Болезнь альцгеймера лечение церебролизином

Опубликовано в журнале, Современная терапия в психиатрии и неврологии, №2, 2013 Е.Е. Васенина 1 , Н.А. Трусова 1 , О.А. Ганькина 2 , О.С.Левин 1
1 Российская медицинская академия последипломного образования, Москва
2 Городская клиническая больница № 24, Москва

Болезнь Алъцгеймера (БА) является самой частой причиной деменции лиц пожилого возраста. При БА в контролируемых исследованиях доказана эффективность ингибиторов холинэстеразы (галантамин, донепезил, ривастигмин) и модулятора глутаматных рецепторов NMDA-muna мемантина. Однако возможности монотерапии ограничены, в связи с этим встает вопрос о необходимости комбинации препаратов с различным механизмом действия, что может не только усиливать (потенцировать) их клинический эффект, но и способствовать лучшей переносимости лечения.

Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, комбинированная терапия, ингибиторы холинэстеразы, мемантин, церебролизин, донепезил.

Combination therapy of alzheimer’s disease

E.E. Vasenina, N.A. Trusova, O.A. Gankina, O.C. Levin
Russian medical Academy of postgraduate education, Moscow
City clinical hospital № 24, Moscow

Alzheimer’s disease (ad) is the most common cause of dementia elderly. When BA in controlled trials have proved the effectiveness of cholinesterase inhibitors (galantamine, donepezil, rivastigmine) and the modulator glutamate receptors NMDA-type of memantine. However, the possibility of monotherapy are limited, this raises the question about the necessity of a combination of drugs with different mechanisms of action that can not only amplify (potenzirovti) their clinical effect, but to contribute to a better tolerance of the treatment.

Keywords: Alzheimer’s disease, combined therapy, inhibitors of cholinesterase, memantine, Cerebrolysin, donepezil.

Болезнь Альцгеймера (БА) является самой частой причиной деменции в развитых странах. БА — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, ключевым симптомом которого является снижение эпизодической памяти, часто сопровождаемое нарушением ориентации, высших корковых функций (такими как афазия, агнозия и апраксия), а также поведенческими и аффективными нарушениями, которые в конечном итоге неизбежно приводят к утрате бытовой независимости [1-3]. По данным эпидемиологических исследований, в мире будет около 25 млн больных БА, причем данная цифра неуклонно растет и к 2050-му г. может достичь 114 млн. В связи с этим некоторые специалисты называют данную ситуацию «эпидемией XXI века».

Патоморфологические изменения, характерные для БА, включают постепенную утрату нервных клеток и связей между ними, отложение в межклеточном пространстве токсичного бета-амилоида, формирующего амилоидные (сенильные) бляшки, а также интранейрональные нейрофибриллярные клубочки, основным компонентом которых является гиперфосфорилированный тау-протеин. Вторичные патогенетические процессы (нарушение выработки клеткой энергетических субстанций, воспалительные изменения, окислительный стресс, снижение вазореактивности, эксцитотоксичность и т. д.) играют важную вторичную роль и могут служить мишенью для поиска новых лекарственных средств [2].

В патогенезе БА важная роль принадлежит также нарушению функции нескольких нейротрансмиттерных систем, основные из которых — холинергическая, глутаматергическая и катехоламинергическая — тесно ассоциированы с процессами обучения и памяти [3].

К сожалению, на сегодняшний день нет средств, способных доказательно приостановить или хотя бы замедлить дегенерацию и гибель предрасположенных к патологическому процессу групп клеток. В связи с этим основной целью современной фармакотерапии БА является скорее симптоматический эффект, заключающийся в замедлении скорости когнитивного снижения, уменьшении степени выраженности поведенческих, аффективных и психотических нарушений, а также в уменьшении нагрузки на ухаживающих лиц.

В лечении БА используются две основные группы препаратов: ингибиторы холинэстеразы (ИХЭ): донепезил, ривастигмин и галантамин, а также модулятор глутаматных рецепторов NMDA-типа мемантин.

Дефицит холинергической системы вследствие дегенерации ядра Мейнерта объясняет развитие таких симптомов, как нарушение внимания, возбуждение, спутанность, психотические расстройства, апатия, условно обозначаемых как гипохолинергический синдром [2]. На ранней стадии развития деменции при БА симптомы холинергического дефицита могут преобладать, поэтому эффективность ингибиторов холинэстеразы (ИХЭ), которые способны улучшить холинергическую передачу за счет увеличения количества ацетилхолина в синаптической щели, относительно выше, что позволяет рассматривать их как препараты выбора на стадии легкой и умеренной деменции [9, 25]. ИХЭ применяются для лечения БА уже более 10 лет, и их эффективность доказана в многочисленных контролируемых международных исследованиях. Согласно существующим в Северной Америке и Европейском союзе рекомендациям по лечению деменции, ИХЭ показаны главным образом для лечения больных с легкой и умеренной степенью деменции при БА, а донепезил в дозе 23 мг одобрен FDA США для лечения пациентов с тяжелой степенью деменции [9, 32, 34].

Три ИХЭ, применяемые в настоящее время в клинической практике, отличаются по механизму действия. Донепезил является селективным обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы. Ривастигмин блокирует как ацетил-, так и бутирил-холинэстеразу, однако клинические преимущества его дополнительного действия остаются неясными.

Галантамин, помимо ингибирования ацетилхолинэстеразы, способен также изменять структуру никотиновых рецепторов (аллостерическая модуляция), повышая их чувствительность и восприимчивость к ацетилхолину, однако транслируется ли это в дополнительный лечебный эффект, также неясно. Сравнительных исследований ИХЭ проведено недостаточно, однако мета-анализ имеющихся данных показывает, что эффективность и безопасность всех трех ИХЭ у пациентов с БА в целом сопоставима. Однако в некоторых небольших сравнительных исследованиях показана большая эффективность одного из ИХЭ по отношению к другому. Так, в 12-недельном исследовании Jones R.W. с соавт. донепезил в большей степени влиял на когнитивные функции по сравнению с галантамином. В некоторых исследованиях также отмечено меньшее количество побочных реакций при применении донепезила в сравнении с другими ИХЭ, однако этот результат не всегда воспроизводился в других клинических испытаниях [13]. В целом, на фоне приема ИХЭ замедляется скорость когнитивного снижения, а в некоторых случаях отмечается существенное, хотя и временное, улучшение нейропсихологического статуса, которое может сопровождаться улучшением повседневной активности, уменьшением выраженности или задержкой развития поведенческих и психотических нарушений, которые в наибольшей степени затрудняют уход за больными [24, 25].

У отдельного пациента может быть более эффективен или безопасен тот или иной препарат, при этом подбор препарата облегчается наличием разных лекарственных форм, а также различной фармакокинетикой ИХЭ. Так, например, донепезил с длительным периодом полувыведения (до 70 часов) позволяет назначать препарат один раз в сутки на ночь, что обеспечивает удобство его применения.

Лечение ИХЭ обычно начинают сразу после установления диагноза деменции, при этом производят постепенное титрование дозы для улучшения переносимости [9, 10, 32]. Как положительные терапевтические, так и побочные эффекты при применении ИХЭ носят дозозависимый характер, при этом на разных стадиях деменции терапевтический эффект может быть достигнут применением различных доз. Спектр побочных эффектов ИХЭ включает реакции со стороны желудочно-кишечного тракта: тошноту, рвоту, диарею, а также брадикардию за счет влияния на блуждающий нерв [2, 24].

Тем не менее лечебный эффект принимаемого препарата может быть усилен не только за счет увеличения дозы, которое зачастую невозможно из-за появления побочных эффектов, но и путем комбинации с препаратами, имеющими иной механизм действия, которые не только способны потенцировать положительный клинический эффект, но и снизить количество побочных эффектов [5,10, 18, 21, 34].

Наиболее часто в лечении деменции комбинируют ИХЭ и мемантин, модулирующий активность глутаматергической системы. Глутамат является наиболее распространенным возбуждающим медиатором центральной нервной системы [31, 33]. Опосредуя свое действие через ионотропные и метаботропные рецепторы, глутамат инициирует долговременные изменения функциональной активности нейронов, с которыми связаны процессы обучения и памяти [31, 33]. Однако чрезмерная активация глутаматергических N-метил-D-аспартат (NMDA) рецепторов при сосудистых и нейродегенеративных заболеваниях может приводить к гибели клеток путем активации каскада патологических реакций (эксцитотоксичность) [33]. Нейродегенеративные изменения, затрагивающие глутаматергические пути в гиппокампе и прилежащих к нему областях, коррелируют со снижением памяти и познавательной деятельности.

Токсическое действие глутамата способствует накоплению β-амилоида в головном мозге, а активация NMDA-рецепторов способствует патологическому фосфорилированию тау-протеина, основного компонента нейрофибриллярных клубочков [15, 33]. Исходя из этого, глутаматергическая система является важной мишенью в терапии БА.

Мемантин является селективным неконкурентным блокатором NMDA-рецепторов, который может предупреждать эксайтотоксическую активацию рецепторов, не блокируя при этом их сигнальные функции. Как показывают клинические исследования, наиболее заметно активность препарата проявляется на стадии умеренной и тяжелой деменции, однако его положительный эффект возможен и на стадии легкой деменции — при неэффективности или непереносимости ИХЭ [33].

Длительный период полувыведения (70 часов) позволяет принимать препарат один раз в сутки. Анализ результатов трех плацебо-контролируемых исследований по лечению умеренной и тяжелой стадии БА показал способность мемантина уменьшать выраженность когнитивных, поведенческих нарушений, повышать уровень повседневной активности, а также показывать благоприятное общее клиническое впечатление, а объединенные данные трех исследований у больных с легкой и умеренной стадией БА показали эффективность препарата в когнитивной сфере, а также способность производить благоприятное общее клиническое впечатление [31, 33]. Во всех исследованиях отмечена хорошая переносимость и сопоставимый с плацебо уровень безопасности. Также было отмечено, что мемантин способствует снижению уровня депрессии и тревоги [33].

Добавление мемантина к ранее назначенному донепезилу повышает эффективность терапии, но при этом безопасно для пациентов с БА [14, 19, 26]. Это показано в двух крупных 24-недельных плацебо-контролируемых исследованиях. В первое исследование было включено 404 пациента с умеренной и тяжелой стадией БА, которым к стабильно принимаемому донепезилу был добавлен мемантин в дозе 20 мг в сутки [28]. При переводе на комбинированную терапию отмечено улучшение в когнитивной, функциональной, поведенческой сферах, а также улучшение по общей шкале клинического впечатления [28].

