm. –1996. –Vol.47 (Suppl.). –P.277
35. Funke M., Fiehler J., Mewes I. et al. Dose–dependent effects of Cerebrolysin on EEG and short term memory of healthy volunteers during control and hyperventilation induced cerebral ischemia. //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.385–398
36. Gauthier S. Results of a 6–month randomized placebo–controlled study with Cerebrolysin in Alzheimer’s disease. //Europ. J. Neurol. –1999. –Vol.6, suppl.3. –P.28
37. Gonzalez M.E., Francis L., Castellano O. Antioxidant systemic effect of short–term Cerebrolysin administration. //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.333–341
38. Gschanes A., Windisch M. The influence of Cerebrolysin and E021 on spatial navigation of 24–month–old rats //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.313–321
39. Hartbauer M., Hutter–Paier B., Skofitsch G., Windisch M. Antiapoptotic effects of the peptidergic drug Cerebrolysin on primary cultures of embryonic chick cortical neurons. //J. Neural. Transm. –2001. –Vol.108. –P.459–473
40. Hebenstreit G.F. Die Wirkung eines Aminosaure Peptide–Extraktes bei zerebralen Funktionsstorungen in der Gerontopsychiatriie. //Neuropsychiatrie. –1986. –B.1. –S.38–44
41. Hutter–Paier B., Grygar E., Windish M. Death of telencephalon neurons induced by glutamate is reduced by the peptide derivate Cerebrolysin. //J. Neural. Transm. –1996. –Vol.47 (Suppl.). –P.267–27
42. Hutter–Paier B., Fruhwirth M., Grygar E., Windisch M. Cerebrolysin protects neurons from ischemia–induced loss of microtubule–associated protein 2. //J. Neural. Transm. –1996. –Vol.47 (Suppl.). –P.276
43. Hutter–Paier B., Eggenreich U., Windisch M. Effects of two protein–free peptide derivates on passive avoidance behaviour of 24–month–old rats. //Arzneimittelforschung/Drug res. –1996. –Vol.46. –P.237–241
44. Hutter–Paier B., Steiner E., Windisch M. Cerebrolysin protects isolated cortical neurons from neurodegeneration after brief histotoxic hypoxia. //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.351–361
45. Hutter–Paier B., Grygar E., Fruhwirth M. et al. Further evidence that Cerebrolysin protects cortical neurons from neurodegeneration in vitro. //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.363–372
46. Jelasic F. Klinische Erfahrungen mit Cerebrolysin bei schweren hirnorganischen Prozessen. //Zeitschrift fur Allgemeinmedizin. –1976. –B.52. –S.1829–1831
47. Johannson B., Meyersson B. A physiological role of NGF in the brain? //Neuroendocrin. Lett. –1988. –Vol.10. –P.42–45
48. Khachaturian Z. Overview of drug treatment possibilities in Alzheimer’s disease. /In: Updating of Alzheimer’s Disease. Editors: M.Selmes et al. IIIrd Annual Meeting Alzheimer Europe. –Madrid: Alzheimer Espana, 1994. –P.98–102
49. Klein K. Erfahrungen mit einer rheologisch und metabilisch aktiven Wirkstoffkombination bei akuten zerebralen Ischamien. //Therapiewoche. –1985. –B.35. –S.2323–2330
50. Kofler B., Erhart C., Erhart P., Harrer G. A multidimensional approach in testing nootropic drug effects. //Arch. Gerontol. Geriatr. –1990. –Vol.10. –P.129–140
51. Koppi S., Barolin G.S. Hamodilutionstherapie mit nervenzellstoffwechsel–aktiver Therapie beim ischamischen Insult: ermutigende Resultate einer Vergleichsstudie. //Wien. Med. Wochenschr. –1996. –B.146, N.3. –S.41–48
52. Lombardi V., Ccabelos R., Perez P. et al. Cerebrolysin improves memory performance and the brain bioelectrical activity pattern in elderly humans. //Neurobiol. Aging. –2000. –Vol.21, N.1S. –P.S167
53. Masliah E., Armasolo F., Veinbergs I. et al. Cerebrolysin ameliorates performance deficits, and neuronal damage in apolipoprotein E–deficient mice. //Pharmacol. Biochem. Behav. –1999. –Vol.62. –P.239–245
54. Mooradian A.D., Chung H.C., Shan G.N. GLUT–1 expression in the cerebra of patients with Alzheimer’s disease. //Neurobiol. Aging. –1997. –Vol.18. –P.469–474
55. Orgogozo J.–M. Therapeutic Approaches in Alzheimer’s Disease. /In: Alzheimer’s Dementia. The 16th International Bayer Pharma Press Seminar. –Paris, 1997. –P.34–42
56. Paier B., Windisch M., Eggenreich U. Postnatal administration of two peptide solutions affect passive avoidance behaviour of young rats. //Behav. Brain Res. –1992. –Vol.51. –P.23–28