Во второе исследование были включены 433 человека с легкой и умеренной степенью тяжести деменции. Исходно пациенты находились на терапии разными ИХЭ (донепезил, галантамин и ривастигмин), к которым в последующем присоединяли мемантин в дозе 20 мг/сут. Положительный эффект по сравнению с плацебо был получен только в сфере когнитивных нарушений [21]. И в том и в другом исследовании была продемонстрирована хорошая переносимость больными комбинации мемантина и ИХЭ. Мета-анализ результатов этих двух исследований, в которые из ИХЭ был включен только донепезил, показал, что комбинация донепезила и мемантина приводит к полноценному улучшению в трех основных сферах клинической структуры деменции (когнитивной, функциональной, поведенческой), а также благоприятному общему клиническому впечатлению только у пациентов с умеренной и тяжелой степенью тяжести БА (MMSE от 5 до 19 баллов) [5]. При этом разницы между основной группой и плацебо по спектру и частоте побочных эффектов получено не было.

Усиление лечебного эффекта при комбинировании ИХЭ и мемантина неоднократно поддерживалось когортными исследованиями [10, 11, 18, 22, 26, 30]. Однако в недавно проведенном 52-недельном плацебо-контролируемом исследовании DOMINO-AD эффективность комбинации ИХЭ и мемантина была поставлена под сомнение [16]. На фоне перевода на комбинированную терапию получено улучшение когнитивных функций, которое не достигало степени статистической достоверности по сравнению с монотерапией ИХЭ [16,17].

Еще одним направлением влечении БА является применение препаратов с нейротрофическим действием. Наиболее убедительно этот эффект показан у церебролизина, который представляет собой комплекс низкомолекулярных нейропептидов, хорошо проникающих через гематоэнцефалический барьер [4, 6, 20, 23]

Эффективность церебролизина у больных с легкой и умеренной степенью тяжести БА показана в нескольких контролируемых исследованиях [4, 6, 20, 23]. Причем положительное влияние было отмечено не только на состояние когнитивных функций, но также в отношении поведенческих расстройств и повседневной активности. В 28-недельном плацебо-контролируемом исследовании было отмечено, что положительный эффект применения 30 мл церебролизина в течение 20 дней у пациентов с БА сохраняется на протяжении как минимум трех месяцев [23].

Комбинирование церебролизина и донепезила по данным 28-недельного плацебо-контролируемого исследования привело к более значительному улучшению по шкале общего клинического впечатления. Следует отметить, что в первые 3-4 месяца наблюдения пациенты, получавшие донепезил (в качестве монотерапии или в комбинации с церебролизином), показали более значимое улучшение по оценкам основных когнитивных шкал [34].

При этом пациенты, которые получали церебролизин, при меньшем эффекте в первые 4 месяца к концу исследования оказались сопоставимыми с группой донепезила за счет стойкости полученных результатов как в когнитивной, так и в поведенческой и аффективной сферах. По результатам данного исследования улучшение по шкале общего клинического впечатления при применении 10 мл церебролизина внутривенно достигало статистической значимости и не противоречило данным ранее проведенных исследований [4, 6, 20, 23]. В группе комбинированной терапии показатели улучшения как по шкалам общего клинического впечатления, так и по основным шкалам для оценки когнитивных нарушений были выше, чем в группах больных, получавших монотерапию и, что особенно важно, данная динамика оказалась стойкой на протяжении всего исследования (38,8% на 16-й неделе и 37,3% на 28-й), в то время как при применении церебролизина процент общего улучшения составил 43,8% на 16-й неделе с последующим снижением до 31,3% на 28-й неделе, а в группе донепезила данный процент уменьшился с 28,8 до 21,2%. [34] Это позволяет сделать вывод о целесообразности комбинации препаратов для получения более стойких результатов и о возможности долгосрочного синергического действия церебролизина и ИХЭ.

Более того, в группе комбинированной терапии отмечался аналогичный процент нежелательных явлений и при монотерапии церебролизином (1,5%), что косвенно свидетельствует о том, что применение церебролизина улучшает переносимость ИХЭ и способствует снижению побочных эффектов препаратов из этой группы [34].

Таким образом, при одинаковой эффективности монотерапии 10 мл церебролизина и 10 мг донепезила, показанной в этом исследовании, применение сочетания двух препаратов способствовало более благоприятной динамике в отношении когнитивных функций, поведенческих нарушений, а также по общему клиническому впечатлению. Комбинация с церебролизином позволила уменьшить количество нежелательных явлений и улучшить переносимость ИХЭ.

Дополнительным аргументом в пользу комбинированной терапии является возможность сложения нейропротективного потенциала противодементных препаратов разного типа. В частности, согласно экспериментальным данным на животных моделях показано, что мемантин может тормозить аномальное фосфорилирование тау-протеина и образование нейрофибриллярных клубочков, а донепезил и другие ИХЭ способны защищать культуры клеток от токсического действия амилоида, повреждающего действия свободных радикалов [27]. Церебролизин же в эксперименте продемонстрировал возможность сохранения холинергических структур от нейродегенеративного процесса. Холинотропный эффект церебролизина может объяснять его основные положительные эффекты при БА, а также потенцирование клинического действия при назначении совместно с препаратами группы ИХЭ. Основная цель назначения нейротрофической терапии на примере церебролизина может заключаться в продлении холинергического действия на более длительный период времени и замедлении прогрессирования заболевания [34].

Лечение БА предпочтительнее начинать с ИХЭ, учитывая наиболее значительный эффект этой группы препаратов у пациентов с легкой и умеренной деменцией при БА. Абсолютным противопоказанием является брадиаритмия менее 50 ударов в минуту в случае неустановленного кардиостимулятора — тогда препаратом выбора является мемантин, доза которого постепенно титруется с начальной дозы 5 мг до 20 мг в сутки однократно утром. Для каждого препарата из группы ИХЭ также необходима постепенная титрация до средней терапевтической (целевой) дозы.

Таблица. Схемы титрации дозы ИХЭ

При развитии побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея) и отсутствии эффекта параллельно назначаемого прокинетика (домперидон) возможна замена на другой препарат из группы ИХЭ с предпочтением препаратов суточного действия либо замена ИХЭ на мемантин.

При нежелательных явлениях со стороны сердечно-сосудистой системы, особенно при развитии брадикардии, не выявляемой ранее, также рекомендован перевод на препарат из группы модуляторов глутаматных рецепторов — мемантин. Оценить эффективность приема возможно только через 6 месяцев, так как действие препарата проявляется постепенно. Если состояние пациента стабилизировалось, то его оставляют на монотерапии дальше. При отсутствии стабилизации и ухудшении состояния больного возможна замена на другой ИХЭ либо перевод на комбинированную терапию ИХЭ с мемантином.

Назначение курсового приема церебролизина возможно с момента установки диагноза до поздних стадий заболеваний. Ограничение составляют пациенты с выраженными психотическими нарушения ми. Особое внимание эта группа препаратов заслуживает в лечении продромальной стадии БА, когда когнитивные нарушения еще не достигают степени деменции, так как доказательная база применения мемантина и ИХЭ у таких пациентов практически отсутствует. Особенностью применения церебролизина является то, что препарат не только способствует улучшению состояния когнитивной сферы, но также потенцирует положительные эффекты ИХЭ, способствует пролонгированию эффектов и уменьшению побочных реакций. Церебролизин назначают по 10-30 мл внутривенно до 20 инфузий 2 раза в год (возможно чаще).

Хорошая переносимость церебролизина и мемантина, доказанная безопасность и переносимость их совместного использования с ИХЭ с потенцированием положительных и снижением отрицательных эффектов позволяет рекомендовать применение сочетания трех групп препаратов в лечении пациентов с БА.

источник

Церебролизином пытаются и лечить последствия инсульта, и спасаться от «старческого маразма», и бороться с болезнью Альцгеймера, и улучшать внимание и память здоровых людей. От чего из этого списка он помогает и из какой неожиданной смеси веществ его производят, рассказывает Indicator.Ru.

Церебролизин назначают при повреждениях мозга при инсульте, чтобы улучшить когнитивные функции (как ноотроп), при деменции, черепно-мозговых травмах, болезни Альцгеймера, нейропедиатрии и даже при депрессии. Лекарство входит в группу «другие психостимуляторы и ноотропные препараты» российского списка «Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов», однако Формулярный комитет РАМН настаивает на том, чтобы исключить его из списка и признать неэффективным. Сайт препарата не предоставляет нам никаких аргументов в свою пользу — по состоянию на момент написания этой статьи он просто не работает.

Сайт российского Минздрава указывает только на два испытания, зарегистрированных Росздравнадзором (в 2006 и 2010 году), но никакой информации о результатах, пациентах и целях нет. Зарегистрированных Минздравом исследований тоже всего два, и из них одно приостановлено, хотя должно было быть завершено в июне 2017 года. Другое должно быть завершено в феврале прошлого года, но опубликованные результаты найти не удается.

Кто же прав и есть ли хотя бы одно показание, по которому действительно стоит принимать церебролизин? Давайте разберемся в этом вопросе подробнее.

Инсульт, деменция, болезнь Альцгеймера

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), инсульт занимает второе место среди причин смертности населения, уступая лишь ишемической болезни сердца, при которой нарушается кровоснабжение сердечной мышцы. Заболевание делится на два главных типа: ишемический инсульт (нарушение кровоснабжения мозга из-за закупорки или сужения артерий, его еще называют инфарктом мозга) и геморрагический инсульт (кровоизлияние в мозг или в полость между мягкой и паутинной мозговыми оболочками). Последний подтип называют субарахноидальным кровоизлиянием, «подпаутинным» в переводе с греческого.

При ишемическом инсульте важная задача врачей — восстановить поступление крови к областям мозга, так как без питания ткани будут отмирать. Если сосуд закупорен тромбом, его нужно убрать: растворить с помощью специальных лекарств или удалить хирургическим путем. При геморрагическом инсульте мозг, напротив, нужно спасти от излившейся в него крови. В обоих случаях счет идет на минуты (подробнее об этом в статье Джеффри Сэйвера), максимум на часы, ведь чем больше тканей мозга повредится, тем больше последствий инсульт принесет для пациента. А последствия эти очень серьезные: паралич различных частей тела, затрудненное глотание, невозможность выучивать новые движения, возможность потери больным речи или зрения. Если инсульт затрагивает центры контроля над жизненно важными процессами (например, над дыханием), человек может впасть в кому или даже умереть.

При черепно-мозговых травмах, как и при инсульте, все решает тяжесть случая и своевременная помощь врачей. Если травма серьезна, пациенту могут помочь в отделении реанимации, и главная задача здесь — сократить область поражения, потому что восстанавливать ткани и функции мозга будет намного сложнее. При благоприятном прогнозе реабилитация будет включать умеренную физическую активность, физиотерапию, но, как и после инсульта, нет никакой «волшебной таблетки» или инъекции, которая быстро поставит вас на ноги.

Еще одна рекомендация к применению Церебролизина — деменция, или старческое слабоумие. В 2015 году ею страдало 46 миллионов людей в мире, и эта цифра продолжает расти. Причиной деменции становятся самые разные заболевания, но более чем за половину случаев ответственность лежит на болезни Альцгеймера. Сама болезнь тоже не так проста: далеко не все случаи обусловлены генетической причиной (и только в 5% она установлена), остальные связаны либо с амилоидами (накоплением особых белковых комплексов внутри клетки), либо с нарушением работы тау-белка, либо с другими проблемами.

Сами амилоиды, кстати, тоже не так однозначны: хотя они стопорят работу клетки, некоторые ученые предлагают использовать их как лекарство (в случае, если клетку нужно усыпить, например, раковую). Вылечить или полностью остановить развитие болезни Альцгеймера с помощью существующих сегодня лекарств, к сожалению, невозможно. Известные на данный момент препараты либо дают слабый симптоматический или спорный эффект, либо обладают слишком опасными побочными эффектами, либо не помогают вовсе.

Из чего же из чего

В чем же польза Церебролизина? Может быть, при всех этих состояниях (и проблемах с памятью и вниманием у детей) он помогает стать немного умнее и более сконцентрированным, улучшая обмен веществ и питание головного мозга? Или просто содержит что-то полезное для этого органа? Ответ можно найти в составе лекарства.

Церебролизин состоит из смеси пептидов мозга свиней. Пептиды, которые меньше белков по размеру, по словам производителей Церебролизина, преодолевают гематоэнцефалический барьер (физиологический «фильтр», защищающий центральную нервную систему от циркулирующих в крови микроорганизмов и токсинов, и пропускающий питательные вещества и кислород). Этот препарат еще с 70-х продает австрийская фирма EVER Neuro Pharma, которая также выпускает пищевые добавки и лекарства от болезни Паркинсона.

Содержащиеся в мозге свиньи вещества могут быть полезны, но вот польза от самого Церебролизина видится неоднозначной. Например, хотя у пациентов с болезнью Альцгеймера при посмертном исследовании была обнаружена нехватка нейротрофического фактора мозга, белка, поддерживающего развитие нейронов, до конца его роль в заболевании не установлена. Впрочем, предполагается, что он защищает от пресловутых бета-амилоидов. Это же вещество задействовано и в механизмах долговременной памяти.

Другой белок мозга свиней и человека, который должен быть в составе Церебролизина, GDNF (Glial cell-derived neurotrophic factor — «глиальный нейротрофический фактор»), рассматривается как перспективное лекарство от болезни Паркинсона, но с переходом через гематоэнцефалический барьер, а значит, и с проникновением в мозг у него проблемы.

Ни точный состав Церебролизина, ни действие отдельных его компонентов не выяснено, поэтому трудно сказать, что он делает в организме. С тем же успехом в мозге свиньи могут быть белки, которые даже вредны человеку с перечисленными болезнями, даже если само животное было здорово.

Количество и соотношение разных веществ в препарате тоже под вопросом, так что подобрать дозировку правильно не представляется возможным. Единственным способом судить об эффекте Церебролизина становятся клинические исследования (хотя и странно, что препарат вообще дошел до них, если его состав вызывает столько повисающих в воздухе вопросов).

В списках (не) значился

Исследований Церебролизина так много, что в них можно потеряться. Поиск по базе данных медицинских научных статей PubMed выдает 389 работ, посвященных этому препарату. Если искать только двойные слепые контролируемые клинические испытания (постоянные читатели уже знают, что только они и могут служить подтверждением эффективности препарата с позиций доказательной медицины), мы найдем гораздо меньше — 34 статьи.

Многие из них просуммированы в таблице от Общества фармакоэкономических исследований (это российское отделение аналогичной международной организации). Там содержательно и на русском языке можно прочитать о количестве пациентов, результатах исследования и их методологическом уровне.

Основной проблемой клинических испытаний Церебролизина становится маленький размер выборки. Даже если исследования соответствуют критериям рандомизации, наличия контрольной группы и «двойного ослепления», количество участвующих в них пациентов очень мало (например, 60, 32 или 41).

Более масштабное исследование (точнее, даже цепочка из двух исследований) восстановления пациентов после инсульта показывает, что Церебролизин помогает быстрее улучшить двигательные функции. Эффект проявился на 90-й день.

Даже в тех случаях, где польза Церебролизина доказана, она все же неоднозначна: например, в испытании 2016 года, где поучаствовало в сумме 70 пациентов, эффект лекарства вместе со стандартной терапией слабо отличался от стандартной терапии. Наблюдался он только у пациентов с самым сильным поражением двигательных центров. Но в такой маленькой группе при наличии большого числа параметров можно выбрать параметр, который будет отражать корреляцию по простому совпадению, а не действительно существующую причинно-следственную связь. Многие исследования (например, это) профинансированы производителем. Конечно, это сразу не говорит о неэффективности лекарства, но делает выводы более сомнительными: компании выгодно, чтобы препарат работал. Что делать с таким обилием противоречивых данных?

На помощь здесь могут прийти обзоры большого количества научных статей. Наибольшим уважением в научной медицинской среде пользуются обзоры Кохрейновского сотрудничества, и вот почему.

Кохрейновских обзоров действия Церебролизина два. Первый из них был опубликован в 2013 году. Он касается сосудистой деменции. В обзор вошло шесть исследований, в которых поучаствовало в сумме 597 человек. Результаты его не очень вдохновляют. Авторы заключают, что, хотя Церебролизин «может оказывать положительный эффект на престарелых пациентов», у которых деменция проявляется слабо или средне, «доказательства все еще недостаточны», потому что исследований мало, а их длительность сильно отличается.

Другой обзор относительно свежий: он опубликован 21 апреля 2017 года, а резюме даже переведено на русский язык. Темой в этот раз стал острый ишемический инсульт. Авторы рассмотрели шесть исследований, в которых в сумме поучаствовало полторы тысячи пациентов, но все же не смогли однозначно порекомендовать препарат. Основная их претензия к испытаниям в пользу Церебролизина заключалась в том, что их чаще всего финансировали производители препарата. Также ученые нашли подтверждения тому, что препарат снижает риск смерти не лучше, чем плацебо, и что он может даже быть причиной «увеличения числа серьезных неблагоприятных событий при использовании Церебролизина у людей с острым ишемическим инсультом».

Есть и протокол Кохрейновского сотрудничества, касающийся того, как надо провести обзор статей, посвященных изучение болезни Альцгеймера. Подобный обзор был проведен, хотя и не Кохрейновский, но по сходным критериям. Он подчеркивает, что действие Церебролизина на когнитивные функции требует дополнительного изучения.

Indicator.Ru рекомендует: хорошо подумайте, стоит ли тратить на это деньги

Церебролизин — препарат с недоказанной эффективностью. Его действие либо показано на маленьких группах пациентов или в испытаниях, к дизайну которых есть претензии, либо опровергнуто. И даже в тех работах, где его эффект доказан, он все еще незначителен.

Лучший способ справиться с инсультом — либо не дать ему случиться (если это возможно), либо своевременно доставить пострадавшего к профессиональной бригаде врачей, которые сделают все необходимое, чтобы спасти как можно больше областей мозга от кровоизлияния или, наоборот, нехватки питания. Восстановить уже погибшие ткани мозга таблетки и инъекции не помогут. Реабилитация после инсульта или черепно-мозговой травмы, конечно, будет комплексной, и вам могут прописать много упражнений и лекарств. Не стоит, однако, надеяться, что Церебролизин — это чудо-лекарство, которое как-то серьезно повлияет на вероятность восстановления пациента. Платить ли за него, покупая ампулы за несколько тысяч рублей, или поесть жареных мозгов (с тем же успехом, но дешевле) — решать потребителю.

То же самое и с болезнью Альцгеймера, самой частой причиной старческой деменции: к сожалению, сейчас нет способов обратить ее вспять, и ученым нужно еще долго разбираться в хитросплетении причин и механизмов этой патологии. А пока большинство лекарств дает лишь слабый эффект. Данные в пользу Церебролизина все еще недостаточны, чтобы включать его в рекомендации. Известно, что активная умственная работа и изучение нескольких языков чаще всего помогают отдалить старение мозга.

Ноотропы, многочисленные «лекарства для улучшения внимания и памяти», которые студенты пачками скупают ближе к сессии, сами по себе спорны. Некоторые из них действительно улучшают кровоснабжение мозга или какие-то отдельные параметры его работы. Сделать же из посредственности гения на час они не смогут. К тому же ноотропы чаще всего разрабатывают для лечения каких-либо расстройств, а что они сделают со здоровым мозгом в долгосрочной перспективе, изучалось мало. Сам Церебролизин в этом качестве мало чем выделяется из остальных препаратов этой группы.

Если это лекарство после многих исследований докажет свою полезность, следовало бы понять, какие вещества и в каком количестве в нем содержатся, показать, что соотношение отдельных его компонентов соответствует самой подходящей их дозировке, и уже тогда его назначать.

Наши рекомендации нельзя приравнивать к назначению врача. Перед тем, как начать принимать тот или иной препарат, обязательно посоветуйтесь со специалистом.

источник

В связи с постарением населения проблема деменции (слабоумия) и предшествующей ей формы когнитивных нарушений (умеренные когнитивные нарушения) приобретает большое социальное значение. В 2005 г. в мире насчитывалось 24,3 млн больных деменцией (в России более 1,1 млн) [1].

Существует несколько определений понятия «деменция»:

• снижение известного или предполагаемого уровня интеллектуальных функций, приводящее к различной степени социальной дезадаптации [2];
• клиническое состояние, характеризующееся значительными нарушениями в различных когнитивных сферах и не связанное с изменениями уровня бодрствования [3];
• согласно руководству DSM-IIIR (1987 г.) деменция определяется как нарушение кратковременной и долговременной памяти, сочетающееся с расстройствами абстрактного мышления, способности к суждениям, других высших функций организма, а также личностными изменениями. Все перечисленное в значительной степени мешает профессиональной деятельности, затрудняет обычную социальную активность и контакт с людьми. Деменция диагностируется только при сочетании интеллектуально-мнестических нарушений с снижением или распадом способности к профессиональной и социальной деятельности.