57. Palacios J.M., Mengod G., Probst A. Perspective of pharmacological treatment of dementia. /In: Cerebral Insufficiency: Trends in Research and Treatment. Vol.2. Edited by A.Carlson et al.. –Carnforth: The Parthenon Publishing Group, 1989. –P.93–110
58. Panisset M., Gauthier S., Moessler H., Windisch M. Treatment of Alzheimer’s disease: A randomized, double–blind, placebo–controlled trial with a neurotrophic agent. //Neurobiol. Aging. –2000. –Vol.21, N.1S. –P.S28
59. Prasad K.N., Cole W.C., Hovland A.R. et al. Multiple antioxidants in the prevention and treatment of neurodegenerative disease: analysis of biologic rationale. //Curr. Opin. Neurol. –1999. –Vol.12, N.6. –P.761–770
60. Pruszewicz A., Obrebowski A., Woznica B., Swidzinski P. Mozliwosci farmakologiczne leczenia niedosuchow odbiorczych u dzieci. // Otolaryngol. –1994. –Vol.48, N.1. –P.63–66
61. Reinprecht K., Hutter–Paier B., Crailsheim K., Windisch M. Influence of BDNF and FCS on viability and programmed cell death (PCD) of developing cortical chicken neurons in vitro. //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.373–384
62. Rockenstein E., Mallory M., Mante M. et al. Effects of Cerebrolysin in human APP transgenic animal models of Alzheimer’s disease. //Neurobiol. Aging. –2000. –Vol.21, N.1S. –P.S168
63. Ruther E., Ritter R., Apecechea M. et al. Efficacy of peptidergic nootropic drug cerebrolysin in senile dementia of the Alzheimer’s type. //Pharmacopsychiat. –1994. –Vol.27. –P.32–40
64. Ruther E., Moessler H., Windisch M. The MAD–B Study: A randomized, double–blind, placebo–controlled trial with a Cerebrolysin in Alzheimer’s disease. //Neurobiol. Aging. –2000. –Vol.21, N.1S. –P.S28
65. Ruther E., Ritter R., Apecechea M. et al. Sustained improvements in patients with dementia of Alzheimer’s type (DAT) 6 months after termination of Cerebrolysin therapy. //J. Neural. Transm. –2000. –Vol.107. –P.815–829
66. Satou T., Imano M., Akai F. et al. Morphological observation of effects of Cerebrolysin on cultured neural cells. //Adv. Biosci. –1993. –Vol.87. –P.195–196
67. Schwab M., Schaller R., Bauer R., Zweiner U. Morphological effects of moderate forebrain ischemia combined with short–term hypoxia in rats – protective effects of Cerebrolysin. //Exp. Toxicol. Pathol. –1997. –Vol.49. –P.29–37
68. Schwab M., Bauer R., Zweiner U. Physiological effects and brain protection by hypothermia and Cerebrolysin after moderate forebrain ischemia in rats. //Exp. Toxicol. Pathol. –1997. –Vol.49. –P.105–116
69. Schwab M., Antonow–Schlorke I., Zweiner U., Bauer R. brain–derived peptides reduce the size of cerebral infarction and loss of MAP2 immunoreactivity after focal ischemia in rats. //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.299–311
70. Sugita Y., Kondo T., Kanazawa A. et al. Protective effect of FPF 1070 (Cerebrolysin) on delayed neuronal death in the gerbil – detection of hydroxyl radicals with salicylic acid. //No To Shinkei. –1993. –Vol.45. –P.325–331
71. Tatebayashi Y., Lee M.H., Iqbal K., Grundke–Iqbal I. The peptidergic antidementia drug Cerebrolysin increases neurogenesis in the adult rat dentate gyrus and improves spatial learning and memory. //Neurobiol. Aging. –2000. –Vol.21, N.1S. –P.S42
72. Valouskova V., Francis–Turner L. Can Cerebrolysin influence chronic deterioration of spatial learning and memory? //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.343–349
73. Volc D., Adler J., Goldsteiner H. et al. Therapeutic effects of Cerebrolysin in stroke patients during rehabilitation. //EuroRehab. –1998. –N.3–4. –P.21–28
74. Windisch M., Piswanger A. In vitro effects of peptide derivates and extracts from calf blood on the oxidative metabolism of brain, liver and heart muscle homogenates of the rat. //Drug Res. –1985. –Vol.35. –P.87–89
75. Windisch M., Albrecht E., Eggenreich U, Paier B. Neurotrophic effects of the nootropic drug cerebrolysin – a summary. //In: Third Int. Conference on Alzheimer’s Disease and Related Disorders. –Padova, 1992. –P.4–5
76. Windisch M., Fruhwirth M., Grygar E., Hutter–Paier B. Cerebrolysin normalizes MAP2 homeostasis after glutamate induced neuronal cell death. /In: XVI World Congress of Neurology. Buenos Aires, 1997. Abstracts. N.3–43–08
77. Windisch M., Gschanes A., Hutter–Paier B. Neurotrophic activities and therapeutic experience with brain derived peptide preparation. //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.289–298
источник