По степени тяжести выделяют следующие виды деменции.

• Легкая деменция: трудовая деятельность и социальная активность больного значительно нарушены, однако сохранятся способность жить самостоятельно при адекватной личной гигиене и относительно сохранной способности к суждениям.
• Умеренная деменция: при относительно сохранной способности жить самостоятельно больному требуются присмотр и помощь.
• Тяжелая деменция: больному требуется постоянное наблюдение, нарушены многие виды повседневной бытовой активности, утрачивается способность поддерживать личную гигиену.

В популяции наиболее распространены два вида деменции:

• атрофические деменции: болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, фронто-темпоральная деменция:
• сосудистая деменция, в основе которой – сосудистые заболевания головного мозга.

Сосудистая деменция занимает второе место после болезни Альцгеймера и составляет 8-33% от всех деменций [1]. Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) предусматривает следующие критерии постановки диагноза сосудистой деменции [4]:

• наличие деменции;
• гетерогенность когнитивного дефицита (одни когнитивные функции значительно нарушены при относительной сохранности других);
• наличие очаговой неврологической симптоматики: парезы, асимметрия сухожильных рефлексов, пирамидные знаки, псевдобульбарный синдром и т.д.);
• наличие амнестических, клинических и нейровизуализационных (выраженный лейкоареоз, множественные мелкие инфаркты) данных, свидетельствующих о сосудистом заболевании.

МКБ-10 выделяет несколько подтипов сосудистой деменции:

• остро развившаяся деменция (при локализации инфаркта или кровоизлияния в функционально значимой зоне);
• мультиинфарктная деменция;
• субкортикальная деменция (наиболее характерна для субкортикальной артериосклеротической энцефалопатии);
• смешанная субкортикально-кортикальная деменция;
• другие, необычные формы деменции.

Аналогична МКБ-10 классификация сосудистой деменции NINDS-AIREN [5], которая выделяет следующие подтипы:

• деменция вследствие инфаркта в стратегической (для когнитивных нарушений) области;
• мультиинфарктная деменция;
• субкортикальная (болезнь Бинсвангера) и корковая деменция;
• гипоперфузионная деменция (в результате глобальной ишемии, наступившей при остановке сердца или вследствие выраженной гипотензии);
• деменция при кровоизлиянии (хроническая субдураль-ная гематома, внутримозговое кровоизлияние);
• комбинированная деменция (вследствие комбинации нескольких перечисленных причин).

Наиболее частой причиной развития сосудистой деменции является артериосклеротическая энцефалопатия – одна из форм гипертонической дисциркуляторной энцефалопатии, развивающаяся на фоне артериальной гипертонии с резкими подъемами АД, нарушениями циркадного ритма и высоким гематокритом. Характерным для артериосклеротической энцефалопатии является диффузное поражение белого (преимущественно перивентрикулярного) вещества головного мозга и множество лакунарных инфарктов (в значительной степени «клинически немых») [6-8].

В основе патологии белого вещества при артериосклеротической энцефалопатии лежит атеросклероз артериол и мелких артерий (менее 150 мкм в диаметре), который выражается:

• гипертрофией меди;
• гиалинозом;
• резким утолщением сосудистой стенки с сужением просвета.

При артериосклеротической энцефалопатии в большинстве случаев ведущим является субкортикальное поражение лобных областей, приводящее к когнитивному дефициту. Последний представляет собой следствие разобщения коры и базальных ганглиев, нарушающего корти-ко-стриато-таламические связи, которые имеют важное значение в реализации не только когнитивных, но и двигательных функций [9]. Наиболее страдают функции лобных долей и префронтальные области, обусловливающие программирование и планирование деятельности, выстраивание временного контекста и функционирование внутренней операционной системы. Таким образом, субкортикальное поражение приводит к дисфункции лобных отделов мозга.

Артериосклеротическая энцефалопатия – прогрессирующее заболевание, и когнитивные нарушения не сразу достигают степени деменции. Деменции предшествует стадия умеренных когнитивных расстройств (УКР). Синдромом УКР называют нарушение памяти и других высших функций у пожилых людей, выходящее за рамки возрастной нормы (естественного старения), но не вызывающее социальной дезадаптации; на таком этапе развития их трудно отнести к какой-либо нозологической форме [10].

У больных с синдромом УКР могут наблюдаться:

• умеренное снижение способности к концентрации внимания;
• ухудшение симультанного восприятия (затруднение одномоментного восприятия нескольких стимулов);
• ухудшение памяти на текущие события, имена новых знакомых, географические названия;
• рассеянность, частый поиск забытых вещей.

Синдром УКР часто сопровождается утомляемостью, снижением настроения и тревожностью в связи с осознанием собственной неполноценности.

В МКБ-10 для диагностики синдрома УКР предлагаются следующие критерии:

• снижение памяти, внимания и/или способности к обучению;
• субъективные жалобы на повышенную утомляемость при умственной работе;
• отсутствие связи когнитивных нарушений с помрачением сознания;
• отсутствие деменции;
• органическая природа когнитивных расстройств.

Для проведения дифференциального диагноза между сосудистой деменцией (или выраженными когнитивными расстройствами сосудистого генеза) и первичными атрофиями головного мозга можно использовать ишемическую шкалу Хачинского. Эта шкала особенно удобна при первом осмотре больного на амбулаторном приеме, до проведения подробного психологического и нейровизуализационного (КТ или МРТ) исследования (см. таблицу).

Сумма 7 баллов и более указывает, скорее всего, на сосудистый генез деменции, тогда как сумма 4 балла и менее – на наличие атрофического процесса.

Наиболее значимыми кретериями, позволяющими отличить сосудистую деменцию от болезни Альцгеймера, являются: острое начало, ступенеобразное прогрессирование и флюктуирующее течение, инсульт в анамнезе, вычисление очаговой неврологической симптоматики. В то же время не имеет существенного дифференциально-диагностического значения наличие ночной спутанности сознания и депрессии. Шкала Хачинского в значительной мере позволяет дифференцировать сосудистую деменцию от болезни Альцгеймера, однако для диагностики смешанной деменции этой шкалы недостаточно – при высокой специфичности шкала имеет низкую чувствительность. Определенную помощь в дифференциальном диагнозе может принести КТ- или МРТ-исследование. При болезни Альцгеймера наблюдаются:

• уменьшение объема гиппокампа и расширение височного рога боковых желудочков;
• диффузная церебральная атрофия: при болезни Альцгеймера более выражено расширение субарахноидальных пространств полушарий (за счет корковой атрофии), а при дисциркуляторной энцефалопатии более выражено расширение желудочков мозга (за счет гибели преимущественно белого вещества);
• при болезни Альцгеймера перивентрикулярный лейкоареоз часто отсутствует (наблюдается у 20-35% пациентов при КТ-исследовании, у 20-70% при МРТ-исследовании) или выражен нерезко, отмечаются лишь единичные мелкие очаги в белом веществе полушарий мозга, в то время как для гипертонической дисциркуляторной энцефалопатии характерны выраженный и распространенный лейкоареоз и множественные мелкие очаги. Особую трудно диагностируемую форму деменции представляет собой смешанная деменция – сочетание атрофического и сосудистого поражений головного мозга. По данным морфологических исследований, смешанная деменция (сочетание болезни Альцгеймера и дисциркуляторной энцефалопатии) встречается в 15-20% всех случаев деменции и характеризуется сочетанием характерной для болезни Альцгеймера морфологической картины с картиной сосудистого поражения мозга.

Прижизненная диагностика смешанной деменции крайне сложна. Болезнь можно предположительно диагностировать в случаях, если резкая выраженность когнитивных нарушений не соответствует степени выраженности лейкоареоза, распространенности и локализации лакунарных инфарктов.

В течении дисциркуляторной энцефалопатии можно выделить три стадии заболевания [11,7].

Для первой (легкой) стадии характерны достаточно легкие нарушения памяти и внимания, не снижающие работоспособность. На первый план выходит астенический синдром (повышенная утомляемость, раздражительность, частые головные боли, тревожный сон, у части больных – головокружение несистемного характера и шум в голове).

Вторая (умеренная) стадия характеризуется углубленным нарушением памяти и активного внимания (степень когнитивных нарушений соответствует синдрому УКР), эмоциональных расстройств, постепенным снижением работоспособности. У части больных наблюдаются нарушения походки (шаркающая/семенящая походка), легкие тазовые нарушения (учащенное мочеиспускание, императивные позывы), легкие и умеренные парезы.

Для третьей (выраженной) стадии характерна деменция различной степени выраженности, часто в сочетании с нарушениями ходьбы и тазовыми расстройствами.

Для диагностики когнитивных нарушений в клинической практике чаще всего используют Шкалу краткого исследования психического статуса (Mini-Mental State Examination – MMSE) [12, 13]. По шкале MMSE 19-23 балла соответствуют легкой деменции; 10-18 баллов – умеренной деменции; 0-9 баллов – тяжелой деменции.

Принципы лечения больных с сосудистой деменцией включают:

1. раннее начало – на стадии преддеменции (УКР) или на стадии мягкой (легкой) деменции;
2. этиопатогенетическое лечение с учетом основных факторов риска:
   • адекватное лечение артериальной гипертонии;
   • нормализация нарушений липидного обмена (диета, статины);
   • борьба с курением, злоупотреблением алкоголем, ожирением, гипокинезией;
   • коррекция углеводного обмена при сахарном диабете и метаболическом синдроме;
3. для улучшения состояния когнитивных функций – нейротрофическая терапия и психолого-коррекционные занятия.

Нейротрофическая терапия при деменции, по мнению О.С. Левина [4], должна удовлетворять следующим требованиям:

1. ослаблять/стабилизировать нарастание когнитивных нарушений;
2. улучшать повседневную активность;
3. максимально длительно поддерживать бытовую независимость.

Всем этим критериям в значительной степени удовлетворяет церебролизин, эффективность и безопасность которого доказана многолетним клиническим опытом применения и в ряде международных плацебо-контролируемых исследований [15-19].

Церебролизин – это препарат биологически активных низкомолекулярных нейропептидов (215,2 мг в 1 мл раствора), аналогичных по действию естественным факторам роста нейронов (NGF). Благодаря уникальной технологии производства препарат, получаемый из биологического сырья (экстракт мозга молодых свиней), теряет свою видоспецифичность, легко проникает через гематоэнцефалический барьер, оказывая мультимодальное нейротрофи-ческое действие на основные биохимические процессы в нервной ткани, обеспечивающие ее защиту и естественную регенерацию. На основании многочисленных нейро-морфологических, нейрохимических и иммунологических исследований доказана высокая нейротрофическая, нейромодуляторная, антигипоксическая, антиоксидантная и антиапоптотическая активность церебролизина, что определяет его высокую эффективность в лечении сосудистой деменции. В качестве метаболического регулятора он повышает энергетический метаболизм мозга. Нейропротективный эффект церебролизина заключается в защите нейронов от повреждающего действия лактатацидоза, повышения свободнорадикального окисления, ишемии и гипоксии. Обнаружена способность церебролизина выступать в роли синаптического модулятора и показана его способность усиливать нейрогенез [19]. Клинические исследования, как в России, так и за рубежом, подтвердили высокую эффективность церебролизина в лечении сосудистой деменции. Доказано положительное влияние церебролизина на восстановление нарушенных познавательных функций и речи, улучшение памяти и внимания.

Так, в исследовании А.В. Гехт и Е.И. Гусева (2010 г.) было проанализировано течение сосудистой деменции у 217 пациентов. Проведено сравнение эффективности церебролизина с плацебо на фоне базовой терапии ацетилсалициловой кислотой. Церебролизин/плацебо назначался внутривенно капельно в дозе 20 мл на 100 мл изотонического раствора хлорида натрия 1 раз в день 5 дней в нед в течение 4 нед. Через 2 мес перерыва был проведен повторный курс. Результаты исследования подтвердили высокую эффективность церебролизина в лечении сосудистой деменции. Общий результат по шкалам ADAS-cog+ CIBIC+ составил 67,5% на фоне церебролизина по сравнению с аналогичным показателем 27% на фоне плацебо. Церебролизин был безопасен и хорошо переносился пациентами [21].

Ежедневные дозы церебролизина колеблются в пределах от 10,0 до 30,0 мл (в зависимости от тяжести когнитивных нарушений). Препарат вводится внутривенно капельно на 100,0-200,0 мл физиологического раствора. Рекомендованный курс – 5 дней в неделю на протяжении 4 нед. Курсы повторяют 2-4 раза в год.

Церебролизин эффективен при большинстве распространенных форм деменции, а также может быть эффективен в лечении больных со смешанной деменцией, при которой сосуществуют сосудистая деменция и болезнь Альцгеймера.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

П отенциальная терапевтическая роль при деменциях нейротрофических факторов (фактор роста нервов, основной фактор роста фибробластов и др.) пептидов, обеспечивающих дифференциацию и функционирование нейронов, – довольно активно обсуждается в литературе [22,48,55,57,61]. Особый интерес к ним обусловлен тем, что эти вещества избирательно действуют на центральные холинергические нейроны [47]. В настоящее время существуют данные, свидетельствующие о роли дисфункции нейротрофических факторов при патогенетически различных заболеваниях центральной нервной системы. Поэтому теоретически обоснованным выглядит предположение об использовании подобных субстанций с целью затормозить прогрессирование патологического процесса – сосудистого и нейродегенеративного, стимулировать процессы восстановления, в том числе и связанные с формированием новых синапсов. Однако эти препараты не проникают через гематоэнцефалический барьер и поэтому не могут использоваться систематически, в единичных случаях они вводятся интравентрикулярно [55]. При этом на фоне их введения часто возникают побочные реакции (гипералгезия, значительное снижение веса).

Одним из эффективных лекарственных препаратов, обладающих нейротрофическими свойствами, является церебролизин. Этот препарат, состоящий из низкомолекулярных пептидов (25%) и свободных аминокислот (75%), используется для лечения деменций различного генеза и инсульта в нашей стране и за рубежом уже более 40 лет [1–4,7,17,32,36,46,51,63,64,75]. Препарат производится по стандартизированным биотехнологическим методикам с использованием ферментативного расщепления очищенных белков головного мозга свиней и не обладает аллергогенными или токсическими свойствами.

Следует отметить, что несмотря на большое число клинических исследований, свидетельствовавших об эффективности церебролизина, точные механизмы его действия не были известны. Ситуация кардинально изменилась в последние годы, когда появились новые данные, основанные на использовании современных лабораторных методов.

В целом ряде исследований была подтверждена нейротрофическая активность церебролизина, сходная с активностью естественных нейротрофических факторов [30,39,66,77]. Действие церебролизина по своему конечному эффекту и его выраженности напоминает действие фактора роста нервов [33,34,66]. L. Francis–Turner и соавт. [34] показали, что после перерезки бахромки свода (в эксперименте такое повреждение вызывает дегенерацию ацетилхолинергических нейронов в срединной перегородке) введение церебролизина сразу после повреждения уменьшает выраженность мнестических нарушений. Авторы провели сравнение эффективности естественно образующегося в организме фактора роста нервов, который вводился в желудочки головного мозга, и церебролизина, вводившегося интраперитонеально. Было отмечено, что церебролизин более значительно уменьшает обусловленные экспериментальным повреждением мнестические расстройства, чем фактор роста нервов. Кроме того, церебролизин ускорял процесс приобретения новых знаний, тогда как введение фактора роста нервов не влияло на способность к обучению [34]. Также было отмечено, что улучшение возникает после применения препарата в течение 4 недель, в то время как его применение в течение 2 недель дает только временный эффект. В последующей работе этих авторов [72] было показано, что церебролизин восстанавливает способность к обучению при назначении в существенно бoльшие сроки после экспериментального повреждения центральной нервной системы – спустя 4 месяца. Эффект препарата носил дозо–зависимый характер. Суммируя результаты прошлых работ и последнего исследования, V. Valouskova и L. Francis–Turner [72] сделали вывод о способности церебролизина препятствовать развитию мнестических расстройств, если применять его непосредственно после повреждения, и стимулировать восстановление способности к обучению даже в том случае, если он вводится спустя несколько месяцев после повреждения головного мозга.

Экспериментальные данные, полученные in vitro [41,42,44,45] и in vivo [21,53], свидетельствуют о нейропротективных свойствах этого препарата. Следует заметить, что эксперименты на животных имеют важное значение как для понимания патогенеза различных заболеваний, так и для оценки действия лекарственных препаратов. В частности, грызуны активно используются в качестве моделей процесса старения, поскольку у них нейробиологические основы старения сходны с нейрональными изменениями у людей [38]. На различных экспериментальных моделях было доказано положительное влияние церебролизина на способность к обучению и мнестические функции [33,34,41–45,56,72]. В частности, на крысах это продемонстрировали B. Hutter–Paier и соавт. [43], используя методику пассивного избегания. Эффект препарата носил дозо–зависимый характер, причем улучшение было более выраженным и более длительным у старых самок.

Одним из методов изучения способности обрабатывать пространственную информацию при старении у крыс является водный лабиринт. A. Gschanes и M.Windisch [38], используя эту методику, отметили уменьшение продолжительности латентного периода реакции выбора пути спасения под влиянием церебролизина, причем у самок это улучшение было более значительным. При исследовании двигательной активности, определяемой по скорости преодоления водной преграды, статистически значимое улучшение было только у самцов (у самок скорость плавания не изменилась).

Эксперименты на трансгенно измененных мышах, используемых для изучения процессов формирования b -амилоида при болезни Альцгеймера, показали способность церебролизина усиливать регенерацию синапсов и снижать уровень b -амилоида–42 [62]. Полученные данные позволили авторам сделать заключение о нейропротективном эффекте церебролизина на интрацеллюлярном уровне. Результаты этого исследования имеют принципиально важное значение, поскольку отложение b -амилоида является одним из ключевых моментов в патогенезе болезни Альцгеймера.

Было показано, что нейропротективный эффект церебролизина обусловлен антиапоптозными свойствами входящих в его состав пептидов и улучшением метаболизма нейронов под влиянием аминокислот [39,41,44]. В отличие от некроза, остро возникающего и пассивного процесса гибели клетки, характеризующегося ранним нарушением целостности клеточных мембран и увеличением объема клетки (что в конечном итоге приводит к гибели клетки), апоптоз является активным процессом [61]. Апоптоз, как форма программируемой гибели клетки, сопровождается гистологическими изменениями, такими как образование пузырьков в мембране клеток и конденсация хроматина. При апоптозе могут возникать характерные биохимические изменения, в частности, фрагментация межнуклеосомной ДНК.

В эксперименте было показано, что на фоне введения церебролизина уменьшается количество клеток с обусловленным апоптозом повреждением хроматина [39]. Один из механизмов антиапоптозной активности церебролизина связан с уменьшением повреждающего действия глутамата на нейроны [41]. Это обусловлено способностью пептидов, входящих в состав препарата, тормозить вызванный ишемией выброс глутамата, агонистически воздействуя на пресинаптические ГАМК–Б рецепторы.

Экспериментальное исследование, проведенное B.Hutter–Paier и соавт. [44], показало, что церебролизин обеспечивает защиту нейронов от отсроченной гибели, причем этот эффект носит дозо–зависимый характер. Полученные данные свидетельствуют о том, что одним из механизмов нейропротективного эффекта церебролизина является повышение пластичности нейронов, обусловленное предотвращением разрушения их цитоскелета. Таким образом, на клеточном уровне нейропротективный эффект церебролизина может быть связан с предотвращением повреждения дендритов.

M. Schwab и соавт. [67,68] на модели экспериментальной ишемии (окклюзия обеих сонных артерий у крыс) отметили, что после введения церебролизина показатели смертности у крыс в первые сутки после ишемии снижались с 31,7% до 17,6%. Это было связано с уменьшением цитотоксического отека и стабилизацией церебрального кровотока, преимущественно в задних отделах головного мозга. Введение церебролизина при ишемии также усиливало защитный эффект умеренной гипотермии (35°С). Кроме того, имеет значение еще один положительный эффект церебролизина – уменьшение образования в условиях ишемии/реперфузии свободных радикалов [70].

Следует заметить, что около 2% кислорода, используемого митохондриями, утилизируется неполностью. При этом образуются свободнорадикальные метаболиты О₂, активно вступающие в химические реакции [12,31,37,59]. В норме избыточная продукция свободных радикалов компенсируется под влиянием ферментативных или неферментативных антиоксидантных систем, обеспечивающих поддержание гомеостаза.

В экспериментальной работе M.E. Gonzalez и соавт. [37] было показано, что церебролизин уменьшает выраженность оксидантного стресса, воздействуя на каталазу и супероксиддисмутазу. При этом летальность в группе получавших церебролизин экспериментальных животных (крыс) с повреждением септо–гиппокампального пути составила 18% по сравнению с 43% в контрольной группе. Отмеченные в экспериментальных исследованиях свойства церебролизина уменьшать неблагоприятные последствия ишемии находят и клиническое подтверждение [7,35].

На фоне действия церебролизина увеличивается уровень белка, ассоциированного с микротубулами–2 (англ. – microtubule associated protein–2, сокр. – MAP2) и снижается образование фосфорилированного тау–протеина [69,71]. Цитоскелетный белок MAP2 играет важную роль в жизнедеятельности нейронов. В основном этот белок локализован в дендритах, а его изменения являются одним из наиболее чувствительных и ранних индикаторов обусловленного ишемией повреждения клеток, поскольку предшествуют необратимым повреждениям нейронов. В эксперименте было показано, что добавление церебролизина, даже в небольшом количестве, к культуре клеток препятствует снижению уровня MAP2 в условиях ишемии [45,76]. Аналогичные данные были получены in vivo [69]. M. Schwab и соавт. [69] выявили, что наиболее значительно этот процесс выражен в области таламуса, гиппокампа и мезэнцефальных отделах. Авторы подчеркивают, что выявленный эффект церебролизина имеет важное значение в плане воздействия на ишемическую полутень, окружающую зону инфаркта головного мозга.

Церебролизин нормализует и нейротрансмиттерные нарушения. H. Xiong и соавт. [79,80] в эксперименте показали, что влияние препарата на структуры гиппокампа осуществляется путем непрямой (связанной с освобождением эндогенного агониста) стимуляции аденозиновых рецепторов. Аденозин является мощным тормозящим нейротрансмиттером, угнетающим выброс глутамата из пресинаптических терминалей. Конечным итогом этого процесса, также как и упоминавшееся выше воздействие церебролизина на ГАМК–ергическую систему, является торможение освобождения глутамата из пресинаптических терминалей и последующее уменьшение поступления ионов кальция в нейроны. Подобный механизм действия церебролизина может объяснить его способность замедлять прогрессирование нейродегенеративного процесса и воздействовать на эксайтотоксичность в условиях ишемии.

Учитывая значение ацетилхолинергических нарушений при болезни Альцгеймера, важным представляется отмеченное F. Akai и соавт. [21] нейротрофическое влияние церебролизина на холинергические нейроны гиппокампальной области. Авторы изучали эффект церебролизина на степень дегенерации денервированных в результате вмешательства холинергических нейронов медиальной перегородки у крыс и выявили достоверное увеличение времени жизнедеятельности клеток по сравнению с контрольной группой животных.

Экспериментальные данные дают основания для предположения о способности церебролизина увеличивать плотность синапсов и индуцировать нейрогенез в области гиппокампа [25,71,78]. При этом у экспериментальных животных отмечено существенное улучшение выполнения тестов, оценивающих мнестические функции и способность к обучению [71,78]. Эффект препарата характеризуется двухфазной модуляцией синаптической передачи – кратковременным ингибированием и последующим длительным усилением синаптической активности в области CA1 гиппокампа крыс [25], что связано с влиянием на пресинаптические аденозиновые рецепторы [79] и ГАМК–Б рецепторы [80]. M. Windisch и соавт. [78] отмечают, что улучшение выполнения тестов у экспериментальных животных коррелирует с достоверным повышением плотности синапсов в структурах гиппокампа (области CA1, CA3, зубчатая извилина) и энторинальной коре.

Одним из механизмов нейропротективного эффекта церебролизина является увеличение транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер – из кровяного русла в паренхиму головного мозга, что было показано в целой серии работ, выполненных в США [26–30]. Глюкоза проникает через гематоэнцефалический барьер с помощью Na–независимого механизма, регулируемого геном–транспортером глюкозы GLUT1. Экспрессия гена – транспортера глюкозы GLUT1 в эндотелиальных клетках регулируется трофическими факторами. Имеются данные, что при болезни Альцгеймера уровень этого транспортного протеина снижается [54]. В работах, проведенных R.J. Boado [26,27,29], было выявлено, что церебролизин регулирует экспрессию гена–транспортера глюкозы GLUT1 на уровне посттранскрипционной стабилизации мРНК, а также специфично усиливает экспрессию этого гена в культуре клеток мозгового эпителия, увеличивая эффективность трансляции, причем это усиление носит дозо–зависимый характер. В последующей работе этого автора [30] было показано, что на фоне введения церебролизина в течение 7 дней у экспериментальных животных отмечается возрастание активности GLUT1, что сопровождается повышением транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер. При этом отмечено достоверное снижение уровня гормонов, снижающих эту активность. В конечном итоге улучшается аэробный метаболизм [26–30,74]. Полученные данные объясняют положительный клинический эффект церебролизина не только при дегенеративных, но и при сосудистых заболеваниях головного мозга.

Доказательства эффективности церебролизина получены и по результатам клинических исследований. Следует заметить, что препарат обычно назначается в больших дозах – 20–30 мл/сут. внутривенно на изотоническом растворе натрия хлорида в течение 1 месяца ежедневно [9,16,20,63,64].

Улучшение когнитивных функций после терапии церебролизином было продемонстрировано в двойном слепом контролируемом исследовании, проведенном B.Kofler и соавт. [50]. Авторы применяли 20 мл препарата в течение 10 дней у пациентов как с сосудистой, так и первично–дегенеративной деменцией. Результаты завершенных в последнее время двойных слепых плацебо–контролируемых исследований, проведенных в Канаде [36,58], Южной Корее [23], а также в Германии [63–65], свидетельствуют о хорошей переносимости и статистически достоверном улучшении в состоянии пациентов с болезнью Альцгеймера после месячного курса лечения церебролизином в дозе 30 мл/сут. Положительный эффект проявлялся как в когнитивной сфере, так и в виде улучшения поведенческих характеристик больных. C.–Y.Bae и соавт. [23] отмечают, что по своей выраженности положительный эффект церебролизина сравним с эффектом центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы такрина, донепезила или метрифоната.

И.Ф.Рощина и соавт. [16] выявили у пациентов с болезнью Альцгеймера более выраженное улучшение состояния высших мозговых функций (в бoльшей мере – регуляторных, в меньший – операциональных) при терапии церебролизином и амиридином, чем только амиридином. Курс лечения церебролизином в этом исследовании проводился перед курсовой терапией амиридином.

E.Ruther и соавт. [63] в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании использовали церебролизин у 120 пациентов с болезнью Альцгеймера. Авторы выявили у обследованных больных улучшение когнитивных функций и активности в повседневной жизни, при этом сколь–либо значимых побочных явлений не было. Положительный эффект церебролизина сохранялся и после завершения курса терапии. Авторы, отмечая улучшение в состоянии больных через 3 месяца [64] и 6 месяцев [65] после завершения курса лечения, высказывают предположение о способности этого препарата замедлять прогрессирование болезни Альцгеймера. Механизмы подобного клинического эффекта могут быть связаны с экспериментально подтвержденным увеличением плотности синапсов в области гиппокампа и энторинальной коры [78].

Двойное слепое многоцентровое исследование, проведенное в Канаде [36], было специально направлено на оценку возможного влияния церебролизина на характер течения болезни Альцгеймера. Для этого эффект терапии оценивался не только непосредственно после окончания курса терапии, но также через 2 и 5 мес. Всего в исследование было включено 192 пациента с болезнью Альцгеймера (диагностика проводилась на основе критериев NINCDS–ADRDA), оценка по шкале MMSE составляла от 14 до 26 баллов. Проведенное исследование показало, что после курса терапии отмечается улучшение в состоянии больных, проявляющееся увеличением активности в повседневной жизни и уменьшением выраженности поведенческих расстройств. Полученные данные подтверждают способность церебролизина замедлять прогрессирование болезни Альцгеймера, поскольку даже после прекращения лечения состояние больных имело тенденцию к улучшению.

Ранее Н.В.Верещагин и соавт. [1], используя двойной слепой метод, изучали эффективность церебролизина у больных с мультиинфарктной деменцией. В исследование было включено 60 больных, которые получали 15 мл церебролизина на 100 мл физиологического раствора в течение 28 дней. После курса терапии у пациентов было отмечено улучшение абстрактного мышления и памяти по результатам теста Арнольда–Кольмана, положительная динамика ЭЭГ. G.F.Hebenstreit [40] в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании изучал эффект церебролизина в дозах 10 и 30 мл в течение 4 недель у 60 больных с сосудистой деменцией. Автор зафиксировал дозо–зависимое благоприятное влияние препарата на практическое мышление по результатом теста Арнольда–Кольмана. Была отмечена положительная динамика ЭЭГ. Кроме того, выявилось благоприятное влияние церебролизина на биохимические показатели: у пациентов, принимавших препарат, достоверно снизился уровень холестерина и триглицеридов.

После курса терапии церебролизином у пациентов как с сосудистой, так и с первично–дегенератичной патологией, параллельно улучшению когнитивных функций отмечается положительная динамика электроэнцефалографических параметров в виде уменьшения выраженности медленноволновой активности в дельта– и тета–диапазонах и усиления альфа–активности [13,20]. Для объективизации положительного влияния церебролизина у больных с мультиинфарктной деменцией О.И.Соловьев [18] применял компьютерное картирование ЭЭГ в контролируемом клиническом испытании. Было зафиксировано достоверное увеличение мощности ЭЭГ в широком частотном диапазоне (тета–, альфа–, бета–1 и бета–2). Помимо фоновой записи, проводилась функциональная проба, вызывающая легкую ишемию мозга, что позволило выявить повышение толерантности к ишемии у больных, получавших церебролизин, по сравнению с контрольной группой.

V.Lombardi и соавт. [52] провели изучение влияния однократного введения раствора церебролизина (30 мл) на когнитивные функции и биоэлектрическую активность головного мозга у здоровых пожилых. Было показано, что после введения церебролизина возрастает относительная мощность альфа–активности, причем этот эффект сохраняется до 6 часов после введения. Одновременно происходит генерализованное снижение медленноволновой дельта–активности. При этом обследованные лица достоверно лучше выполняли тесты, оценивающие память. Полученные данные свидетельствуют об активации даже после однократного введения церебролизина церебральных механизмов, связанных с мнестическими процессами и вниманием.

Ранее M.Funke и соавт. [35], используя гипервентиляцию в качестве модели церебральной ишемии (мозговой кровоток при этой пробе снижается до 50–60%, что в достаточной мере воспроизводит ситуацию при остром инсульте и, отчасти, при сосудистой деменции), показали, что церебролизин приводит к нарастанию мощности ЭЭГ, причем наиболее выраженные изменения были отмечены в теменных отделах. Этот эффект проявляется уже через 15 минут после инъекции препарата, достигает максимума через 2 часа и сохраняется в течение 8 часов после инфузии. Сразу после гипервентиляции и в первые четыре часа после нее в группе, получавшей плацебо, отмечено некоторое снижение кратковременной памяти, которое отсутствовало у лиц, получавших церебролизин. Основываясь на полученных данных, авторы подчеркивают, что электрофизиологические изменения, обусловленные введением церебролизина, отличаются от эффекта типичных ноотропных препаратов и соответствуют изменениям, характерным для нейропротекторов, обладающих антиглутаматергическими свойствами.

Церебролизин также используется при инсультах [3, 7,8,14,17,24,73]. K.Кlein [49] применял препарат у пациентов в остром периоде инсульта в дозе 20 мл на 500 мл раствора декстрана в течение 5 дней. Была отмечена положительная динамика общемозговой и очаговой неврологической симптоматики, повысились показатели выживаемости, улучшилось общее состояние больных. G.S.Barolin и соавт. [14,24,51] на большой группе больных с ишемическим инсультом показали, что чем раньше от начала инсульта вводится этот препарат, тем более благоприятно протекает реабилитационный период. D.Volc и соавт. [73] отметили наиболее существенное улучшение у больных более молодого возраста. Было показано, что у пациентов, получавших церебролизин, происходит более быстрое и существенное восстановление двигательных и когнитивных функций, они лучше справляются с необходимыми в повседневной жизни действиями.

Х. Димат [10] сообщает о благоприятном влиянии церебролизина на динамику неврологической симптоматики и параметры ЭЭГ у больных в остром периоде тяжелой черепно–мозговой травмы при применении препарата в дозе 60 мл внутривенно в течение 10 дней. Сходные данные ранее были получены F.Jelasic [46]. Имеются данные об эффективности церебролизина при тяжелой акинетической форме болезни Паркинсона. О.Шубрт [19] сообщает об удлинении «on»–периода и уменьшении побочных эффектов препаратов леводопы у таких больных после месячного курса терапии церебролизином. Кроме того, этот препарат также используется для коррекции побочных эффектов психотропных средств [15].

Еще одной сферой применения церебролизина является детская неврология. Препарат с успехом используется для лечения минимальной мозговой дисфункции [5], последствий закрытой черепно–мозговой травмы [11], ночного энуреза [6], гипоакузии [60].

В своем обзоре M.Windisch и соавт. [77] суммируют следующим образом механизмы действия церебролизина: нормализация функции нейронов, влияние на нейрональный окислительный метаболизм, активизация реакции спраутинга, нормализация нейротрансмиттерных нарушений и синаптической передачи. Под действием этого препарата, что подтверждается экспериментальными данными, происходит улучшение мнестических функций при различных типах повреждения. Пептиды, входящие в состав церебролизина, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер в фармакологически эффективных количествах, а их эффект обычно более выражен, чем эффект естественных нейротрофических факторов. Кроме воздействия на нейроны, препарат активирует микроглиальные элементы, уменьшает неблагоприятные эффекты факторов воспаления и воздействует на механизмы оксидантного стресса. Помимо этого, церебролизин улучшает транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер. Таким образом, препарат обладает активным мультимодальным действием, направленным на целый ряд ключевых механизмов процесса нейродегенерации. Еще одним положительным свойством препарата является быстрое наступление положительного эффекта и его длительное сохранение после проведенного курса лечения.

1. Верещагин Н.В., Лебедева Н.В. Легкие формы мультиинфарктной деменции: эффективность церебролизина. //Сов. мед. –1991. –N.11. –С.6–8

2. Виленский Б.С. Инсульт. –СПб.: Медицинское информационное агентство, 1995. –288 с.

3. Виленский Б.С., Семенова Г.М., Широков Е.А. Применение церебролизина при ишемическом инсульте. //Журн. невролог. и психиатр. –1999. –Т.99, №.4. –С.65–69

4. Виндиш М. Церебролизин – новейшие результаты, подтверждающие разностороннее действие лекарства. //В кн.: Третий Международный Симпозиум по Церебролизину. –М., 1991. –С. 81–106

5. Громова О.А., Авдеенко Т.В., Бурцев Е.М. и соавт. Влияние церебролизина на оксидантный гомеостаз, содержание микроэлементов и электролитов у детей с минимальной мозговой дисфункцией. //Журн. невролог. и психиатр. –1998. –Т.98, №.1. –С.27–30

6. Грузман А.В., Левина И.Н. Эффект внутривенного введения церебролизина при резистентных формах ночного энуреза у детей. //Журн. невролог. и психиатр. –1998. –Т.98, №.11. –С.46

7. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. –М.: Медицина, 2001.–328 с.

8. Гусев Е.И., Гехт А.Б., Гаптов В.Б., Тихопой Е.В. Реабилитация в неврологии. Учебн. пособие. –М., 2000. –52 с.

9. Дамулин И.В., Захаров В.В., Левин О.С., Елкин М.Н. Использование церебролизина в нейрогериатрической практике. /В сб.: Достижения в нейрогериатрии. Под ред. Н.Н.Яхно, И.В.Дамулина. –М.: ММА, 1995, Ч.1. – С.100–116

10. Димат Х. Церебролизин в терапии черепно–мозговой травмы. //В кн.: Третий Международный Симпозиум по Церебролизину. –М., 1991. –С.47–60

11. Заваденко Н.Н., Кемалов А.И., Петрухин А.С. и соавт. Лечение последствий закрытой черепно–мозговой травмы у детей: оценка эффективности церебролизина. //Невролог. журн. –2001. –Т.6, №.3. –С.38–42

12. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Оксидантный стресс – общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы. //Ж. невролог. и психиатр. –1996. –Т.96, N.2. –С.111–114

13. Изнак А.Ф., Колыхалов И.В., Чаянов Н.В. и соавт. Влияние церебролизина на характеристики ЭЭГ при болезни Альцгеймера. /В сб.: Болезнь Альцгеймера: достижения в нейробиологии, диагностике и терапии. Тез. докл. –М., 1996. –С.46

14. Коппи С., Баролин Г.С. Применение церебролизина в терапии ишемического инсульта. //Журн. невролог. и психиатр. –1998. –Т.98, №.10. –С.30–33

15. Пантелеева Г.П., Бондарь В.В., Красникова Н.И., Раюшкин В.А. Церебролизин и магне В6 в терапии побочных эффектов психотропных средств. //Журн. невролог. и психиатр. –1999. –Т.99, №.1. –С.37–41

16. Рощина И.Ф., Колыхалов И.В., Селезнева Н.Д. и соавт. Влияние церебролизина на эффективность последующей терапии амиридином у больных с болезнью Альцгеймера (нейропсихологическое исследование). //Журн. невролог. и психиатр. –1999. –Т.99, №.12. –С.43–46

17. Скворцова В.И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы. //Невролог. журн. –2001. –Т.6, №.3. –С.4–9

18. Соловьев О.И. Нейротропное действие церебролизина по данным компьютеризированной топографии и визуального анализа ЭЭГ. //В кн.: Третий Международный Симпозиум по Церебролизину. –М., 1991. –С.61–70

19. Шубрт О. Опыт лечения церебролизином тяжелой акинетической формы болезни Паркинсона. //В кн.: Третий Международный Симпозиум по Церебролизину. –М., 1991. –С.71–80

20. Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Захаров В.В. и соавт. Опыт применения высоких доз церебролизина при сосудистой деменции. //Тер. архив. –1996. –Т.68, №10. –С.65–69

21. Akai F., Hiruma S., Sato T. et al. Neurotrophic factor–like effect of FPF1070 on septal cholinergic neurons after transections of fimbria–fornix in the rat brain. //Histol. Histopathol. –1992. –Vol.7. –P.213–221

22. Appel S.H. Neuropeptides and Alzheimer’s disease. Potential role of neurotrophic factors. /In: Alzheimer’s Disease: Advances in Basic Research and Therapies. Editors: R.J.Wurtman et al. –Zurich, 1984. –P.275–291

23. Bae C.–Y., Cho C.–Y., Cho K. et al. A doudle–blind, placebo–controlled, multicenter study of Cerebrolysin in Alzheimer’s disease. //J. Am. Geriatr. Soc. –2000. –Vol.48. –P.1566–1571

24. Barolin G.S., Koppi S., Kapeller E. Old and new aspects of stroke treatment with emphasis on metabolically active medication and rehabilitative outcome. //EuroRehab. –1996. –N.3. –P.135–143

25. Baskys A., Wojtowicz M. Effects of brain tissue hydrolysate on synaptic transmission in the hippocampus. //Pharmac. Biochem. Behav. –1994. –Vol.49. –P.1105–1107

26. Boado R.J. Brain–derived peptides regulate the steady state levels and increase stability of the blood–brain barrier GLUT1 glucose transporter mRNA. //Neurosci. Lett. –1995. –Vol.197, N.3. –P.179–182

27. Boado R.J. Brain–derived peptides increase the expression of a blood–brain barrier GLUT1 glucose transporter reporter gene. //Neurosci. Lett. –1996. –Vol.220. –P.53–56

28. Boado R.J., Wu D., Pardridge W.M., Windisch M. In vivo administration of brain–derived peptides increases the transport of glucose from blood to brain. /In: XVI World Congress of Neurology. Buenos Aires, 1997. Abstracts. N. 2–07–06

29. Boado R.J. Molecular regulation of the blood–brain barrier GLUT1 glucose transporter by brain–derived factors. //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.323–331

30. Boado R.J. In vivo upregulation of the blood–brain barrier GLUT1 glucose transporter by brain–derived peptides. //Europ. J. Neurol. –1999. –Vol.6, suppl.3. –P.37

31. Choi B.H. Oxidative stress and Alzheimer’s disease. //Neurobiol. Aging. –1995. –Vol.16. –P.675–678

32. Duma S., Mutz N. Wirsamkeit einer Peptid – Dextran – Kombination in der Behandlung von Schadel–Hirn–Verletzten. //Neuropsychiatrie. –1990. –B.4. –S.69–72

33. Francis–Turner L., Valouskova V. Nerve growth factor and nootropic drug Cerebrolysin but not fibroblast growth factor can reduce spatial memory impairment elicited by fimbria–fornix transection: short–term study. //Neurosci. Lett. –1996. –Vol.202. –P.193–196

34. Francis–Turner L., Valouskova V., Morky J. Long–term effect of NGF, b–FGF and Cerebrolysin on the spatial memory after fimbria–fornix lesion in rats. //J. Neural. Trasm. –1996. –Vol.47 (Suppl.). –P.277

35. Funke M., Fiehler J., Mewes I. et al. Dose–dependent effects of Cerebrolysin on EEG and short term memory of healthy volunteers during control and hyperventilation induced cerebral ischemia. //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.385–398

36. Gauthier S. Results of a 6–month randomized placebo–controlled study with Cerebrolysin in Alzheimer’s disease. //Europ. J. Neurol. –1999. –Vol.6, suppl.3. –P.28

37. Gonzalez M.E., Francis L., Castellano O. Antioxidant systemic effect of short–term Cerebrolysin administration. //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.333–341

38. Gschanes A., Windisch M. The influence of Cerebrolysin and E021 on spatial navigation of 24–month–old rats //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.313–321

39. Hartbauer M., Hutter–Paier B., Skofitsch G., Windisch M. Antiapoptotic effects of the peptidergic drug Cerebrolysin on primary cultures of embryonic chick cortical neurons. //J. Neural. Transm. –2001. –Vol.108. –P.459–473

40. Hebenstreit G.F. Die Wirkung eines Aminosaure Peptide–Extraktes bei zerebralen Funktionsstorungen in der Gerontopsychiatriie. //Neuropsychiatrie. –1986. –B.1. –S.38–44

41. Hutter–Paier B., Grygar E., Windish M. Death of telencephalon neurons induced by glutamate is reduced by the peptide derivate Cerebrolysin. //J. Neural. Transm. –1996. –Vol.47 (Suppl.). –P.267–27

42. Hutter–Paier B., Fruhwirth M., Grygar E., Windisch M. Cerebrolysin protects neurons from ischemia–induced loss of microtubule–associated protein 2. //J. Neural. Transm. –1996. –Vol.47 (Suppl.). –P.276

43. Hutter–Paier B., Eggenreich U., Windisch M. Effects of two protein–free peptide derivates on passive avoidance behaviour of 24–month–old rats. //Arzneimittelforschung/Drug res. –1996. –Vol.46. –P.237–241

44. Hutter–Paier B., Steiner E., Windisch M. Cerebrolysin protects isolated cortical neurons from neurodegeneration after brief histotoxic hypoxia. //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.351–361

45. Hutter–Paier B., Grygar E., Fruhwirth M. et al. Further evidence that Cerebrolysin protects cortical neurons from neurodegeneration in vitro. //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.363–372

46. Jelasic F. Klinische Erfahrungen mit Cerebrolysin bei schweren hirnorganischen Prozessen. //Zeitschrift fur Allgemeinmedizin. –1976. –B.52. –S.1829–1831

47. Johannson B., Meyersson B. A physiological role of NGF in the brain? //Neuroendocrin. Lett. –1988. –Vol.10. –P.42–45

48. Khachaturian Z. Overview of drug treatment possibilities in Alzheimer’s disease. /In: Updating of Alzheimer’s Disease. Editors: M.Selmes et al. IIIrd Annual Meeting Alzheimer Europe. –Madrid: Alzheimer Espana, 1994. –P.98–102

49. Klein K. Erfahrungen mit einer rheologisch und metabilisch aktiven Wirkstoffkombination bei akuten zerebralen Ischamien. //Therapiewoche. –1985. –B.35. –S.2323–2330

50. Kofler B., Erhart C., Erhart P., Harrer G. A multidimensional approach in testing nootropic drug effects. //Arch. Gerontol. Geriatr. –1990. –Vol.10. –P.129–140

51. Koppi S., Barolin G.S. Hamodilutionstherapie mit nervenzellstoffwechsel–aktiver Therapie beim ischamischen Insult: ermutigende Resultate einer Vergleichsstudie. //Wien. Med. Wochenschr. –1996. –B.146, N.3. –S.41–48

52. Lombardi V., Ccabelos R., Perez P. et al. Cerebrolysin improves memory performance and the brain bioelectrical activity pattern in elderly humans. //Neurobiol. Aging. –2000. –Vol.21, N.1S. –P.S167

53. Masliah E., Armasolo F., Veinbergs I. et al. Cerebrolysin ameliorates performance deficits, and neuronal damage in apolipoprotein E–deficient mice. //Pharmacol. Biochem. Behav. –1999. –Vol.62. –P.239–245

54. Mooradian A.D., Chung H.C., Shan G.N. GLUT–1 expression in the cerebra of patients with Alzheimer’s disease. //Neurobiol. Aging. –1997. –Vol.18. –P.469–474

55. Orgogozo J.–M. Therapeutic Approaches in Alzheimer’s Disease. /In: Alzheimer’s Dementia. The 16th International Bayer Pharma Press Seminar. –Paris, 1997. –P.34–42

56. Paier B., Windisch M., Eggenreich U. Postnatal administration of two peptide solutions affect passive avoidance behaviour of young rats. //Behav. Brain Res. –1992. –Vol.51. –P.23–28

57. Palacios J.M., Mengod G., Probst A. Perspective of pharmacological treatment of dementia. /In: Cerebral Insufficiency: Trends in Research and Treatment. Vol.2. Edited by A.Carlson et al.. –Carnforth: The Parthenon Publishing Group, 1989. –P.93–110

58. Panisset M., Gauthier S., Moessler H., Windisch M. Treatment of Alzheimer’s disease: A randomized, double–blind, placebo–controlled trial with a neurotrophic agent. //Neurobiol. Aging. –2000. –Vol.21, N.1S. –P.S28

59. Prasad K.N., Cole W.C., Hovland A.R. et al. Multiple antioxidants in the prevention and treatment of neurodegenerative disease: analysis of biologic rationale. //Curr. Opin. Neurol. –1999. –Vol.12, N.6. –P.761–770

60. Pruszewicz A., Obrebowski A., Woznica B., Swidzinski P. Mozliwosci farmakologiczne leczenia niedosuchow odbiorczych u dzieci. // Otolaryngol. –1994. –Vol.48, N.1. –P.63–66

61. Reinprecht K., Hutter–Paier B., Crailsheim K., Windisch M. Influence of BDNF and FCS on viability and programmed cell death (PCD) of developing cortical chicken neurons in vitro. //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.373–384

62. Rockenstein E., Mallory M., Mante M. et al. Effects of Cerebrolysin in human APP transgenic animal models of Alzheimer’s disease. //Neurobiol. Aging. –2000. –Vol.21, N.1S. –P.S168

63. Ruther E., Ritter R., Apecechea M. et al. Efficacy of peptidergic nootropic drug cerebrolysin in senile dementia of the Alzheimer’s type. //Pharmacopsychiat. –1994. –Vol.27. –P.32–40

64. Ruther E., Moessler H., Windisch M. The MAD–B Study: A randomized, double–blind, placebo–controlled trial with a Cerebrolysin in Alzheimer’s disease. //Neurobiol. Aging. –2000. –Vol.21, N.1S. –P.S28

65. Ruther E., Ritter R., Apecechea M. et al. Sustained improvements in patients with dementia of Alzheimer’s type (DAT) 6 months after termination of Cerebrolysin therapy. //J. Neural. Transm. –2000. –Vol.107. –P.815–829

66. Satou T., Imano M., Akai F. et al. Morphological observation of effects of Cerebrolysin on cultured neural cells. //Adv. Biosci. –1993. –Vol.87. –P.195–196

67. Schwab M., Schaller R., Bauer R., Zweiner U. Morphological effects of moderate forebrain ischemia combined with short–term hypoxia in rats – protective effects of Cerebrolysin. //Exp. Toxicol. Pathol. –1997. –Vol.49. –P.29–37

68. Schwab M., Bauer R., Zweiner U. Physiological effects and brain protection by hypothermia and Cerebrolysin after moderate forebrain ischemia in rats. //Exp. Toxicol. Pathol. –1997. –Vol.49. –P.105–116

69. Schwab M., Antonow–Schlorke I., Zweiner U., Bauer R. brain–derived peptides reduce the size of cerebral infarction and loss of MAP2 immunoreactivity after focal ischemia in rats. //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.299–311

70. Sugita Y., Kondo T., Kanazawa A. et al. Protective effect of FPF 1070 (Cerebrolysin) on delayed neuronal death in the gerbil – detection of hydroxyl radicals with salicylic acid. //No To Shinkei. –1993. –Vol.45. –P.325–331

71. Tatebayashi Y., Lee M.H., Iqbal K., Grundke–Iqbal I. The peptidergic antidementia drug Cerebrolysin increases neurogenesis in the adult rat dentate gyrus and improves spatial learning and memory. //Neurobiol. Aging. –2000. –Vol.21, N.1S. –P.S42

72. Valouskova V., Francis–Turner L. Can Cerebrolysin influence chronic deterioration of spatial learning and memory? //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.343–349

73. Volc D., Adler J., Goldsteiner H. et al. Therapeutic effects of Cerebrolysin in stroke patients during rehabilitation. //EuroRehab. –1998. –N.3–4. –P.21–28

74. Windisch M., Piswanger A. In vitro effects of peptide derivates and extracts from calf blood on the oxidative metabolism of brain, liver and heart muscle homogenates of the rat. //Drug Res. –1985. –Vol.35. –P.87–89

75. Windisch M., Albrecht E., Eggenreich U, Paier B. Neurotrophic effects of the nootropic drug cerebrolysin – a summary. //In: Third Int. Conference on Alzheimer’s Disease and Related Disorders. –Padova, 1992. –P.4–5

76. Windisch M., Fruhwirth M., Grygar E., Hutter–Paier B. Cerebrolysin normalizes MAP2 homeostasis after glutamate induced neuronal cell death. /In: XVI World Congress of Neurology. Buenos Aires, 1997. Abstracts. N.3–43–08

77. Windisch M., Gschanes A., Hutter–Paier B. Neurotrophic activities and therapeutic experience with brain derived peptide preparation. //J. Neural. Transm. –1998. –Vol.53 (Suppl.). –P.289–298

источник